Unidad 3. Virologa. Influenza (Virus de la gripe o Influenza) La gripe o influenza no es una enfermedad nueva.

. Los historiadores describieron brotes de una enfermedad respiratoria sumamente contagiosa seguida de neumona ya en el ao 400 a.C. La palabra Influenza deriva del latn Influentia por que se crea que un fluido celestial maligno o influencia era el causante de la enfermedad. As, influenza se utiliz como un trmino general, por ejemplo a la escarlatina se le denominaba influenza di febbre scarlattina y a la fiebre catarral (un resfriado muy intenso que da lugar a la produccin de abundante material mucoso) se le llamaba influenza di catarro. La primera palabra en la frase se convirti en la ms significativa. El trmino francs la grippe (la convulsin) se volvi el ms difundido a principios del siglo XX. En ingls, las enfermedades se correlacionaban con la mayora de las infecciones del aparato respiratorio se conocieron como influenza, posteriormente abreviado a la palabra moderna flu. 1 Agente etiolgico Cualquiera de los gneros de la familia Orthomyxoviridae causan la gripe verdadera. En esta familia hay 3 gneros del virus de la gripe, clasificados en los tipos A, B y C. Los tres pueden causar sntomas similares en los seres humanos. Sin embargo la infeccin por uno de los tipos no confiere inmunidad contra los otros.1 Los Orthomyxovirus son virus RNA, de tamao medio, de simetra helicoidal y dotados de membrana de envoltura. El nombre mixovirus deriva de su afinidad por la mucina, mucoprotena presente en el moco de las secreciones, suero sanguneo y receptores existentes en la membrana de los hemates y algunos tejidos epiteliales.3 Los viriones de la influenza suelen tener forma esfrica, con un dimetro de 80-120 nm. Poseen una envoltura de lipoprotenas con proyecciones superficiales a intervalos regulares que contienen la hemaglutinina y neuraminidasa. Esta envoltura encierra una nucleocpside interna helicoidal, formada por unidades estructurales protenicas, y cinco (o ms) segmentos unidos de RNA de un solo filamento.2 Actualmente e designan a los virus de la gripe humanos mediante la letra que corresponde al tipo, seguida del lugar de aislamiento y el ao en que se produjo; para los virus del tipo A se indica tambin la frmula antignica referente a H y N que corresponden al subtipo.3 Las cepas se su clasifican de acuerdo con dos antgenos nucleoprotenicos solubles (hemaglutininas H1, H2 y H3) y neuraminidasas (N1 y N2).4 Patologa La transmisin del virus de la gripe se produce persona-persona a travs de los ncleos goticulares que contienen los virus al estornudar, toser o hablar. Una vez en las vas respiratorias, los virus se adhieren a las clulas de las mucosas, alveolos, macrfagos y penetran en ellas. Los virus predominan en las vas respiratorias altas (nasofaringe) y sobre todo en las intermedias (trquea) que son las que ms lesionan. En el interior de las clulas respiratorias, los viriones inician los ciclos de replicacin, que duran de 4-6 horas, extendindose a clulas adyacentes sanas. Es probable que pasen a sangre, pero la demostracin de la viremia es excepcional. La respuesta del organismo a la infeccin viral es muy compleja e intervienen varios mecanismos: Inmunidad especifica: multiplicacin de clulas T citotxicas. Inmunidad humoral por anticuerpos circulares, mximo a la segunda semana. Interfern: aparece en las secreciones respiratorias en el segundo da y su ttulo va aumentando. Respuesta inflamatoria inespecfica. Las lesiones del epitelio respiratorio consisten en tumefaccin del ncleo y citoplasma as como la vacuolizacin de este ltimo. Luego aparecer necrosis y desprendimiento celular. A partir de aqu comienza la

regeneracin epitelial. La gravedad de la infeccin parece correlacionarse bien con la cantidad de virus que se elimina con las secreciones respiratorias. 3,2 Cuadro Clnico Existen casos de gripe subclnicos y otros solo febriculares muy benignos producidos casi todos por virus C. En cambio no hay diferencia entre las gripes espordicas producidas por virus A y B. Tras un corto periodo de incubacin que dura solo 18-36 horas, la enfermedad comienza bruscamente con fiebre elevada (39-40C), con sensacin de destemplanza, pero no de escalofros francos. Se produce cefalea consecuencia de la fiebre, dolor retroocular y mialgias sobre todo en pantorrillas y regin lumbar; a veces se producen artralgias. Las manifestaciones catarrales de las vas respiratorias que suelen ser constantes, pueden ser poco llamativas al principio y quedar oscurecidas por la importante alteracin del estado general. Desde el principio puede haber tos seca, que cuando progresa se vuelve pertinaz y molesta, acompandose de la expulsin de algn pequeo esputo mucoso. Adems se producen estornudos, rinorrea, discreto enrojecimiento conjuntival con ojos hmedos o lagrimeo y sensacin de sequedad farngea. En la gripe hay tambin anorexia, nauseas (pero no vmitos); la diarrea es excepcional y solo se presenta en los nios, pues lo habitual es el estreimiento. Otras manifestaciones raras de la gripe son meningoencefaltis, parlisis de algunos pares craneales, sordera transitoria, polineuritis, afasia, hemiplejia, psicosis y miocarditis. *Complicaciones Las ms importantes son las pulmonares. Destaca la neumona gripal primaria que aparecen pleno curso clnico de la gripe y se caracteriza por aumento de la fiebre, aparicin de expectoracin hemoptoica, taquipnea con disea intensa y cianosis. Las neumonas bacterianas secundarias corresponden a neumonas estafiloccicas (tpicas pero no frecuentes) y neumoccicas, as como por Haemophilus influenzae y otros grmenes gran negativos.8 Existe un tercer tipo de complicacin neumnica mixta, bacteriana y gripal, que aparece en pleno curso de la enfermedad y a veces mejora con antibiticos y tiene un buen pronstico. La sinusitis y otitis media pueden aparecer como secuelas de la gripe. 