p r t i c a c l n i c a

guia

p r t i c o

de

utilizao na de

de

teraputicas

biotecnolgicas

artrite

r e u m at i d e

actualizao

dezembro

2011

Ana Filipa Mouro*, Joo Eurico Fonseca*, Helena Canho, Maria Jos Santos, Alexandra Bernardo, Ana Cordeiro, Ana Rita Cravo, Ana Ribeiro, Ana Teixeira, Anabela Barcelos, Armando Malcata, Augusto Faustino, Ctia Duarte, Clia Ribeiro, Dolores Nour, Domingos Arajo, Elsa Sousa, Eva Mariz, Filipa Ramos, Filipe Vinagre, Francisco Simes Ventura, Graa Sequeira, Helena Santos, Jaime Cunha Branco, JA Melo Gomes, JA Canas Silva, Joo Ramos, Jorge Esprito Santo, Jos Antnio Costa, JA Pereira da Silva, Jos Saraiva Ribeiro, Lus Ins, Lus Miranda, Luzia Sampaio, Maria Lcia Costa, Mrio Rodrigues, Maria Carmo Afonso, Maria Ins Cunha, Maria Joo Saavedra, Mrio Viana Queiroz, Maura Couto, Miguel Bernardes, Mnica Bogas, Patrcia Pinto, Paula Valente, Paulo Coelho, Pedro Abreu, Sara Cortes, Sofia Pimenta, Sofia Ramiro, Ricardo Figueira, Teresa Nvoa, e Grupo de Estudo de Artrite Reumatide da Sociedade Portuguesa de Reumatologia. Resumo
Os autores revem os aspectos prticos de utilizao de teraputicas biolgicas nos doentes com artrite reumatide, emitindo pareceres sobre aspectos de segurana antes e depois do incio da teraputica e comentando as melhores opes estratgicas para optimizar a eficcia. Palavras-chave: Guia Prtico; Teraputicas Biolgicas; Segurana; Eficcia. artrite reumatide (AR) permitiu identificar protagonistas fundamentais nesta doena. Estes avanos possibilitaram conceber teraputicas dirigidas contra alvos especficos nos mecanismos celulares e moleculares de controlo da resposta imunitria e inflamatria. Estas teraputicas esto em clara fase de expanso. Em 1999 comemos a utilizar, na prtica clnica, os primeiros antagonistas do factor de necrose tumoral (TNF) e pouco mais de dez anos depois temos disponveis para utilizao 5 inibidores desta molcula (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab e golimumab), um antagonista da interleucina (IL)-1 (anakinra), um depletor dos linfcitos B (rituximab), um modulador da co-estimulao dos linfcitos T (abatacept) e um bloqueador do receptor da IL-6 (tocilizumab). Para alm disso, esto em vrias fases de desenvolvimento muitas outras molculas que interferem com a sinalizao intracelular das clulas imunitrias, modulam a funo dos linfcitos B e inibem diversos receptores ou ligandos relevantes na resposta imunitria. A AR tem funcionado como o prottipo das doenas reumticas inflamatrias, onde se tm ensaiado novas teraputicas biotecnolgicas eventualmente aplicveis, mais tarde, noutras doenas, como o Lpus Eritematoso Sistmico, a Artrite Psoritica, a Espondilite Anquilosante, a Doena de Still, a Artrite Idioptica Juvenil ou as Vasculites Sistmicas. Tendo em conta a experincia acumulada nos ltimos 10 anos no uso de teraputicas biotecno-

Abstract
The authors review the practical aspects of biological therapy use for rheumatoid arthritis patients, commenting safety issues before and after treatment initiation and the best treatment strategies to optimize efficacy. Keywords: Practical Guide; Biological Therapy; Safety; Efficacy.

Introduo
A evoluo do conhecimento da fisiopatologia da
*ambos os autores contribuiram de igual forma para a realizao deste trabalho

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lgicas na AR, o Grupo de Estudos de Artrite Reumatide (GEAR) da Sociedade Portuguesa de Reumatologia elaborou em 2009 um guia prtico de utilizao destes frmacos centrado nas questes de segurana e de optimizao da utilizao dos vrios frmacos ento disponveis1. Este trabalho resultou da anlise crtica da prtica clnica dos Servios de Reumatologia Portugueses, dos resumos das caractersticas do medicamento dos frmacos biotecnolgicos aprovados pela Agncia Europeia de Medicamentos2-10, das recomendaes Portuguesas para o uso de Biolgicos11 e das recomendaes prticas para o uso de antagonistas do TNF emitidas pela Sociedade Francesa de Reumatologia12,13. No dia 12 de Maio de 2011, o grupo reuniu-se tendo sido discutido as ltimas evidncias publicadas na literatura, com particular nfase dada discusso do ltimo consenso internacional sobre o uso do rituximab na artrite reumatide14 e da ltima actualizao do documento das recomendaes prticas da utilizao do tocilizumab da Sociedade Francesa de Reumatologia15.

