ndice

Abreviaturas: ................................................................................................................................................. 2 Resumo ......................................................................................................................................................... 3 Introduo ..................................................................................................................................................... 4 Marcos Histricos ..................................................................................................................................... 5 1934 Asbjorn Folling: ........................................................................................................................ 5 1937 Penrose e Quastel: ..................................................................................................................... 5 1950 Dr.Bickel: .................................................................................................................................. 5 1953 Jervis: ........................................................................................................................................ 6 1961 - Guthrie: ...................................................................................................................................... 6 1983 Woo:.......................................................................................................................................... 6 1980: ..................................................................................................................................................... 6 Bioqumica da fenilcetonuria ........................................................................................................................ 7 Fig.1 Fenilalanina .............................................................................................................................. 7 Fig 2 Normal (Esquerda), fenilcetonuria (Direita) ............................................................................. 8 Abordagem Gentica .................................................................................................................................... 9 Fig. 4 Cromossoma de Gene 12 ......................................................................................................... 9 Diagnostico Laboratorial da fenilcetonuria................................................................................................. 10 Diagnstico clnico ..................................................................................................................................... 12 Tratamento .................................................................................................................................................. 12 Concluso.................................................................................................................................................... 13 Bibliografia ................................................................................................................................................. 14

Abreviaturas: BH4 Tetrahidrobiopterina BH2 Dihidrobiopterina PKU Fenilcetonuria PhenylKetonUria

PHA Fenilalanina Hidroxilase

Phe Fenilalanina ADN Adenosina Trifosfato a.a - aminoacido

Resumo

A PKU, representa o erro do metabolismo dos a.a mais comuns entre a populao caucasiana, atingindo um em cada 10.000 nascidos. Este erro bioqumico resulta da deficincia de PHA ou em menor percentagem a BH4 de erros de sntese ou regenerao. Ela transmitida de forma autossmica recessiva. O diagnstico precoce desta doena de mxima importncia, uma vez que dele depende o seu tratamento. efectuado atravs do rastreio neo-natal da Phe, aos rcem nascidos, atravs de testes. Outros mtodos de diagnstico seriam simplesmente mtodos indirectos. Uma vez diagnosticados os fenilcetonuricos, deve, comear rapidamente que consiste prioritariamente, restrio alimentar de Phe em alimentos e protenas naturais contendo a Phe. Quando no tratadas a PKU, resulta em degeneraes neurolgicas complexas e irreversveis. As mulheres com PKU, devem ter um especial controlo alimentar durante a gravidez, de modo a prevenir leses no feto. Este trabalho pretende maioritariamente diferenciar, classificar e agrupar diferentes classes de PKU, com a compreenso de diferentes processos metablicos, bioqumicos e genticos.

Introduo
Para Melhorar a qualidade, de vida dos seres humanos, a gentica abraa fortemente o sonho dos humanos de ultrapassar, os problemas da humanidade, que graas a Mendel e hoje reconhecido como uma base da Sociedade Moderna. A fenilcetonuria ou PKU (PhenlyKetonUria), e uma doena hereditria gentica, ligada ao metabolismo da Tirosina atravs da converso da Phe. de Transmisso autossmica Recessiva (Pulando geraes) que afecta, de igual numero homens e mulheres. Ele facilmente, identificado em pessoas de Tom de pele claro, e facilmente rastreado atravs de mtodos sistmicos.

Marcos Histricos
1934 Asbjorn Folling: Foi um, mdico e bioqumico Noruegus (Faculdade de medicina Oslo), ele foi o que descobriu os factores que influenciam para o aparecimento da fenilcetonuria. O seu estudo nesta doena iniciou-se quando, uma me com dois filhos, ambos com atraso Mental profundo, apresentou-se ao medico queixando-se do cheiro de Urina no caracterstico dos seus filhos. Ele obteve urina das duas crianas, e adicionou a cada uma Cloreto de Ferro, e obteve uma soluo azulada, pouco diluda em vez do normal que seria acastanhado. Com estes resultados, ele conseguiu isolar na urina pura, um produto puro conhecido como Acido FenilPiruvico. Testou em varias famlias com, casos de atraso mental profundo e concluiu que se tratava de um distrbio Gentico.