7 Diagnstico El diagnostico incluye datos clnicos y6 epidemiolgicos, aislamiento del virus en cultivos, adems de pruebas de inmunofluorescencia identificando al virus en las clulas de la orofaringe. Por lo general, se pueden detectar despus de la infeccin anticuerpos especficos contra 4 antgenos de los virus de influenza: protena matriz (M), nucleoprotena (NP), neuraminidasa (N) y hemaglutinina (H); de estas, el antgeno M se relaciona con los casos ms graves. De los mtodos serolgicos empleados, la inhibicin de la hemaglutinacin es el ms ejecutado debido a la sensibilidad y a lo prctico.4 Tratamiento Al contrario del tratamiento antibacteriano, el tratamiento antiviral ha progresado con lentitud. Los avances recientes han producido una cantidad razonable de frmacos antivirales, eficaces en la profilaxis y en el tratamiento de algunas virosis respiratorias. Amantidina. Tienen limitado espectro de accin, actuando slo contra influenza A. Debe utilizarse dentro de las 48 horas del inicio de los sntomas. Est indicada en la profilaxia de infecciones por el virus de la influenza A. Se emplea por va oral en la dosis nica por la maana, 200 mg/da en adultos, y 4-8 mg/Kg/da (dosis mxima de 150mg) en nios menores de 9 aos, durante 3-7 das. Ribavirina. Es un nuclesido sinttico anlogo de la guanosina, con amplio espectro de accin antiviral. Acta inhibiendo la sntesis de protenas y del RNA o DNA virales. Se emplea en forma de aerosol, de preferencia a travs de mascara de oxigeno, en una dilucin de 20 mg/mL, durante 12-18 horas por da y durante 3-7 das.

Ganciclovir. Es un anlogo a la guanosina, activo tambin contra los herpesvirus y virus citomeglico (CMV). La administracin es va intravenosa en dosis de 5 mg/Kg cada 12 horas, con duracin de infusin de 1 hora durante 14-21 das.4 Epidemiologa En cualquier momento del ao, una o dos cepas se imponen en una regin particular del mundo. En las regiones de clima templado o frio, la gripe generalmente se presenta durante el invierno, pero en regiones tropicales ocurre durante todo el ao. Las escuelas es el medio donde se comparte en especial el virus de la gripe, Los nios llevan los virus a sus hogares, los padres contraen la enfermedad y diseminan la infeccin en los lugares de trabajo. El mejor indicador de la magnitud de una pandemia es el aumento del ausentismo escolar y laboral, acompaado del incremento de las hospitalizaciones y las muertes, sobre todo en ancianos.1 La mayora de las hospitalizaciones causadas por la gripe ocurren en menores de cinco aos de edad y en menores de 65, as como en los pacientes con enfermedades subyacentes. Vacuna Se dispone en la actualidad de vacunas inactivadas, que son las utilizadas regularmente en la mayora de los pases y para las que existen normas internacionales para la preparacin y aplicacin. Otro tipo de vacunas son las atenuadas, todava en fase experimental, que presentan un gran inters terico y potencial. Las vacunas antigripales inactivadas se preparan a partir de virus cultivado en huevos embrionados. Los virus concentrados y purificados, son inactivados por mtodos fsico-qumicos e integran la vacuna segn una composicin que varia anualmente de acuerdo con recomendaciones de la OMS, basada en variedades de virus circulantes. Este tipo de vacunas presentan un grado de eficacia aceptable frente a la infeccin por los virus que entran en su composicin, tanto a su proteccin frente a la enfermedad como en la disminucin de la tasa de letalidad.3 Parainfluenza El primer virus de la parainfluenza en el hombre fue aislado en 1955, en nios que sufran crup. Este virus, llamado en aquel entonces el virus del crup, se identific por el efecto citoptico sincital caracterstico que produca en cultivos de clulas. Luego se encontraron en lactante y nios con enfermedades respiratorias otros 3 virus antignicamente diferentes. La identificacin de estos virus se basaba en la capacidad de las clulas infectadas de producir adsorcin de glbulos rojos de cobayo, de donde vino el nombre de virus de hemaadsorcin. Ms tarde, los cuatro virus se agruparon y recibieron l nombre de virus de la parainfluenza tipo 1 a 4, por su parecido morfolgico con los virus de la influenza, junto con los cuales se haban clasificado inicialmente. Agente Etiolgico Los virus de la parainfluenza (PIV) son miembros de la familia Paramyxoviridae y pertenecen al gnero Paramyxovirus.3 Estos son dos veces ms grandes que el virus de la influenza y muestran un pleomorfismo ms pronunciado. Las partculas son esfricas, con un dimetro de 100-300 nm, pero se han encontrado partculas filamentosas y partculas gigantes hasta de 800 nm. La nucleocpside helicoidal est rodeada por una envoltura frgil poco ajustada, cubierta de cortas proyecciones superficiales. E l RNA obtenida de los paramixovirus es una molcula continua de un solo filamento. La envoltura posee neuraminidasa y hemaglutinina; a diferencia del virus de la influenza casi todos los virus de la parainfluenza son capaces de hemolizar los eritrocitos de diversas especies animales. 2

