BLOQUE 6 TRANSDUCCIN DE SEALES Y ACTIVACIN CELULAR

Las Clulas responden a una gran cantidad de seales o estmulos externos:

Antgenos Hormonas Luz Neurotransmisores

Existen una serie de mecanismos comunes conservados evolutivamente para muy distintas seales. Es decir, no hay un mecanismo para cada seal. Funciones de los sistemas de comunicacin celular por sealizacin qumica

1. Controlar los procesos de proliferacin y diferenciacin celular. Las clulas

deben ir creciendo de forma controlada y coordinada

2. Recibir y procesar estmulos a travs de rganos sensoriales 3. Regulan el metabolismo energtico, ya que debe ser regulado de manera muy
precisa y coordinada

4. Coordinan totalmente las distintas funciones de rganos y tejidos de forma

global

La clula que emite seales se denomina clula sealizadora. La seal puede viajar largos trechos hasta alcanzar la clula diana, que es la que responde a las seales. Podemos clasificar las molculas sealizadoras en varios grupos: Hidroflicas

1. Pptidos y Protenas
Oligopptidos: endorfinas, vasopresina, hormona liberadora tiroidea, etc. Hormonas polipeptdicas: Glucagn, insulina, EPO, etc. 2. Otros derivados de Aminocidos Serotonina, melatonina (Trp), acetilcolina, histamina, catecolaminas, etc. Lipoflicas

3. Esteroides y derivados: cortisol, aldosterona, vitamina D 4. Hormonas tiroideas: derivados de la tirosina, Tiroxina. 5. Derivados del acido araquidnico: Prostaglandinas y leucotrienos
6. Oxido ntrico

Tipos de receptor segn su localizacin celular: Receptores de superficie (Hormonas hidrosolubles): De 7 dominios/acoplados a protenas G (GPCR). Son los mas abundantes Receptores con actividad protena-tirosina quinasa Canales inicos

Receptores intracelulares (De hormonas liposolubles) De hormonas esteroideas (nucleares) De retinoides (nucleares) De hormonas tiroideas (nucleares) De oxido ntrico

Tipos de receptor segn su actividad bioqumica: Activan su actividad protena quinasa (o de otra quinasa asociada) Protein-tirosina quinasas Asociados a protein-tirosina quinasas Serina/treonina quinasas

Activan protenas G grandes Acopladas a protenas G (GPCR) o de 7 dominios transmembrana (7TM)

Se unen al DNA y regulan los genes Receptores de hormonas esteroideas, tiroideas y retinoides

Permiten o impide el paso de iones Canales inicos

Guanilato Ciclasa Receptor de NO

Sealizacin segn la rapidez de la respuesta Lento: efecto en horas o das Propio de hormonas endocrinas, factores de crecimiento, etc. Implica siempre cambios en la expresin de los genes Rpido: efecto en minutos u horas Por factores y hormonas paracrinas y autocrinas. Pueden o no implicar cambios en la expresin de los genes. Muy Rpido: efecto en segundos o minutos Neurotransmisores. No implica nunca cambios de expresin gnica.

Las clulas estn sometidas a cientos de seales continuamente. Toda esa cantidad de informacin debe ser integrada y la clula debe actuar de forma coordinada. Podemos clasificar los tipos de seales en dos grandes tipos:

Positivas: Implican supervivencia de la clula; desarrollo, divisin Negativas: Implican muerte celular; apoptosis, inhibicin del crecimiento.

La misma molcula seal puede producir distintos tipos de respuesta segn el tipo celular y el tipo de receptor. Un ejemplo es la acetilcolina, que en la fibra muscular cardiaca produce relajacin, en la clula muscular esqueltica contraccin, y en la clula salivar secrecin. Las respuestas son diferentes debido a que las protenas sealizadoras intracelulares son muy diferentes en un caso y en otro. Receptores de superficie. Receptores asociados a canales inicos La molcula seal se une al receptor de tipo canal, lo abre y se permite el transito de iones a travs del canal, cambiando la permeabilidad y la excitabilidad de la clula de forma transitoria. Suelen encontrase en la membrana post sinptica de las clulas excitables. Un ejemplo es el receptor nicotnico de acetilcolina.

