UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CINCIAS DA SADE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

ASPERGILOSE E CANDIDASE PULMONAR EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS ESTUDO COMPARATIVO DOS ACHADOS DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUO

Carolina Althoff Souza

Dissertao submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos bsicos para obteno do Grau de Doutor em Medicina. rea de Concentrao: Radiologia. Linha de Pesquisa: Tomografia Computadorizada do Trax.

Orientadores: Prof. Dr. Edson Marchiori Prof. Dr. Nestor L. Mller Prof. Dr. Dante L. Escuissatto

Rio de Janeiro 2006

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Ficha Catalogrfica

Althoff Souza, Carolina Aspergilose e Candidase Pulmonar em pacientes imunocomprometidos: estudo comparativo dos achados de Tomografia Computadorizada de Alta Resoluo / Carolina Althoff Souza. - - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006. ix, 92 f. : il. ; 31 cm. Orientadores: Edson Marchiori, Nestor L. Mller e Dante L. Escuissato Tese (doutorado) Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Departamento de Radiologia, 2006. Referncias bibliogrficas: f. 75 - 87 1.Tomografia Computadorizada por Raios X. 2. Diagnstico por imagem. 3. Pneumonia Diagnstico Tese. I. Marchiori, Edson; Mller, Nestor L; Escuissato, Dante L; II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Radiologia. III. Aspergilose e Candidase Pulmonar em pacientes imunocomprometidos: estudo comparativo dos achados de Tomografia Computadorizada de Alta Resoluo

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CINCIAS DA SADE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

ASPERGILOSE E CANDIDASE PULMONAR EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS ESTUDO COMPARATIVO DOS ACHADOS DE TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ALTA RESOLUO

Carolina Althoff Souza

Orientadores: Prof. Dr. Edson Marchiori Prof. Dr. Nestor L. Mller Prof. Dr. Dante L. Escuissatto

Banca Examinadora: Dr. Hilton Augusto Koch (Presidente) Dra. Bianca Gutfillen Dr. Alberto Domingues Vianna Dra. Maria Lcia de Oliveira Santos Dr. Miguel Abdon Aid

Rio de Janeiro 2006

iv DEDICATRIA

minha me, por seu amor e dedicao incondicionais. Quem primeiro me ensinou que educao e aprendizado so os valores mais importantes. Ao meu pai, por sua simplicidade e alegria. Quem primeiro me ensinou que sorrindo a vida melhor.
s minhas irms, minhas eternas companheiras.

Lcia e Helosa, exemplos de fora, determinao e sucesso. Clarissa, irm especial, por sua pureza e ingenuidade.

v AGRADECIMENTO ESPECIAL

Ao Prof. Nestor Mller, meu mestre, amigo e maior incentivador, pela confiana depositada e por todas as oportunidades oferecidas. Pelo seu bom senso e simplicidade. Exemplo maior de profissionalismo, dedicao e sucesso. Minha mais sincera gratido.

vi AGRADECIMENTOS Ao Prof. Edson Marchiori, meu orientador, pelo seu estmulo e pacincia. Para sempre grata pela confiana e pela oportunidade de realizar este trabalho. Ao Dr. Tomaz Franquet, por ter cedido parte dos casos usados neste trabalho. Aos meus colegas de Fellowship Clnico em Radiologia do Trax no Vancouver General Hospital, em Vancouver, Canad, Dra. Elsie Nguyen, Dra. Ana-Maria Bilawich e Dr. Jeffrey Kanne, pela compreenso e ajuda nos momentos de concluso deste trabalho. Aos amigos do Vancouver General Hospital, especialmente Dr. Jonathan Dodd, Dr. Sheik Adnan, Dr. Paul OSullivan e Dra. Helena ODywer, pela companhia e estmulo. Pessoas que mesmo a distncia no nos vai afastar. Ao Dr. John Mayo, mdico radiologista do Vancouver General Hospital, pelo estmulo e confiana como orientador do meu Fellowship Clnico em Radiologia do Torx. Jenny Silver, secretria do Departamento de Radiologia do Vancouver General Hospital, pela ajuda na formatao deste trabalho e especialmente pela sua amizade, boas conversas e conselhos. Wendy Westman, secretria do Departamento de Radiologia do Vancouver General Hospital, pela amizade e carinho. Sempre pronta a ajudar. Cristina Romero, secretria do Departamento de Radiologia do Vancouver General Hospital, pelas sugestes na formatao deste trabalho e ajuda nos assuntos administrativos. Pela sua alegria e bom humor.

vii Aos meus orientadores durante o programa de Residncia Mdica no Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran, em especial ao Dr. Arnolfo de Carvalho Neto, Dr. nio Rogacheski e Dr. Srgio Mazer, que me fizeram aprender a amar a Radiologia. Ao Dr. Dante L. Escuissato, quem me ensinou os primeiros passos na Radiologia do Trax e ajudou a despertar em mim a paixo por esta especialidade. Ao Dr. Emerson Leandro Gasparetto, colega de Residncia Mdica, por sua amizade e estmulo nos primeiros passos deste trabalho. Dra. Isabela Silva, pelos bons conselhos durante a concluso deste trabalho. Aos novos e bons amigos de Vancouver, minha famlia l, pela companhia e amizade. Brasileiros, mexicanos, indianos, iranianos, irlandeses e canadenses que me mostraram a beleza da diversidade cultural e o valor da amizade. Aos amigos de turma da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Paran, sempre presentes, ainda que distantes, pela amizade sincera nos momentos de dificuldade, pelos momentos de alegria e descontrao. Em especial ao Dr. Alexandre Nakao Odashiro e Dr. Lisandro Sakata, doutorandos no mesmo perodo que eu, pela troca de estmulo e experincia durante a elaborao de nossas dissertaes. s minhas amigas de escola no Brasil, Desire, Patricia, Juliana e Raquel, que nem o tempo e a distncia so capazes de afastar. minha f em Deus, que me faz forte e capaz de seguir o meu caminho.

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RESUMO
O objetivo deste estudo foi comparar os achados de tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) na aspergilose e candidase pulmonar em pacientes imunocomprometidos. O estudo incluiu 54 pacientes imunocomprometidos (32 homens, 22 mulheres; 10 a 68 anos, mdia 40 anos) com diagnstico de aspergilose (n = 32) ou candidase (n = 22) pulmonar. Diagnstico foi obtido por cultura de escarro, cultura de lavado broncoalveolar, bipsia transbrnquica, bipsia cirrgica ou autpsia. Imagens de TCAR foram avaliadas quanto a presena e distribuio de ndulos, consolidao e opacidades em vidro fosco. Presena de sinal do halo e escavao foram registradas separadamente. Comparao entre os achados nas duas doenas foi realizada usando o teste exato de Fisher e valores de p menores que 0,01 foram considerados estatisticamente significantes. Ndulos foram o achado mais comum, sendo visto em 84% (27/32) dos pacientes com aspergilose e em 95% (21/22) dos pacientes com candidase (p > 0,3, teste exato de Fisher). Ndulos centrolobulares foram mais comuns na aspergilose (26/27, 96%) do que na candidase (11/21, 52%) (p < 0,001) e ndulos randmicos mais comuns na candidase (10/21, 48%) do que na aspergilose (1/27, 4%) (p < 0,001). Presena do sinal do halo, escavao e opacidades em vidro fosco foi similar nos dois grupos de doena. Aspergilose e candidase pulmonar em imunocomprometidos se apresentam com achados de TCAR semelhantes. Ndulos centrolobulares e consolidao so mais comuns na aspergilose e ndulos randmicos na candidase. Presena de sinal do halo e escavao no so teis no diagnstico diferencial.

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ABSTRACT
The purpose of this study was to compare the high resolution computed tomography (HRCT) findings of pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients. The study included 54 immunocompromised patients (32 men, 22 women; 10 to 68 years, median 40 years) with diagnosis of Aspergillus (n=32) or Candida (n= 22) pulmonary infection obtained by sputum culture, bronchoalveolar lavage culture, transbronchial biopsy, surgical biopsy or autopsy. HRCT images were assessed for the presence and distribution of nodules, consolidation and ground-glass opacities. Presence of the CT halo sign and cavitation were also recorded and the overall distribution of abnormalities was assessed. Comparison was performed using the Fisher exact test. Nodules were the most common finding, being seen in 84% (27 of 32) of patients with aspergillosis and 95% (21 of 22) of patients with candidiasis (p > 0.3, Fisher exact test). Centrilobular nodules were more common in patients with aspergillosis (26 of 27, 96%) than in those with candidiasis (11 of 21, 52%) (p < 0.001) and random nodules more common in candidiasis (10 of 21, 48%) than in aspergillosis (1 of 27, 4%) (p < 0.001). Presence of the CT halo sign, cavitation and ground-glass opacities was similar in both groups. Pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients manifest with similar HRCT findings. Centrilobular nodules and consolidation are more common in aspergillosis. The presence of halo sign or cavitation is not helpful in the differential diagnosis.

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS

ABPA: aspergilose broncopulmonar alrgica CMV: citomegalovrus DECH: doena do enxerto-contra-hospedeiro DNA: deoxyribonucleic acid DPOC: doena pulmonar obstrutiva crnica ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay GM: galactomannan HEPA: high-efficiency particulate air LBA: lavado broncoalveolar LLA: leucemia linfoctica aguda LLC: leucemia linfoctica crnica LMA: leucemia mielide aguda LMC: leucemia mielide crnica LH: linfoma de Hodgkin MIP: maximum intensity projection PACS: picture archiving and communication system PCR: polymerase chain reaction SIDA: sndrome da imunodeficincia adquirida TC: tomografia computadorizada TCAR: tomografia computadorizada de alta resoluo TMO: transplante de medula ssea Tx: transplante UH: unidades Hounsfield

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SUMRIO
Ficha Catalogrfica ............................................................................................. Folha de Aprovao ............................................................................................ Dedicatria........................................................................................................... Agradecimento Especial...................................................................................... Agradecimentos .................................................................................................. Abstract ............................................................................................................... Lista de Abreviaturas, Siglas e Smbolos ........................................................... Sumrio ............................................................................................................... 1. INTRODUO E OBJETIVOS ....................................................................... 2. REVISO DA LITERATURA .......................................................................... 2.1. Aspergillus sp e Candida sp - Consideraes Gerais ............................ 2.2. Aspergilose e candidase pulmonar no paciente imunocomprometido 2.2.1. Histrico..................................................................................................... 2.2.2. Patognese................................................................................................ 2.2.3. Epidemiologia............................................................................................ 2.2.4. Fatores de Risco........................................................................................ 2.2.5. Quadro Clnico........................................................................................... 2.2.6. Aspectos Diagnsticos.............................................................................. 2.2.7. Aspectos de Imagem................................................................................. 2.2.8. Achados Anatomopatolgicos................................................................... 2.2.9. Diagnstico Diferencial da Aspergilose e Candidase Pulmonar.............. 2.2.10. Profilaxia ................................................................................................. 2.2.11. Tratamento............................................................................................... 2.2.12. Prognstico.............................................................................................. 3. PACIENTES, MATERIAL E MTODO............................................................ 4. RESULTADOS............................................................................................... 5. DISCUSSO .................................................................................................. 6. CONCLUSES............................................................................................... 7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS............................................................... Anexos..................................... ii iii iv v vi ix x xi 1 3 3 4 4 6 8 9 12 14 22 27 29 30 32 36 38 41 66 74 75 88

Resumo ............................................................................................................... viii

1. INTRODUO E OBJETIVOS

A incidncia de infeces fngicas oportunistas em pacientes imunocomprometidos aumentou significativamente nas ltimas dcadas. A incidncia crescente est diretamente relacionada ao avano no tratamento de diversas doenas, destacando-se o uso de agentes anti-neoplsicos, drogas imunossupressoras e antibiticos de amplo espectro, e realizao cada vez mais freqente de transplante de medula ssea (TMO) e de rgos slidos. Defeitos no sistema imune permitem que fungos causem infeces invasivas graves, agravando o prognstico destes pacientes. A despeito do desenvolvimento de novas drogas anti-fngicas e medidas de controle ambiental, a mortalidade associada infeco fngica invasiva permanece alta. O pulmo um dos rgos mais comumente afetados e infeco fngica pulmonar uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos. O grande desafio no manejo das pneumonias por fungos envolve a dificuldade de obteno de diagnstico definitivo contraposto necessidade de instituio precoce da terapia. A tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) do trax tem se mostrado eficaz neste contexto, sendo utilizada na avaliao de pacientes imunocomprometidos com suspeita de doena fngica pulmonar e se tornando cada vez mais parte integral na tomada de decises teraputicas. A grande maioria das infeces fngicas pulmonares em pacientes imunocomprometidos so causadas por Aspergillus sp e Candida sp. Apesar de vrios estudos recentes abordarem os aspectos clnicos e de imagem da aspergilose pulmonar, pouca ateno tem sido voltada ao estudo dos achados tomogrficos da candidase pulmonar. Estudo comparativo entre os achados de TCAR do trax nas duas formas de infeco no est descrito na literatura at o presente momento. O objetivo deste estudo foi caracterizar os achados de TCAR do trax nas infeces pulmonares por Aspergillus sp e Candida sp em pacientes imunocomprometidos e comparar as anormalidades encontradas, a fim de

2 determinar se diferenciao destas duas doenas possvel com base em achados tomogrficos.

2. REVISO DA LITERATURA

2.1.

Aspergillus sp e Candida sp Consideraes Gerais

Aspergillus so fungos filamentosos de distribuio universal, normalmente presentes no solo. Podem ser encontrados em algumas plantas e alimentos18 e estudos recentes apontam gua como fonte adicional destes fungos2. Construo civil e demolies aumentam consideravelmente a quantidade de Aspergillus sp no ar, e vrias epidemias de aspergilose pulmonar em hospitais tm sido descritas em perodos de construo94. O gnero Aspergillus inclui aproximadamente 200 espcies das quais cerca de 20 so potencialmente patognicas. Apenas espcies capazes de crescer a temperaturas de 35 a 37C causam doena invasiva em humanos. Aspergillus fumigatus, um fungo termotolerante que cresce em temperatura de at 50C, o mais comum, seguido pelas espcies A. flavus, A. niger, A. nidulans e A. terreus24. Durante a reproduo, Aspergillus liberam no meio ambiente inmeros esporos ou condias, que medem cerca de 3 a 5m. Seres humanos constantemente inalam estes esporos, diretamente do ar ou de colonizao da nasofaringe. Aspergillus sp so saprfitas comuns do trato respiratrio alto18, mas uma vez presentes nas vias areas inferiores so fagocitados e destrudos por macrfagos alveolares67. Espcies de Candida, principalmente Candida albicans, so

comensais comuns da orofaringe, trato gastrointestinal, vagina e pele de indivduos saudveis. Existem mais de 80 espcies de Candida, mas apenas um pequeno nmero pode causar doena em humanos. A mais comum a C. albicans; outras espcies com potencial patognico incluem C. tropicalis, C. pseudotropicalis,
90,104

C.

parapsilosis,

C.

krusei,

C.

lusitanie

C.

stellatoidea

Aspergillus sp e Candida sp tm baixa patogenicidade em seres humanos e raramente so causa de infeco em hospedeiros

4 imunologicamente competentes86,104. Doena ocorre quando h um

desequilbrio na interao hospedeiro-patgeno, com os mecanismos de proteo do hospedeiro sendo vencidos pela virulncia do patgeno. Vrios so os mecanismos de defesa contra infeces fngicas invasivas. As barreiras cutneo-mucosas so a primeira linha de defesa, e quando ntegras garantem que fungos normalmente presentes na superfcie corporal permaneam fora do organismo. Acidez e hiperplasia celular so fatores de proteo importantes nestes locais. Neutrfilos agem como segunda linha de defesa, fagocitando organismos que por ventura tenham ultrapassado a barreira cutneo-mucosa e impedindo a invaso de tecidos profundos. Uma vez ultrapassada a barreira cutneo-mucosa, e a ao dos neutrfilos, a principal linha de defesa contra infeco invasiva mediada por clulas, dependendo da ativao de macrfagos e linfcitos T48. Muita ateno tem sido voltada para anormalidades na defesa do hospedeiro, mas igualmente importante so fatores que aumentam a virulncia do patgeno. Vrios trabalhos recentes, baseados em experimentos in vitro e em animais, demonstram a importncia de mleculas de adeso e de vrias protenas e enzimas produzidas pelos fungos que facilitam a colonizao da superfcie corporal e permitem ruptura de barreiras epiteliais e invaso tecidual24,48,67,90.

2.2.

Aspergilose

Candidase

Pulmonar

no

Paciente

Imunocomprometido

2.2.1. Histrico

A importncia clnica das infeces fngicas passou a ser reconhecida no incio da dcada de 70, quando os primeiros casos de doenca fngica disseminada grave comearam a ser diagnosticados. Em um estudo de 30,447 pacientes realizado entre 1980 e 1990, foi observado um aumento de

5 90% para 175% na incidncia de infeco fngica nosocomial8. No mesmo perodo, Banerjee e cols.6 documentaram um aumento nos casos de candidemia de 219% para 487% em hospitais-escola e de 75% para 370% em outros hospitais. Fraser e cols.36 descreveram um aumento de 20 vezes na incidncia de candidemia quando compararam o perodo compreendido entre 1976 - 1979 com 1988 - 1989. O risco de infeco invasiva aumentou para todos os stios anatmicos, sendo o pulmo um dos mais afetados, e responsvel pelas mais srias repercusses clnicas. Investigaes epidemiolgicas em populaes de risco demonstram considervel mudana no espectro microbiolgico nestas ltimas dcadas36,48. Entre os anos 80 e 90, o aumento no nmero de infeces fngicas deveu-se principalmente a espcies de Candida, isoladas em at 86% dos casos8,36,48. A partir do incio da dcada de 90, observou-se aumento no nmero de infeces invasivas por espcies de Aspergillus97. Em um estudo realizado entre 1988 e 1997 com 140 pacientes com pneumonia fngica, Aspergillus sp foi encontrado em 67% dos pacientes e Candida sp em 14%18. Outro estudo demonstrou aumento na incidncia de aspergilose pulmonar invasiva em pacientes submetidos a transplante de medula ssea de 7% em 1992 para 17% em 199881. Atualmente, Aspergillus sp a principal causa de doena invasiva grave em pacientes imunossuprimidos18,81,104,110. O desafio atual e para os prximos anos est relacionado ao aumento na prevalncia de novas espcies patognicas de Aspergillus e Candida, o que traz repercusses teraputicas importantes pois muitas destas espcies apresentam susceptibilidade varivel ou resistncia intrnseca a anti-fngicos tradicionais.

6 2.2.2. Patognese

2.2.2.1. Patognese da Aspergilose Pulmonar

Aspergillus podem causar diferentes formas de doena pulmonar dependendo da resposta imunolgica do hospedeiro. Infeco ocorre quase sempre associada a uma anormalidade pulmonar prvia ou a defeitos no sistema imunolgico34,104. Aspergiloma, tambm conhecido como bola fngica ou aspergilose saproftica, resultado da colonizao de cavidades pr-existentes em indivduos imunocompetentes, tipicamente cavidades secundrias tuberculose34. Aspergilose broncopulmonar alrgica consiste em uma reao de hipersensibilidade presena de Aspergillus nas vias areas, ocorrendo principalmente em pacientes com asma. Aspergilose crnica necrotizante ou aspergilose semi-invasiva um tipo incomum de infeco que afeta pacientes com imunossupresso leve, como aqueles com diabetes mellitus, doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), idade avanada, desnutrio, alcoolismo, corticoterapia e antibioticoterapia prolongada31,33,34,73. Traqueobronquite por Aspergillus consiste em uma forma incomum de aspergilose invasiva restrita traquia e aos brnquios, encontrada principalmente em pacientes com sndrome da imunodeficincia adquirida (SIDA) e transplantados pulmonares. As manifestaes de imagem quando presentes so sutis e o diagnstico requer broncoscopia com bipsia24,47,88. Aspergilose pulmonar invasiva caracterizada por invaso tecidual limitada s pequenas vias areas ou associada invaso vascular, sendo esta ltima a forma mais grave de doena pulmonar por Aspergillus34,93,104,125. Doena invasiva de vias ereas responsvel por cerca de 15% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva73. Quando a funo dos macrfagos alveolares inadequada, condias inaladas no eliminadas dos alvolos se proliferam e do origem a hifas. Hifas podem causar invaso tecidual, especialmente se a ao de neutrfilos tambm estiver comprometida67. A partir da luz, Aspergillus invadem a

7 parede das vias areas e podem invadir arterolas pulmonares adjacentes, causando trombose, necrose tecidual e disseminao. Mais de 90% dos casos de aspergilose invasiva se iniciam ou so limitados aos pulmes104. O perodo de incubao entre a exposio ao Aspergillus e o desenvolvimento de aspergilose invasiva no conhecido.

2.2.2.2. Patognese da Candidase Pulmonar

Na maioria dos indivduos saudveis colonizados por Candida, a flora polimicrobiana normal da pele, trato gastrointestinal e trato genital feminino limita a proliferao fngica, auxiliando na preveno de infeces. Quando presente, infeco geralmente se manifesta como processo superficial e localizado, como dermatite, vaginite ou lcera oral leve91. Mudana no comportamento de Candida sp de comensal para fungo oportunista com capacidade de invaso ocorre como resultado de um desequilbrio na relao hospedeiro-patgeno. A maioria dos casos de candidemia se origina da flora endgena do paciente. A densidade da colonizao por Candida, ou seja, o nmero de organismos presentes em um determinado local, um importante fator de risco para invaso tecidual e disseminao hematognica48,91. Na presena de candidemia, doena invasiva pode ocorrer em virtualmente qualquer rgo. Rim o rgo mais freqentemente afetado, seguido pelo fgado e bao. Candidase pulmonar pode ser adquirida de duas formas: por disseminao hematognica ou por aspirao de fungos presentes nas vias areas11,111. Apesar de presena de Candida na orofaringe e trato respiratrio ser bastante comum, pneumonia primria por aspirao de material contaminado raramente se desenvolve121. Em um estudo realizado em dois grandes centros com casos comprovados por autpsia, a freqncia de pneumonia primria foi de 0,2 e 0,4%46. Nestes pacientes, candidase

8 larngea ou traqueal so comuns, mas raramente h envolvimento de outros rgos28. Disseminao hematognica a origem mais comum da pneumonia por Candida. Nestes casos, candidase de vias areas menos freqente, mas quase sempre h envolvimento de mltiplos rgos, geralmente fgado, bao e rins28,111. Em um estudo de 20 casos de candidase pulmonar diagnosticadas por autpsia, somente trs pacientes tinham doena limitada aos pulmes11.