Existen 4 serotipos de los PIV humanos (tipos 1, 2, 3 y 4). Las manifestaciones epidemiolgicas y clnicas de los serotipos son diferentes. La estructura del PIV de tipo 3 es la que se ha estudiado con mayor profundidad. El genoma del PIV tipo 3 codifica 6 protenas estructurales.3 Patologa Los PIV infectan inicialmente el epitelio de la mucosa farngea y nasal. La diseminacin de los virus ocurre por transferencia de una clula a otra. El periodo de incubacin vara de 2-6 das. Los resultados sintomticos de la infeccin de las vas areas superiores son la congestin nasal y la irritacin farngea. Los PIV pueden diseminarse desde las vas areas superiores hacia el epitelio de la laringe y la trquea. La inflamacin de las superficies gltica y traqueal da como resultado el estrechamiento del rea subgltica y causa la obstruccin caracterstica observada en el crup viral. La neumona asociada con la infeccin por PIV se caracteriza por un infiltrado linfocitico prebronquial, el taponamiento de los bronquiolos con moco y restos celulares y la necrosis del epitelio bronquiolar. La infeccin por PIV no confiere inmunidad contra la reinfeccin o la enfermedad sintomtica. En consecuencia, la reinfeccin por virus homotpicos y heterotpicos es comn durante toda la vida. Cuadro Clnico La infeccin primaria causada por PIV es generalmente asintomtica y a menudo como resultado de una enfermedad respiratoria baja en los nios pequeos. Los PIV de los tipos 1, 2 y 3 ocasionan crup ms a menudo, pero tambin pueden presentarse clnicamente en la forma de neumona, bronqueolitis y bronquitis. El PIV de tipo 1 es la causa ms frecuente de crup viral. El PIV de tipo 2 y 4 se aslan con poca frecuencia y tienden a causar enfermedades respiratorias altas leves. Los sntomas de infeccin por PIV a menudo son indiferenciables de los de un resfriado, con tos, odinofagia y rinorrea. Con frecuencia se produce fiebre. Despus de 24-48 horas la voz se vuelve ronca y aparece una tos metlica en los nios cuya infeccin progresa hacia una enfermedad similar al crup. El crup se caracteriza clnicamente por la triada de estridor respiratorio, tos perruna y disfona. De las principales complicaciones agudas, la ms frecuente es la insuficiencia respiratoria que requiere intervencin en la va area. Las complicaciones menos comunes incluyen neumotrax, edema de pulmn y neumona espirativa.3 Diagnostico El diagnostico puede hacerse por aislamiento del virus durante la primera semana de enfermedad, por medio de cultivo o pruebas rpidas, como inmunofluorescencia y la PCR.4 Al igual que en otras enfermedades respiratorias virales, los sndromes caractersticos causados por el PIV no son lo suficientemente caractersticos como para permitir el diagnostico apoyado nicamente en el cuadro clnico, con la posible excepcin del crup en nios pequeos. El diagnostico especifico se consigue por identificacin del virus en las secreciones respiratorias, frotis farngeos con escobilln o lavados nasofarngeos. El virus se detecta por crecimiento en cultivos de tejidos, ya sea mediante hemaglutinacin o por efecto citoptico, o bien tejidos por altas inmunofluorescencia de los antgenos virales en las clulas exfoliadas de las vas respiratorias.8 Tratamiento En las infecciones de las vas respiratorias puede aplicarse el mismo tratamiento sintomtico en otras enfermedades virales del aparato respiratorio. No hay tratamiento antiviral especfico, aunque la ribavirina posee actividad in vitro contra los PIV y se est valorando su utilidad clnica. No hay vacunas eficaces preparadas contra estos virus.8

Epidemiologa La transmisin de los PIV se produce por contacto persona-persona o por la diseminacin de secreciones nasofarngeas contaminadas. Los PIV tienen distribucin universal, aunque el tipo 4 se descubre con menos frecuencia, debido probablemente a que crece con dificultad en cultivos de tejidos. La infeccin aparece precozmente en nios, as que a los 8 aos, la mayora de los nios tiene anticuerpos para los serotipos 1, 2 y 3. En casi tres cuartas partes de los nios se demuestra la presencia de anticuerpos contra el PIV 1 hacia los 5 aos de edad. Ms de la mitad de todos los nios tienen anticuerpos contra el PIV tipo 2 hacia la misma edad. La mayora de los nios parecen ser infectados por el PIV tipo 3 durante el primer ao de vida, y en ms del 90% de los casos es posible demostrar la presencia de anticuerpos contra el PIV tipo 3 hacia los 2 aos de edad. Si bien el crup parece ser ms comn en los varones que en las nias, las tasas de infeccin por PIV al parecer son similares en ambos sexos. Las manifestaciones clnicas de la infeccin parecen ser ms severas en los varones. Ello sugiere diferencias anatmicas o en la resistencia intrnseca de la va area relacionadas con el sexo, que podra explicar en parte por qu los varones pequeos tienden a desarrollar enfermedad en el tracto respiratorio inferior con mayor frecuencia o gravedad que las nias pequeas.9,7 Rubeola Hasta el inicio del siglo XX, la rubeola no era clnicamente distinguida de otras enfermedades exantemticas. Debido a la poca gravedad de la rubeola posnatal, la enfermedad se considero durante muchos aos de menor importancia. Sin embargo, un cuadro ms amplio de las manifestaciones de la infeccin viral se conoci cuando en 1941, Norman Gregg, descubri la relacin entre la presentacin de la