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Farmacocintica IV: Metabolismo

Carmine Pascuzzo Lima El metabolismo puede definirse, de manera general, como la transformacin qumica de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el organismo, razn por la que a veces se le conoce como biotransformacin. M ETABOLISMO DE LOS FRMACOS Como se estudiar luego ms detalladamente, la va renal es la va fundamental de eliminacin, pudiendo darse la misma con mayor facilidad cuando se busca expulsar las sustancias altamente polares; por el contrario, los frmacos liposolubles resultan de ms laboriosa excrecin, por lo que corrientemente deben ser transformados en compuestos ms solubles, ms polares, los cuales, en consecuencia, tambin han de resultar ms fciles de ser excluidos del sistema biolgico implicado. Normalmente, los productos de la biotransformacin, conocidos como metabolitos, presentan una menor actividad farmacolgica que las drogas originales; sin embargo, hay casos en los que dicha actividad se puede ver mantenida, incrementada o alterada, incluyendo aquellas circunstancias en las que el metabolito resulte incluso ms txico que el precursor. En ciertos casos, el frmaco administrado no presenta actividad (profrmaco o prodroga), adquirindola solo cuando es biotransformado, en un proceso que es conocido como bioactivacin. Obviamente, en este caso la respuesta farmacolgica no depende de la concentracin del frmaco, sino de la concentracin de su metabolito. Usualmente, la administracin de la prodroga y no del frmaco activo se basa en razones farmacocinticas, particularmente desde el punto de vista de la liposolubilidad: La prodroga sera ms liposoluble, por lo que sera absorbida en gran extensin y generara concentraciones plasmticas de la forma activa que seran mayores a las obtenidas con la administracin directa de dicha forma.

Como ejemplo, puede citarse el caso del enalaprilat, cuya absorcin por el tracto gastrointestinal es menor del 10 %; el enalapril, que es el profrmaco correspondiente, tiene una absorcin igual a 60%, siendo convertido fcilmente a su forma activa por medio de hidrlisis heptica.

Hay casos en los cuales se tiene un frmaco con actividad cuya transformacin genera a su vez molculas activas; en estas circunstancias, el efecto farmacolgico (tanto teraputico como txico) es ms complejo, pues depende de la concentracin de la droga y sus metabolitos activos. Para evitar en lo posible tal complejidad, en el contexto del diseo de nuevas drogas se busca la obtencin de frmacos que preferiblemente sufran poco metabolismo (frmacos duros) o que pasen por un proceso metablico controlable y predecible que genere metabolitos inactivos e inocuos (frmacos blandos). La biotransformacin es el principal proceso que determina la eliminacin de frmacos. A menos que se indique lo contrario, en el texto que sigue a continuacin se hace referencia a la funcin del metabolismo como parte del proceso de eliminacin y no como un proceso generador de molculas activas en el organismo. FASES DEL METABOLISMO Aunque no constituyen fases en el sentido estricto del trmino, puede decirse que existen dos tipos fundamentales de acciones que impliquen biotransformacin de drogas: Reacciones de Fase I: anteriormente se conoca tambin como fase de oxidacin, denominacin que se fundamentaba en el hecho de que gran parte de las transformaciones producidas implicaban este fenmeno redox, siendo catalizadas por enzimas oxidasas de funcin mixta, generalmente; sin embargo, existen otras posibles transformaciones, como la hidrlisis y la reduccin, que pueden presentarse en este momento, pudiendo comprenderse mejor esta fase como una de cambio funcional, con alteraciones menores del peso molecular de la sustancia original. En general, se da lugar a metabolitos ms polares, que pueden o no tener menor actividad que el precursor. Entre las reacciones de fase I ms frecuentes se encuentran las siguientes: O-Dealquilacin, NDealquilacin, Hidroxilacin, N-Oxidacin, S-Oxidacin, Deaminacin, Hidrlisis y Reduccin. Reacciones de Fase II: En esta fase, llamada tambin de conjugacin, se produce la unin covalente de un frmaco (o un metabolito generado de fase I) con sustancias ms polares, siendo la ms comn la unin con cido glucurnico. Los metabolitos obtenidos son altamente polares y rara vez presentan actividad farmacolgica. Estas acciones pueden o no ocurrir para un frmaco dado, pero cuando se presentan ambas el metabolito obtenido es sumamente soluble en comparacin con la molcula original

y se excreta ge neralmente por va urinaria. Aparte de la glucuronidacin, entre las reacciones de fase I ms frecuentes se encuentran la sulfatacin y la acetilacin.
En el contexto de la proteccin del organismo contra xenobiticos, hay ciertos fenmenos de transporte q ue actan en concierto con las fases metablicas que se han descrito. As, en clulas como los enterocitos existen bombas de eflujo que reducen la carga intracelular de txicos (o sus metabolitos) y/o reducen la entrada de sustancias txicas y este tipo de proceso se ha llamado a veces metabolismo de fase III, aunque no entraa cambios qumicos de las drogas. En el mismo contexto, la eliminacin directa de los xenobiticos ha sido denominada metabolismo de fase 0.