2.2.3. Epidemiologia

Fungos raramente causam doena pulmonar invasiva na populao geral. Em certos grupos de risco, no entanto, a incidncia de infeco pulmonar fngica grave est aumentando20,22,86,97,104,113. Apesar de mais comumente adquiridas no ambiente hospitalar, podem ser adquiridas na comunidade em pacientes de alto risco18,97. Aspergillus atualmente o agente etiolgico mais comum,

responsvel por cerca de 60% das pneumonias fngicas18,110. A incidncia de aspergilose pulmonar invasiva varia de 3% a 56% de acordo com a populao de risco estudada20,22,97,113,126. Entre os pacientes de maior risco esto aqueles com leucemia aguda, com incidncia entre 5 e 24%24,26,70 e receptores de TMO alognico, com incidncia entre 4 e 13%24,70,80,92. Aspergillus fumigatus a espcie que mais freqentemente causa doena invasiva. No entanto, estudos recentes demonstram um aumento na incidncia de outras espcies, principalmente A. terreus, A. versicolor e A. ustus54,84,100,101. Em uma srie, Aspergillus no-fumigatus foram isolados em 25% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva101. Esta mudana no espectro microbiolgico tem importante repercusso clnica pela resposta limitada que Aspergillus no-fumigatus podem apresentar a anti-fngicos tradicionais.

9 Apesar de Candida ser responsvel pela maioria das infeces fngicas em humanos e causa comum de infeco disseminada em pacientes graves, candidase pulmonar relativamente rara109. Em um estudo de 1,295 autpsias de pacientes com neoplasia, a incidncia de candidase pulmonar foi de 2,1%46. C.albicans a espcie mais comum, isolada em cerca de 50 a 60% dos casos8,75. Porm, a partir da introduo dos anti-fngicos triazis na dcada de 90, tem se observado uma reduo na proporo de C. albicans e aumento na prevalncia de espcies noalbicans. Entre estas destacam-se a C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis e C. parapsilosis75. Em um estudo recente, dos 349 episdios de infeco por Candida, C. albicans foi isolada em 67,3%, e C. glabrata (45,6%), C. tropicalis (18,4%), C. parapsilosis (16,6%) e C. krusei (9,6%) foram responsveis pelo restante dos casos111. Considervel variao geogrfica existe na distribuio e na prevalncia de resistncia entre as diferentes espcies de Candida103,111. C. tropicalis apresenta maior virulncia em pacientes neutropnicos e quando presente na superfcie mucosa est mais comumente associada infeco invasiva do que C. albicans48.

2.2.4. Fatores de Risco

Doena pulmonar fngica invasiva ocorre quase exclusivamente associada imunossupresso. Para cada grupo de pacientes imunossuprimidos fatores de risco especficos so reconhecidos. Neutropenia e imunossupresso prolongada so os maiores fatores de risco para aspergilose pulmonar invasiva27,70,97,108. Pacientes com neutropenia prolongada, definida como menos de 100 neutrfilos/L por mais de 10 dias, so os de maior risco. Tanto quanto o nmero de clulas, a durao da neutropenia determinante, com doena invasiva raramente presente em pacientes neutropnicos por menos de 10 dias41. Entre estes, pacientes com neoplasias hematolgicas, principalmente leucemia aguda e receptores de TMO, so particularmente susceptveis, e grande parte da

10 experincia com aspergilose pulmonar invasiva vem de estudos realizados nesta populao22,80,81,87,102,126. No TMO, os pacientes permanecem neutropnicos por perodos longos, desde a fase pr-transplante quando so submetidos a quimioterapia agressiva para ablao da medula, at algum tempo aps o procedimento, quando h pega do enxerto e aumento no nmero de clulas. Recuperao completa da funo imune pode levar at um ano, mesmo aps transplante bem sucedido. Durante todo o perodo de neutropenia o risco de aspergilose pulmonar invasiva est aumentado. Presena de doena do enxerto-contrahospedeiro (DECH) um fator de risco adicional, em que se somam danos diretos da doena, como quebra de barreira mucosa, e necessidade de terapia imunossupressora. Pacientes ps-TMO com DECH e em tratamento com altas doses de corticoesterides so um dos principais grupos de risco para aspergilose pulmonar invasiva80,81,104. Na DECH crnica, a susceptibilidade infeco fngica permanece alta durante todo o perodo de tratamento imunossupressor80,104. Outros fatores de risco especficos para aspergilose pulmonar invasiva em pacientes ps-TMO incluem infeco por citomegalovrus (CMV), idade avanada e histria prvia de aspergilose invasiva21,24,70,80,92,97. Pacientes submetidos a transplante de rgos slidos, principalmente receptores de transplante de pulmo, tambm apresentam risco aumentado de aspergilose pulmonar invasiva97,99. Em uma srie de 85 pacientes submetidos a transplante de rgos slidos, incidncia significativamente maior de aspergilose pulmonar invasiva foi observada em receptores de pulmo, quando comparado a receptores de corao, rim e fgado (p < 0,05)97. Exposio direta ao meio-ambiente e colonizao das vias areas por Aspergillus sp pode explicar a maior incidncia de aspergilose pulmonar invasiva em transplantados pulmonares. Nesta populao so considerados como riscos adicionais transplante de pulmo nico, rejeio crnica tardia, colonizao de vias areas por Aspergillus sp e infeco por CMV84,86,97,104,113. Em receptores de transplante cardaco, infeco por CMV tambm tem sido apontada como risco adicional para aspergilose pulmonar

11 invasiva104. No transplante heptico, o risco de infeco fngica invasiva, mais comumente por Aspergillus, est relacionado principalmente a terapia imunossupressora ps-transplante. Fatores de risco adicionais incluem tempo de cirurgia, necessidade de re-transplante e infeco por CMV19,115. Terapia imunossupressora prolongada com corticoesterides causa inibio da funo dos neutrfilos e disfuno de linfcitos T, aumentando significantemente o risco de pneumonia fngica oportunista. Os pacientes mais susceptveis so aqueles em tratamento imunossupressor pstransplante e para doenas auto-imunes1,27,38,104,108. Corticoterapia de longa data para tratamento de DPOC e asma tambm aumenta o risco de aspergilose pulmonar invasiva108. Outras drogas imunossupressoras tm sido apenas ocasionalmente associadas pneumonia fngica oportunista1,17,68,75,104,114. Apesar de imunossupresso ser considerada praticamente mandatria para ocorrncia de pneumonia fngica invasiva, alguns raros casos de aspergilose pulmonar invasiva foram descritos em pacientes imunocompetentes57,98. Em pacientes com cncer de rgos slidos, alm da reduo no nmero e atividade dos neutrfilos secundria ao tratamento quimioterpico, presena de catteres intravasculares permanentes e necessidade de internaes prolongadas aumentam o risco de infeces por fungos. Apesar de Pneumocystis e Cryptococcus serem os principais causadores de infeco fngica na SIDA, tais pacientes tambm apresentam relativo aumento no risco de pneumonia por Aspergillus e Candida. Pacientes nos estgios terminais da doena, neutropnicos ou recebendo corticoterapia so os mais susceptveis24,75,104. Candidase pulmonar est invariavelmente associada

imunossupresso grave em pacientes criticamente doentes. Entre os principais fatores de risco destacam-se neutropenia, presena de catter venoso central, nutrio parenteral total, ulcerao mucosa grave e tratamento com antibiticos de amplo espectro. Catter urinrio e dreno

12 torcico so fatores de risco adicionais8,36,48. Como colonizao por Candida precede a maioria dos casos de infeco disseminada, colonizao de mltiplos stios considerado fator de risco independente111,120,124. Doentes internados por longos perodos em unidades de terapia intensiva, como politraumatizados, queimados graves ou submetidos a cirurgias de grande porte, pacientes com neoplasias hematolgicas, neutropenia induzida por quimioterapia, TMO e SIDA esto entre os mais susceptveis. Usurios de drogas endovenosas tambm devem ser considerados grupo de risco para candidase pulmonar6,8,11,27,36,48,58,121,122. Em pacientes submetidos a TMO, candidase pulmonar est fortemente relacionada presena de Candida no trato gastrointestinal e em catteres endovasculares. Hiperproliferao no trato gastrointestinal, associada por exemplo ao uso de antibiticos de amplo espectro, causa importante de candidemia secundria translocao de fungos para a corrente sangnea. Presena de DECH, idade avanada, transplante alognico e neutropenia prolongada, da mesma forma que para aspergilose pulmonar invasiva, so fatores de risco adicionais para candidase pulmonar nestes pacientes69,121. Pacientes diabticos constituem outro grupo de risco para infeco fngica oportunista, especialmente por espcies de Candida. Hiperglicemia altera a funo dos neutrfilos alm de causar alteraes na superfcie do fungo que dificultam sua opsonizao e fagocitose48.

2.2.5. Quadro Clnico

As manifestaes clnicas das infeces fngicas pulmonares invasivas so inespecficas, com sinais e sintomas comuns a outras doenas pulmonares infecciosas. Por causa da resposta inflamatria alterada, pacientes imunocomprometidos podem apresentar manifestaes sutis ou atpicas. Alm disso, infeco concomitante por outros patgenos e

13 complicaes pulmonares no-infecciosas freqentemente so vistas no mesmo paciente e podem confundir o diagnstico clnico. Febre persistente a despeito do uso de antibiticos de amplo espectro est presente na maioria dos pacientes, sendo geralmente o primeiro sinal clnico. Apesar de presente em at 80% dos casos, febre pode estar ausente, especialmente em pacientes recebendo corticoesterides. Leucocitose observada em cerca de 50% dos casos; associao de febre e leucocitose, no entanto, est presente em menos de 25% dos pacientes48. Aspergilose angioinvasiva pode se manifestar de forma insidiosa ou agudamente. Dor pleurtica associada ao surgimento de infiltraes pulmonares perifricas na radiografia de trax uma forma comum de apresentao. Sinais e sintomas respiratrios como tosse, muitas vezes com escarro, hemoptise, dispnia e dor torcica, apesar de inespecficos, devem levantar suspeita em pacientes de alto risco e indicam investigao adicional imediata. Em uma srie de pacientes neutropnicos com aspergilose angioinvasiva, tosse foi observada em 92%, dor torcica em 76% e hemoptise em 54% dos casos15. Aspergilose invasiva de vias areas tipicamente se apresenta com dispnia, tosse no-produtiva e chiado de peito. Pacientes com candidase pulmonar tipicamente apresentam incio sbito de sintomas respiratrios, com tosse produtiva, dor torcica e taquipnia46. Em pacientes criticamente doentes, presena de endoftalmite sugere fortemente o diagnstico de candidase disseminada85. No entanto, est presente em apenas 37% dos pacientes e raramente ocorre em neutropnicos graves devido resposta inflamatria inadequada. Leses cutneas avermelhadas menores de 1cm, localizadas ou disseminadas, tambm so consideradas caractersticas de candidase disseminada, estando presentes mesmo em pacientes neutropnicos48.

14 2.2.6. Aspectos Diagnsticos

2.2.6.1. Hemocultura

O valor da hemocultura no diagnstico da aspergilose pulmonar invasiva limitado. Apesar de presente na corrente sangnea de pacientes com doena invasiva, crescimento de espcies de Aspergillus em hemoculturas infreqente e quando presente pode ser confundido com outros hialohifomicetos, principalmente espcies de Fusarium42,61,104. Resultados falso-positivos so comuns devido contaminao de amostras. Em um estudo realizado por Kontoyiannis e cols.61, mesmo em pacientes com neoplasias hematolgicas e alto risco de aspergilose pulmonar invasiva, hemoculturas positivas quase sempre representaram contaminao. Alm disso, aspergilemia no ocorre apenas na doena invasiva. Em um estudo recente, hemoculturas foram positivas em pacientes com aspergilose semiinvasiva, aspergilose broncopulmonar alrgica (ABPA) e mesmo em casos de aspergiloma104. Candida sp a quarta causa de infeco sangnea nosocomial em pacientes graves, com mortalidade que supera a relacionada sepsis bacteriana111. Na presena de uma nica hemocultura positiva para Candida, a chance de infeco invasiva de cerca de 60 a 70%, enquanto presena de repetidas hemoculturas positivas virtualmente diagnstica de candidase disseminada. Deve ser enfatizado, no entanto, que aproximadamente metade dos pacientes com candidase invasiva comprovada apresentam hemoculturas negativas48. Apesar de vlida no diagnstico de candidase disseminada, hemoculturas auxiliam pouco no diagnstico de doena pulmonar por Candida, pois refletem invaso de mltiplos rgos, com ou sem envolvimento dos pulmes.

15 2.2.6.2. Microscopia Direta e Cultura

2.2.6.2.1. Aspergillus sp

Microscopia direta e cultura so formas eficazes de demonstrar a presena de Aspergillus em infeces do trato respiratrio. A sensibilidade e a especificidade destes testes variam de acordo com a forma e o stio de obteno da amostra estudada. Ao exame microscpico direto, espcies de Aspergillus tipicamente so vistas como hifas septadas, ramificadas em ngulo agudo de aproximadamente 45. Esta morfologia caracterstica permite diferenciao com Mucorales, agente responsvel pela mucormicose, mas no distingue Aspergillus sp de Fusarium sp ou Penicillinum sp. Deteco de Aspergillus sp ao exame micolgico direto facilitada pelo uso de calcofluor branco. Ao microscpio fluorescente, elementos do fungo corados com esta substncia so bem individualizados do meio circundante e facilmente detectveis. A simplicidade, rapidez e confiabilidade deste mtodo torna-o apropriado para uso rotineiro3. Espcies patognicas de Aspergillus crescem facilmente em meios de cultura. Esporos se desenvolvem em cerca de 36 a 48 horas de incubao e, aps este perodo, torna-se possvel identificao da maioria das espcies patognicas24. Identificao da espcie tem importncia teraputica devido s diferenas de susceptibilidade aos anti-fngicos. Para amostras de escarro e lavado broncoalveolar (LBA) a sensibilidade do estudo micolgico de cerca de 30% e 50%, respectivamente10,12,96. Em pacientes com broncopneumonia por Aspergillus a sensibilidade do LBA maior do que em pacientes com a forma angioinvasiva da doena. Brown e cols.10 encontraram LBA positivo em 8 dos 10 pacientes com TCAR compatvel com aspergilose invasiva de vias areas, mas apenas em 2 dos 11 casos de aspergilose angioinvasiva. No entanto,

16 amostras positivas para Aspergillus nem sempre indicam

infeco18,29,101,122,123. Estudo micolgico de material obtido por bipsia apresenta maior sensibilidade e especificidade. A sensibilidade da bipsia pulmonar guiada por tomografia computadorizada se aproxima dos 70%, sendo ainda maior para bipsia cirrgica, cerca de 90%12,96,122,123.

2.2.6.2.2. Candida sp

Ao exame micolgico direto, espcies de Candida tm forma de miclia, com pseudohifas e ocasionalmente hifas verdadeiras. Pseudohifas so clulas alongadas, medindo de 3 a 5 de largura e alinhadas formando pequenas cadeias de clulas, com aspecto de contas. Pseudohifas se afilam na juno destas clulas, o que as difere das hifas verdadeiras, que tm formato tubular e bordos paralelos. Estes organismos so bem demonstrados com coloraes apropriadas, incluindo cido peridico de Shiff, Gram e impregnao pela prata Gomori-Grocott. Imunohistoqumica pode ser utilizada para detectar Candida em tecidos obtidos por bipsia. Espcies de Candida quase sempre podem ser facilmente diferenciadas de outros fungos, como Aspergillus, pela presena de hifas e pseudohifas. No entanto, diferenciao entre as vrias espcies de Candida no possvel com base em caractersticas morfolgicas. Espcies de Candida crescem em meios de cultura aps 3 dias de incubao a 25C formando colnias esbranquiadas caractersticas. Este aspecto comum a todas as espcies, no permitindo diferenciao entre elas90,91,104,120. Estudo micolgico do escarro ou de material obtido por LBA tem baixa especificidade na diferenciao de infeco por Candida, colonizao ou contaminao da amostra. No entanto, quando um grande nmero de organismos identificado ao exame direto, a probabilidade de infeco maior. Linder e cols.71 demonstraram que presena de mais de 10 organismos por campo em secreo obtida por LBA esteve quase sempre

17 associada cultura positiva, enquanto em casos de menos de 10 organismos por campo, raramente a cultura foi positiva. Em um estudo de 36 pacientes com candidase pulmonar confirmada por autpsia, a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de cultura de escarro foi de 85%, 60%, 42% e 93%, respectivamente, e para cultura de LBA estes valores foram de 71%, 57%, 29% e 89%, respectivamente62.

2.2.6.3. Diagnstico Sorolgico

2.2.6.3.1. Aspergilose

Diagnstico sorolgico de infeco por Aspergillus se baseia na deteco de galactomannan (GM), um polissacardeo presente na parede celular do fungo e liberado nos fluidos biolgicos na vigncia de infeco. O mtodo ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) apresenta alta sensibilidade e especificidade, permitindo deteco de nveis muito baixos de GM circulante. ELISA mais sensvel que o teste de aglutinao no ltex, que requer nveis at 10 vezes maiores de GM no soro. Testes sorolgicos para deteco de GM normalmente so positivos dias antes dos resultados de cultura, permitindo confirmao do diagnstico mais precocemente. Alm disso, exames seriados so teis na avaliao da resposta ao tratamento77. Apesar de promissores, testes para deteco de GM circulante tm algumas limitaes importantes. At agora, sua eficcia diagnstica s foi avaliada em pacientes com cncer e no TMO, sendo desconhecida sua validade em pacientes com outras formas de imunocomprometimento. Resultados falso-positivos ocorrem, principalmente em prematuros e crianas pequenas, tornando seu uso inapropriado na populao peditrica. Em um estudo com adultos neutropnicos graves, o ndice de falso-positivos chegou a 14%76. Falso-positivos podem ser resultado da deteco de GM

18 normalmente presente em alguns alimentos e antibiticos de uso parenteral. Alm disso, testes atualmente disponveis so especficos para determinadas espcies de Aspergillus, podendo no identificar algumas das espcies emergentes76. Deteco de GM em outros fluidos corporais, como LBA, lquido pleural ou lquido cfalo-raquidiano, tecnicamente possvel, mas seu uso no foi ainda validado. Em um estudo recente, Becker e cols.9, demonstraram alta sensibilidade e especificidade na deteco de GM em LBA de pacientes hematolgicos com aspergilose pulmonar invasiva. Estudos adicionais so necessrios para confirmar estes achados. Apesar da alta sensibilidade e especificidade, testes sorolgicos freqentemente so positivos em fases mais avanadas da doena, no sendo teis no diagnstico precoce. Kami e cols.55, relataram uma mdia de 25,8 dias e 25,6 dias para obteno de resultados positivos em pacientes neutropnicos com aspergilose pulmonar invasiva. Neste estudo, a TCAR do trax estabeleceu o diagnstico cerca de 10,3 11,3 dias antes dos resultados laboratoriais. Deteco de anticorpos anti-Aspergillus no soro tem pouca utilidade no diagnstico de aspergilose pulmonar invasiva pois, quando presentes, podem significar infeco atual ou exposio prvia a saprfitas das vias areas. A despeito da resposta imune inadequada, anticorpos antiAspergillus podem ser detectados em at um tero dos pacientes imunossuprimidos com cncer26,42,61. Mais recentemente, ateno tem sido voltada para mtodos de diagnstico molecular baseados na deteco de DNA do antgeno. Estes testes utilizam tcnica de PCR (polymerase chain reaction) que apresenta alta sensibilidade para deteco de Aspergillus no soro ou no LBA. De acordo com vrios estudos, a sensibilidade pode chegar a 100%56,106. A especificidade, no entanto, pode ser bem menor, j que a tcnica no permite diferenciao entre colonizao e infeco. Crticas ao uso de PCR incluem o risco de resultados falso-positivos por contaminao de amostras por fungos presentes no meio ambiente. Os exame deve ser realizado

19 idealmente antes do incio da terapia anti-fngica. Estudos recentes propem o uso de PCR em tempo real (real-time PCR), com a vantagem de reduzir o nmero de falso-positivos secundrios colonizao e contaminao, e por fornecer informao quantitativa56. Alm disso, PCR poderia ser usado no controle do tratamento demonstrando desaparecimento do DNA do fungo aps terapia bem sucedida. No entanto, estudos so necessrios para validar este achado. Apesar de promissoras, tcnicas de PCR tm alto custo e ainda pouca disponibilidade, no sendo exame rotineiro na prtica clnica.

2.2.6.3.2. Candidase

Uma variedade de testes para deteco de anticorpos, antgenos e componentes da membrana celular na corrente sangnea foram desenvolvidos para auxiliar no diagnstico de infeco disseminada por Candida. Mannan, um componente da parede celular do fungo, liberado no sangue de pacientes com candidase invasiva, pode ser detectado por uma srie de mtodos48. Em um estudo retrospectivo baseado em resultados de autpsia, o mtodo ELISA para deteco de mannan apresentou especificidade de 100%, com sensibilidade de 65%23. Apesar da alta especificidade, a baixa sensibilidade limita o uso rotineiro deste mtodo. Tcnica de PCR tambm pode ser utilizada para a deteco de DNA de espcies de Candida, com as mesmas vantagens e desvantagens que as descritas para o diagnstico de aspergilose48.

2.2.6.4. Diagnstico na Prtica Clnica

O maior desafio no diagnstico das infeces fngicas pulmonares diferenciar colonizao de infeco. A dificuldade em se estabelecer diagnstico definitivo, que requer estudo histopatolgico, deve ser contrabalanceada com a necessidade de instituio precoce da terapia.