La activacin del canal catinico asociado al receptor de acetilcolina sigue los siguientes pasos: 1. En el extremo de un axn, la llegada del potencial de accin produce una entrada de Ca que provoca la exocitosis coordinada de vesculas de acetilcolina 2. La acetilcolina liberada se difunde y se une a los receptores de acetilcolina del canal 3. Se abre el canal y se produce un flujo de iones que provoca una despolarizacin de la clula Como la seal debe ser transitoria, la acetilcolina restante que queda en el espacio sinptico es hidrolizado por accin de la acetilcolinesterasa. Este tipo de receptor de acetilcolina asociado a un canal que permea Na/K se denomina receptor nicotnico de acetilcolina. Existe otro tipo de receptor, asociado a protenas G y que no permea Na/K, sino que utiliza otra cascada de transduccin. Este ltimo es el receptor muscarnico de acetilcolina. Receptores de Superficie. Receptores Tirosina-quinasa Los receptores con actividad tirosina-quinasa son un tipo de receptores de superficie que poseen un dominio extracelular de unin al ligando (molcula seal) y otro dominio intracelular con actividad enzimtica tirosina-quinasa. Hay una gran familia de receptores tirosina-quinasa, con dominios muy conservados. Varios ejemplos importantes son los receptores de insulina, del factor de crecimiento del endotelio vascular (induce angiognesis) o el receptor del factor de crecimiento de clulas epiteliales (EFG).

El dominio tirosina-quinasa cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP al grupo hidroxilo de la tirosina. Este receptor es muy especifico, reconociendo concentraciones del ligando del orden de 10-10 molar.

Cascada de transduccin MAPK asociada a receptores tirosina-quinasa 1. Activacin de RAS

Al unirse la molcula seal al receptor, este sufre una autofosforilacion de residuos de tirosina en el lado intracelular. Estos residuos fosforilados se convierten en puntos de anclaje para protenas adaptadoras SH2, sin capacidad enzimtica. stas se unen a la protena GEF (intercambiadora de nucletidos de guanina), activndola. Esta protena GEF es la encargada de activar a la protena RAS. La protena RAS es inactiva mientras est unida a GDP. La protena GEF intercambia el GDP por un GTP, lo cual activa a RAS.

La protena RAS es un oncogn. Se utiliza como marcador tumoral, ya que se encuentra mutada en gran parte de los tumores. 2. Cascada de fosforilaciones La protena RAS activada se encarga de activar a la protena quinasa de la quinasa de la MAP quinasa (MAP= Protena activada por mitgenos). Esta, una vez activada fosforila a la quinasa de la MAP quinasa y la activa. Del mismo modo esta fosforila a la MAP quinasa, que una vez activa fosforilar diferentes protenas que provocaran cambias en la actividad proteica o en la expresin gnica, dependiendo del tipo de respuesta

Cascada de activacin de la sntesis del glucgeno por insulina El receptor de la insulina forma parte de la familia de los receptores tirosina quinasa. Este receptor de insulina es dimrico, formado por 2 subunidades extracelulares, que engarzan a la insulina, y 2 subunidades intracelulares con actividad cataltica.

1.

Al unirse la insulina, los dominios se autofosforilan en residuos de tirosina. Insulina).

2. Esto los activa y fosforilan a la protena IRS-1 (Sustrato del Receptor de

3. IRS-1, fosforilado por el receptor de insulina, activa a PI-3K (Fosfatidilinositol 3

quinasa), que convierte al lpido de membrana PIP2 en PIP3 (Fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato en fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfato).

4. La PKB (Protena quinasa B) unida a PIP3 se activa y fosforila a GSK3

(Glucgeno sintasa quinasa 3) y la inactiva. De esta manera, GSK3 no puede

inactivar por fosforilacin a la Glucgeno Sintasa, por lo que hace que la sntesis de glucgeno se acelere. 5. PKB tambin provoca el movimiento de los transportadores de glucosa GLUT4 desde vesculas internas a la membrana plasmtica, estimulando la captacin de glucosa desde la sangre La insulina no solo regula la sntesis glucgeno, sino que esta es solo una de las mltiples respuestas que provoca en los distintos tipos celulares, como inducir la replicacin de DNA, etc.

Receptores de superficie. Receptores acoplados a protenas G Son receptores proteicos con estructura en serpentina (7 hlices que atraviesan la membrana). Es la familia ms abundante y mejor conservada de receptores de superficie.

Esta cascada sigue una estructura general, en la que intervienen 3 componentes:

Cuando la molcula seal se une al receptor, activa a la protena G, y esta a su vez se une al enzima, activndolo. La protena G posee tres subunidades: (con actividad cataltica), y . En estado inactivo la subunidad est unida a un GDP.

Al unirse la molcula seal al receptor este sustituye el GDP de la protena por un GTP. Esto provoca un cambio conformacional en la protena, que se activa y se disocia. La subunidad se separa del complejo -, quedando libre para activar a la enzima. La subunidad posee capacidad GTPasa endgena, por lo que tras activar al enzima, hidroliza el GTP, se inactiva y se vuelve a unir con el complejo -. Hay dos cascadas principales asociadas a estos receptores:

Cascada del AMPc o de la adenilato ciclasa Cascada del Ca2+ o de los fosfoinositidos

Tambin se denominan cascadas de los segundos mensajeros, pues ambas producen un mensajero intracelular (segundo mensajero). En un caso es el AMPc y en el otro es el Ca2+