1937 Penrose e Quastel: Atriburam uma nova terminologia a este distrbio descoberto pelo Dr.Folling. O nome atribudo foi o PKU = PhenyKetonUria, que ate Hoje se usa.

1950 Dr.Bickel: Nesta poca conhecia-se a fenilcetonuria, porem com poucos pormenores, j se sabendo que era uma perturbao metablica que envolvia, um aminocido ( Fenilalanina), originando o aparecimento atravs de processos metablicos do acido Fenilpirvico na urina e consequentemente levando ao atraso mental profundo em crianas. Ele desenvolveu hidrolisados alimentares sem a fenilalanina em seu contedo a um todo, diminuindo a ingesto do aminocido fenilalanina nos alimentos (Carnes, Vegetais). Estabeleceu em 1954 o tratamento diettico apropriado.

1953 Jervis: Demonstrou que o defeito residia, na deficincia da actividade do PHA (Fenilalanina Hidroxilase Enzima). Descrevendo no mesmo ano que Bickel, restrio teraputica da Fenilalanina na dieta.

1961 - Guthrie: Descoberta do rastreio de teor plasmtico da Fenilalanina, usando-se o teste de Inibio bacteriana de Guthrie, que permitiria prevenir o atraso mental de pacientes com PKU. Foi determinada que maioria das Hiperfenilalaminamias eram causadas somente pela falta de PHA e algumas em menor nmero pelo defeito na sntese e regenerao do Cofator BH4.

1983 Woo: Woo localizou o gene da PHA no cromossoma 12 e a sua clonagem conduziu identificao das primeiras mutaes.

1980: Foi descoberto que o gene que causa, a deficincia da PAH, localizava-se no cromossoma 12q22 a q24.1

Bioqumica da fenilcetonuria
Como mencionado anteriormente a fenilcetonuria, causada basicamente pela deficincia da enzima PHA. Ela e responsvel pela hidrolizao do anel benzico da Fenilalanina em Tirosina. Ele um aminocido essencial que possui uma cadeia lateral de anel Benzico. Como a maioria da Fenilalanina sofre hidrolizao transforma-se em sua maioria em Tirosina (70%), pela aco da enzima PHA.

Fig.1 Fenilalanina A interferncia ou a deficincia da Enzima conversora, deste processo implicaria um defeito no nvel de Tirosina, que responsvel pela produo de: Protenas Teciduais; Melanina (Bainha de Melanina, que reveste os neurnios); Catecolaminas; Fumarato AcetoAcetato (Acetil CoA);

Com a alterao e comprometimento metablico, a Fenilalanina acumula-se no organismo e no e convertido a Tirosina, a Fenilalanina usa vias alternativas metablicas formando-se fenilcetonas, que so extremamente txicos ao organismo.

Comparando um individuo Normal e um Fenilcetonurico teramos o seguinte em esquemas:

Fig 2 Normal (Esquerda), fenilcetonuria (Direita)

A fenilcetonuria tambm em 2% ou 3% dos casos, pode ser causada por defeito do Co-factor na sntese da Tirosina, que pode causar as mesmas alteraes metablicas que o defeito da PHA.

Abordagem Gentica
A Fenilcetonria (PKU PhenylKetonUria) uma doena gentica, autossmica recessiva e metablica, que implica a ausncia de uma enzima, Fenilalanina hidroxilase, que transforma o aminocido Fenilalanina noutro, a Tirosina, envolvida na sntese da melanina. As pessoas que tm esta doena possuem uma mutao, que pode ocorrer em qualquer uma dos milhares de bases de ADN dentro do gene, sendo alterada estrutura da enzima. A fenilcetonuria ocorre no cromossoma par 12 e um alelo recessivo, onde o PHA e sintetizado e estruturado.