20 2.2.6.4.1. Diagnstico da Aspergilose Pulmonar Invasiva

A despeito dos diferentes mtodos diagnsticos disponveis, o diagnstico precoce da aspergilose pulmonar invasiva continua sendo um desafio. Diagnstico definitivo s pode ser obtido por exame micolgico direto, cultura ou estudo anatomopatolgico de espcime de bipsia pulmonar ou de material obtido de stios estreis, como lquido pleural4,104,117. A impossibilidade de realizar procedimento invasivo em todos os pacientes, muitos deles criticamente doentes e com distrbios hematolgicos graves, e a demora na obteno de resultados de cultura ressalta a importncia de critrios que indiquem tratamento na ausncia de diagnstico definitivo. Neste contexto, anlise dos fatores de risco fundamental, e quando associada a dados clnicos, permite a categorizao do diagnstico de aspergilose pulmonar invasiva em provvel e possvel4,104. Identificao de Aspergillus sp por exame direto ou cultura de material obtido das vias areas, como escarro ou LBA, indica provvel aspergilose pulmonar invasiva. Deteco de GM no LBA, apesar de no utilizado de rotina, tambm pode ser considerado como diagnstico provvel4. No entanto, uma vez que espcies de Aspergillus nas vias areas podem representar apenas saprfitas, culturas positivas devem ser interpretadas com cautela, na dependncia da doena de base e do contexto clnico. Em pacientes de alto risco, como submetidos a TMO com imunossupresso grave ou com evidncia de aspergilose invasiva em outro local, cultura positiva fortemente sugestiva de aspergilose pulmonar invasiva e indica tratamento. J em pacientes com fibrose cstica, doena vascular do colgeno ou com doena pulmonar crnica, cultura de material das vias areas positiva indica mais provavelmente colonizao, achado freqente nestas populaes101,104. Em receptores de transplante de pulmo, colonizao do trato respiratrio vista em mais da metade dos pacientes, fazendo com que isolamento de Aspergillus das vias areas nestes casos seja menos relevante13. Em receptores de rgos slidos, pacientes com SIDA e naqueles recebendo corticoesterides, todos considerados grupos de

21 risco intermedirio para aspergilose pulmonar invasiva , culturas positivas de stios no-estreis devem ser analisadas em conjunto com dados clnicos adicionais101. Possvel aspergilose pulmonar invasiva se baseia na presena de critrios clnicos, como sintomas e exames radiolgicos suspeitos, e impossibilidade de fazer um diagnstico definitivo101,104. No entanto, apesar de apropriados para o uso em pesquisa, h controvrsia sobre a utilizao destes critrios na prtica clnica e na deciso de tratamento. Em um estudo recente de 22 pacientes com aspergilose pulmonar invasiva comprovada por autpsia, apenas 2 tiveram diagnstico definitivo antes da morte, enquanto 6 tiveram diagnstico provvel e 13 possvel. Com base nestes dados, os autores concluram que tal categorizao do diagnstico no deveria ser usada isoladamente na tomada de decises117. Em termos prticos, terapia anti-fngica deve ser iniciada sempre que houver suspeita de aspergilose pulmonar invasiva. Atraso na instituio do tratamento no se justifica mesmo na ausncia de critrios que estabeleam diagnstico definitivo ou provvel.

2.2.6.4.2. Diagnstico da Candidase Pulmonar

O grande desafio no diagnstico da candidase pulmonar diferenciar colonizao de infeco invasiva. Por ser um comensal comum das vias areas, cultura de material obtido deste local freqentemente demonstra espcies de Candida, especialmente em pacientes hospitalizados e imunossuprimidos. Colonizao e contaminao de secrees respiratrias so, na verdade, muito mais comuns que qualquer uma das duas formas de candidase pulmonar. A baixa especificidade e o baixo valor preditivo positivo de culturas de escarro e de LBA impedem que tais exames sejam usados no diagnstico definitivo. No entanto, dado o alto valor preditivo negativo, pode-

22 se dizer que na ausncia de culturas de escarro e LBA positivas, a possibilidade de pneumonia por Candida baixa62,122. Hemoculturas seriadas positivas indicam candidase disseminada, com invaso de mltiplos rgos e possivelmente dos pulmes. Em pacientes com sinais de doena pulmonar no-responsiva a antibiticos e candidemia, Candida pode ser o patgeno envolvido, mas diagnstico definitivo no pode ser estabelecido. No entanto, se no h evidncia de envolvimento de outros rgos, candidemia indica com maior probabilidade pneumonia por Candida18. Diagnstico confirmao invaso111. definitivo de candidase com pulmonar de invasiva Candida exige em

anatomopatolgica

demonstrao

espcimes de bipsia de tecido pulmonar ou evidncia histolgica de

2.2.7. Aspectos de Imagem

2.2.7.1. Radiografia Simples de Trax

O estudo radiogrfico convencional do trax tem utilidade limitada no diagnstico das infeces fngicas pulmonares. A incidncia de exames iniciais normais no momento do aparecimento dos sintomas alta, chegando a 25%63. Quando presentes, achados radiogrficos so inespecficos. Alm disso, sobreposio de outros processos patolgicos comuns, como infeces de outra etiologia, edema pulmonar ou reao a drogas, pode obscurecer ou confundir os achados radiogrficos28. Na aspergilose pulmonar invasiva, os achados radiogrficos iniciais mais comuns so ndulos nicos ou mltiplos, e reas de consolidao com distribuio perifrica. Derrame pleural relativamente freqente. Radiografias seriadas na grande maioria dos casos demonstram progresso das leses com aumento no nmero e tamanho dos ndulos e

23 desenvolvimento de extensas reas de consolidao. Escavao pode ser vista, geralmente cerca de 2 a 3 semanas aps os achados iniciais. Leso escavada com ar em forma de crescente, similar encontrada no aspergiloma, pode ser vista nas fases mais tardias da doena24,69. Buff e cols.11, descreveram os achados radiogrficos de 20 casos de candidase pulmonar comprovados por autpsia. Em todos, foi encontrada doena de espao areo, associada a padro intersticial em 11 casos. Em 8 dos 20 pacientes, observou-se doena parenquimatosa bilateral sem distribuio segmentar ou lobar especfica; em oito, as leses tiveram distribuio lobar e bilateral. Derrame pleural foi observado em 5 pacientes. Consolidaes subpleurais extensas, escavao e linfonodopatia mediastinal no foram encontradas. Em uma outra srie de 15 casos comprovados por autpsia, todos demonstraram doena de espao areo, com distribuio varivel. Escavao foi observada em 2 pacientes58. Padro miliar ou nodular no foi encontrado em nenhum dos dois estudos anteriores, mas foi descrito por Pagani e Libshitz95. Dubois e cols.28, avaliaram a correlao dos achados radiogrficos e anatomopatolgicos de 25 pacientes com candidase pulmonar e no encontraram padro de imagem caracterstico que permitisse distino entre pneumonia de origem primria e hematognica ou diferenciao de candidase com outras infeces oportunistas. Ainda, os autores concluram que muitas das anormalidades encontradas no estudo anatomopatolgico eram muito pequenas para serem vistas em radiografias. Nestes pacientes, grande parte das anormalidades observadas resultaram de doenas associadas.

24 2.2.7.2. Tomografia Computadorizada de Alta Resoluo do Trax

TCAR do trax a melhor modalidade de imagem no estudo das infeces oportunistas em pacientes imunocomprometidos. Vrios so os estudos que demonstram a superioridade da TCAR sobre a radiografia convencional na deteco e caracterizao das anormalidades do parnquima pulmonar35,51,52,63-65,74,126. TCAR tem maior sensibilidade na deteco de anormalidades iniciais, muitas no aparentes em radiografias convencionais28. Com freqncia, achados de TCAR so suficientemente caractersticos para permitirem diagnstico presumptivo precoce e imediata instituio da terapia, melhorando a sobrevida63-65. Em um estudo realizado entre 112 pacientes neutropnicos febris com pneumonia, o uso da TCAR reduziu o tempo do diagnstico em 5 dias quando comparado ao uso isolado de radiografia convencional52. A TCAR tem ainda maior sensibilidade na avaliao da extenso do envolvimento pulmonar, e tem papel importante no acompanhamento da atividade da doena e na resposta ao tratamento. Nos casos em que estudo histopatolgico est indicado, a TCAR determina com preciso os stios mais apropriados para obteno de amostras cirrgicas ou pode servir para guiar procedimentos de bipsia por agulha63,74.

2.2.7.2.1. TCAR na Aspergilose Pulmonar Invasiva

As manifestaes de imagem da aspergilose invasiva diferem de acordo com o tipo de invaso visto histologia. Aspergilose angioinvasiva e aspergilose invasiva de vias areas apresentam algumas manifestaes tomogrficas caractersticas, embora possa haver sobreposio de achados em um mesmo paciente.

25 Aspergilose invasiva de vias areas se manifesta TCAR com um padro de bronquiolite e broncopneumonia, com ndulos centrolobulares, muitas vezes associados a opacidades em rvore em brotamento. Consolidao com distribuio peribrnquica outro achado caracterstico. Raramente, consolidao com distribuio lobar observada31,34,73. Em uma srie de 9 pacientes, consolidao peribrnquica multifocal e bilateral foi observada em 3 casos, ndulos centrolobulares menores de 5mm em 2 casos, consolidao lobar em 1 caso e opacidades em vidro fosco em 1 caso73. Tipicamente, aspergilose angioinvasiva se manifesta com ndulos nicos ou mltiplos dispersos pelo pulmo e reas de consolidao subpleural, refletindo disseminao hematognica e infarto pulmonar. Greene e cols.45, em uma srie de 235 casos de aspergilose pulmonar angioinvasiva, encontraram pelo menos uma leso nodular em 94% dos pacientes. Em um segundo estudo entre pacientes neutropnicos febris, ndulos foram observados em 20 dos 21 casos analisados87. O sinal do halo, considerado caracterstico da aspergilose

angioinvasiva, definido como um halo de opacidade em vidro fosco circundando a totalidade ou quase totalidade de um ndulo. Este um achado precoce e transitrio, tipicamente presente nas primeiras duas semanas da doena e que tende a desaparecer aps instituio da terapia45,64,65,79,126. Por ser considerado virtualmente diagnstico no contexto clnico apropriado4, o sinal do halo deve ser claramente definido. Margens mal definidas podem ser confundidas com halo de atenuao em vidro fosco, erro comum especialmente em exames sem colimao fina. A TCAR permite identificao precisa do halo de menor atenuao, evitando erros na deteco deste sinal. Durante a fase de resoluo da doena, ndulos ou reas de consolidao podem sofrer escavao, dando origem ao sinal do crescente de ar. Este achado menos comum que o sinal do halo. Em um estudo, o sinal do crescente de ar foi encontrado em 8% dos pacientes com aspergilose angioinvasiva, enquanto o sinal do halo foi visto em 35% deles52.

26 Em exames de imagem, a aparncia do sinal do crescente de ar se assemelha quela do aspergiloma ou bola fngica; no entanto, a patognese totalmente distinta. Na aspergilose angioinvasiva, fragmentos de pulmo infartado (seqestro pulmonar) se separam do parnquima adjacente resultando em uma cavidade contendo ar em forma de crescente. Escavao geralmente vista de 2 a 3 semanas aps o incio da terapia anti-fngica, geralmente coincidindo com a fase de resoluo da neutropenia em pacientes hematolgicos34,39,40,64,65. Portanto, apesar de caracterstico, o sinal do crescente de ar no auxilia no diagnstico precoce da aspergilose angioinvasiva. Nos casos de resposta satisfatria ao tratamento, a resoluo destas leses segue o padro de cicatrizao do infarto pulmonar, desaparecendo a partir da periferia e dando origem a cistos de parede fina ou escaras lineares em proximidade com a pleura65. Quando a retomada da quimioterapia necessria por doena de base recidivante, a TCAR auxilia no diagnstico de recidiva da aspergilose pulmonar invasiva, ocorrncia relativamente comum nestes casos82. Em um estudo prospectivo publicado recentemente, Sonnet e cols.116 avaliaram a utilidade da angiografia por TCAR multislice (16 canais) no diagnstico da aspergilose angioinvasiva. Imagens axiais e reconstrues MIP (maximum intensity projection) foram utilizadas para avaliar a presena de ocluso vascular associada a leses parenquimatosas focais em 10 pacientes imunossuprimidos. Um total de 14 leses focais foram detectadas; em 4 das 5 leses com diagnstico histolgico de angioinvaso, ocluso vascular foi observada na angiografia por TC, enquanto que vasos patentes foram observados em todas as 9 leses em que aspergilose foi excluda. Os autores concluram que a angiografia por TC multislice pode ser um mtodo no-invasivo eficaz no diagnstico precoce da aspergilose angioinvasiva mas que estudos com maior nmero de pacientes so necessrios para confirmar estes achados.

27 2.2.7.2.2. TCAR na Candidase Pulmonar

Poucos so os dados na literatura referentes aos achados de TCAR na candidase pulmonar. De forma geral, dois padres de doena podem ser vistos, dependendo da origem da infeco. Nos casos de invaso a partir das vias areas (chamada pneumonia primria) observa-se um padro de broncopneumonia, com reas de consolidao peribrnquica, geralmente bilateral e assimtrica, ou mltiplos ndulos com margens irregulares. Doena de origem hematognica resulta em um padro miliar ou mltiplos ndulos maiores com distribuio randmica, representando colnias de fungos ao redor de vasos sangneos62,121,126. Ndulos com halo de atenuao em vidro fosco podem ser observados em alguns casos. A variedade de achados de TCAR na infeco pulmonar por Candida reflete a diversidade de padres histolgicos, bem como o estgio da doena. Franquet e cols.32, avaliaram os achados de TCAR do trax em uma srie de 17 pacientes ps-TMO com diagnstico confirmado de candidase pulmonar. Ndulos foram a anormalidade mais comum, presentes em 88% dos pacientes, sendo mltiplos e com tamanho entre 3 e 30mm. Dos 15 pacientes com ndulo, sinal do halo foi observado em 5 (33%). Outras anormalidades incluram consolidao multifocal, reas de atenuao em vidro fosco e ndulos com padro de rvore em brotamento, este ltimo refletindo a presena de bronquiolite.

2.2.8. Achados Anatomopatolgicos

2.2.8.1. Aspergilose Pulmonar Invasiva

Na aspergilose invasiva de vias areas, estudo anatomopatolgico demonstra presena de Aspergillus alm da membrana basal das vias areas, imediatamente adjacente ao parnquima pulmonar33,34,73. Estes

28 achados correspondem bronquiolite necrotizante, tipicamente com infiltrao neutroflica e hemorragia peribronquiolar, compatveis com broncopneumonia, e graus variveis de pneumonia em organizao73. Evidncia de angioinvaso pode estar presente, mas de forma muito menos extensa do que a observada na aspergilose angioinvasiva51,73. Achados anatomopatolgicos na aspergilose angioinvasiva incluem ndulos com necrose central, medindo de 1 a 3 cm e circundados por halo de hemorragia, e reas de infarto pulmonar hemorrgico com distribuio subpleural. O sinal do halo visto em exames de TCAR reflete a presena de necrose de coagulao ou hemorragia circundando um ndulo de necrose79. Com freqncia, uma artria trombosada pode ser observada na periferia das leses. Ao estudo histolgico, h invaso e ocluso de artrias pulmonares de pequeno e mdio calibre por hifas, levando formao de ndulos necrticos e reas de infarto hemorrgico34,83.

2.2.8.2. Candidase Pulmonar

Pneumonia primria por Candida resulta em um padro histolgico de broncopneumonia, freqentemente associado necrose e hemorragia intraalveolar46. Macroscopicamente, as leses tm distribuio bilateral e assimtrica, tipicamente predominando nos lobos inferiores28. Na srie de Franquet e cols.32, estudo histopatolgico de reas de opacidades em vidro fosco e consolidao vistas TCAR demonstrou necrose alveolar com exsudato inflamatrio, com ou sem sinal de organizao; ndulos centrolobulares mal-definidos refletiram acmulo bronquiolar e peribronquiolar de macrfagos, hemcias e fibrina. O sinal do halo nestes casos, correspondeu a exsudato inflamatrio e hemorragia ao redor dos ndulos. Nos casos de disseminao hematognica para os pulmes, observam-se randmica, ndulos tipicamente bem circunscritos, bilaterais, com distribuio ndulos simtrica. Histologicamente, estes

29 representam focos de pulmo necrtico e colnias de organismos ao redor de vasos sangneos28. Na srie de Franquet e cols.32, em alguns pacientes, a parte central do ndulo correspondeu a necrose coagulativa secundria ao crescimento de pseudohifas no lmen de vasos trombosados. O halo de vidro fosco observado TCAR correspondeu a uma mistura de hemorragia e edema ao redor da rea de infarto. Em outros casos, ndulos representaram granulomas bem definidos ou presena de organismos com reao inflamatria local. mbolos micticos ocorrem tipicamente em crianas com catter endovenoso, resultando em extensas reas de infarto hemorrgico que podem sofrer escavao58.

2.2.9. Diagnstico Diferencial da Aspergilose e Candidase Pulmonar

maioria

das

infeces

fngicas

pulmonares

resultam

em

manifestaes semelhantes quelas descritas na aspergilose pulmonar invasiva e na candidase pulmonar, e diferenciao no possvel com base em achados de imagem20. Em um estudo de pacientes com criptococose pulmonar comprovada, achados de TCAR incluram ndulos nicos, ndulos mltiplos que progrediram para confluncia e escavao, broncopneumonia bilateral, reas de consolidao segmentar ou uma associao dos achados acima59. Mucormicose ou zigomicose, uma forma grave de infeco fngica, causa invaso vascular com trombose e infartos hemorrgicos, levando a manifestaes clnicas, patolgicas e radiolgicas indistingveis daquelas da aspergilose angioinvasiva. Fungos da classe dos Zygomycetes, dos quais Rhyzopus e Mucor so os mais comuns, so os agentes responsveis e afetam principalmente pacientes hematolgicos com neutropenia e pacientes diabticos20,83. Apesar de considerado caracterstico da aspergilose angioinvasiva e de ser usado como critrio diagnstico em pacientes de alto risco, o sinal do halo pode estar associado a ndulos hemorrgicos de outras etiologias, bem

30 como com ndulos no-hemorrgicos. Este achado tem sido descrito em infeces por outras espcies de fungos, como candidase, mucormicose e actinomicose, em infeces bacterianas, principalmente por Pseudomonas aeruginosa e Legionella, em infeces virais por herpes simplex vrus e CMV e em condies no-infecciosas, como embolia sptica, granulomatose de Wegener, sarcoma de Kaposi, carcinoma bronquioloalveolar30,66 e metstases hemorrgicas, como as de angiosarcoma34,37,60,66,105. Em pacientes submetidos a transplante, sinal do halo foi descrito associado doena linfoproliferativa ps-transplante16. Como na bronquiolite por Aspergillus, ndulos centrolobulares e opacidades em rvore em brotamento so vistos em diversas condies associadas disseminao inflamao endobrnquica, bronquiolar, infeces incluindo por tuberculose com avium-

Mycobacterium

intracellulare e Mycoplasma e em pneumonias virais34,51,69,126. Consolidao peribrnquica (broncopneumonia por Aspergillus) no pode ser distinguida por exames de imagem da broncopneumonia causada por outros patgenos30,31,34,73. Da mesma forma, diversos estudos demonstram que candidase pulmonar apresenta manifestaes tomogrficas indistingveis das de outras doenas fngicas oportunistas, pneumonias virais e bacterianas53.

2.2.10. Profilaxia

2.2.10.1. Profilaxia da Aspergilose Pulmonar Invasiva

A incidncia crescente de infeces graves por Aspergillus aumentou a preocupao com medidas profilticas em populaes de alto risco. Medidas de controle ambiental, como lavagem das mos e eliminao de plantas ornamentais, reduzem a exposio a Aspergillus presentes no ambiente hospitalar. Tcnicas de filtrao do ar, como a HEPA (high-

31 efficiency particulate air), e ventilao com fluxo laminar so altamente eficazes na eliminao de esporos, e esto sendo amplamente utilizadas em unidades de transplante, principalmente em unidades de TMO21,97. Porm, tais filtros tm mostrado pouca eficcia no controle de contaminao do ar e na preveno de epidemias relacionadas construo civil, reformas ou demolies21. Considervel controvrsia existe em relao profilaxia

medicamentosa para aspergilose pulmonar invasiva. Fluconazol est definitivamente contra-indicado por no ter ao contra espcies de Aspergillus. Estudos utilizando itraconazol, um triazol com ao contra fungos filamentosos, incluindo algumas espcies de Aspergillus, apresentam resultados conflitantes43,49,89. Estas variaes na ao do itraconazol se deve sua baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral97. A alta toxicidade renal contra-indica o uso profiltico de anfotericina-B endovenosa. Anfotericina-B lipossomal, que apresenta menos efeitos colaterais, no apresentou eficcia na profilaxia da aspergilose pulmonar invasiva, assim como sua formulao inalatria7,49. Novos agentes anti-fngicos, como voriconazol e caspofugin, devido ao amplo espectro de ao e perfil farmacocintico satisfatrio, podem vir a ter um papel importante na preveno de infeces fngicas invasivas. No entanto, at o momento, estudos s comprovam eficcia teraputica, no havendo dados disponveis sobre o uso profiltico destes agentes25,50,78. Pacientes com histria de aspergilose pulmonar invasiva prvia e com indicao de quimioterapia adicional ou TMO apresentam alto risco de recidiva da infeco. Uso de anti-fngico profiltico (profilaxia secundria) reduz o nmero de recidivas nestes pacientes. No entanto, no h consenso quanto a droga mais eficaz nestes casos82,92.