LUGARES DEL M ETABOLISMO DE FRMACOS Sin lugar a dudas el hgado es el principal rgano en relacin con la biotransformacin de los frmacos, pero tambin puede darse el metabolismo en otros niveles (plasma, estmago, intestino, pulmn, cerebro, etc.). Dado que los frmacos administrados por va oral deben pasar primero por la circulacin portal no es imposible que los mismos sufran cierto grado de metabolismo antes de pasar a la circulacin sistmica, en lo que se conoce como Efecto de Primer Paso Heptico; este fenmeno conlleva a una disminucin de la biodisponibilidad de los frmacos y forma parte de un conjunto de procesos que se denominan en su conjunto como procesos de eliminacin presistmica (el metabolismo intestinal tambin contribuye a este proceso). FACTORES QUE AFECTAN EL METABOLIS MO DE LOS FRMACOS Edad: Los recin nacidos tienen sistemas enzimticos inmaduros y los ancianos tienen sistemas enzimticos en degeneracin, lo que favorece la aparicin de toxicidad con aquellos frmacos cuya eliminacin sea bsicamente heptica (o prdida de efecto si el metabolismo heptico lleva a bioactivacin). Diferencias genticas: En los humanos hay mucha variedad gentica, misma que incluye la presentacin de distintos patrones enzimticos en individuos por dems normales. Los siguientes son solo algunos ejemplos de esta variabilidad: o Acetilacin: Con respecto a este proceso, puede considerarse la existencia de dos subpoblaciones, de acetiladores rpidos y de acetiladores lentos, dependiendo esta ltima de una baja actividad de N-acetiltransferasa heptica. Los acetiladores lentos son ms sensibles a las manifestaciones txicas de algunas drogas, como por ejemplo la neuritis perifrica con la

isoniacida, un frmaco utilizado para el tratamiento de la tuberculosis (en los acetiladores rpidos la respuesta teraputica a la isoniacida pudiera ser menor que en los lentos). o Hidrlisis: Las diferencias en actividad hidroltica son ms raras que las de actividad acetiladora, pero pueden ocurrir. Un ejemplo de esta variacin es la deficiencia de pseudocolinesterasa plasmtica, que causa un efecto ms prolongado de drogas como la succinilcolina (bloqueo neuromuscular extremo con la posibilidad de parlisis respiratoria importante). o Dficit enzimtico: Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: Esta enzima mantiene la integridad del citoesqueleto y su actividad es baja en 10 % de la poblacin negra, por lo que puede haber anemia hemoltica con el uso de ciertas drogas con actividad oxidativa (cloroquina, aspirina, vitamina K, etc.). Glutatin Sintetasa: La deficiencia de esta enzima es ms rara que la de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, pero tambin sensibiliza a los pacientes ante el efecto de drogas oxidantes, por loo que la toxicidad de agentes como el acetaminofn puede aumentar. Sexo: El dimorfismo sexual en metabolismo de droga se ha conocido por ms de 60 aos y se ha observado que en algunas especies, como en los roedores, puede llegar a ser muy notable. En el ser humano, sin embargo, a pesar de la existencia inequvoca de dimorfismo, el mismo es menos fcil de observar, porque la magnitud de otras fuentes de variacin individual es mucho mayor. Aparte de las diferencias sexuales basales que puedan existir, hay otras que pueden ponerse de manifiesto en ciertas condiciones fisiolgicas, como el embarazo o ciertas fases del ciclo menstrual. Enfermedades: Aunque la resiliencia del hgado es muy importante, las enfermedades hepticas pueden llegar a afectar de manera importante el metabolismo de los frmacos, usualmente aumentando la toxicidad de los mismos (naturalmente, tambin puede haber algunos casos de ineficacia teraputica si el frmaco administrado requiere del metabolismo heptico para su bioactivacin). Dieta: De la misma manera que puede haber frmacos que pueden causar inhibicin o induccin enzimtica, puede haber alimentos que puedan ocasionar estos cambios, aunque frecuentemente los mismos no suelen ser tan importantes, dado que la dieta suele ser menos repetitiva que las drogas consumidas por un individuo dado. Un ejemplo de cierta relevancia en este apartado podra ser el de la induccin enzimtica que se le atribuye al consumo frecuente de alimentos asados a la brasa (as como a la exposicin al humo producido durante el proceso).

Alteraciones Enzimticas: La inhibicin es el proceso por el cual una droga disminuye el nivel normal de actividad de una enzima, por medio de un proceso que si bien puede ser competitivo o no-competitivo, usualmente se manifiesta de inmediato (tambin suele terminar de inmediato al depurarse el inhibidor). La induccin, por otra parte, es el proceso por el cual una droga aumenta la produccin de enzimas, en un proceso que involucra nueva sntesis de protena y que por tanto suele durar varias semanas; naturalmente, la produccin de enzima tiende a disminuir una vez que el inductor se depura, pero los niveles enzimticos pueden tardar semanas en volver a la normalidad. Un sustrato es una droga o compuesto capaz de ser el blanco metablico de una enzima dada.