Cascada del AMPc o de la adenilato ciclasa

Cuando el receptor recibe a la molcula seal provoca el cambio de GDP a GDP en la protena G, lo que la activa. La subunidad se separa y activa a la Adenilato Ciclasa, que transforma ATP en AMP cclico. Este AMPc se comporta como segundo mensajero, y activa a la PKA (Protena Quinasa dependiente de AMP cclico) Esta PKA puede seguir la cascada fosforilando a otras protenas, dependiendo del tipo celular. Un ejemplo de esto es el receptor adrenrgico activado por adrenalina, que se encuentra en el msculo, el hgado y el tejido adiposo. Cascada del Ca2+ o de los fosfoinositidos Es el otro tipo de cascadas desencadenadas por los receptores unidos a protenas G.

La hormona (molcula seal) se une al receptor acoplado a una protena G, lo que activa a esta de la manera vista anteriormente. La subunidad activada activa esta vez a una PLC (Fosfolipasa C-). Esta fosfolipasa corta el Fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2) en Diacilglicerol, que se queda unido a la membrana, y en Inositol 1,4,5 trisfosfato (IP3). Este IP3 se traslada hasta el retculo endoplasmico, donde se une a un receptor de canal especfico que produce la salida del Ca2+ retenido dentro del retculo. Por otra parte, el diacilglicerol difunde lateralmente en la membrana y se une a una PKC inactiva. La presencia del diacilglicerol no es suficiente para activarla, pero el calcio recin liberado se une tambin a la PKC y la activar. Esta PKC podr fosforilar diferentes protenas dependiendo del tipo de respuesta y del tipo celular. El Ca2+ liberado tambin se une a la calmodulina, que lo necesita para ser funcional. Una vez unidos, el complejo Ca-calmodulina engarzar diferentes protenas para activarlas. La calmodulina no posee actividad cataltica. Un ejemplo de esto es el receptor adrenrgico activado por adrenalina, que se encuentra en el msculo, el hgado y el tejido adiposo Receptores intracelulares. Receptor de hormonas liposolubles Las hormonas liposolubles se incluyen en la superfamilia de hormonas esteroideas, que incluye a: Hormonas esteroideas Hormonas tiroideas Retinoides Vitamina D

Estas hormonas viajan por la sangre y los fluidos intersticiales unidas a una protena transportadora hasta que alcanzan su diana. Se separan de la protena y la hormona difunde a travs de la membrana plasmtica, llega al citoplasma y se une a su receptor. Posteriormente llega al ncleo y all activa o inhibe factores de transcripcin, modulando y produciendo cambios en la expresin de diferentes genes. En este caso no se produce una cascada de sealizacin.

La familia de receptores de hormonas esteroideas se unen al DNA en forma de dmeros, ya que poseen unos dominios de unin al DNA muy conservados, en forma de dedos de zinc. Se unen al DNA en una zona denominada Elemento de Respuesta a la Hormona (HRE). La activacin del receptor es compleja. En ausencia de hormonas, el receptor esta inactivado por protenas inhibidoras que le impiden unirse al DNA. Al unirse la hormona, se liberan los inhibidores y se produce un cambio conformacional que le permite unirse al DNA en el HRE. La accin de estas hormonas se produce en das u horas, es lenta. Sealizacin a travs del xido ntrico

La acetilcolina se une al receptor muscarnico de acetilcolina, lo que desencadena una cascada de Ca2+. El calcio liberado se une a la calmodulina, y esta activa a la enzima NO sintasa (con un grupo hemo), que produce NO y citrulina a partir de Arginina y O2. Esta es una reaccin muy compleja de desaminacin oxidativa. Este NO producido difunde de las clulas endoteliales hasta las clulas del msculo liso del vaso sanguneo. All es reconocido por el receptor de NO citoslico, que tiene actividad guanilato ciclasa. De esta manera transforma GTP en cGMP, que es a su vez el activador de la PKG. Esta PKG fosforilar otras protenas y este proceso desembocar en una

vasodilatacin. Las molculas de cGMP son degradadas despus de la sealizacin por una cGMP fosfodiesterasa, produciendo GMP. Un ejemplo de frmacos que actan en esta cascada es el sildenafil (Viagra). Este es un inhibidor de la cGMP fosfodiesterasa. Al actuar, el cGMP no se hidroliza, por lo que la vasodilatacin se acelera y es ms duradera. Es por ello que es usado para tratar las disfunciones erctiles.

Otro ejemplo es la nitroglicerina, que es utilizada para tratar el dolor de la angina de pecho. La molcula de nitroglicerina en el organismo es una fuente progresiva de NO, lo que provoca una vasodilatacin en las arterias coronarias y el dolor remite. El NO es lo que denominamos un mediador local. En medio acuoso se convierte rpidamente en nitrato o nitrito. Su vida media es de 5 a 10 segundos desde que se secreta.