32 2.2.10.2. Profilaxia da Candidase Pulmonar

Como na maioria dos casos colonizao precede candidase disseminada e doena invasiva, controle da colonizao uma medida profiltica importante. Neste contexto, retirada de cteter venoso central contaminado est indicada sempre que possvel. Espcies de Candida, pela habilidade de se aderirem a corpos estranhos e fibrina, facilmente contaminam pontas de catter, se incorporando a trombos organizados e tornando sua erradicao praticamente impossvel90,91,120,124. Profilaxia medicamentosa para candidase pulmonar se baseia na profilaxia da candidase disseminada. Alguns grupos de pacientes apresentam risco suficiente para que profilaxia com anti-fngicos seja instituda e, nestes casos, reduo da mortalidade observada. Por outro lado, uso inapropriado de anti-fngicos profilticos em populaes de baixo risco causa seleo de organismos resistentes, sendo terminantemente contra-indicados. Entre os grupos de alto risco esto pacientes recebendo quimioterapia para leucemia aguda, pacientes ps-TMO, e alguns pacientes submetidos a transplante de fgado e de pncreas19,111. Nos pacientes hematolgicos, fluconazol est indicado durante todo o perodo de neutropenia. Nos transplantados hepticos e de pncreas, fluconazol97 ou anfotericina-B devem ser administrados no perodo ps-operatrio precoce. O risco de candidase disseminada em transplantes de outros rgos slidos no suficientemente alto para que profilaxia seja indicada111.

2.2.11. Tratamento

2.2.11.1. Tratamento da Aspergilose Pulmonar Invasiva

Anfotericina-B

endovenosa

tratamento

de

escolha

para

aspergilose pulmonar invasiva e sua eficcia no aumento da sobrevida j foi

33 comprovada em vrios estudos7,49,119. A dose recomendada de 1 a 1,5mg/kg/dia. A maior desvantagem deste anti-fngico est em seus efeitos colaterais freqentes e muitas vezes graves. Febre, nuseas e, mais raramente, espasmo brnquico, ocorrem na maioria dos pacientes durante a infuso da droga119. O principal fator limitante no tratamento com anfotericina-B a toxicidade renal, que ocorre em metade dos pacientes; destes, cerca de 10% precisam de hemodilise. Formulaes lipdicas da anfotericina-B, dentre as quais se destaca a anfotericina-B lipossomal, apresentam o mesmo efeito teraputico mas com menos efeitos colaterais. Anfotericina-B tem ao limitada no tratamento de aspergilose pulmonar invasiva causada por A. terreus7. Voriconazol, um triazol de amplo espectro lanado recentemente, apresenta uma srie de vantagens sobre a anfotericina-B. Em um grande estudo clnico randomizado comparando as duas drogas, pacientes recebendo voriconazol apresentaram maior ndice de resposta ao tratamento (53%, comparado com 32% para anfotericina-B) e maior taxa de sobrevida (71%, comparado com 58%)50. Alm disso, voriconazol muito mais bem tolerado que a anfotericina-B, mesmo em suas formulaes lipdicas. Alteraes visuais, como borramento da viso, fotofobia e alterao na percepo das cores, so os efeitos adversos mais comuns, ocorrendo em cerca de 30% dos pacientes. No entanto, estes efeitos so transitrios e no indicam parada do tratamento. Outros efeitos colaterais incluem reaes cutneas, alterao nos testes de funo heptica, confuso mental e alucinaes. Voriconazol est disponvel em formulaes oral (com biodisponibilidade > 90%) e endovenosa. A dose por via oral de 100 a 200mg/dia. A dose recomendada para uso endovenoso de 6mg/kg no primeiro dia, seguido de 4mg/Kg/dia; seu uso est contra-indicado na presena de disfuno renal grave por causa do veculo utilizado na infuso (ciclodextrina)25,50,78. A eficcia do itraconazol oral ou endovenoso, este ainda no amplamente disponvel, no tratamento da aspergilose pulmonar invasiva varia entre 39 e 71%. Para as formulaes orais, a principal limitao a

34 biodisponibilidade varivel que exige monitorizao dos nveis sricos. Apesar da soluo oral ter melhor biodisponibilidade quando comparada cpsula, no apresenta boa tolerncia gstrica26. Caspofugin, um anti-fngico de amplo espectro recm lanado no mercado, tem uso aprovado como terapia de salvamento em pacientes noresponsivos anfotericina-B ou itraconazol, mas seu uso como droga de primeira linha ainda no foi avaliado78. Tratamento cirrgico na aspergilose pulmonar invasiva, ou

embolizao quando possvel, est indicado nos casos de hemoptise macia. Pacientes que apresentam alto risco de hemoptise, como aqueles com leses prximas a vasos de grande calibre, tambm so candidatos a tratamento cirrgico. Alguns autores justificam interveno de emergnica nestes casos, mesmo na presena de neutropenia15,112. Exciso cirrgica de leso pulmonar nica tem sido proposta como alternativa profilaxia secundria com anti-fngicos em pacientes com indicao de retomada da quimioterapia ou TMO. No entanto, estudos comparativos no foram realizados neste contexto clnico e a deciso deve ser feita individualmente para cada caso.

2.2.11.2. Tratamento da Candidase Pulmonar

O tratamento da pneumonia por Candida depende do tipo de envolvimento pulmonar. Na forma primria ou broncopneumnica, est indicado o uso de anfotericina-B endovenosa. O tratamento da candidase pulmonar secundria, ou hematognica, direcionado ao tratamento da candidase disseminada109. Durante anos, anfotericina-B foi o anti-fngico de primeira linha no tratamento da candidase disseminada. Fluconazol, um derivado triazlico, surgiu como resultado de intensa pesquisa de agentes anti-fngicos com a mesma eficcia mas menos efeitos txicos que a anfotericina-B. Os primeiros

35 resultados de estudos comparativos entre as duas drogas apareceram na dcada de 90. Estudos randomizados mais recentes demonstraram resultados semelhantes em vrios grupos de pacientes, incluindo aqueles com neutropenia109. Flucitosina, um derivado pirimidnico com ao anti-metablica, apresenta atividade contra Candida, tendo boa absoro gastrointestinal e poucos efeitos colaterais. Sua maior desvantagem o desenvolvimento de resistncia durante o curso do tratamento e a necessidade de monitorizao de susceptibilidade fngica e dos nveis sricos. Atualmente, flucitosina no utilizada como terapia de primeira escolha, podendo ser indicada em associao ao fluconazol ou anfotericina-B em infeces graves109. Anfotericina-B e fluconazol so atualmente os anti-fngicos de escolha no tratamento da candidase disseminada. A deciso da melhor droga deve ser ponderada para cada caso, de acordo com as condies clnicas do paciente, espcie isolada e susceptibilidade teraputica. Triazis apresentam menos efeitos adversos e administrao mais conveniente, porm podem ter ao reduzida contra certas espcies. Anfotericina-B, apesar da maior toxicidade, apresenta maior eficcia em alguns casos7,46,49,103. O ndice de resistncia de C. albicans ao fluconazol de aproximadamente 5% na maioria das sries. O aumento na prevalncia de C. albicans resistente ao fluconazol observado nos ltimos anos parece estar fortemente relacionado ao uso prvio de anti-fngicos azis8,111. Em um estudo prospectivo realizado entre pacientes com cncer e candidase invasiva, 95% das C. albicans apresentaram susceptibilidade a triazis; a resistncia ao fluconazol foi de 3,4% e ao itraconazol de 4%. No mesmo estudo, espcies no-albicans foram isoladas em mais da metade dos pacientes e apresentaram susceptibilidade reduzida aos triazis, com ndice de resistncia de 9,4% ao fluconazol e de 10,8% ao itraconazol111. C. glabrata, atualmente a espcie no-albicans mais comum, facilmente desenvolve resistncia a triazis e C. krusei tem resistncia intrnsica a ambas as drogas. Estes dados, somados aos de outros estudos, aumentam

36 a preocupao com a eficcia do tratamento emprico com fluconazol e enfatizam a importncia dos estudos de susceptibilidade in vitro104,111. Formulaes lipdicas da anfotericina-B tambm foram aprovadas para o tratamento da candidase invasiva comprovada, sendo indicadas como alternativa aos casos de refratariedade ou intolerncia s formulaes nolipdicas. O alto custo e o pequeno nmero de estudos randomizados em pacientes com candidase invasiva impedem seu uso como terapia de primeira linha109. Testes de susceptibilidade de espcies de Candida ao fluconazol, itraconazol e flucitosina so eficazes, mas testes efetivos para anfotericina-B ainda no esto disponveis. No entanto, de forma geral, a maioria das espcies de Candida no apresentam resistncia a esta droga. Dentre as medidas no-medicamentosas no tratamento da candidase invasiva est a retirada de catteres endovenosos, indicada sempre que possvel, principalmente em pacientes no-neutropnicos111. Reduo da imunossupresso um adjuvante importante no tratamento das infeces fngicas invasivas. Em pacientes neutropnicos, especialmente em receptores de TMO, fatores de crescimento hematopoiticos so amplamente utilizados, pois promovem a recuperao no nmero de neutrfilos e melhoram o prognstico. Em pacientes em terapia imunossupressora, principalmente com corticoesterides, a dose deve ser reduzida sempre que possvel.

2.2.12. Prognstico

O desenvolvimento de anti-fngicos de maior espectro contra espcies de Aspergillus melhorou significantemente o prognstico de pacientes com aspergilose pulmonar invasiva50. No entanto, a mortalidade permanece alta, com valores que variam de 40 a 100%13,24,26,44,49,70,84,97. O risco de morte depende da doena de base e da extenso da aspergilose. Os grupos com maiores ndices de mortalidade so receptores de TMO

37 alognico, transplantados hepticos e pacientes com SIDA. Resultados de um estudo recente demonstraram mortalidade geral por aspergilose pulmonar invasiva de 58%, enquanto em pacientes ps-TMO a mortalidade chegou a 86,7%70. Aspergilose angioinvasiva atualmente a causa mais comum de morte por doena infecciosa em pacientes com neoplasias hematolgicas70,80. Vrios outros fatores tm sido associados ao aumento da mortalidade por aspergilose invasiva em determinados grupos de risco: presena de DECH e corticoterapia em altas doses no TMO alognico, doena hematolgica recidivante, no recuperao da neutropenia, doena de base terminal, e aumento dos ttulos de GM na primeira semana do diagnstico. Presena de aspergilose disseminada e infeco do sistema nervoso central pioram muito o prognstico, com mortalidade prxima a 80%. Aumento no tamanho das leses pulmonares detectado por TCAR durante os primeiros dias no parece se correlacionar com pior prognstico. Avaliao da progresso da doena s deve ser considerada aps 7 a 10 dias do incio da terapia14,118. Apesar de ser menos comum que bacteremia, candidemia a principal causa de morte por infeco hematognica em pacientes graves. Os ndices de mortalidade variam entre 29% e 88%, dependendo da doena de base e da extenso do envolvimento sistmico48. Pacientes com alteraes do sistema imunolgico esto entre os com maior risco de morte. Como o envolvimento pulmonar est geralmente associado doena disseminada, o prognstico da pneumonia por Candida est relacionado aos fatores prognsticos da candidase disseminada. Em uma estudo entre 140 pacientes com cncer e pneumonia fngica, a mortalidade por candidase pulmonar foi de 70%, sendo maior que a observada nas pneumonias por outras espcies de fungos18.

38

3. PACIENTES, MATERIAL E MTODO

Foi realizado estudo observacional descritivo atravs da anlise retrospectiva de exames de TCAR do trax de 54 pacientes, 32 com diagnstico de aspergilose, e 22 com candidase pulmonar. A populao do estudo foi selecionada atravs da reviso de arquivos de Radiologia, Patologia e Microbiologia do Vancouver General Hospital, Universidade de British Columbia, Vancouver, Canad e do Hospital de Sant Pau, Universidade Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espanha. Todos os exames de TCAR de pacientes com diagnstico radiolgico de infecco fngica pulmonar realizados no perodo de janeiro de 1997 a julho de 2002 foram acessados. Atravs da reviso de arquivos mdicos eletrnicos, casos com diagnstico confirmado foram considerados para o estudo, sendo includos apenas pacientes com confirmao diagnstica dentro de no mximo 10 dias da data do exame tomogrfico (n=54). Foi considerado diagnstico confirmado a presena de um ou mais dos seguintes achados: cultura de escarro ou de material de LBA positiva para Aspergillus sp em paciente com fatores de risco maiores101,104; cultura de escarro ou de material de LBA positiva para Candida sp na presena de hemocultura positiva4,117; cultura ou vizualizao direta do fungo ou evidncia histolgica de infeco invasiva em espcimes de bipsia transbrnquica, bipsia cirrgica ou autpsia. Informaes adicionais obtidas a partir da reviso de pronturios mdicos incluram: sexo, idade e data de nascimento, doena de base, histria de transplante de medula ssea ou de rgos slidos, uso de medicao imunossupressora no momento do diagnstico, intervalo entre a data da TCAR e o exame microbiolgico e evidncias clnicas e/ou laboratoriais de complicaes pulmonares associadas. Pacientes com evidncia de infeco bacteriana ou viral concomitante, diagnosticadas por hemocultura, cultura de escarro, de LBA ou de catteres, foram excludos do

39 estudo, assim como aqueles com evidncia clnica de doenas pulmonares no-infecciosas. Aprovao da Comisso de tica foi obtida nas duas instituies envolvidas no estudo; em nenhuma das duas instituies informao consentida dos pacientes includos foi exigida por se tratar de um estudo observacional retrospectivo. Exames de TCAR foram obtidos com diferentes tipos de aparelhos tomogrficos (Somaton Plus 4 CT, Siemens, Alemanha; Toshiba 900 CT ou Toshiba Asteion CT, Toshiba Medical Systems, Tquio, Japo ou HiLight, General Electric Medical Systems, Wisconsin, EUA). Em todos os casos os protocolos de exame foram semelhantes, com imagens obtidas em posio supina, em inspirao mxima, usando colimao de 1 ou 2mm a intervalos de 10mm, incluindo toda a extenso dos pulmes. Em 2 casos, exames foram obtidos em aparelhos com multidetectores (16 canais) com cortes contnuos reconstrudos com 1mm de espessura. As imagens foram fotografadas com janelas para demonstrao do parnquima pulmonar (largura, 1000 a 1500UH; nvel -600 a -700UH) e para partes moles do mediastino (largura, 400UH; nvel 20 a 40UH). Os exames estavam disponveis em filmes em 52 pacientes e em workstations atravs do programa PACS (picture archiving and communication system) em 2 pacientes. Dois radiologistas com treinamento em radiologia do trax analisaram os exames de todos os pacientes baseados em critrios pr-estabelecidos e os resultados foram registrados em um protocolo padro (Anexo 1). Nos casos de discordncia, os achados foram estabelecidos por consenso. Em cada um dos exames foi estudada a presena de ndulos, consolidao e opacidades em vidro fosco. A definio de cada um destes achados se baseou no glossrio de termos da Sociedade Fleishner5. Ndulos, definidos como opacidades focais arredondadas, foram classificados como segue: quanto ao tamanho, em menores que 10mm ou iguais ou maiores que 10mm em dimetro; quanto ao nmero, em menos de

40 5, de 5 a 10 ou mais de 10; quanto distribuio, em centrolobulares (quando localizados no centro do lbulo pulmonar secundrio) ou randmicos (quando de localizao difusa, incluindo localizao perivascular e subpleural); quanto distribuio no eixo craniocaudal, como predominando nas regies superiores ou inferiores dos pulmes (em relao carina) ou como randmicos, quando difusamente distribudos e ainda se unilaterais ou bilaterais. Pequenas opacidades centrolobulares ramificadas foram classificadas como opacidades em rvore em brotamento e registradas separadamente. Consolidao, cuja definio aumento homogneo da atenuao pulmonar com obscurecimento dos vasos e paredes brnquicas subjacentes, foi classificada como unilateral, bilateral, de distribuio peribroncovascular (localizada ao redor de brnquios e vasos pulmonares), subsegmentar (envolvendo menos de um segmento pulmonar) ou nosegmentar (envolvendo dois ou mais segmentos pulmonares) e quanto distribuio craniocaudal, como envolvendo predominantemente as regies superiores ou inferiores dos pulmes (em relao carina) ou de distribuio randmica. Presena de opacidade em vidro fosco, definida como aumento da atenuao pulmonar sem obscurecimento dos vasos ou brnquios subjacentes5, foi classificada em focal ou multifocal, unilateral ou bilateral e quanto distribuio craniocaudal, como predominantemente envolvendo as regies superiores ou inferiores dos pulmes (em relaco carina) ou ambos (randmica). Foi ainda registrada a presena de opacidades em vidro fosco circundando um ndulo, formando o sinal do halo tomogrfico e escavao em ndulos ou reas de consolidao. Os dados clnicos e de imagem foram compilados em um banco de dados (Microsoft Office Word e Excel 2003), separadamente para os casos de aspergilose e candidase pulmonar (Anexos 2 a 5). Anlise estatstica dos dados de imagem foi realizada usando teste exato de Fisher. Foram considerados estatisticamente significantes valores de p < 0,01.

41

4. RESULTADOS

4.1. Dados Clnicos e Epidemiolgicos

Dos pacientes includos no estudo, 32 (59,3%) eram do sexo masculino e 22 (40,7%) do sexo feminino, com idades variando entre 10 e 68 anos (mdia = 40 anos). A distribuio quanto ao sexo e idade para os pacientes com aspergilose e candidase pulmonar demonstrada nos Grficos 1 e 2.

Grfico 1. Sexo dos pacientes com aspergilose e candidase pulmonar ASPERGILOSE

34%

CANDIDASE

50%
66%
sexo masculino sexo feminino

50%

Grfico 2. Idade dos pacientes com aspergilose e candidase pulmonar

7 6 5 4 3 2 1 0 10 a 20 21 a 30 31 a 40 41 a 50 51 a 60 61 a 71

ASPERGILOSE

CANDIDASE

42 Todos os pacientes tinham alguma forma de imunossupresso, incluindo 25 receptores de TMO (por leucemia mielide aguda [LMA] = 10; leucemia linfoctica aguda [LLA] = 4; leucemia mielide crnica [LMC] = 2; leucemia linfoctica crnica [LLC] = 1, linfoma = 3; aplasia de medula = 2, mieloma mltiplo = 2; mielodisplasia = 1), 18 com leucemia (LMA = 11; LLA = 3; LMC = 2; LLC = 2), quatro com linfoma (no-Hodgkin = 3; doena de Hodgkin = 1), trs receptores de transplante de rgos slidos (transplante pulmonar = 2; transplante renal = 1), dois pacientes recebendo drogas imunossupressoras e/ou corticoesterides (asma grave = 1; granulomatose leptomenngea = 1), um paciente com tumor de Wilms em quimioterapia e um paciente com anemia de Fanconi (Grfico 3).

Grfico 3. Doena de base dos pacientes com aspergilose e candidase pulmonar

TMO leucemia linfoma Tx imunosspressores 2 3 2 2

12 12 6

13

anemia de Fanconi 1 tumor de Wilms 1

0 5 10 ASPERGILOSE 15 20 25

CANDIDASE

Dos 54 pacientes, 32 (59,2%) tiveram diagnstico de infeco pulmonar por Aspergillus e 22 (40,7%) de infeco por Candida. Diagnstico foi obtido por cultura de escarro em 2 pacientes com candidase, cultura de LBA em 18 pacientes, bipsia transbrnquica em 10, bipsia cirrgica em 14 e atravs de achados de autpsia em 10 (Tabela 1).

43 Os exames de TCAR do trax foram realizados tanto antes como depois do diagnstico microbiolgico, com intervalo entre a data da TCAR e a data do diagnstico variando de 0 a 10 dias (mdia = 4dias) (Anexos 2 e 3).

Tabela 1. Mtodo diagnstico na aspergilose e candidase pulmonar

MTODO DIAGNSTICO CULTURA de ESCARRO CULTURA de LBA BIPSIA TRANSBRNQUICA BIPSIA CIRRGICA AUTPSIA

ASPERGILOSE 11 7 8 6

CANDIDASE 2 7 3 6 4

TOTAL 2 18 10 14 10

4.2. Achados de Tomografia Computadorizada de Alta Resoluo

4.2.1. Achados de TCAR na Aspergilose Pulmonar (Anexo 4)

Todos os 32 pacientes com diagnstico de aspergilose pulmonar apresentaram anormalidades ao estudo das TCAR. Ndulos foram identificados em 27 pacientes (84,3%), consolidao em 27 pacientes (84,3%) e opacidades em vidro fosco em 14 pacientes (43,7%) (Tabela 2, Grfico 4). Ndulos apresentaram distribuio centrolobular em 26 dos 27 (96%) pacientes; apenas 1 paciente apresentou ndulos randmicos (4%) (Grfico 5). Em 4 casos opacidades em rvore em brotamento estavam presentes, sempre associadas a ndulos centrolobulares (12,5%) (Figura 1).

44

Figura 1. Broncopneumonia por Aspergillus Reconstruo coronal de TCAR do trax demonstra mltiplos ndulos pequenos centrolobulares (setas finas) e opacidades em rvore em brotamento (cabeas de seta) envolvendo ambos os pulmes. Consolidao peribrnquica vista no lobo superior esquerdo (seta espessa). O paciente era um homem de 68 anos com linfoma no-Hodgkin e diagnstico de infeco por Aspergillus foi obtido por cultura de LBA.

45 Quanto ao tamanho, ndulos menores que 10mm em dimetro foram vistos em 24 dos 27 pacientes (88,8%). Ndulos iguais ou maiores que 10mm foram vistos em 11 pacientes (40,7%), estando associados a ndulos menores em 8 casos (Figura 2 e 3). Nos 3 pacientes em que todos os ndulos eram maiores que 10mm, pelo menos um apresentava o sinal do halo. Quanto ao nmero, em 23 dos 27 pacientes (85,2%) mais de 10 ndulos foram identificados. Na maioria dos pacientes, ndulos foram vistos em ambos os pulmes (24 de 27, 88,8%). Em 10 pacientes ndulos envolveram predominantemente os lobos superiores e em 1 paciente predominantemente os lobos inferiores (Grficos 6 e 7).

Figura 2. Broncopneumonia por Aspergillus TCAR do trax em um paciente masculino de 10 anos, neutropnico febril aps TMO por LMA demonstra inmeros ndulos centrolobulares pequenos (setas finas) e opacidades em rvore em brotamento (cabea de seta). Dois ndulos maiores que 10 mm so vistos no lobo superior direito (setas espessas). Outros cinco ndulos maiores que 10mm e opacidades em vidro-fosco como a demonstrada no segmento anterior do lobo superior direito foram vistos no restante do exame. Diagnstico de aspergilose pulmonar foi obtido por autpsia realizada 10 dias aps este exame.