es de auto imunidade. A vigilncia a longo prazo da incidncia de neoplasias em utilizadores de frmacos biotecnolgicos deve ser mantida. A segurana a longo prazo dos retratamentos com rituximab, nomeadamente as implicaes prticas da reduo de imunoglobulinas, que pode ocorrer em alguns doentes, no est completamente esclarecida17. A resposta a vacinas administradas aps o incio destes frmacos poder estar diminuda, particularmente no caso do rituximab14. Para que seja possvel manter uma vigilncia adequada sobre todos estes aspectos a monitorizao dos doentes sob teraputica biolgica dever ser registada na base de dados nacional Reuma.pt18.

Procedimentos recomendados antes do incio de teraputica biotecnolgica

Para aumentar a segurana de utilizao do infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab, abatacept, anakinra, rituximab e tocilizumab, constituem procedimentos de rotina, antes do incio deste tipo de frmacos, um exame fsico detalhado para identificao de focos infecciosos, sinais de insuficincia cardaca, neoplasia ou de outras situaes clnicas que contra-indiquem o uso destes frmacos; a realizao de exames complementares que incluem, no mnimo, hemograma, marcadores de funo renal e de funo heptica, anlise sumria da urina, parmetros inflamatrios (velocidade de sedimentao e protena C reactiva), serologias dos vrus VHB [Ag Hbs, anticorpo (ac) anti-Hbc, ac anti-Hbs], VHC (ac anti-VHC), VIH (ac anti-VIH1 e VIH2), radiografia do trax e prova tuberculnica. Embora no caso do rituximab no seja teoricamente necessrio efectuar a prova tuberculnica, este procedimento deve ser considerado em todos os doentes com AR que iniciam qualquer tipo de frmaco imunossupressor, porque estes indivduos tm um risco acrescido de reactivao de tuberculose. Desta forma, sugere-se o cumprimento das recomendaes da Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR) e da Sociedade Portuguesa de Pneumologia (SPP) para preveno de tuberculose em todos os doentes que iniciam este tipo de teraputicas19. Alguns Centros de Reumatologia procedem avaliao de anticorpos anti-nucleares (ANA) e, se justificado, anti-dsDNA. Para alm disso, defensvel efectuar mais alguns procedimentos de segurana antes do incio destes frmacos, que devero assegurar que o doente tem as peas dentrias adequadamente tratadas,

Segurana das Teraputicas Biotecnolgicas na Artrite Reumatide

Aspectos Gerais
Os ensaios clnicos fornecem informao fundamental sobre a eficcia e segurana dos vrios frmacos biotecnolgicos. No entanto, excluem frequentemente situaes clnicas comuns, pelo que, a monitorizao contnua dos doentes na prtica mdica diria, com a recolha e anlise dos dados de farmacovigilncia, um complemento imprescindvel dessa informao. S assim possvel identificar reaces adversas pouco frequentes ou particulares de determinado grupo populacional e avaliar adequadamente os seus benefcios e riscos a longo prazo. No sendo desprovidos de efeitos secundrios, os frmacos biotecnolgicos apresentam uma favorvel relao risco/benefcio no tratamento da AR moderada a grave, quando utilizados dentro das indicaes correctas e monitorizados de forma adequada16. O acompanhamento de doentes sob teraputica biotecnolgica pressupe uma vigilncia constante de complicaes infecciosas, particularmente de tuberculose. As reaces alrgicas, incluindo reaces anafilticas graves, podem ocorrer com todos os frmacos biotecnolgicos e esto adicionalmente descritas reac-

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no tem sinusite activa e no tem infeces urinrias ou respiratrias de repetio (o que poder implicar em casos seleccionados avaliao imagiolgica adicional e consulta especializada).