rubeola materna y la presencia de la catarata congnita en el producto. A partir de la observacin de Gregg se reconoci el efecto devastador en los primeros meses de embarazo. Esto comprob la existencia de virus como agentes teratognicos.4 Agente Etiolgico El virus de la rubeola pertenece a la familia Togaviridae, que engloba los gneros Rubivirus (que contiene slo el virus de la rubeola) y Alphavirus (con 25 virus descritos, todos ellos transmitidos por artrpodos). El virion es esfrico, con una cubierta lipdica de 60 nm de dimetro que contiene dos glicoprotenas transmembrana (E1 y E2). El nucleocpside (30nm de dimetro) esta constituido por un RNA de 9.762 nucletidos monocatenario y de polaridad positiva y la protena estructural C.2 Patologa La rubeola posnatal se transmite por contacto directo con individuos infectados. Tras la transmisin respiratoria del virus, se cree que la replicacin viral ocurre en la nasofaringe y ndulos linfticos regionales. A loas 5-7 das tras la exposicin, se produce viremia con diseminacin viral. La infeccin transparentara del feto ocurre durante la fase de viremia. La patognesis de la infeccin congnita que conduce a la rubeola congnita no se conoce bien, aunque parece que en fases tempranas del embarazo la infeccin produce una alteracin de la respuesta inmune frene al virus y la alteracin de la organognesis.3 Cuadro Clnico La rubeola es, en general, una enfermedad benigna que en nios presenta formas clnicas menos acentuadas que las observadas en adultos. Rubeola adquirida despus del nacimiento La infeccin posnatal suele ser una enfermedad sumamente leve o subclnica. En los nios es poco frecuente que haya una fase prodrmica; los adultos pueden tener formas ms graves y un prdromo breve de malestar,

fiebre y anorexia. Los sntomas ms destacados de la rubeola posnatal consisten en adenopatas retroauriculares, cervicales y suboccipitales, fiebre y exantema. ste suele empezar por la cara y se extiende descendiendo por el tronco; es de tipo maculopapuloso, pero sin confluencia de sus elementos y a veces se acompaa de coriza leve y conjuntivitis; en general dura de tres a cinco das. Tambin puede aparecer un enantema petequial en la porcin blanda del paladar, conocido como manchas de Forschheimer, pero no es especfico de la rubeola. En la primera fase de la enfermedad, la fiebre puede faltar por completo o durar solamente unos das.5 Las complicaciones de la rubeola posnatal son poco frecuentes; la sobreinfeccin bacteriana es rara. Una complicacin muy molesta que se observa casi exclusivamente en las mujeres es la artritis, que con frecuencia afecta a los dedos de las manos, las muecas o las rodillas; aparece al mismo tiempo que el exantema y puede tardar varias semanas en desaparecer. La artritis crnica causada por la rubeola es extraordinariamente rara. El virus rubelico se ha podido aislar en el lquido articular durante la artritis rubelica aguda y en la sangre perifrica durante la artritis crnica.5 Rubeola congnita La infeccin de la madre al comienzo del embarazo se puede transmitir al feto y provocar en l rubeola congnita. Los signos clsicos de la misma son cataratas, cardiopata y sordera, pero se han descrito otros numerosos defectos. El factor patgeno del virus de la rubeola que tiene ms importancia para el feto es la edad de gestacin al momento de la infeccin. Aproximadamente en un 50% de los casos, la infeccin de la madre durante el primer trimestre del embarazo provoca la infeccin del feto; la infeccin materna al comienzo del segundo trimestre contagia al feto en un tercio de los casos. Cuando la infeccin materna se produce durante el primer trimestre, las malformaciones fetales no slo son ms frecuentes, sino que tambin tienen tendencia a ser ms graves y a afectar ms rganos y aparatos. Aunque un feto infectado en la cuarta semana de la gestacin puede presentar muchos problemas, otro infectado ms tarde (p. ej., en la semana 20) puede sufrir sordera aislada como nico sntoma.5 Diagnstico Dado que la rubeola posnatal es un proceso muy leve y que muchos casos son subclnicos, el diagnstico basado en el cuadro clnico puede resultar difcil. Hay otras enfermedades que se parecen a la rubeola, como la toxoplasmosis, la escarlatina, el sarampin modificado, la roseola, la quinta enfermedad (eritema infeccioso por parvovirus B19) y las infecciones por enterovirus. Los anlisis sistemticos de laboratorio suelen revelar leucopenia y linfocitos atpicos. El aislamiento del virus de la rubeola en los cultivos de clulas a partir de muestras de la faringe, la orina u otras secreciones es una tcnica difcil y costosa, pero empleada en ocasiones. Es ms til cuando se sospecha rubeola congnita. Con frecuencia, el diagnstico de laboratorio se efecta mediante pruebas serolgicas. La prueba ms utilizada es la prueba de inmunoadsorbente ligado a enzimas (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), que permite detectar los anticuerpos IgG e IgM. Tratamiento No se dispone de un tratamiento especfico para la rubeola. Tiempo atrs se utiliz gammaglobulina con intencin de prevenir la rubeola congnita cuando una embarazada se infectaba. Sin embargo, como la administracin de gammaglobulina no evita la viremia materna, esta medida fue desechada. Se emplean medidas teraputicas para aliviar los sntomas, como la fiebre, las artralgias y la artritis. Vacuna En 1969 se autoriz el empleo de la vacuna de virus vivos atenuados de la rubeola, es decir, siete aos despus de que el virus fuera aislado por primera vez en medios de cultivo. Esta vacuna se desarroll para prevenir la rubeola congnita, asegurndose de que muy pocas embarazadas fueran vulnerables y de que hubiera una circulacin muy escasa de virus naturales. La vacuna de la rubeola induce la seroconversin en ms del 95% de