46

Figura 3. Broncopneumonia por Aspergillus TCAR do trax em dois nveis em um paciente masculino de 41 anos, neutropnico aps TMO por LMA demonstra um padro de broncopneumonia, com mltiplos ndulos centrolobulares (setas finas), opacidades em rvore em brotamento (seta curva) e consolidao peribrnquica (cabea de seta). Alguns ndulos apresentam discreta escavao central (seta espessa). O diagnstico de aspergilose pulmonar foi obtido por cultura de LBA.

47

Consolidao foi vista em 27 dos 32 pacientes com aspergilose (84,3%), sendo multifocal em 15 (55,5%) e com distribuio peribrnquica em 22 casos (81,5%), no-segmentar em 6 (22,2%) e subsegmentar em 2 (7,4%); em dois pacientes, tanto consolidao peribrnquica quanto subsegmentar foram identificadas e em um, consolidao peribrnquica e no-segmentar estavam presentes (Figuras 2 a 5, Grfico 5).

Figura 4. Broncopneumonia por Aspergillus TCAR do trax em um paciente de 35 anos, receptor de TMO por aplasia de medula ssea, demonstra consolidao peribrnquica no lobo inferior direito e na lngula. Opacidade em vidro fosco multifocal tambm foi obervada (seta). Os achados so compatveis com broncopneumonia e o diagnstico de infeco por Aspergillus foi obtido por cultura de LBA.

48

Figura 5. Consolidao subsegmentar na aspergilose pulmonar TCAR do trax em um paciente masculino com LMC em quimioterapia demonstra consolidao focal subsegmentar e opacidade em vidro fosco no segmento posterior do lobo superior direito. Consolidao peribrnquica foi o nico achado adicional no restante dos pulmes. O diagnstico de aspergilose pulmonar foi confirmado por bipsia cirrgica.

Consolidao envolveu menos de 25% do parnquima pulmonar em 22 pacientes (81,5%), 25% a 50% em 3 pacientes (11,1%) e mais de 50% em 2 pacientes (7,4%), sendo bilateral em 16 casos (59,2%) (Grfico 8). Em 17 dos 27 pacientes (63%), consolidao predominou nos lobos superiores e em 2 pacientes (7,4%) nos lobos inferiores. No restante dos 8 pacientes (29,6%) no houve predominncia craniocaudal. Opacidade em vidro fosco foi vista em 14 dos 32 pacientes (43,7%), sendo bilateral em 13 deles e multifocal em todos os casos (Figuras 2 a 6, Grfico 5). Doze dos 32 pacientes com aspergilose (37,5%) apresentaram o sinal do halo (Figuras 6 e 7). Escavao foi identificada em 5 pacientes (15,6%). Em 2 casos, escavao foi vista em tomografias de controle dias aps o primeiro exame, sendo que um destes casos apresentou o sinal do crescente de ar (Figuras 7 a 9).

49

Figura 6. Aspergilose pulmonar TCAR do trax em um paciente feminino de 27 anos com LMA mostra ndulo nico no pice pulmonar direito associado ao sinal do halo e opacidade em vidro fosco mutifocal (setas). Ndulos pequenos so vistos bilateralmente (setas finas) O diagnstico de infeco por Aspergillus foi confirmado por bipsia cirrgica.

50 Grfico 4. Freqncia dos achados de TCAR na aspergilose e candidase pulmonar

ndulo

84,3% 95,4% 84,3% 50,0% 43,7% 63,6% 37,5% 31,8% 15,6% 4,5% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

consolidao

vidro fosco

sinal do halo

escavao

CANDIDASE

ASPERGILOSE

Figura 7. Aspergilose angioinvasiva TCAR do trax em um paciente masculino de 64 anos com LMA em quimioterapia (A) demonstra opacidade nodular com o sinal do halo e consolidao subsegmentar em cunha no lobo inferior direito. O diagnstico de aspergilose angioinvasiva foi confirmado por bipsia cirrgica. TCAR de controle realizada 12 dias aps o primeiro exame (B), demonstra escavao da leso nodular e opacidade linear no local da rea de consolidao prvia.

51

Figura 8. Aspergilose pulmonar TCAR do trax em um paciente masculino de 71 anos com LMC em quimioterapia demonstra mltiplos ndulos pequenos centrolobulares (cabeas de seta) em ambos os pulmes, opacidade em vidro fosco (seta fina) e consolidao no-segmentar com escavao central (seta espessa). O diagnstico de aspergilose pulmonar foi obtido por cultura de LBA.

Figura 9. Aspergilose angioinvasiva com sinal do crescente de ar TCAR do trax em um homem de 22 anos com LLA (A) mostra extensa consolidao envolvendo a quase totalidade do lobo superior esquerdo e circundada por um halo de opacidade em vidro fosco. Exame de controle realizado dias aps (B) demonstra escavao em formato de crescente, formando o sinal do crescente de ar. O diagnstico de aspergilose angioinvasiva foi confirmado por autpsia.

52 4.2.2. Achados de TCAR na Candidase Pulmonar (Anexo 5)

Todos os 22 pacientes com diagnstico de candidase pulmonar apresentaram anormalidades ao estudo das TCAR. Ndulos foram vistos em 21 pacientes (95,4%), consolidao em 11 pacientes (50%) e opacidades em vidro fosco em 14 pacientes (63,6%) (Tabela 2, Grfico 4). Em 11 dos 21 (52,3%) pacientes, ndulos apresentaram localizao centrolobular e em 10 (47,6%), distribuio randmica (Figura 10). Apenas um paciente (4,7%) apresentou opacidades em rvore em brotamento, curiosamente associadas a ndulos randmicos (Figura 11). Ndulos menores que 10mm em dimetro foram vistos em 19 dos 21 pacientes (90,4%). Destes, 11 apresentaram exclusivamente ndulos pequenos, enquanto em 8 pacientes, ndulos maiores que 10mm tambm estavam presentes. Nos outros 2 casos todos os ndulos (quatro em cada) eram maiores que 10mm (Figuras 12 e 13). Em 1 paciente, um ndulo de 8mm foi a nica anormalidade identificada. Quanto ao nmero, menos de 10 ndulos foram vistos em 52,3% (11 de 21) dos casos. Distribuio bilateral foi vista em 17 dos 22 pacientes (77,2%), geralmente sem predominncia craniocaudal. Em apenas 3 casos ndulos envolveram predominantemente os lobos inferiores e em um, os lobos superiores (Tabela 2; Grficos 5 a 7). Dos 11 casos de candidase com consolidao, em 10 (90,9%) esta foi multifocal, com distribuio peribrnquica em 9 (81,8%) (Figura 14). Os outros dois pacientes apresentaram consolidao no-segmentar, em um caso como o nico achado e no outro, associada a ndulos randmicos (Figura 15). A porcentagem de envolvimento do parnquima pulmonar foi de menos de 25% em 6 (54,5%), de 25 a 50% em 4 (36,4%) e mais de 50% em 1 (9,1%) paciente. Consolidao bilateral foi vista em 8 (72,7%) casos, sem predominncia craniocaudal na maioria (7/11, 63,6%) (Tabela 2, Grfico 8). Opacidade em vidro fosco foi encontrada em 14 dos 22 pacientes (63,6%), sendo multifocal em 12 e bilateral em 7 e sempre associada a outros achados. O sinal do halo foi identificado em 7 dos 22 (31,8%)

53 pacientes com candidase. Escavao foi vista em apenas 1 paciente, associada consolidao peribrnquica (Tabela 2, Grfico 5, Figuras 15 a 18).

Figura 10. Candidase pulmonar com ndulos randmicos TCAR do trax em um paciente de 28 anos com LMA em quimioterapia demonstra inmeros pequenos ndulos com distribuio randmica (setas), em um padro sugestivo de candidase por disseminao hematognica. O diagnstico de candidase pulmonar foi confirmado por bipsia cirrgica.

Figura 11. Candidase pulmonar com opacidades em rvore em brotamento TCAR do trax em um paciente masculino de 52 anos, receptor de TMO por LMA demonstra inmeros ndulos randmicos no lobo inferior direito (cabeas de seta) e opacidades em rvore em brotamento no lobo inferior esquerdo (setas). O diagnstico de candidase pulmonar foi obtido por bipsia cirrgica.

54

Figura 12. Candidase pulmonar com ndulos randmicos e sinal do halo TCAR do trax em dois diferentes nveis em um paciente masculino de 34 anos com LMA em quimioterapia demonstra inmeros ndulos randmicos menores que 10mm (setas). Em alguns deles, um tnue halo de vidro fosco pode ser observado, formando o sinal do halo (cabeas de seta). O diagnstico de candidase pulmonar foi confirmado por bipsia transbrnquica.

55

Figura 13. Candidase pulmonar com ndulos grandes TCAR do trax em dois diferentes nveis em um paciente feminino de 64 anos com LMC em quimioterapia mostra duas opacidades nodulares maiores que 10mm nos lobos superior esquerdo e inferior direito (setas). Os nicos achados de imagem neste caso foram quatro opacidades nodulares maiores que 10mm. O diagnstico de candidase pulmonar foi obtido por cultura de LBA e hemocultura.

56

Figura 14. Candidase pulmonar com consolidao peribrnquica TCAR do trax em um paciente masculino de 26 anos com doena de Hodgkin em quimioterapia mostra consolidao peribrnquica, em um padro sugestivo de broncopneumonia. Diagnstico de infeco por Candida sp foi confirmado por cultura de LBA e hemocultura.

Figura 15. Candidase pulmonar com o sinal do halo e vidro fosco multifocal TCAR do trax em um paciente de 28 anos receptor de TMO por LMA mostra opacidade em vidro fosco multifocal (cabeas de seta) e um ndulo de 5,5cm no segmento superior do lobo inferior direito com o sinal do halo (seta curva). Consolidao vista na periferia do lobo superior direito (seta). O diagnstico de candidase pulmonar foi obtido por bipsia cirrgica.

57

Figura 16. Candidase pulmonar com ndulos centrolobulares e vidro fosco TCAR do trax em um paciente masculino de 28 anos receptor de TMO por LMA demonstra inmeros ndulos centrolobulares em ambos os pulmes (cabeas de seta) e opacidade em vidro fosco multifocal e bilateral (setas). O diagnstico de candidase pulmonar foi obtido por bipsia cirrgica.

Figura 17. Candidase pulmonar com o sinal do halo TCAR do trax em dois diferentes nveis em um paciente feminino de 34 anos, receptor de TMO por LMC, demonstra mltiplos ndulos com o sinal do halo (setas). Opacidade em vidro fosco vista no segmento apical do lobo superior direito (cabea de seta). O diagnstico de candidase pulmonar foi obtido em autpsia realizada dois dias aps este exame.

58

Figura 18. Candidase pulmonar com escavao TCAR do trax em um paciente masculino de 23 anos, receptor de TMO por LMA, demonstra consolidao peribrnquica multifocal direita (setas finas), a maior delas com escavao central (asterisco). Pequenos ndulos centrolobulares so identificados no segmento superior do lobo inferior direito (seta espessa). O diagnstico de broncopneumonia por Candida albicans foi obtido por bipsia transbrnquica.

4.3. Comparao dos Achados de TCAR na Aspergilose e Candidase Pulmonar

Ndulo foi o achado tomogrfico mais comum, ocorrendo com freqncia semelhante na aspergilose e na candidase pulmonar (84,3% e 95,4% respectivamente, p > 0,3). No entanto, ndulos centrolobulares foram significantemente mais comuns em pacientes com aspergilose (p < 0,001) enquanto ndulos com distribuio randmica ocorreram com maior freqncia em pacientes com candidase (p < 0,001) (Tabela 2, Grfico 5, Figuras 19 e 20). Nas duas formas de infeco ndulos foram, em sua maioria, menores que 10mm em dimetro, sem diferena estatstica entre os dois grupos: 88,8% e 90,4%, respectivamente (p = 1,0). A porcentagem de pacientes com ndulos exclusivamente menores que 10mm, exclusivamente

59 maiores que 10mm ou com associao de ambos os tamanhos demonstrada no Grfico 6. O nmero de ndulos foi significantemente maior na aspergilose pulmonar, com mais de 10 ndulos identificados em 85,2% dos casos em contraste com 47,6% dos casos de candidase (p = 0,01) (Tabela 2, Grfico 7). Apesar de mais comum em pacientes com aspergilose (14,8%) do que em pacientes com candidase (4,7%), presena de opacidades em rvore em brotamento no diferiu estatisticamente nos dois grupos (p = 0,3) (Tabela 2, Figura 21).

Grfico 5. Distribuio dos achados de TCAR na aspergilose e candidase pulmonar

NDULOS

centrolobular

96% 52,3% 4% 47,6% 81,5% 81,8% 22,2% 18,2% 7,4% 0% 0% 14,3% 100% 85,7%
0% 20% 40% 60% 80% 100%

randmico

CONSOLIDAO

peribrnquica nosegmentar subsegmentar

VIDRO FOSCO

focal

multifocal

CANDIDASE

ASPERGILOSE

60

Tabela 2. Comparao entre os achados de TCAR na aspergilose e candidase pulmonar ASPERGILOSE (n = 32) 27 (84,3%) 26 04 01 24 11 02 02 23 27 (84,3%) 22 06 02 22 03 02 14 (43,7%) 14 12 (37,5%) 05 (15,6%) CANDIDASE (n = 22) 21 (95,4%) 11 01 10 19 10 04 07 10 11 (50%) 09 02 06 04 01 14 (63,6%) 02 12 07 (31,8%) 01 (4,5%)

p 0,3 0,0004* 0,3 0,0004* 1,0 0,7 0,3 0,03* 0,01* 0,01* 1,0 1,0 1,0 0,1 0,1 1,0 0,1 0,4 0,4 0,7 0,3

NDULOS Centrolobular AB Randmico < 10mm > 10mm Menos de 5 5 a 10 Mais de 10 CONSOLIDAO Peribrnquica No-segmentar Subsegmentar Extenso <25% 25-50% >50% VIDRO FOSCO Focal Multifocal SINAL DO HALO ESCAVAO

ABREVIATURA: AB rvore em brotamento; p * = valor estatisticamente significante

61

Figura 19. Aspergilose pulmonar com ndulos centrolobulares TCAR do trax em um paciente masculino de 48 anos ps-transplante pulmonar direito por deficincia de alfa-1 antitripsina. Inmeros ndulos centrolobulares (setas) e opacidades em rvore em brotamento (cabeas de seta) so vistos no pulmo transplantado em um padro caracterstico de bronquiolite infecciosa. O pulmo esquerdo nativo demonstra achados de enfisema panlobular grave. O diagnstico de aspergilose pulmonar foi obtido por repetidas culturas de LBA.

Figura 20. Candidase pulmonar com ndulos randmicos TCAR do trax em um paciente masculino de 42 anos, receptor de TMO por LLA mostra mltiplos ndulos bem definidos com distribuio randmica (setas). Estes achados so compatveis com doena de origem hematognica e o diagnstico de candidase pulmonar foi confirmado em autpsia realizada 4 dias aps este exame.

62

Figura 21. Broncopneumonia por Aspergillus TCAR do trax em um paciente de 68 anos com linfoma no-Hodgkin demonstra consolidao peribrnquica multifocal (setas sinuosas), ndulos centrolobulares (setas retas) e opacidades em rvore em brotamento (cabeas de seta). O diagnstico de broncopneumonia por Aspergillus foi confirmado por cultura de LBA.

Grfico 6. Tamanho dos ndulos na aspergilose e candidase pulmonar

70% 60% 50% 40% 30% 20%

59,2% 52,3% 38,2% 29,6%

11,2%
10% 0%

9,5%

ASPERGILOSE
< 10mm

CANDIDASE
> 10mm ambos

63 Grfico 7. Nmero de ndulos na aspergilose e candidase pulmonar

ASPERGILOSE 7,4% 7,4%

CANDIDASE 19,1% 47,6%

85,2% menos 5 5 a 10 mais de 10

33,3%

Consolidao foi estatisticamente mais comum em pacientes com aspergilose pulmonar (84,3%) do que em pacientes com candidase (50%, p = 0,01) (Tabela 2, Grfico 5). Nas duas formas de infeco, no entanto, a distribuio da consolidao foi semelhante, com consolidao peribrnquica sendo vista na maioria dos pacientes (81,5% na aspergilose e 81,8% na candidase, p = 1,0). Nenhum dos pacientes com candidase apresentou consolidao subsegmentar (Figuras 22 e 23). A porcentagem de envolvimento do parnquima pulmonar por consolidao no diferiu nos dois grupos, envolvendo na maioria dos casos menos de 25% dos pulmes (Tabela 2, Grfico 8).

Grfico

8.

Porcentagem

de

envolvimento

do

parnquima

por

consolidao na aspergilose e candidase pulmonar

ASPERGILOSE
11,1% 7,4%

CANDIDASE
9,1%

36,4%

54,5%

81,5%

<25%

25-50%

>50%

64

Figura 22. Consolidao peribrnquica em infeco por Aspergillus e Candida Exames de TCAR to trax em um paciente masculino de 42 anos, receptor de TMO por mieloma mltiplo (A) e em um paciente masculino de 32 anos em quimioterapia para LMA (B), demonstram consolidao peribrnquica (setas) em um padro de broncopneumonia. Diagnstico de infeco por Aspergillus foi obtido no primeiro caso por cultura de LBA, enquanto no segundo caso, broncopneumonia por Candida foi diagnosticada em espcime obtido por bipsia transbrnquica.

Figura 23. Consolidao no-segmentar em infeco por Aspergillus e Candida TCAR do trax em um paciente masculino de 34 anos com LLA (A) e em um paciente masculino de 42 anos receptor de TMO por LLA (B) mostram consolidao no-segmentar circundada por opacidade em vidro fosco. Cultura de LBA diagnosticou aspergilose e candidase pulmonar, respectivamente.

65 O sinal do halo foi observado com freqncia semelhante na aspergilose e na candidase (37,5% e 31,8%, respectivamente; p = 0,7) (Figura 24). Da mesma forma, presena de leso escavada, opacidade em vidro fosco, e a distribuio das anormalidades dentro do parnquima pulmonar no diferiram estatisticamente nos dois grupos de doena (Tabela 2).

Figura 24. Sinal do halo em infeco por Aspergillus e Candida TCAR do trax em um paciente masculino de 60 anos receptor de TMO por mieloma multplo (A), e em um paciente masculino de 25 anos em quimioterapia por LMA (B), demonstram ndulo nico com halo de vidro fosco, resultando no sinal do halo tomogrfico. Estes casos foram diagnosticados como infeco por Aspergillus e Candida, respectivamente.

66

5. DISCUSSO

5.1. Aspectos Gerais

Infeco fngica pulmonar uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos40. Espcies de Aspergillus e Candida so atualmente os agentes mais comuns. Entre 1980 e 1990, espcies de Candida eram responsveis por cerca de 86% dos casos48. A partir da dcada de 90, com o uso rotineiro de profilaxia em pacientes de alto risco, o nmero de casos de candidase diminuiu. Concomitantemente, houve um aumento nos casos de aspergilose e atualmente espcies de Aspergillus so responsveis por cerca de 60% das infeces fngicas pulmonares nesta populao18,104. Pacientes com leucemia aguda e receptores de transplante de medula ssea so os grupos de maior risco para aspergilose pulmonar invasiva. Outras formas de imunossupresso, incluindo o uso prolongado de corticoesterides e transplante de rgos slidos tambm so importantes fatores de risco1,18,24,104,108. Candidase pulmonar ocorre tipicamente em imunocomprometidos criticamente doentes, principalmente naqueles com leucemia ou linfoma, com catteres intravasculares, em pacientes recebendo antibacterianos de amplo espectro e em diabticos48. As causas de imunossupresso nos pacientes estudados vo de encontro com os dados da literatura referentes aos principais grupos de risco para infeco fngica pulmonar invasiva. Dos pacientes includos, 25 (46%) eram receptores de TMO e 18 (33%) tinham algum tipo de neoplasia hematolgica, mais comumente leucemia aguda (n = 13). Dois casos de aspergilose e dois casos de candidase ocorreram em pacientes com linfoma. Trs pacientes com aspergilose eram receptores de rgos slidos e um estava recebendo altas doses de corticoesterides para asma grave. Aspergillus pode causar diferentes formas de doena pulmonar, variando em gravidade de acordo com a resposta imune do hospedeiro47. Pacientes imunocomprometidos so susceptveis aspergilose invasiva, que se manifesta em estudos de imagem com achados distintos, dependendo da

67 forma de invaso vista histologia. Na aspergilose invasiva de vias areas, fungos so identificados alm da membrana basal das vias areas, imediatamente manifestam adjacente estudos ao de parnquima TCAR pulmonar. ndulos Estes achados correspondem a bronquiolite necrotizante e broncopneumonia, e se nos como centrolobulares, opacidades em rvore em brotamento e consolidao peribrnquica33,34,73. Na aspergilose angioinvasiva, fungos invadem pequenas artrias causando trombose, necrose hemorrgica e infarto pulmonar, vistos nos estudos de TCAR como ndulos nicos ou mltiplos, tipicamente circundados por um halo de atenuao em vidro fosco (sinal do halo) e consolidao subpleural em cunha34,39,64,65. No presente estudo, 43,7% (14/32) dos pacientes com aspergilose apresentaram achados de TCAR caractersticos da forma invasiva de vias areas (broncopneumonia por Aspergillus) enquanto 25% (8/32) apresentaram achados de aspergilose angioinvasiva. O restante dos pacientes (31,3%, 10/32), apresentaram sobreposio de achados das duas formas de infeco. Aspergilose angioinvasiva, no entanto, tem sido descrita como a forma mais comum de infeco por Aspergillus em imunocomprometidos, sendo aspergilose de vias areas descrita como responsvel por cerca de 15% dos casos73. A causa desta discrepncia entre a literatura e o presente estudo, em que broncopneumonia por Aspergillus foi mais comum que a forma angioinvasiva da doena, est mais provavelmente relacionada a vis de seleo. Apesar de todos os pacientes com diagnstico radiolgico de infeco fngica terem sido considerados para o estudo, apenas aqueles com diagnstico microbiolgico foram includos. Diagnstico microbiolgico por LBA mais facilmente obtido em pacientes com aspergilose invasiva de vias areas do que na aspergilose angioinvasiva10. Alm disso, na prtica clnica, a maioria dos pacientes com diagnstico tomogrfico de aspergilose angioinvasiva so tratados empiricamente, sem confirmao microbiolgica, dada a necessidade de instituio precoce da terapia. Apesar de candidase disseminada ser comum em pacientes imunocomprometidos, infeco pulmonar relativamente rara48. Duas formas de doena pulmonar por Candida tm sido descritas com base em sua

68 patognese e achados de histologia. A forma mais comum resulta de disseminao hematognica, sendo vista em estudos de imagem como ndulos miliares ou mltiplos ndulos maiores e bem circunscritos com distribuio randmica. Estes ndulos representam focos de pulmo infartado e colnias de organismos ao redor de pequenos vasos sangneos28. A segunda forma de candidase pulmonar (pneumonia primria) causada por aspirao de secreo orofarngea contaminada e resulta em um padro de broncopneumonia, histologicamente associada a necrose e hemorragia intraalveolar46. Estudos de imagem demonstram consolidao multifocal, tipicamente de localizao peribrnquica32,62,126. No presente estudo, achados caractersticos de pneumonia primria, incluindo ndulos centrolobulares e consolidao peribrnquica, foram vistos em 50% (11/22) dos pacientes enquanto ndulos randmicos, sugerindo infeco hematognica, foram identificados em 45,5% (10/22) dos pacientes. Em um paciente, consolidao no-segmentar focal foi o nico achado.