Fig. 4 Cromossoma de Gene 12 A PKU, exibe uma grande variabilidade gentica de acordo com a base de dados1, em 2007 foram descritos 528 diferentes tipos de mutaes do gene codificador PAH, causadora de diferentes graus de gravidade na actividade enzimtica. O gene da Fenilalanina hidroxilase esta localizada entre as bandas 2 e 4 da regio 2 no brao longo do cromossoma 12 (12q22 q24.1).

www.pahdb.mcgill.ca

A fenilcetonuria uma doena monognica transmitida de forma auto recessiva. A maioria dos doentes com este defeito so heterozigticos contendo duas mutaes diferentes. Algumas das mutaes causam a completa destruio da funo do PHA, outras com a funo residual da enzima. Estas mutaes podem incluir as seguintes: Delees de Parte de um gene; Inseres de bases adicionais; Mutaes de Minssense (Alterao de 1 a.a na protina); Defeitos no Splicing ( remoo de intres incorrecta); Mutao Non sense (Surge um codo de terminao prematuro, encurtando a protina);

Diagnostico Laboratorial da fenilcetonuria

O diagnstico de Fenilcetonuria basei-se na deteco da HFA. Dependendo da concentrao da Fenilalanina plasmtica, durante uma dieta normal que inclua protenas, a deficincia de PAH, pode ser classificada no seguinte quadro: HFA No Fenilcetonurica HFA suave HFA clssica Se for entre 3-6 mg/dl na concentrao de Phe Se for entre 6-20 mg/dl na concentrao de Phe Se for superior a 20 md/dl concentrao de Phe Fig. 5

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Esta classificao das HFAs, o seu principal objectivo seria sempre o mesmo, que indicar a necessidade da implementao de um tratamento diettico imediato. No rastreio Neonatal, para medir a Phe plasmtica, usam se processos como: Inibio bacteriana de Guthrie (Teste do pezinho): o mais escolhido para ser acessvel, e rpido porm um teste semi-quantitativo, s detecta a presena e no a quantidade de Phe. Ele faz-se pela obteno de sangue retirado do p do infante e postos em placas que determinam a presena Phe no sangue. McCaman e Robins modificado: um ensaio quantitativo, este mais sensvel e exacto indicando a quantidade exacta de Phe no sangue. A actividade do PAH, no analisada, pois para tal necessrio recorrer a testes invasivos, sendo requeridos uma biopsia heptica. As desordens relacionadas com defeitos da BH4, devem ser analisadas atravs da medio no sangue e urina, tambm de BH2 no sangue pode ser medido. Aps o diagnstico de confirmao, a criana sujeita a um tratamento diettico com restrio de Phe.

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Diagnstico clnico
Atraso do desenvolvimento Neuro psicomotor (de qualquer intensidade); Deficincia mental; Comportamento agitado, agressivo ou padro autista; Quadro convulsivo sem etiologia definida.

Tratamento
Depois de esta doena ser diagnosticada o doente deve iniciar uma dieta especial pobre em Phe, em que limitando o consumo de alimentos, tais como o leite, carnes vermelhas, ovos, aves, peixes, queijo e outras substncias proteicas que contenham um elevado grau desta protena. Como as necessidades proteicas de cada pessoa variam ao longo da vida, necessrio que o doente seja controlado continuamente de modo a adquirir as quantidades certas e necessrias para o seu desenvolvimento e crescimento. Hoje em dia, j se encontra venda uma gama variada de produtos (farinha, po, massas, bolachas, etc.), com baixo teor em Phe, que estas crianas podem utilizar com uma certa liberdade.

Fig. 6 Quadro de diferentes valores de Phe na alimentao

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Concluso
Em Portugal, at ao final de 2005, foram rastreados 2.481 988 recm-nascidos e detectados 226 casos de doentes PKU, cujo tratamento institudo precocemente veio, na maioria, permitir que estas crianas tivessem uma vida normal. Deste modo, importante a divulgao desta doena pois, mesmo com a baixa probabilidade de 1/11030 de um indivduo ser doente e sendo a doena diagnosticada precocemente, possvel que o indivduo tenha uma boa qualidade de vida. Assim, devemos estar alertados, pois podemos no ser doentes, mas sermos portadores do alelo que condiciona a doena e transmitir a doena aos nossos filhos.

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Bibliografia

Biologia 12 2007/2008, Fenilcetonuria Joana Isabel de Oliveira Machado, Fenilcetonuria e suas variantes http://www.eselx.ipl.pt/saudeseguranca/doenca/fenilcetonuria.htm http://www.techs.com.br/apae/fenilcetonuria.htm http://biobio-pku.blogspot.com/2008/11/tratamento-com-remdios.html http://www.scielo.br/pdf/rcefac/v12n1/a19v12n1.pdf http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/840/1/13696.pdf

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