los vacunados. Desde que fue autorizada no ha habido epidemias importantes en Estados Unidos y el nmero de casos ha disminuido en un 98%. La estrategia de la vacunacin actual, desarrollada en parte cuando el sarampin no estaba siendo suficientemente controlado, es inmunizar a todos los lactantes de 12 a 15 meses de edad utilizando la vacuna triple viral (sarampin, parotiditis y rubeola [measles-mumps-rubella, MMR]) y administrar una segunda dosis en la infancia temprana. La vacuna de la rubeola tambin se puede administrar a cualquier persona que se suponga que es vulnerable a esta infeccin fuera del embarazo; es de especial importancia que el personal nosocomial de ambos sexos sea inmune a la rubeola con el fin de evitar los contagios en los centros de atencin a la salud. 5 Epidemiologa La rubeola, sea con sntomas o en su forma subclnica, es una enfermedad contagiosa, aunque menos que el sarampin. Su perodo de incubacin es de 18 das en promedio, con unos lmites de 12 a 23 das. El virus se propaga por las gotitas expelidas con las secreciones respiratorias, infecta al aparato respiratorio y luego pasa a la corriente sangunea. En las infecciones adquiridas despus el nacimiento, el virus de la rubeola se elimina durante la fase prodrmica y, a partir de la faringe, puede seguir extendindose aproximadamente durante una semana desde el comienzo de la enfermedad. Los lactantes con rubeola congnita, aunque tengan ttulos elevados de anticuerpos neutralizantes, pueden estar eliminando el virus de la rubeola por el aparato respiratorio y la orina hasta la edad de dos aos. Esta eliminacin plantea serias dudas respecto al control de la infeccin en los hospitales y las guarderas. Las personas inmunizadas en fechas recientes con la vacuna de virus vivos atenuados no transmiten el agente causal a otras personas, aunque en la faringe pueden detectarse transitoriamente ttulos bajos del virus de la rubeola. Despus de padecer la rubeola se forman anticuerpos especficos y aparece inmunidad celular, lo que probablemente desempea un papel significativo en la proteccin futura contra la enfermedad. La reinfeccin asintomtica del aparato respiratorio rara vez se asocia con viremia, si es que lo hace alguna vez, pero es frecuente cuando se repite la exposicin al virus. 7 Sarampin El sarampin es uno de los cinco exantemas clsicos de la infancia, junto con la rubola, rosola, eritema infeccioso y varicela. Histricamente el sarampin era una de las infecciones vricas ms habituales y desagradables, con posibles secuelas. Con anterioridad al ao 1960 el exantema, con fiebre elevada, tos, conjuntivitis y rinitis afectaba a ms del 90% de la poblacin de edad inferior a 20 aos.6 Agente Etiolgico El virus del sarampin es un miembro del gnero Morbillivirus perteneciente a la familia Paramyxoviridae. Las principales caractersticas bioqumicas y estructurales del virus del sarampin son similares a la de otros miembros de la familia. Los viriones del sarampin son estructuras esfricas pleomorfas de un dimetro de 100-250 nm y constan de 6 protenas. La parte interna de la cpside est formada de una hlice enrolladla de RNA y 3 protenas, la nucleoprotena (NP) que protege al RNA, la fosfoprotena P asociada con las polimerasas y la protena L relacionada con su estructura. La cubierta externa consta de una protena de matiz (M), asociada con la capa lipidia interna de la cubierta y que desempea un papel en el desarrollo del virus, portadora de dos tipos de proyecciones glucoproteicas superficiales cortas o peplmeros (9-15 nm de longitud).2,3 Patologa El virus del sarampin tan slo posee un serotipo, nicamente infecta al ser humano, y la infeccin acostumbra a manifestarse con sntomas. El virus del sarampin invade el epitelio respiratorio y se disemina por el torrente

sanguneo al sistema reticuloendotelial, a partir del cual infecta a todos los tipos de leucocitos, provocando una infeccin de la piel, el aparato respiratorio y otros rganos. Se desarrollan viremia y viruria. En los tejidos respiratorio y linfoide se encuentran clulas gigantes multinucleadas con cuerpos de inclusin en el ncleo y el citoplasma (clulas de Warthin-Finkeldey), que son patognomnicas del sarampin. La infeccin de la totalidad del aparato respiratorio explica la tos y la coriza caractersticas del sarampin, as como las manifestaciones menos frecuentes de crup, bronquiolitis y neumona. La lesin generalizada del aparato respiratorio, con la consiguiente prdida de cilios, predispone a las infecciones bacterianas secundarias, como la neumona y la otitis media. Antes de la instauracin del exantema no se detectan anticuerpos especficos. La inmunidad celular (que consiste en clulas T citotxicas y posiblemente clulas citolticas) desempea un papel importante en la defensa del hospedador y los pacientes con trastornos de la inmunidad celular presentan un riesgo mayor de padecer sarampin grave. Los nios con agammaglobulinemia aislada no tienen ms riesgo. Las reacciones inmunitarias contra el virus en las clulas endoteliales de los capilares de la dermis