5.2. Aspectos de Imagem

Vrios autores descreveram os achados de TCAR nas infeces fngicas pulmonares em pacientes imunocomprometidos31,32,34,64,65,72,87. No entanto, no h estudos na literatura comparando os achados de TCAR na aspergilose e na candidase pulmonar. Ndulos tm sido descritos como o achado mais caracterstico de infeco fngica pulmonar34,63. No estudo de Escuissato e cols.30, analisando os exames de TCAR em 111 receptores de TMO com infeco pulmonar, ndulo foi o nico achado til na diferenciao de doena fngica, viral e bacteriana, sendo significantemente mais comum em infeco por fungos (incluindo aspergilose e candidase). Em um segundo estudo de pacientes neutropnicos febris, ndulos foram observados em 20 dos 21 casos de infeco fngica e em nenhum caso de bacteremia ou infeco viral87. Greene e cols.45, em uma srie de 235 pacientes com aspergilose invasiva, encontraram pelo menos uma leso nodular em 94% dos pacientes. Nos 17 casos de candidase pulmonar analisados por Franquet e cols.32, ndulo foi o

69 achado mais freqente, presente em 88% dos pacientes. Os resultados do presente estudo corroboram os da literatura, tendo sido ndulo o achado tomogrfico mais comum, presente em 88% de todos os pacientes. Pelo menos uma leso nodular foi encontrada em 84% dos casos de aspergilose e em 95% dos pacientes com candidase. Apesar da freqncia de ndulos ter sido semelhante em pacientes com aspergilose e candidase (p = 0,3), houve diferena significativa na distribuio dos ndulos. Ndulos centrolobulares foram mais comuns na aspergilose (p < 0,001) enquanto ndulos randmicos ocorreram com maior freqncia na candidase pulmonar (p < 0,001). Dados na literatura referentes distribuio de ndulos em infeces fngicas pulmonares variam consideravelmente. Em uma srie de 20 pacientes (15 com aspergilose e 5 com candidase)107, ndulos apresentaram distribuio centrolobular em 92% (12/13) dos casos. No entanto, mltiplos ndulos pequenos centrolobulares foram observados em apenas 38% (8/21) dos pacientes da srie de Escuissato e cols.30 e em 41% (7/17) dos casos de candidase descritos por Franquet e cols.32. No presente estudo, diferena estatisticamente significante tambm foi observada em relao ao nmero de ndulos, com mais de 10 ndulos presentes em 86% dos casos de aspergilose e em 48% dos casos de candidase (p = 0,01). Quanto ao tamanho, ndulos menores que 10mm predominaram em ambos os grupos de pacientes (p = 1,0). Entre os pacientes com aspergilose, 89% apresentaram ndulos menores que 10mm, sendo que em 59% todos os ndulos eram menores que 10mm. Entre os pacientes com candidase, 90% apresentaram ndulos menores que 10mm, sendo em 52% dos casos exclusivamente menores que 10mm. Estes dados diferem dos de Escuissato e cols.30, em que 62% dos pacientes apresentaram ndulos grandes (maiores que 10mm), sendo este o nico achado tomogrfico til na diferenciao de infeco fngica de infeces bacteriana e viral. Dos 22 pacientes com infeco fngica e ndulos descritos por Franquet e cols.35, 86% apresentaram ndulos maiores que 10mm. No entanto, pacientes com pequenas opacidades nodulares centrolobulares e opacidades em rvore em

70 brotamento foram excludos deste estudo. Dos casos de canddase estudados por Franquet e cols.32, 60% dos pacientes com ndulos apresentaram ndulos maiores que 10mm. Apesar de especulativo, dada a ausncia de correlao histolgica, a alta incidncia de ndulos centrolobulares na presente srie (77%, 96% na aspergilose e 52% na candidase), na maioria dos casos menores que 10mm, poderia ser explicada pela predominncia de casos de aspergilose invasiva de vias areas e de pneumonia primria por Candida. Mltiplos ndulos pequenos centrolobulares, muitas vezes com opacidades em rvore em brotamento, e consolidao peribrnquica so caractersticos destas formas de infeco31,32,34,72. Consolidao outro achado freqente nas infeces fngicas pulmonares45,47,96,72. Aspergilose invasiva de vias areas, ou broncopneumonia por Aspergillus, se apresenta caracteristicamente como consolidao peribrnquica31,73. Na aspergilose angioinvasiva, consolidao segmentar ou lobar mais comum, tipicamente com localizao perifrica representando infarto pulmonar. Em um estudo de 9 casos de aspergilose invasiva de vias areas comprovados por bipsia, 67% dos pacientes apresentaram consolidao, mais comumente bilateral e peribrnquica73. Em uma srie de 5 pacientes neutropnicos com diagnstico comprovado de aspergilose angioinvasiva, consolidao segmentar associada a opacidades em vidro fosco foi o achado mais comum, presente em 80% dos casos125. Em um outro estudo de 21 pacientes imunocomprometidos com infeco fngica pulmonar (sendo 17 por Aspergillus, 3 por Candida e 1 por ambos), consolidao foi observada em 52% dos casos. Consolidao tambm est descrita como uma das manifestaes da candidase pulmonar, mais especificamente da pneumonia primria por Candida62,126. Na srie de pacientes com candidase de Franquet e cols.32, consolidao foi identificada em 65% dos pacientes, tendo distribuio lobular ou subsegmentar em 73% dos casos. No presente estudo, consolidao foi significantemente mais comum na aspergilose (84%) do que na candidase pulmonar (50%) (p = 0,01). Nos dois grupos, consolidao foi predominantemente peribrnquica em mais de 80% dos pacientes. Este achado tambm pode refletir o maior

71 nmero de casos de formas broncopneumnicas de aspergilose e candidase pulmonar na presente srie. O sinal do halo, definido como um halo de atenuao em vidro fosco circundando a totalidade ou quase totalidade de um ndulo, tem sido considerado caracterstico da aspergilose angioinvasiva e, no contexto clnico apropriado, suficiente para o diagnstico presuntivo e instituio do tratamento45,64,65,72,79. A incidncia do sinal do halo nestes pacientes tem sido descrita como prxima de 40%87,105,125. No estudo de Escuissato e cols.30, sinal do halo foi observado em 47% dos casos de infeco fngica, sendo significantemente mais comum nestes pacientes do que em pacientes com infeco bacteriana e viral (p < 0,01). Em contrapartida, em um estudo das leses nodulares de origem infecciosa nas TCAR em imunocomprometidos, o sinal do halo foi visto com freqncia semelhante no permitindo diferenciao entre pneumonia fngica, viral ou bacteriana (p = 1,2)35. No presente estudo, sinal do halo foi visto em 35% de todos os pacientes, no diferindo significantemente entre pacientes com aspergilose (37%) e candidase (32%) (p = 0,7). Sinal do halo tem sido descrito em outras infeces fngicas, como naquelas causadas por mucormicose e actinomicose. Alm disso, infeces bacterianas e virais e uma srie de doenas no-infecciosas podem apresentar o sinal do halo37,60,66,105 . Escavao tambm tem sido descrita como caracterstica da aspergilose angioinvasiva, ocorrendo no entanto em fases mais tardias da doena, como resultado de trombose vascular e infarto do parnquima. Em alguns casos, aps o incio da terapia antifngica, fragmentos de pulmo infartado podem se separar do parnquima pulmonar adjacente (seqestro pulmonar) resultando em escavao, tipicamente com um crescente de ar (o sinal do crescente de ar)34,39,50. Dois pacientes desta srie apresentaram escavao em tomografias de controle dias aps o exame inicial, em um deles com o tpico sinal do crescente de ar. Leso escavada foi vista no exame de TCAR inicial em 5 (16%) pacientes com aspergilose. Em um destes casos, mltiplos pequenos ndulos com escavao central foram vistos em associao a ndulos centrolobulares, opacidades em rvore em brotamento e consolidao peribrnquica multifocal, em um padro de

72 broncopneumonia por Aspergillus. No nico caso de leso escavada entre os pacientes com candidase, por os achados incluindo de TCAR foram os de e broncopneumonia ndulos centrolobulares

Candida,

consolidao multifocal, com escavao presente em uma rea de consolidao peribrnquica. Escavao no tem sido descrita na literatura radiolgica como achado da aspergilose invasiva de vias areas ou da candidase pulmonar62,73,126. No entanto, considerando as alteraes anatomopatolgicas com invaso tecidual e necrose, estas formas de infeco podem certamente estar associadas a escavao. Opacidade em vidro fosco um padro comum de anormalidade do parnquima pulmonar visto em exames de TCAR. No entanto, um achado de baixa especificidade, sendo encontrado em diversas doenas e refletindo diferentes alteraes histolgicas. Nas infeces fngicas, vidro fosco tem sido descrito em associao a necrose coagulativa e hemorragia, infiltrado inflamatrio no-especifco, necrose alveolar e dano alveolar difuso32,34,53. A incidncia de vidro fosco em infeces fngicas encontrada na literatura varia de 9 a 35%, ocorrendo sempre em associao a outros achados32,73,107. Dos pacientes analisados no presente estudo, 52% apresentaram opacidades em vidro fosco, quase sempre multifocal e nunca como achado isolado. A freqncia de vidro fosco no diferiu significativamente entre as duas formas de infeco (p = 0,1).

CONSIDERAES FINAIS O objetivo do presente estudo foi comparar os achados de TCAR do trax em pacientes imunocomprometidos com aspergilose e candidase pulmonar. Nenhum estudo anterior tinha comparado os achados de imagem destas duas doenas. O diagnstico microbiolgico de infeco por Aspergillus ou Candida e os exames de TCAR do trax foram realizados seguindo critrios bem estabelecidos na literatura mdica.

73 Os resultados deste estudo demonstram manifestaes de imagem semelhantes na aspergilose e na candidase pulmonar. Ndulos foram o achado mais comum, ocorrendo com freqncia semelhante em ambas as doenas. No entanto, ndulos randmicos foram significantemente mais comuns na candidase (p < 0,001). Na aspergilose pulmonar, ndulos foram mais comumente centrolobulares (p < 0,001) e em nmero maior que 10 (p = 0,01). Consolidao foi tambm significantemente mais freqente em pacientes com aspergilose (p = 0,01). A alta incidncia de ndulos centrolobulares e consolidao nestes pacientes pode estar relacionada ao maior nmero de casos de aspergilose invasiva de vias areas do que de casos de aspergilose angioinvasiva na presente srie. No foi encontrada diferena significativa entre os demais achados, incluindo o sinal do halo e presena de escavao, que auxilie no diagnstico diferencial de aspergilose e candidase pulmonar. O presente estudo tem vrias limitaes. um estudo retrospectivo e inclui pacientes em diferentes estgios de infeco, o que pode ter influenciado na freqncia de alguns achados, como o sinal do halo e escavao. O pequeno nmero de pacientes com espcimes de bipsia limita a correlao radiolgico-patolgica. Na ausncia de anlise histolgica, classificao da aspergilose e candidase em seus subtipos mera especulao. No entanto, esta a realidade neste contexto clnico onde bipsias so raramente realizadas dadas s condies clnicas desfavorveis e presena de trombocitopenia nos pacientes.

74

6. CONCLUSES

Com base no estudo comparativo dos achados de tomografia computadorizada de alta com resoluo aspergilose do trax de e 32 22 pacientes pacientes imunocomprometidos pulmonar

imunocomprometidos com candidase pulmonar, pode-se concluir que:

1.

Aspergilose e candidase pulmonar em pacientes imunocomprometidos

apresentam achados semelhantes nos estudos de TCAR do trax. 2. Ndulos, consolidao e opacidades em vidro fosco so achados de

imagem comum s duas formas de infeco. 3. Ndulos centrolobulares e consolidao so estatisticamente mais

comuns na aspergilose pulmonar. 4. Ndulos randmicos so estatisticamente mais comuns na candidase

pulmonar. 5. O sinal do halo e presena de escavao no so achados teis no

diagnstico diferencial entre aspergilose e candidase pulmonar.

75

7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Agusti C, Rano A, Filella X, et al. Pulmonary infiltrates in patients receiving long-term glucocorticoid treatment: etiology, prognostic factors, and associated inflammatory response. Chest 2003;123(2):488-98. 2. Anaissie EJ, Penzak SR, Dignani MC. The hospital water supply as a source of nosocomial infections: a plea for action. Arch Intern Med 2002;162(13):1483-92. 3. Andreas S, Heindl S, Wattky C, Moller K, Ruchel R. Diagnosis of pulmonary aspergillosis using optical brighteners. Eur Respir J 2000;15(2):407-11. 4. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis 2002;34(1):7-14. 5. Austin JH, Mller NL, Friedman PJ, et al. Glossary of terms for CT of the lungs: recommendations of the Nomenclature Committee of the Fleischner Society. Radiology 1996;200(2):327-31. 6. Banerjee SN, Emori TG, Culver DH, et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States, 1980-1989. National Nosocomial Infections Surveillance System. Am J Med 1991;91(3B):86S-89S. 7. Barrett JP, Vardulaki KA, Conlon C, et al. A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin B formulations. Clin Ther 2003;25(5):1295-320. 8. Beck - Sague C, Jarvis WR. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1990. National Nosocomial Infections Surveillance System. J Infect Dis 1993;167(5):124751. 9. Becker MJ, Lugtenburg EJ, Cornelissen JJ, Van Der Schee C, Hoogsteden HC, De Marie S. Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br J Haematol 2003;121(3):448-57.

76 10. Brown MJ, Worthy SA, Flint JD, Mller NL. Invasive aspergillosis in the immunocompromised host: utility of computed tomography and bronchoalveolar lavage. Clin Radiol 1998;53(4):255-7. 11. Buff SJ, McLelland R, Gallis HA, Matthay R, Putman CE. Candida albicans pneumonia: radiographic appearance. Am J Roentgenol 1982;138(4):645-8. 12. Burt ME, Flye MW, Webber BL, Wesley RA. Prospective evaluation of aspiration needle, cutting needle, transbronchial, and open lung biopsy in patients with pulmonary infiltrates. Ann Thorac Surg 1981;32(2):146-53. 13. Cahill BC, Hibbs JR, Savik K, et al. Aspergillus airway colonization and invasive disease after lung transplantation. Chest 1997;112(5):1160-4. 14. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001;19(1):253-9. 15. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15(1):139-47. 16. Carignan S, Staples CA, Mller NL. Intrathoracic lymphoproliferative disorders in the immunocompromised patient: CT findings. Radiology 1995;197(1):53-8. 17. Caroli A, Fregonese D, Di Falco G, D'Inca R. Aspergillus fumigatus pneumonia during cyclosporine treatment for ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;95(10):3016-27. 18. Chen KY, Ko SC, Hsueh PR, Luh KT, Yang PC. Pulmonary fungal infection: emphasis on microbiological spectra, patient outcome, and prognostic factors. Chest 2001;120(1):177-84. 19. Collins LA, Samore MH, Roberts MS, et al. Risk factors for invasive fungal infections complicating orthotopic liver transplantation. J Infect Dis 1994;170(3):644-52. 20. Connolly JE, McAdams HP, Erasmus JJ, Rosado-de-Christenson ML. Opportunistic fungal pneumonia. J Thorac Imaging 1999;14(1):51-62.

77 21. Cornet M, Levy V, Fleury L, et al. Efficacy of prevention by high-efficiency particulate air filtration or laminar airflow against Aspergillus airborne contamination during hospital renovation. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20(7):508-13. 22. Cunningham I. Pulmonary infections after bone marrow transplant. Semin Respir Infect 1992;7(2):132-8. 23. de Repentigny L, Marr LD, Keller JW, et al. Comparison of enzyme immunoassay and gas-liquid chromatography for the rapid diagnosis of invasive candidiasis in cancer patients. J Clin Microbiol 1985;21(6):972-9. 24. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26(4):781-803; quiz 804-15. 25. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34(5):563-71. 26. Denning DW, Marinus A, Cohen J, et al. An EORTC multicentre prospective survey of invasive aspergillosis in haematological patients: diagnosis and therapeutic outcome. EORTC Invasive Fungal Infections Cooperative Group. J Infect 1998;37(2):173-80. 27. Dimopoulos G, Piagnerelli M, Berre J, Eddafali B, Salmon I, Vincent JL. Disseminated aspergillosis in intensive care unit patients: an autopsy study. J Chemother 2003;15(1):71-5. 28. Dubois PJ, Myerowitz RL, Allen CM. Pathoradiologic correlation of pulmonary candidiasis in immunosuppressed patients. Cancer 1977;40(3):1026-36. 29. el-Ebiary M, Torres A, Fabregas N, et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients. An immediate postmortem histologic study. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(2 Pt 1):583-90. 30. Escuissato DL, Gasparetto EL, Marchiori E, et al. Pulmonary infections after bone marrow transplantation: high-resolution CT findings in 111 patients. Am J Roentgenol 2005;185(3):608-15.

78 31. Franquet T, Mller NL, Oikonomou A, Flint JD. Aspergillus infection of the airways: computed tomography and pathologic findings. J Comput Assist Tomogr 2004;28(1):10-16. 32. Franquet T, Mller NL, Lee KS, Oikonomou A, Flint JD. Pulmonary candidiasis after hematopoietic stem cell transplantation: thin-section CT findings. Radiology 2005;236(1):332-7. 33. Franquet T, Mller NL, Gimenez A, Domingo P, Plaza V, Bordes R. Semiinvasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease: radiologic and pathologic findings in nine patients. Am J Roentgenol 2000;174(1):51-6. 34. Franquet T, Mller NL, Gimenez A, Guembe P, de La Torre J, Bague S. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings. Radiographics 2001;21(4):825-37. 35. Franquet T, Mller NL, Gimenez A, Martinez S, Madrid M, Domingo P. Infectious pulmonary nodules in immunocompromised patients: usefulness of computed tomography in predicting their etiology. J Comput Assist Tomogr 2003;27(4):461-8. 36. Fraser VJ, Jones M, Dunkel J, Storfer S, Medoff G, Dunagan WC. Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992;15(3):414-21. 37. Gaeta M, Blandino A, Scribano E, Minutoli F, Volta S, Pandolfo I. Computed tomography halo sign in pulmonary nodules: frequency and diagnostic value. J Thorac Imaging 1999;14(2):109-13. 38. Garrett DO, Jochimsen E, Jarvis W. Invasive Aspergillus spp infections in rheumatology patients. J Rheumatol 1999;26(1):146-9. 39. Gefter WB. The spectrum of pulmonary aspergillosis. J Thorac Imaging 1992;7(4):56-74. 40. Gefter WB, Albelda SM, Talbot GH, Gerson SL, Cassileth PA, Miller WT. Invasive pulmonary aspergillosis and acute leukemia. Limitations in the diagnostic utility of the air crescent sign. Radiology 1985;157(3):605-10. 41. Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S, Strom BL, Lusk EJ, Cassileth PA. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary

79 aspergillosis in patients 1984;100(3):345-51. with acute leukemia. Ann Intern Med

42. Girmenia C, Nucci M, Martino P. Clinical significance of Aspergillus fungaemia in patients with haematological malignancies and invasive aspergillosis. Br J Haematol 2001;114(1):93-8. 43. Glasmacher A, Hanh A, Molitor E, et al. Itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients: a meta-analysis of 2.181 patients. In: Microbiology ASo, editor. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2001; Chicago, IL; 2001. p. 378. 44. Gordon SM, Avery RK. Aspergillosis in lung transplantation: incidence, risk factors, and prophylactic strategies. Transpl Infect Dis 2001;3(3):161-7. 45. Greene RE Schlman HT, Stark P, et al. Radiological findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: utility and reliability of halo sign and aircrescent sign for diagnosis and treatment of IPA in high-risk patients. In: 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2003 May 10-13, 2003; Glasgow, Scotland; 2003. 46. Haron E, Vartivarian S, Anaissie E, Dekmezian R, Bodey GP. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer center and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1993;72(3):137-42. 47. Helmi M, Love RB, Welter D, Cornwell RD, Meyer KC. Aspergillus infection in lung transplant recipients with cystic fibrosis: risk factors and outcomes comparison to other types of transplant recipients. Chest 2003;123(3):800-8. 48. Henderson VJ, Hirvela ER. Emerging and reemerging microbial threats. Nosocomial fungal infections. Arch Surg 1996;131(3):330-7. 49. Herbrecht R, Neuville S, Letscher-Bru V, Natarajan-Ame S, Lortholary O. Fungal infections in patients with neutropenia: challenges in prophylaxis and treatment. Drugs Aging 2000;17(5):339-51. 50. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408-15.