En el contexto de la biotransformacin, la inhibicin es el proceso por el cual una droga disminuye el nivel normal de actividad de una enzima, por medio de un proceso que si bien puede ser competitivo o no-competitivo, usualmente es inmediato (tambin suele terminar de inmediato al depurarse el inhibidor). La induccin, por otra parte, es el proceso por el cual una droga aumenta la produccin de enzimas, en un proceso que involucra nueva sntesis de protena y por tanto suele durar varias semanas; naturalmente, la produccin de enzima tiende a disminuir una vez que el inductor se depura, pero los niveles enzimticos pueden tardar semanas en volver a la normalidad. Un sustrato es una droga o compuesto capaz de ser el blanco metablico de una enzima dada. En relacin con estas posibles interacciones, pueden presentarse seis distintas situaciones clnicas: 1) Inhibidor Aadido a un Sustrato: Usualmente aumenta el nivel srico y la posible toxicidad del sustrato o droga original; 2) Sustrato aadido a un Inhibidor: Reverso del primer patrn, con la implicacin de que el sustrato alcanzar mayor nivel srico que el esperado, con posible toxicidad ( conviene titular nivel srico o efecto); 3) Inductor Aadido a un Sustrato: Con usual disminucin del nivel srico y menor eficacia del sustrato;

4) Sustrato Aadido a un Inductor: Con disminucin de la eficacia esperada por menor nivel srico del sustrato; 5) Remocin de un Inhibidor (Reversin de Inhibicin Enzimtica): La co-administracin crnica de un sustrato y un inhibidor permite lograr un equilibrio, que al romperse por descontinuacin del inhibidor disminuye los niveles sricos del sustrato y, por ende, su eficacia clnica; 6) Remocin de un Inductor (Reversin de Induccin Enzimtica): El equilibrio obtenido por la coadministracin crnica de un sustrato y un inductor se rompe al descontinuar este ltimo, por lo que los niveles sricos y la toxicidad del sustrato tienden a aumentar. Naturalmente, el efecto clnico obtenido en cada uno de los seis patrones es el opuesto si el sustrato involucrado es una pro-droga. Lo siguientes son ejemplos de medicamentos y/u otros factores que alteran la actividad enzimtica Induccin Tabaquismo Alcoholismo crnico DDT Medicamentos: Fenobarbital Carbamacepina Fenitona Primidona Rifampicina BIBLIOGRAFA Armijo JA. 2003. Farmacocintica: Absorcin, Distribucin y Eliminacin de los Frmacos. En: Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson. Barcelona. pp: 51-79. Armstrong SC; Cozza, KL, Sandson NB. 2003. Six patterns of drug -drug interactions. Psychosomatics; 44(3):255-8. Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw-Hill. Sidney, Australia. Correia MA. 2001. Drug Biotransformation. En: Katzung BG, ed. Basic & Clinical Pharmacology. 8th edition. LANGE. New York, USA. pp: 51-63. del Arco C, Flrez J. 2003. Metabolismo de los Frmacos. En: Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson. Barcelona. pp: 81-93. Dietrich CG, Geier A, Oude Elferink RPJ. 2003. ABC of oral bioavailability: Transporters as gatekeepers in the gut. Gut; 52:1788-95. Inhibicin Intoxicacin aguda por alcohol Medicamentos: Cloranfenicol Metronidazol Alopurinol Valproato Macrlidos El Grapefruit (jugo o fruta entera) disminuye la expresin de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450

Flexner C. 1999. Pharmacokinetics for Physicians - A Primer. Medscape HIV/AIDS 5(3) (http://www.medscape.com/Medscape/HIV/journal/1999/v05.n03/mha0507.01.flex/mha0507.01.fl ex-01.html). Holford NHG. 2001. Pharmacokinetics & Pharmacodynamics: Rational Dosing & the Time Course of drug Action. En: Katzung BG, ed. Basic & Clinical Pharmacology. 8th edition. LANGE. New York, USA. pp: 35-50. Kwan KC. 1997. Oral Bioavailability and First-Pass Effects. Drug Metab Dispos; 25(12): 1329-36. Lin JH, Lu AYH. 1997. Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development. Pharm Rev; 49(4): 403-49. Makoid MC, Vuchetich PJ, Banakar UV. 1996-2000. Basic Pharmacokinetics. The Virtual University. Nebraska, USA. Maskalyk J. 2002. Grapefruit juice: potential drug interactions. CMAJ; 167 (3): 279-80. Olson, J. 1998. Clinical Pharmacology made ridiculously simple. 9 reimpresin. medMaster. Miami, USA. Smith C y Reynard A. 1993. Farmacologa. 1 Edicin. Editorial Mdica-Panamericana. Buenos Aires. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Section 22. Clinical Pharmacology. Chapter 301. Factors Affecting Drug Response. Wilkinson GR. 2001. Pharmacokinetics. En: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutic, p. 733542. 10th edition. McGraw-Hill. USA. pp: 3-29. No conozco a nadie cuya verdadera necesidad no sea otra cosa que el amor verdadero e incondicional Elisabeth Kubler-Ross Cuando sea mayor, yo nunca voy a decir no hice esto o me arrepiento de aquello. Voy a decir no me arrepiento de nada; vine, me fui e hice de todo Kim Bassinger