desempean un papel importante en el desarrollo de las manchas de Koplik (el enantema patognomnico), as como en el exantema; en los sujetos con inmunodeficiencias puede darse un sarampin grave aunque no existan estas manifestaciones. En las fases tempranas de la enfermedad se han demostrado antgenos del sarampin en la piel afectada.5 Cuadro Clnico El sarampin es una enfermedad febril grave. El perodo de incubacin dura de 7 a 13 das y el prdromo empieza con fiebre elevada y TCR y E (tos, rinitis, conjuntivitis y fotofobia). La infectividad de la enfermedad es mxima a lo largo de este perodo. Tras dos das de evolucin de la enfermedad, aparecen las tpicas lesiones de las membranas mucosas conocidas come manchas de Koplik. Casi siempre se localizar en la mucosa bucal junto a los molares, aunque tambin pueden encontrarse en otras membranas mucosas, como las conjuntivas y la mucosa vaginal. Estas lesiones, que duran de 24 a 48 horas, suelen ser pequeas (1 a 2 mm), y se describen como granos de sal rodeados de un halo rojizo. Su aparicin en la cavidad bucal permite establecer el diagnstico de certeza del sarampin.6 A lo largo de las 12 a 24 horas siguientes a la aparicin de las manchas de Koplik comienza a formarse el exantema del sarampin inmediatamente debajo de las orejas, el cual se extiende por todo cuerpo. El exantema es maculopapuloso y suele ser muy extenso, y las lesiones confluyen de manera frecuente. El exantema, que tarda de uno a dos das en cubrir todo el cuerpo, desaparece por el mismo orden con que apareci en el organismo. La fiebre es ms elevada y el paciente se siente ms dbil el da de aparicin del exantema. La neumona, que tambin puede ser una complicacin grave, justifica el 60% de las muertes causadas por el sarampin. Una de las complicaciones ms temidas del sarampin es la encefalitis, que puede llegar a afectar hasta al 0,5% de los infectados y ser mortal en el 15% de los casos. La encefalitis rara vez aparece durante la fase aguda de la enfermedad, sino que acostumbra a manifestarse entre 7 y 10 das despus de su inicio. Esta encefalitis postinfecciosa se debe a reacciones inmunopatolgicas, se asocia a un proceso de desmielinizacin de las neuronas y afecta con una mayor frecuencia a nios mayores y adultos.6 Diagnstico Se puede establecer rpidamente un diagnstico especfico del sarampin mediante la tincin con inmunofluorescencia de un frotis de secreciones respiratorias con antgeno del sarampin; con este fin se dispone comercialmente de anticuerpos monoclonales conjugados con fluorescena. Tambin se puede usar el microscopio para buscar clulas gigantes multinucleadas en las secreciones. El virus del sarampin se puede aislar a partir de las secreciones respiratorias o de la orina y se identifica rpidamente mediante el cultivo de tejidos con anticuerpos monoclonales marcados con fluorescena. Se ha identificado el RNA del virus del sarampin mediante la reaccin en cadena de la polimerasa diagnstica con transcripcin inversa. Se dispone de cierto nmero de pruebas serolgicas para el diagnstico del sarampin; sin embargo, el diagnstico

serolgico no es necesariamente rpido debido a que se suelen estudiar sueros de la fase aguda y de la convalecencia, idealmente al mismo tiempo. La antigua prueba de inhibicin de la hemaglutinacin ha sido reemplazada por un inmunoanlisis enzimtico (enzyme immunoassay, EIA) ms sensible y fcil de realizar.5 Tratamiento El tratamiento del sarampin es en gran medida de mantenimiento y sintomtico. Los pacientes con otitis media y neumona deben recibir los antibiticos habituales. Los sujetos con encefalitis precisan un tratamiento de mantenimiento, que incluye la vigilancia del aumento de presin intracraneal. Los estudios con testigos han sugerido un beneficio clnico de las dosis elevadas de vitamina A en los casos de sarampin grave o que lo es potencialmente, de manera particular en nios menores de dos aos de edad que se encuentran o pueden estar malnutridos. Con base en los datos limitados disponibles, se administra una dosis de 50 000 UI a los lactantes de uno a seis meses de edad, se recomienda una de 100 000 UI a los que tienen siete a 12 meses y una dosis de 200 000 a los que tienen ms de un ao de edad. Se administra una sola dosis en dos das consecutivos. Epidemiologa Los nios inmunodeprimidos y desnutridos presentan el riesgo ms elevado de padecer cuadros graves de sarampin. En los nios que carecen de inmunidad mediada por los linfocitos T aparece una neumona de clulas gigantes sin exantema. En los nios desnutridos puede presentarse una infeccin bacteriana secundaria grave con neumona cuya mortalidad llega a alcanzar hasta un 25%. 