80 51. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G, Fischer B, Mildenberger P, Thelen M. Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thinsection CT. Am J Roentgenol 1997;169(5):1347-53. 52. Heussel CP, Kauczor HU, Heussel GE, et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem-cell transplant recipients: use of high-resolution computed tomography. J Clin Oncol 1999;17(3):796-805. 53. Hruban RH, Meziane MA, Zerhouni EA, Wheeler PS, Dumler JS, Hutchins GM. Radiologic-pathologic correlation of the CT halo sign in invasive pulmonary aspergillosis. J Comput Assist Tomogr 1987;11(3):534-36. 54. Iwen PC, Rupp ME, Langnas AN, Reed EC, Hinrichs SH. Invasive pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus: 12-year experience and review of the literature. Clin Infect Dis 1998;26(5):1092-7. 55. Kami M, Kanda Y, Ogawa S, et al. Frequent false-positive results of Aspergillus latex agglutination test: transient Aspergillus antigenemia during neutropenia. Cancer 1999;86(2):274-81. 56. Kami M, Fukui T, Ogawa S, et al. Use of real-time PCR on blood samples for diagnosis of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2001;33(9):1504-12. 57. Karim M, Alam M, Shah AA, Ahmed R, Sheikh H. Chronic invasive aspergillosis in apparently immunocompetent hosts. Clin Infect Dis 1997;24(4):723-33. 58. Kassner EG, Kauffman SL, Yoon JJ, Semiglia M, Kozinn PJ, Goldberg PL. Pulmonary candidiasis in infants: clinical, radiologic, and pathologic features. Am J Roentgenol 1981;137(4):707-16. 59. Khoury MB, Godwin JD, Ravin CE, Gallis HA, Halvorsen RA, Putman CE. Thoracic cryptococcosis: immunologic competence and radiologic appearance. Am J Roentgenol 1984;141:893-6. 60. Kim Y, Lee KS, Jung KJ, Han J, Kim JS, Suh JS. Halo sign on high resolution CT: findings in spectrum of pulmonary diseases with pathologic correlation. J Comput Assist Tomogr 1999;23(4):622-6.

81 61. Kontoyiannis DP, Sumoza D, Tarrand J, Bodey GP, Storey R, Raad, II. Significance of aspergillemia in patients with cancer: a 10-year study. Clin Infect Dis 2000;31(1):188-9. 62. Kontoyiannis DP, Reddy BT, Torres HA, et al. Pulmonary candidiasis in patients with cancer: an autopsy study. Clin Infect Dis 2002;34(3):400-3. 63. Kuhlman JE, Fishman EK, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis. Radiology 1985;157(3):611-14. 64. Kuhlman JE, Fishman EK, Burch PA, Karp JE, Zerhouni EA, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: the contribution of CT to early diagnosis and aggressive management. Chest 1987;92(1):95-9. 65. Kuhlman JE, Fishman EK, Burch PA, Karp JE, Zerhouni EA, Siegelman SS. CT of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Roentgenol 1988;150:101520. 66. Kuriyama K, Seto M, Kasugai T, et al. Ground-glass opacity on thinsection CT: value in differentiating subtypes of adenocarcinoma of the lung. Am J Roentgenol 1999;173(2):465-9. 67. Latge JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev 1999;12(2):310-50. 68. Leav BA, Fanburg B, Hadley S. Invasive pulmonary aspergillosis associated with high-dose inhaled fluticasone. N Engl J Med 2000;343(8):586. 69. Leung AN, Gosselin MV, Napper CH, et al. Pulmonary infections after bone marrow transplantation: clinical and radiographic findings. Radiology 1999;210(3):699-710. 70. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case - fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32(3):358-66. 71. Linder J, Vaughan WP, Armitage JO, et al. Cytopathology of opportunistic infection in bronchoalveolar lavage. Am J Clin Pathol 1987;88(4):421-8.

82 72. Logan PM, Mller NL. CT manifestations of pulmonary aspergillosis. Crit Rev Diagn Imaging 1996;37(1):1-37. 73. Logan PM, Primack SL, Miller RR, Mller NL. Invasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT, and pathologic findings. Radiology 1994;193(2):383-8. 74. Logan PM, Primack SL, Staples C, Miller RR, Mller NL. Acute lung disease in the immunocompromised host. Diagnostic accuracy of the chest radiograph. Chest 1995;108(5):1283-7. 75. Maertens J, Vrebos M, Boogaerts M. Assessing risk factors for systemic fungal infections. Eur J Cancer Care (Engl) 2001;10(1):56-62. 76. Maertens J, Verhaegen J, Lagrou K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: a prospective validation. Blood 2001;97(6):160410. 77. Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H, et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol 1999;37(10):3223-8. 78. Maertens J RI, Sable CA. Multicenter noncomparative study to evaluate safety and efficacy of caspofugin in adults with IA refractory or intolerant to amphotericin B, AMB lipid formulations, or azoles. In: Microbiology ASo, editor. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2000; Toronto Canada; 2000. p. 371. 79. Marchiori E, Valiante PM, Souza Jr AS. Ndulos com sinal do halo na aspergilose pulmonar angioinvasiva: correlao da tomografia computadorizada de alta resoluo com a anatomopatologia. Radiol Bras 2002;35(4):195-8. 80. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood 2002;100(13):4358-66. 81. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34(7):909-17.

83 82. Martino R, Lopez R, Sureda A, Brunet S, Domingo-Albos A. Risk of reactivation of a recent invasive fungal infection in patients with hematological malignancies undergoing further intensive chemo-radiotherapy. A singlecenter experience and review of the literature. Haematologica 1997;82(3):297-304. 83. McAdams HP, Rosado-de-Christenson ML, Templeton PA, Lesar M, Moran CA. Thoracic mycoses from opportunistic fungi: radiologic-pathologic correlation. RadioGraphics 1995;15:271-86. 84. Mehrad B, Paciocco G, Martinez FJ, Ojo TC, Iannettoni MD, Lynch JP, 3rd. Spectrum of Aspergillus infection in lung transplant recipients: case series and review of the literature. Chest 2001;119(1):169-75. 85. Menezes AV, Sigesmund DA, Demajo WA, Devenyi RG. Mortality of hospitalized patients with Candida endophthalmitis. Arch Intern Med 1994;154(18):2093-7. 86. Miyashita N, Fukano H, Niki Y, Matsushima T, Okimoto N. Etiology of community-acquired pneumonia requiring hospitalization in Japan. Chest 2001;119(4):1295-6. 87. Mori M, Galvin JR, Barloon TJ, Gingrich RD, Stanford W. Fungal pulmonary infections after bone marrow transplantation: evaluation with radiography and CT. Radiology 1991;178:721-6. 88. Nash G, Irvine R, Kerschmann RL, Herndier B. Pulmonary aspergillosis in acquired immune deficiency syndrome: autopsy study of an emerging pulmonary complication of human immunodeficiency virus infection. Hum Pathol 1997;28(11):1268-75. 89. Nucci M, Biasoli I, Akiti T, et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients. Clin Infect Dis 2000;30(2):300-5. 90. Odds FC. Candida albicans, the life and times of a pathogenic yeast. J Med Vet Mycol 1994;32 Suppl 1:1-8. 91. Odds FC. Pathogenesis of Candida infections. J Am Acad Dermatol 1994;31(3 Pt 2):S2-5.

84 92. Offner F, Cordonnier C, Ljungman P, et al. Impact of previous aspergillosis on the outcome of bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1998;26(5):1098-103. 93. Oh YW, Effmann EL, Godwin JD. Pulmonary infections in immunocompromised hosts: the importance of correlating the conventional radiologic appearance with the clinical setting. Radiology 2000;217(3):647-56. 94. Oren I, Haddad N, Finkelstein R, Rowe JM. Invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients during hospital construction: before and after chemoprophylaxis and institution of HEPA filters. Am J Hematol 2001;66(4):257-62. 95. Pagani JJ, Libshitz HI. Opportunistic fungal pneumonias in cancer patients. Am J Roentgenol 1981;137(5):1033-9. 96. Pagano L, Girmenia C, Mele L, et al. Infections caused by filamentous fungi in patients with hematologic malignancies. A report of 391 cases by GIMEMA Infection Program. Haematologica 2001;86(8):862-70. 97. Patterson JE, Peters J, Calhoon JH, et al. Investigation and control of aspergillosis and other filamentous fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2000;2(1):22-8. 98. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore) 2000;79(4):250-60. 99. Paya CV. Fungal infections in solid-organ transplantation. Clin Infect Dis 1993;16(5):677-88. 100. Pegues CF, Daar ES, Murthy AR. The epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis at a large teaching hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2001;22(6):370-4. 101. Perfect JR, Cox GM, Lee JY, et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infect Dis 2001;33(11):1824-33. 102. Peterson PK, McGlave P, Ramsay NK, et al. A prospective study of infectious diseases following bone marrow transplantation: emergence of

85 Aspergillus and Cytomegalovirus as the major causes of mortality. Infect Control 1983;4(2):81-9. 103. Pfaller MA, Messer SA, Houston A, et al. National epidemiology of mycoses survey: a multicenter study of strain variation and antifungal susceptibility among isolates of Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;31(1):289-96. 104. Pound MW, Drew RH, Perfect JR. Recent advances in the epidemiology, prevention, diagnosis, and treatment of fungal pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2002;15(2):183-94. 105. Primack SL, Hartman TE, Lee KS, Mller NL. Pulmonary nodules and the CT halo sign. Radiology 1994;190:513-15. 106. Raad I, Hanna H, Huaringa A, Sumoza D, Hachem R, Albitar M. Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis using polymerase chain reaction-based detection of aspergillus in BAL. Chest 2002;121(4):1171-6. 107. Reittner P, Ward S, Heyneman L, Johkoh T, Mller NL. Pneumonia: high-resolution CT findings in 114 patients. Eur Radiol 2003;13(3):515-21. 108. Rello J, Esandi ME, Mariscal D, Gallego M, Domingo C, Valles J. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: report of eight cases and review. Clin Infect Dis 1998;26(6):1473-5. 109. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;30(4):662-78. 110. Rolston KV. The spectrum of pulmonary infections in cancer patients. Curr Opin Oncol 2001;13(4):218-23. 111. Safdar A, Chaturvedi V, Cross EW, et al. Prospective study of Candida species in patients at a comprehensive cancer center. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(7):2129-33. 112. Salerno CT, Ouyang DW, Pederson TS, et al. Surgical therapy for pulmonary aspergillosis in immunocompromised patients. Ann Thorac Surg 1998;65(5):1415-9.

86 113. Shreeniwas R, Schulman LL, Berkmen YM, McGregor CC, Austin JH. Opportunistic bronchopulmonary infections after lung transplantation: clinical and radiographic findings. Radiology 1996;200(2):349-56. 114. Singh N, Gayowski T, Wagener MM, Doyle H, Marino IR. Invasive fungal infections in liver transplant recipients receiving tacrolimus as the primary immunosuppressive agent. Clin Infect Dis 1997;24(2):179-84. 115. Singh N, Arnow PM, Bonham A, et al. Invasive aspergillosis in liver transplant recipients in the 1990s. Transplantation 1997;64(5):716-20. 116. Sonnet S B-TC, Tamm M, Christen S, Steinbrich W. Direct detection of angioinvasive pulmonary aspergillosis in immnunosupressed patients: preliminary results with high-resolution 16-MDCT angiography. Am J Roentgenol 2005;185:746-51. 117. Subira M, Martino R, Rovira M, Vazquez L, Serrano D, De La Camara R. Clinical applicability of the new EORTC/MSG classification for invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematological malignancies and autopsy-confirmed invasive aspergillosis. Ann Hematol 2003;82(2):80-2. 118. Subira M, Martino R, Franquet T, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies: survival and prognostic factors. Haematologica 2002;87(5):528-34. 119. Tiphine M, Letscher-Bru V, Herbrecht R. Amphotericin B and its new formulations: pharmacologic characteristics, clinical efficacy, and tolerability. Transpl Infect Dis 1999;1(4):273-83. 120. Verduyn Lunel FM, Meis JF, Voss A. Nosocomial fungal infections: candidemia. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34(3):213-20. 121. Verfaillie C, Weisdorf D, Haake R, Hostetter M, Ramsay NK, McGlave P. Candida infections in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1991;8(3):177-84. 122. von Eiff M, Zuhlsdorf M, Roos N, Hesse M, Schulten R, van de Loo J. Pulmonary fungal infections in patients with hematological malignanciesdiagnostic approaches. Ann Hematol 1995;70(3):135-41. 123. von Eiff M, Zuhlsdorf M, Roos N, Thomas M, Buchner T, van de Loo J. Pulmonary infiltrates in patients with haematologic malignancies: clinical

87 usefulness of non-invasive bronchoscopic procedures. Eur J Haematol 1995;54(3):157-62. 124. Wenzel RP. Nosocomial candidemia: risk factors and attributable mortality. Clin Infect Dis 1995;20(6):1531-4. 125. Won HJ, Lee KS, Cheon JE, et al. Invasive pulmonary aspergillosis: prediction at thin-section CT in patients with neutropenia-a prospective study. Radiology 1998;208(3):777-82. 126. Worthy SA, Flint JD, Mller NL. Pulmonary complications after bone marrow transplantation: high-resolution CT and pathologic findings. RadioGraphics 1997;17:1359-71.

88

Anexos
Anexo 1. Protocolo de interpretao dos exames de TCAR

ASPERGILLUS (

CANDIDA ( ID _______

PACIENTE N ______________

SEXO m ( ) f ( )

DOENA DE BASE _________________________________________ DATA Dx ____/____/____ ( )LBA ( ) Bx transbrnquica ( ) Bx cirrgica ( ) autpsia DATA da TCAR ____/____/_______ INTERVALO DX/HRCT _______________

ACHADOS DE TCAR: NDULOS sim ( ) no ( ) DIMENSO ( ) < = 10mm NMERO ( ) menos 5 DISTRIBUIO ( ) unilateral ( ) >10mm ( ) 5 a 10 ( ) mais 10 ( ) bilateral ( ) simtrica ( ) assimtrica ( ) randmica

( ) LLSS ( ) LLII

LOCALIZAO ( ) centrolobular ( ) randmica

SINAL HALO sim ( ) no ( ) ESCAVAO sim ( ) no ( ) CONSOLIDAO sim ( ) no ( ) ( ) focal ( ) multifocal ( ) no-segmentar ( ) bilateral ( ) subsegmentar ( ) simtrica ( ) assimtrica LOCALIZAO ( ) PBV

DISTRIBUIO ( ) unilateral

DISTRIBUIO ( ) LLSS ( ) LLII

( ) randmica

EXTENSO ( )<25% ( ) 25 to 50% ( ) >50% VIDRO FOSCO sim ( ) no ( ) ( ) focal ( ) multifocal ( ) bilateral ( ) simtrica ( ) assimtrica ( ) randmica

DISTRIBUIO ( ) unilateral

DISTRIBUIO ( ) LLSS ( ) LLII

89 Anexo 2. Dados epidemiolgicos, doena de base e diagnstico dos pacientes com aspergilose pulmonar

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

IDADE SEXO 54 M 27 F 51 F 26 M 24 F 64 F 68 M 34 M 39 F 49 F 41 M 37 M 53 M 52 M 64 M 60 M 14 F 23 M 36 M 48M 47 F 37 F 64 M 55 M 37 F 35 M 19 F 60 M 71 M 42 M 10 M 22 M

DOENA DE BASE LMA (QT) LMA (QT) Granulomatose leptomenngea (corticide/ciclosporina/metotrexate) Tx pulmonar - FC (D+ 42) LLA (QT) LLC (QT) LINFOMA NH LLA (QT) LINFOMA NH LMA (QT) LMA ps-TMO (D+ 20) LMC (QT) LLC (QT) LMA (QT) LMA (QT) Tx renal (6 meses) Aplasia MO ps-TMO (D+ 60) LMA (QT) Mielodisplasia ps-TMO (D+ 100) Tx pulmonar-defic. 1-antitripsina (D+64) LMA ps-TMO(D+ 100), DECH LMA ps-TMO (D+ 34) ASMA GRAVE - corticide LMA (QT) LLC ps-TMO (D+160), DECH Aplasia MO ps-TMO, DECH Anemia de Fanconi MM ps-TMO (autlogo) LMC ps-TMO MM ps-TMO LMA ps-TMO LLA ps-TMO

INTERVALO TC/DIAGN 5 dias 10 dias 1 dia 1 dia 3 dias 0 dias 3 dias 2 dias 10 dias 4 dias 4 dias 6 dias 4 dias 8 dias 10 dias 3 dias 0 dias 7 dias 1 dia 0 dias 3 dias 2 dias 7 dias 10 dias 3 dias 4 dias 10 dias 10 dias 10 dias 4 dias 10 dias 10 dias

DIAGNSTICO Autpsia Bx cirrgica Cultura LBA Bx cirrgica Bx cirrgica Bx TB Cultura LBA Cultura LBA Cultura LBA Bx TB Cultura LBA Bx cirrgica Bx TB Bx cirrgica Bx cirrgica Bx cirrgica Bx TB Bx TB Bx TB Cultura LBA Autpsia Bx cirrgica Autpsia Bx TB LBA+autpsia Cultura LBA Cultura LBA Autpsia Cultura LBA Cultura LBA Autpsia Autpsia

ABREVIATURAS: LMA - leucemia mielide aguda; QT - quimioterapia; Tx - transplante; FC - fibrose cstica; LLA - leucemia linfoctica aguda; LLC - leucemia linfoctica crnica; NH - no-Hodgkin; TMO transplante de medula ssea; LMC - leucemia mielide crnica; MO - medula ssea; DECH - doena do enxerto-contra-hospedeiro; MM - mieloma mltiplo; TC - tomografia computadorizada; Bx - bipsia; LBA - lavado broncoalveolar; Bx TB - bipsia transbrnquica.

90 Anexo 3. Dados epidemiolgicos, doena de base e diagnstico dos pacientes com candidase pulmonar

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

IDADE SEXO 38 F 26 M 48 F 64 F 28 M 34 F 42 F 25 M 27 F 32 M 34 M 32 M 28 M 42 M 28 M 23 M 52 M 20 F 47 F 52 F 48 F 24 F

DOENA DE BASE LINFOMA NH (QT) LINFOMA Hodgkin (QT) LINFOMA NH ps-TMO (6meses), DECH LMC (QT) LMA (QT) LMC ps-TMO (D+ 135), DECH LLA LMA (QT) TUMOR WILMS (QT) LMA LMA (QT) LMA ps-TMO (D+ 180), DECH LMA ps-TMO LLA ps-TMO LMA ps-TMO LMA ps-TMO LMA ps-TMO Hodgkin ps-TMO LMA ps-TMO LMA ps-TMO LLA ps-TMO Hodgkin ps-TMO

INTERVALO TC/DIAGN 1 dia 1 dia 1 dia 1 dia 2 dias 4 dias 1 dia 3 dias 1 dia 2 dias 1 dia 2 dias 3 dias 5 dias 4 dias 1 dia 1 dia 4 dias 2 dias 2 dias 3 dias 1 dia

DIAGNSTICO Cultura LBA + hemo Cultura LBA + hemo Cultura escarro + hemo Cult LBA + hemo Bx cirrgica LBA+autpsia Cultura LBA + hemo Cult escarro + hemo Cultura LBA + hemo Bx TB Bx TB Cultura LBA + hemo Bx cirrgica Autpsia Bx cirrgica Bx TB Bx cirrgica Autpsia Cultura LBA + hemo Bx cirrgica Autpsia Bx cirrgica

ABREVIATURAS: NH - no-Hodgkin; TMO - transplante de medula ssea; DECH - doena do enxertocontra-hospedeiro; LMC - leucemia mielide crnica; LMA - leucemia mielide aguda; LLA - leucemia linfoctica aguda; Bx TB - bipsia transbrnquica; hemo - hemocultura; cult - cultura; LBA - lavado broncoalveolar; Bx - bipsia.

91 Anexo 4. Achados de TCAR nos pacientes com aspergilose pulmonar

NDULOS = 27 <10mm >10mm - 5 24 11 2 CONSOLIDAO = 27 Focal multifo PBV 12 15 22 VIDRO FOSCO = 14 Focal multifo UNI 0 14 1 HALO = 12 ESCAVAO = 5

5-10 2 nSeg 6 BIL 13

+ 10 23 sSeg 2 LLSS

CL 26 UNI 11 LLII 4

AB 4 BIL 16 RAND 10

RAND 1 LLSS 17

BIL 24 LLII 2

UNI 3 RAND 8

LLSS LLII RAND 1 10 16

ABREVIATURAS: CL - centrolobular; AB - rvore em brotamento; RAND - randmico; BIL - bilateral; UNI - unilateral; LLSS - lobos superiores; LLII - lobos inferiores; PBV - peribroncovascular; nSeg - no segmentar; sSeg subsegmentar; multifo multifocal.

92 Anexo 5. Achados de TCAR nos pacientes com candidase pulmonar

NDULOS = 21 <10mm >10mm - 5

19 10 4

5-10
7

+ 10
10

CL
11

AB
1

RAND BIL
10 17

UNI
4

LLSS LLII 3 1

RAN

17

CONSOLIDAO = 11 focal multifo PBV

1 10 9

nSeg sSeg
2 -

UNI
3

BIL
8

LLSS
2

LLII
2

RAND
7

VIDRO FOSCO = 14 focal multifo UNI

2 12 5

BIL
7

LLSS LLII
1 3

RAND
10

HALO = 7 ESCAVAO = 1

ABREVIATURAS: CL - centrolobular; AB - rvore em brotamento; RAND - randmico; BIL - bilateral; UNI - unilateral; LLSS - lobos superiores; LLII - lobos inferiores; PBV - peribroncovascular; nSeg - no segmentar; sSeg - subsegmentar; multifo - multifocal.

93 Anexo 6. Prova da publicao da dissertao no Journal of Thoracic Imaging

CE: jeyasri

ED: veena

Op: vp

RTI:200074

ORIGINAL STUDY
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59
From the *Department of Radiology, Vancouver General Hospital, University of British Columbia, Vancouver, Canada; wDepartment of Radiology, University Hospital of the Federal University of Rio de Janeiro; zDepartment of Radiology, University Hospital of the Federal University of Parana, Brazil; and yDepartment of Radi ology, Hospital de Sant Pau, Universitat Autonoma de Barcelona, Spain. Reprints: Dr Carolina Altho Souza, MD, Department of Radiology, Vancouver General Hospital, 899 W. 12th Avenue, Vancouver, Canada V5Z 1M9 (e-mail: carolina.souza@vch.ca) Copyright r 2006 by Lippincott Williams & Wilkins

Pulmonary Invasive Aspergillosis and Candidiasis in Immunocompromised PatientsA Comparative Study of the High-resolution CT Findings
Carolina Altho Souza, MD,* Nestor L. Muller, MD, PhD,* Edson Marchiori, MD, PhD,w Dante L. Escuissato, MD, PhD,z and Tomas Franquet, MDy

Abstract: The purpose of this study was to compare the highresolution computed tomography (CT) ndings of pulmonary invasive aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients. The study included 54 immunocompromised patients (32 men, 22 women; 10 to 68 y, median 40 y) with a diagnosis of Aspergillus (n = 32) or Candida (n = 22) pulmonary infection obtained by sputum culture, bronchoalveolar lavage culture, transbronchial biopsy, surgical biopsy, or autopsy. Highresolution CT images were assessed for the presence and distribution of nodules, consolidation and ground-glass opacities. A presence of the CT halo sign and cavitation was also recorded and the overall distribution of abnormalities was assessed. A comparison was made using the Fisher exact test. Nodules were the most common nding in 84% (27 of 32) of patients with aspergillosis and 95% (21 of 22) of patients with candidiasis (P>0.3, Fisher exact test). Centrilobular nodules were more common in patients with aspergillosis (26 of 27, 96%) than in those with candidiasis (11 of 21, 52%) (P<0.001) and random nodules more common in candidiasis (10 of 21, 48%) than in aspergillosis (1 of 27, 4%) (P<0.001). Presence of the CT halo sign, cavitation, and ground-glass opacities was similar in both groups. In summary, pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients manifest with similar high-resolution CT ndings. Centrilobular nodules and consolidation are more common in aspergillosis. The presence of halo sign or cavitation is not helpful in the dierential diagnosis. Key Words: pulmonary aspergillosis, pulmonary candidiasis, fungal pneumonia, high-resolution computed tomography, lung diseases (J Thorac Imaging 2006;00:000000)

ungal pneumonias are an important cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. Most of them are due to Aspergillus and Candida species. Several studies have shown that high-resolution computed tomography (HRCT) is helpful in the evaluation of immunocompromised patients with suspected pneumonia.13 The HRCT manifestations of invasive pulmonary aspergillosis have been described in several studies.37 The manifestations of pulmonary candidiasis on HRCT have been recently described by Franquet et al.8 Histologically, pulmonary candidiasis tends to involve small blood vessels and to have a random distribution and seldom results in invasion and occlusion of large vessels, a nding commonly seen in invasive aspergillosis.9 We therefore postulated that they may have distinct patterns of abnormalities on HRCT. The purpose of our study was to compare the HRCT ndings of pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients.

61 63 65 67 69 71 73 75 77 79

METHODS
The study included 54 patients with proved Aspergillus or Candida pulmonary infection seen at the Vancouver General Hospital, University of British Columbia, Vancouver, Canada and at the Hospital de Sant Pau, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain, between January 1995 and July 2002. Ethical approval was obtained from the local Institutional Review Boards at the 2 institutions. There were 32 cases of pulmonary aspergillosis and 22 cases of pulmonary candidiasis, aecting patients between 10 and 68 years of age (median = 40 y), including 32 men and 22 women. All 54 patients had some form of immunosuppression, including acute myeloid leukemia (n = 21), acute lymphoblastic leukemia (n = 7), chronic myeloid leukemia (n = 4), chronic lymphocytic leukemia (n = 3), non-Hodgkin lymphoma (n = 4), Hodgkin disease (n = 3), multiple myeloma post hematopoietic stem cell transplantation (n = 2), myelodysplasia post hematopoietic stem cell transplantation (n = 1), bone marrow aplasia (n = 2), Fanconi anemia (n = 1), chemotherapy for Wilm tumor (n = 1), chemotherapy for leptomeningeal granulomatosis (n = 1), long-term high-dose steroids

81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 101 103

J Thorac Imaging

Volume 00, Number 00, 2006

Altho Souza et al

J Thorac Imaging

Volume 00, Number 00, 2006

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59

for severe asthma (n = 1), and post lung (n = 2) and renal (n = 1) transplantation. Diagnosis was obtained by sputum culture in 2 patients with pulmonary candidiasis, bronchoalveolar lavage culture in 18 (11 with aspergillosis and 7 with candidiasis), transbronchial biopsy in 10 (7 with aspergillosis and 3 with candidiasis), surgical biopsy in 14 (8 with aspergillosis and 6 with candidiasis), and on autopsy in 10 (6 with aspergillosis and 4 with candidiasis). The interval between diagnosis and the HRCT examination ranged from 0 to 10 days (median 4 d). Patients with clinical or laboratorial evidence of concomitant bacterial or viral infection or noninfectious pulmonary complications were excluded. These data were obtained by retrospective review of medical records. The HRCT examinations were performed with dierent scanners (Somaton Plus 4 CT scanner, Siemens, Erlangen, Germany; Toshiba 900 CT scanner or Toshiba Asteion CT scanner, Toshiba Medical Systems, Tokyo, Japan; or GE Lightspeed scanner, General Electric Medical Systems, WI) using similar protocols. The HRCT scans were obtained in supine position at end inspiration throughout the lungs, and reconstructed with high spatial frequency algorithm. In 52 patients, the examination was performed with 1.0 to 2.0 mm collimation at 10 mm intervals and in 2 patients the acquisition was volumetric with 1 mm reconstruction. Images were available in hard copy or PACS (picture archiving and communication system) with a window width of 1500 HU and level of 700 HU. The HRCT images were assessed for the presence of nodules, consolidation, and ground-glass opacities.10 Nodules were classied as centrilobular or random in distribution; centrilobular branching linear opacities were recorded separately as tree-in-bud opacities. According to their size, nodules were classied as smaller than 10 mm, as equal to or larger than 10 mm and according to their number, as less than 5, from 5 to 10, and more than 10. Airspace consolidation, dened as opacity obscuring the underlying vessels, was classied as being mainly peribronchovascular (consolidation surrounding pulmonary vessels and bronchi), subsegmental (involving less than 1 pulmonary segment), and nonsegmental (involving 2 or more adjacent segments or the entire pulmonary lobe).10 The extent of consolidation was classied as involving less than 25%, from 25% to 50%, or more than 50% of the lung parenchyma. Presence of nodules surrounded by a halo of ground-glass attenuation (CT halo sign) and presence of cavitation were recorded separately. Groundglass opacities, dened as areas of hazy increased attenuation without obscuration of underlying vessels,10 were classied as focal or patchy. The overall distribution of abnormalities was classied as involving predominantly the lower or upper lung zones (divided at the level of the tracheal carina) or as random in distribution when involving equally both lung zones. Two observers analyzed each one of the examinations, blinded to the nal diagnosis, and reached a decision regarding the ndings by consensus.

A comparison between the HRCT ndings in patients with pulmonary Aspergillus and Candida infection was made using the Fisher exact test.

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RESULTS
The HRCT scans demonstrated parenchymal abnormalities in all 54 patients (Table 1). Nodules were identied in 84% (27 of 32) of patients with aspergillosis and in 95% (21 of 22) of patients with candidiasis (P>0.3, Fisher exact test). Centrilobular nodules were signicantly more common in patients with aspergillosis (26 of 27, 96%) than in those with candidiasis (11 of 21, 52%) (P< 0.001). Random nodules were signicantly more common in candidiasis (10 of 21, 48%) than in aspergillosis (1 of 27, 4%) (P< 0.001) (Fig. 1). No signicant dierence was observed in the frequency of tree-in-bud opacities in the 2 diseases (Fig. 2). Nodules larger than 10 mm in diameter were found in 13 of 27 patients (48%) with aspergillosis and were associated with small nodules (<10 mm) in 10 cases. In the 3 patients in whom all nodules were larger than 10 mm, at least one nodule had the CT halo sign. Of the 22 patients with candidiasis and nodules, 19 had nodules smaller than 10 mm; 8 of these 19 patients also had nodules larger than 10 mm. In 2 patients, all nodules were larger than 10 mm. In 1 patient, the only abnormality was a single 8-mm well-dened nodule. Twenty-three of 27 (86%) patients with aspergillosis and 10 of 21 (48%) patients with candidiasis (P = 0.01) had more than 10 nodules (Table 1). Consolidation was more common in aspergillosis (27 of 32, 84%) than in candidiasis (11 of 22, 50%)

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TABLE 1. Comparison of the HRCT Findings in Pulmonary Aspergillosis and Candidiasis

Features Nodules Centrilobular Tree-in-bud Random < 10 mm >10 mm Less than 5 5 to 10 More than 10 Consolidation Peribroncovascular Nonsegmental Subsegmental Extent <25% 25% to 50% >50% Ground-glass Focal Patchy Halo sign Cavitation Aspergillosis (n = 32) Candidiasis (n = 22) 27 (84%) 26 04 01 24 11 02 02 23 27 (84%) 22 06 02 22 03 02 14 (44%) 14 12 (37%) 05 (16%) 21 (95%) 11 01 10 19 10 04 07 10 11 (50%) 09 02 06 04 01 14 (64%) 02 12 07 (32%) 01 (4%) P 0.3 0.0004* 0.3 0.0004* 1.0 0.7 0.3 0.03* 0.01* 0.01* 1.0 1.0 1.0 0.1 0.1 1.0 0.1 0.4 0.4 0.7 0.3

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FIGURE 2. Pulmonary aspergillosis in a 68-year-old man with non-Hodgkin lymphoma. High-resolution multidetector computed tomography (MDCT) scan shows bilateral centrilobular nodules (straight arrows) and tree-in-bud opacities (arrowheads); peribronchovascular consolidation is noted in the left lung (curved arrows). This pattern is consistent with Aspergillus bronchiolitis and bronchopneumonia (airway invasive aspergillosis). The diagnosis was confirmed by culture of bronchoalveolar lavage (BAL).
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FIGURE 1. Pulmonary candidiasis in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia on chemotherapy. The HRCT scan shows multiple small nodules in a random distribution (arrows). The diagnosis was obtained by surgical lung biopsy.

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FIGURE 3. Pulmonary aspergillosis in a 35-year-old man hematopoietic stem cell transplant recipient due to bone marrow aplasia. The HRCT scan shows peribronchovascular consolidation within the right lower lobe and lingula. Focal ground-glass opacity is noted in the left lower lobe (arrow). The findings are consistent with Aspergillus pneumonia. The diagnosis of pulmonary aspergillosis was confirmed by 4 consecutive cultures of BAL.

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(P = 0.01). In aspergillosis, consolidation was peribronchovascular in 22 (81%) (Fig. 3), nonsegmental in 6 (22%) (Fig. 4), and subsegmental in 2 (7%) patients (Table 1). In 2 of these patients, both peribronchovascular and subsegmental consolidation were present and in 1, both peribronchovascular and nonsegmental consolidation were seen. Consolidation was found in 50% (11 of 22) of cases of candidiasis, being peribronchovascular in 9 (82%) and nonsegmental in 2 (18%) patients (Fig. 5). The percentage of parenchymal involvement in the 2 diseases is summarized ion Table 1. Ground-glass opacities were found in 44% of patients with aspergillosis (14 of 32) and in 64% of patients with candidiasis (14 of 22) (P>0.1). In all but 2

patients with candidiasis, the ground-glass opacities were patchy in distribution (Table 1). The CT halo sign was found in 37% of patients with aspergillosis (12 of 32) and in 32% patients with candidiasis (7 of 22) (Fig. 6). Cavitation was noted in 16% (5 of 32) patients with aspergillosis (Fig. 7) and in only 1 (4%) patient with candidiasis (Fig. 8) (Table 1). The overall distribution of the abnormalities had no zonal predominance.

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FIGURE 4. Pulmonary aspergillosis in a 34-year-old male with acute lymphoid leukemia on chemotherapy. HRCT shows nonsegmental consolidation in the right upper lobe surrounded by ground-glass opacity. A single 9-mm nodule is also noted (arrow). The findings are consistent with Aspergillus pneumonia. The diagnosis of pulmonary aspergillosis was confirmed by culture of BAL.

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FIGURE 6. Pulmonary aspergillosis and candidiasis with the CT halo sign. The HRCT scans in a 60 year-old man with multiple myeloma post hematopoietic stem cell transplant (A) and in a 25-year-old man with acute myeloid leukemia (B) show single nodule surrounded by a halo of ground-glass attenuation, resulting in the CT halo sign. These cases were proved on autopsy and surgical biopsy to be caused by Aspergillus and Candida infections, respectively. FIGURE 5. Pulmonary candidiasis in a 42-year-old man with acute lymphoid leukemia post hematopoietic stem cell transplant. The HRCT scan shows nonsegmental consolidation in the right upper lobe. Ground-glass opacity is noted in the periphery of the lesion. The diagnosis of pulmonary candidiasis was confirmed by culture of BAL. FIGURE 7. Angioinvasive aspergillosis in a 22-year-old man with acute myeloid leukemia. HRCT shows a large cavitating mass within the left upper lobe with the air-crescent sign. Nodules of varying sizes are noted around the lesion and in the right upper lobe (arrows). The diagnosis of angioinvasive aspergillosis was confirmed on autopsy.

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DISCUSSIONS
Between 1980 and 1990, Candida species were isolated in up to 86% of immunocompromised patients with fungal pneumonia.11 In the 1990s, with the widespread use of prophylaxis in high-risk patients, the number of cases of candidiasis decreased; concomitantly, there was an increase in the frequency of pulmonary aspergillosis. Currently, approximately 60% of the fungal pneumonias in immunocompromised patients are caused by Aspergillus species.12,13 Patients with acute leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients are the

groups at highest risk. Other forms of immunosuppression, including prolonged use of steroids and solid organ transplantation, also increase the risk of invasive pulmonary aspergillosis.12,14 Pulmonary candidiasis typically aects immunosuppressed critically ill patients, especially those with indwelling catheters, patients receiving broadspectrum antibiotics, and those with diabetes. Although disseminated candidiasis is common in these groups of patients, pulmonary disease is relatively rare.11 The HRCT ndings of pulmonary aspergillosis in immunocompromised patients have been described by several groups of investigators.1,2,46,15 The manifestations in these patients may be classied into airway invasive, when Aspergillus organisms are identied deep into the airway basement membrane, and angioinvasive,

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FIGURE 8. Pulmonary candidiasis in a 23-year-old man post hematopoietic stem cell transplant for acute myeloid leuke115 mia. HRCT shows multiple nodules of varying sizes within the right upper lobe (arrows), the largest one with central 117 cavitation. The diagnosis of C. albicans infection was obtained AQ3 by thoracoscopic biopsy.
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when there is invasion and occlusion of small arteries leading to hemorrhagic necrosis and lung infarct. On HRCT, airway invasive aspergillosis typically manifests with multiple centrilobular nodules, tree-in-bud opacities, and peribronchovascular consolidation, which reect the presence of bronchiolitis and bronchopneumonia.4,5,7 Angioinvasive aspergillosis is characterized by the presence of single or multiple nodules, typically surrounded by a halo of ground-glass attenuation (CT halo sign). Pleural-based wedge-shaped consolidation may be seen secondary to pulmonary infarct.1,4,15,16 After the initiation of antifungal therapy, fragments of infarcted lung may separate from the adjacent parenchyma (pulmonary sequestra) resulting in a cavity with an air crescent (the air-crescent sign).16 In our series, 44% of the patients had typical ndings of airway invasive aspergillosis and 25% had features characteristic for angioinvasive disease. In 31% of cases, HRCT demonstrated superimposed ndings of airway and angioinvasive aspergillosis. Candida may cause 2 dierent forms of pulmonary infection. The most common form results from hematogenous spread and manifests with miliary nodules or multiple larger nodules in a random distribution.8,17,18 The second form results from aspiration of contaminated oropharyngeal secretions and results in bronchopneumonia, often histologically associated with necrosis and intra-alveolar hemorrhage. HRCT typically shows patchy bilateral consolidation in a peribronchovascular distribution. In a recent study including 17 hematopoietic stem cell transplant recipients with pulmonary candidiasis, multiple nodules varying in size from 3 to 30 mm were the most common abnormality, being present in 88% of cases. Consolidation was found in 65% of cases.8 In our series, nodules were found in 95% of the cases of candidiasis. They were centrilobular in distribution in 11 and random in 10 patients, suggesting primary pneumonia and hematogenous disease, respectively. Consolidation was present in 50% of patients, most commonly being peribronchovascular in distribution (Table 1). When comparing the HRCT ndings in aspergillosis and candidiasis, the frequency of nodules was found to be similar in both diseases (P = 0.3). However, random nodules were signicantly more common in Candida infection (P< 0.001). In aspergillosis, nodules were most commonly centrilobular (P< 0.001) and more than 10 in number (P = 0.01). Consolidation was also signicantly more frequent in aspergillosis (P = 0.01). The highest frequency of centrilobular nodules and consolidation in patients with aspergillosis likely reects the predominance of cases of airway invasive disease over angioinvasive disease in our series. The CT halo sign has been considered virtually diagnostic of angioinvasive aspergillosis in the appropriate clinical setting.1,3 This is an early and transient nding, usually present in the rst two weeks of the disease with a reported prevalence of 35% to 40%.2,3,19,20 The prevalence of the halo sign in our patients with aspergillosis (37%) was similar to that described in the
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literature. However, it was not signicantly dierent than the prevalence found in patients with candidiasis (32%, P = 0.7). The CT halo sign has been described in association with other fungal infections (mucormycosis and actinomycosis) as well as bacterial (Pseudomonas and Legionella) and viral infections (herpes simplex virus and cytomegalovirus). Noninfectious causes of CT halo sign include Wegener granulomatosis, Kaposi sarcoma, bronchioloalveolar carcinoma, and hemorrhagic metastasis.4,2022 The size of the nodules, the presence of cavitations, and the overall distribution of parenchymal abnormalities were not signicantly dierent between the 2 diseases. Our study had several limitations. It was retrospective and included patients in dierent stages of disease, which may have inuenced the frequency of ndings such as halo sign and cavitation. The unavailability of histologic specimens in all patients limited the pathologic-radiologic correlation. In the absence of histologic analysis, classication of invasive aspergillosis and candidiasis into their subtypes is a matter of speculation. However, it reects the clinical practice where biopsies are rarely obtained because of the poor clinical conditions of the aected patients. In summary, invasive pulmonary aspergillosis and candidiasis in immunocompromised patients manifest with similar HRCT ndings. Nodules were the most common feature in both diseases. When random in distribution candidiasis was more likely, whereas centrilobular nodules and consolidation suggested aspergillosis. The presence of the CT halo sign and cavitation was not helpful in the dierential diagnosis.

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REFERENCES
1. Kuhlman JE, Fishman EK, Burch PA, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: the contribution of CT to early diagnosis and aggressive management. Chest. 1987;92:9599. 2. Mori M, Galvin JR, Barloon TJ, et al. Fungal pulmonary infections after bone marrow transplantation: evaluation with radiography and CT. Radiology. 1991;178:721726. 3. Kuhlman JE, Fishman EK, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic ndings on CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis. Radiology. 1985;157:611614. 4. Franquet T, Muller NL, Gimenez A, et al. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic ndings. Radiographics. 2001;21:825837. 5. Franquet T, Muller NL, Oikonomou A, et al. Aspergillus infection of the airways: computed tomography and pathologic ndings. J Comput Assist Tomogr. 2004;28:1016. 6. Logan PM, Muller NL. CT manifestations of pulmonary aspergil losis. Crit Rev Diagn Imag. 1996;37:137. 7. Logan PM, Primack SL, Miller RR, et al. Invasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT, and pathologic ndings. Radiology. 1994;193:383388. 8. Franquet T, Muller NL, Lee KS, et al. Pulmonary candidiasis after hematopoietic stem cell transplantation: thin-section CT ndings. Radiology. 2005;236:332337. 9. Fraser RS MN, Colman N, Pare PD. Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co; 1999:916947. 10. Austin JH, Muller NL, Friedman PJ, et al. Glossary of terms for CT of the lungs: Recommendations of the Nomenclature Committee of the Fleischner Society. Radiology. 1996;200:327331.

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11. Henderson VJ, Hirvela ER. Emerging and reemerging microbial threats. Nosocomial fungal infections. Arch Surg. 1996;131:330337. 12. Chen KY, Ko SC, Hsueh PR, et al. Pulmonary fungal infection: emphasis on microbiological spectra, patient outcome, and prognostic factors. Chest. 2001;120:177184. 13. Pound MW, Drew RH, Perfect JR. Recent advances in the epidemiology, prevention, diagnosis, and treatment of fungal pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2002;15:183194. 14. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 1998;26:781803. Quiz 804785. 15. Kuhlman JE, Fishman EK, Burch PA, et al. CT of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Roentgenol. 1988;150:10151020. 16. Gefter WB. The spectrum of pulmonary aspergillosis. J Thorac Imag. 1992;7:5674. 17. Kontoyiannis DP, Reddy BT, Torres HA, et al. Pulmonary candidiasis in patients with cancer: an autopsy study. Clin Infect Dis. 2002;34:400403.

18. Worthy SA, Flint JD, Muller NL. Pulmonary complications after bone marrow transplantation: high-resolution CT and pathologic ndings. Radiographics. 1997;17:13591371. 19. Sonnet S B-TC, Tamm M, Christen S, et al. Direct detection of angioinvasive pulmonary aspergillosis in immnunosupressed patients: preliminary results with high-resolution 16-MDCT angiography. AJR Am J Roentgenol. 2005;185:746751. 20. Primack SL, Hartman TE, Lee KS, et al. Pulmonary nodules and the CT halo sign. Radiology. 1994;190:513515. 21. Gaeta M, Blandino A, Scribano E, et al. Computed tomography halo sign in pulmonary nodules: frequency and diagnostic value. J Thorac Imag. 1999;14:109113. 22. Kim Y, Lee KS, Jung KJ, et al. Halo sign on high resolution CT: ndings in spectrum of pulmonary diseases with pathologic correlation. J Comput Assist Tomogr. 1999;23:622626.

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