6 Vacuna El desarrollo de una vacuna contra el sarampin con virus vivos atenuados realizada por Enders et al., fue un hito en la medicina estadounidense. Esta vacuna, empleada en Estados Unidos para la vacunacin sistemtica de los nios en 1963, induce a la seroconversin en cerca del 95% de los receptores y es muy probable que proteja durante toda la vida. Slo en casos excepcionales se ha demostrado una disminucin de la inmunidad contra el sarampin. Durante los ltimos 25 aos se ha dispuesto de esta vacuna en forma de vacuna combinada contra el sarampin, la parotiditis y la rubeola (measles-mumps-rubella, MMR) (triple viral). Esta vacuna MMR debe administrarse a nios de 12 a 15 meses de edad (se prefiere la vacunacin a los 12 meses en hijos de madres vacunadas contra el sarampin en la infancia, pues estas madres tienen ttulos de anticuerpos ms bajos que quienes han sufrido el sarampin natural y por tanto sus hijos reciben por va transplacentaria ttulos ms bajos de anticuerpos que duran menos tiempo). Se recomienda administrar una segunda dosis de vacuna MMR a los escolares entre los cuatro y 12 aos de edad. Rabia La rabia es una enfermedad viral aguda invariablemente letal del sistema nervioso central (SNC) que afecta a todos los mamferos y que se transmite por medio de secreciones infectadas. Ms a menudo, la infeccin humana se produce por exposicin a la saliva de un animal infectado que inflige una mordedura a la vctima. Despus de existir referencias del virus de la rabia desde hace ms de 4000 aos, no fue hasta 1885 que Pasteur obtuvo la primera vacuna antirrbica. La presencia de miles de casos de rabia humana en el mundo, y la aparicin de nuevos reservorios que atacan al hombre, mantienen la vigencia de esta antigua y temida enfermedad.10,1

Agente Etiolgico El virus de la rabia pertenece a la familia Rhabdoviridae, gnero Lyssavirus. Este gnero clsicamente se ha dividido en 4 serotipos, pero el aislamiento de virus en murcilagos insectvoros europeos, ha ampliado la clasificacin a 6 serotipos.10 El virus de la rabia mide 180 nm de dimetro, con 75 nm de ancho, y tiene forma de bala de fusil o proyectil. Su nucleocpside es helicoidal. Posee una envoltura de doble capa lipdica, con espculas en su superficie de 10 nm de longitud, formados por glucoprotenas de 67 Kda, que constituye el antgeno de superficie G. El ncleo de la particula vrica tiene forma de hlice y esta formado por la molcula de ARN que posee una sola cadena, no segmentada, de polaridad negativa, una nucleoprotena de 55 Kda, una fosfopretena NS, y la transcriptasa vrica L, de 190 Kda.2 Patologa El primer suceso en caso de rabia es la inoculacin del virus a travs de la piel, por lo general mediante una mordedura que deja en la herida saliva cargada con el virus. Al parecer, la replicacin viral inicial se produce en el interior de las clulas del msculo estriado en el sitio de la inoculacin. El sistema nervioso perifrico queda, de esta manera, expuesto al virus en la placa neuromuscular, los husos neurotendinosos de las terminaciones neuronales sensitivas amielnicas o en ambos sitios y se encuentran implicados los receptores de neurotransmisores, como la acetilcolina, en la fijacindel virus y en su internamiento en el sistema nervioso central. A continuacin, el virus se propaga en sentido centrpeto por el nervio hasta el SNC, probablemente a travs del axoplasma del nervio perifrico, a una velocidad aproximada de 3 mm/h. En condiciones experimentales se ha comprobado la existencia de viremia, pero se cree que no desempea un papel significativo en la enfermedad natural. Una vez que el virus alcanza el SNC, se replica casi exclusivamente en la sustancia gris y luego se extiende en sentido centrfugo por los nervios vegetativos hasta otros tejidos: glndulas salivales, mdula suprarrenal, riones, pulmones, hgado, musculatura esqueltica, piel y corazn. El paso del virus a las glndulas salivales y su replicacin en las clulas acinares mucingenas favorece los contagios ulteriores a travs de la saliva infectada. El perodo de incubacin de la rabia es sumamente variable: desde siete das hasta ms de un ao (media de uno o dos meses); esta variabilidad parece depender del volumen de virus inoculados, de la cantidad de tejido afectado, de los mecanismos de defensa del hospedador y de la distancia que el virus ha de recorrer desde el punto de inoculacin hasta el SNC. Las tasas de infeccin y la mortalidad son mximas en las mordeduras de la cara, intermedias en el caso de las mordeduras de la mano y los brazos y mnimas en las piernas. Se han descrito casos de rabia humana con una incubacin prolongada, de dos a siete aos, pero son excepcionales. La expresin de la enfermedad depende tambin de las respuestas inmunitarias del hospedador y de las cepas del virus. Las lesiones de la rabia en el sistema nervioso se parecen a las de otras enfermedades virales del SNC: hiperemia, cromatlisis de intensidad variable, picnosis nuclear y neuronofagia; infiltracin de los espacios de Virchow-Robin por linfocitos y clulas plasmticas; infiltracin por microglia; y zonas parenquimatosas con destruccin de las neuronas. En los modelos de experimentacin animal es frecuente la infeccin de la adenohipfisis por el virus de la rabia acompaada de una menor liberacin de hormona del crecimiento y de vasopresina. El hallazgo anatomopatolgico ms caracterstico de la rabia en el SNC es la aparicin de inclusiones citoplsmicas intraneuronales denominadas cuerpos de Negri. Cada una de estas masas eosinfilas mide unos 10nm y est formada por una fina matriz fibrilar con partculas del virus de la rabia. Los cuerpos de Negri estn distribuidos por todo el encfalo y se localizan especialmente en el asta de Ammon, la corteza cerebral, el tronco enceflico, el hipotlamo, las clulas de Purkinje del cerebelo y los ganglios de las races dorsales de la mdula. Los cuerpos de Negri se descubren al menos en un 20% de los casos de rabia y su ausencia en el material enceflico examinado no excluye el diagnstico de esta enfermedad. 5

Cuadro Clnico Las manifestaciones clnicas de la rabia pueden dividirse en cuatro estadios: 1) prdromos inespecficos, 2) encefalitis aguda parecida a las otras encefalitis virales, 3) profundo trastorno funcional de los centros del tronco enceflico que produce las manifestaciones clsicas de la encefalitis rbica y 4) muerte o, en casos excepcionales, recuperacin. El perodo prodrmico suele durar uno a cuatro das y se caracteriza por fiebre, cefalea, malestar, mialgias, fatiga fcil, anorexia, nuseas y vmitos, dolor farngeo y tos sin expectoracin. El sntoma prodrmico indicativo de rabia es la aparicin de parestesias o fasciculaciones en el sitio de inoculacin del virus o en sus proximidades. Un 50 a 80% de los pacientes describe estas sensaciones, que quizs estn relacionadas con la multiplicacin del virus en el ganglio de la raz dorsal del nervio sensitivo que procede del rea de la mordedura. La fase de encefalitis suele anunciarse por perodos de hiperactividad motora, excitacin y agitacin. Pronto aparecen confusin mental, alucinaciones, agresividad, anormalidades del pensamiento, espasmos musculares, meningismo, opisttonos, convulsiones y parlisis locales. Es frecuente que los perodos de aberracin mental alternen con otros de lucidez completa, pero conforme la enfermedad empeora, los perodos de lucidez se vuelven ms breves hasta que el paciente entra en coma. Casi siempre hay hiperestesia, con sensibilidad excesiva a la luz muy brillante, los ruidos intensos, los contactos e incluso las corrientes de aire ligeras. En la exploracin fsica puede encontrarse una temperatura que alcanza los 40.6C. Las alteraciones del sistema nervioso vegetativo comprenden la dilatacin irregular de las pupilas, lagrimeo, sialorrea, sudacin e hipotensin postural. Se observan sistemticamente signos de parlisis de la motoneurona superior con debilidad muscular, exaltacin de los reflejos tendinosos profundos y respuesta plantar en extensin. A menudo hay parlisis de las cuerdas vocales. Por desgracia, los signos y los sntomas de presentacin de la rabia no se distinguen de los de otras enfermedades virales y neurolgicas. Por lo tanto, los retrasos en el diagnstico son frecuentes. La presencia de hidrofobia o aerofobia, que se observan aproximadamente en dos tercios de los casos recientes, aumenta la probabilidad de establecer el diagnstico antes de la muerte.5 Diagnstico El diagnstico diferencial en un caso en el que se sospecha rabia humana puede incluir, inicialmente, cualquier causa de encefalitis, en particular infeccin por virus como herpesvirus, enterovirus y arbovirus (p. ej., el virus del Nilo en su regin occidental). Los virus con mayor importancia que deben descartarse son el del herpes simple tipo 1, el de la varicela zoster y, menos a menudo, los enterovirus, entre ellos los virus coxsackie y echo, los poliovirus y los enterovirus humanos 68 a 71. Puede establecerse un diagnstico especfico mediante diversas tcnicas, entre ellas la PCR del LCR, los cultivos y la serologa.8 Tratamiento No se cuenta con un tratamiento especfico para la rabia clnica. La muerte es virtualmente inevitable una vez que se manifiestan los signos clnicos. El tratamiento mdico es de mantenimiento y paliativo. Epidemiologa Es necesario conocer bien los aspectos epizoticos de la rabia para valorar el riesgo de exposicin y la necesidad de profilaxis de esta enfermedad en el ser humano despus de que ha quedado expuesto (profilaxis posexposicin [postexposure prophylaxis, PEP]). La rabia ocurre en mamferos de todas las regiones del mundo, salvo la Antrtica. La susceptibilidad de los diversos mamferos vara en grado notable y se relaciona ms probablemente con diferencias en los receptores de la superficie celular (es decir, su tipo y su abundancia) y con el impacto que tienen estas diferencias sobre las interacciones entre receptores y virus. La rabia existe en dos formas: rabia urbana, que propagan principalmente los perros domsticos no inmunizados, y la rabia

silvestre o selvtica, que propagan los zorrillos o mofetas, los zorros, los mapaches, las mangostas, los lobos y los murcilagos. La infeccin en los animales domsticos suele representar una extensin desde los reservorios naturales de la infeccin. La infeccin humana se produce por contacto con animales domsticos no inmunizados o por exposicin a animales salvajes en localidades en las que la rabia es enzotica o epizotica. Vacuna Se dispone de vacunacin contra la rabia antes de la exposicin para las personas que estn en peligro de quedar expuestos a ella. La ACIP recomienda una serie de dosis de 1 ml de vacuna moderna elaborada en cultivo celular por va intramuscular los das cero, siete y 21 o 28. Una vez inmunizadas contra la rabia con vacunas potentes, las personas han quedado cebadas contra esta enfermedad por el resto de sus vidas. Si ocurriere despus una exposicin, la persona debe recibir refuerzos subsiguientes en forma de dos dosis separadas entre s por tres das. Quienes pertenecen a las categoras de exposicin de riesgo alto y moderado de exposicin a la rabia deben someterse a la vigilancia de su ttulo de anticuerpos neutralizantes contra sta cada seis meses y cada dos aos, respectivamente. Los individuos que pertenecen a la categora de bajo riesgo no requieren de vigilancia serolgica pero, al igual que todos los sujetos previamente inmunizados, deben recibir las dos dosis de refuerzo despus de quedar expuestos a la enfermedad. Ms an, en ellos sigue teniendo importancia crtica el cuidado apropiado de la herida.9

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