Aspectos especficos da administrao de Tocilizumab

No caso especfico do tocilizumab, salienta-se adicionalmente que o frmaco no dever ser iniciado em doentes com contagens de neutrfilos inferiores a 0,5 x 109/l, plaquetas inferiores a 50 x 103/l ou transaminases superiores a 5 x o limite superior do normal (LSN) e deve ser iniciado com precauo em doentes com contagens de neutrfilos inferiores a 2 x 109/l, plaquetas inferiores a 100 x 103/l ou transaminases superiores a 1,5 x o LSN. Estes parmetros laboratoriais devem ser vigiados de acordo com a prtica clnica de cada centro, que poder implicar avaliao mensal, nos primeiros 3 meses de utilizao do frmaco, ou trimestral. Se antes da infuso o valor de neutrfilos for inferior a 0,5 x 109/l ou o de plaquetas inferiores a 50 x 103/l ou as transaminases forem superiores a 5 x LSN o frmaco deve ser descontinuado. Se antes da infuso o valor de neutrfilos for de 0,5 a 1 x 109/l ou o de plaquetas de 50 a 100 x 103/l ou as transaminases forem 3 a 5 x LSN o frmaco deve ser suspenso e reiniciado na dose de 4mg/Kg aps os neutrfilos serem superiores a 1 x 109/l ou as plaquetas superiores a 100 x 103/l ou as transaminases inferiores a 3 x LSN (eventualmente aumentado para 8mg/Kg de acordo com a eficcia e toxicidade, no sendo aconselhadas doses superiores a 800 mg). Se os aumentos das transaminases se situarem entre 1,5 a 3 x LSN a dose do metotrexato deve ser reduzida. Se o aumento persistir dever ser reduzida a dose de tocilizumab para 4mg/Kg ou interromper at normalizao das transaminases. A interferncia do tocilizumab com a protena C reactiva e com os neutrfilos (eliminando a febre durante os episdios infecciosos) pode dificultar a deteco de uma infeco, pelo que todos os sintomas e sinais sugestivos de infeco devem ser valorizados. O tocilizumab altera o perfil lipdico, pelo que recomendvel a sua vigilncia e caso justificado deve ser feita interveno teraputica apropriada, dando preferncia a estatinas que no sejam metabolizadas pela via CYP 450 (p.e. fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina)8,15.

Vacinas
Todos os doentes candidatos a teraputica biolgica devem ter o plano nacional de vacinao actualizado. A vacina anti-pneumoccica e a vacina da gripe tambm devero ser consideradas antes do incio destes frmacos20. A vacina da gripe dever ser actualizada anualmente. Sugere-se ainda a realizao da vacina anti-pneumoccica de 5 em 5 anos. As vacinas vivas (BCG, febre amarela, varicela, sarampo-parotidite epidmica-rubola) esto contra-indicadas durante a teraputica com agentes biotecnolgicos. Perante a necessidade de administrar a vacina da febre amarela, deve-se suspender o frmaco biotecnolgico 5 semividas antes e reiniciar 3 semanas aps a vacinao12.

Aspectos especficos da administrao de Rituximab

No caso especfico do rituximab, antes do incio da teraputica, dever proceder-se ao doseamento de imunoglobulinas e, para alm da actualizao do plano nacional de vacinao, ponderar realizar tambm a vacina anti-Haemophilus (pelo menos um ms antes do incio da teraputica). A quantificao das populaes linfocitrias de linfcitos B no revelou ter utilidade clnica. Antes de todas as administraes deste frmaco deve ser feita pr-medicao endovenosa com 100 mg de metilprednisolona. Embora constitua prtica corrente, no existe evidncia na literatura que sustente a administrao sistemtica de anti-histamnico (2 mg de clemastina) e paracetamol oral (500 a 1000 mg), No seguimento dos doentes tratados com rituximab dever ser repetido o doseamento de imunoglobulinas antes dos retratamentos, dado o risco elevado de infeces graves nos doentes com hipogamaglobulinmia (particularmente nveis baixos de IgG). No existem recomendaes que indiquem o intervalo de tempo em que o doseamento de imunoglobulinas deve ser repetido, nem o valor abaixo do qual no deve ser administrado rituximab14. O rituximab est aprovado em combinao com o metotrexato. Contudo, nos doentes que no tolerem a teraputica com metotrexato, pode ser usada com segurana a leflunomida14.

Reaco de Hipersensibilidade
Em caso de reaco alrgica a qualquer dos frmacos biotecnolgicos, sugere-se a sua interrupo, administrao de anti-histamnicos e/ou corticides1,21. Embora se possa continuar a administrao destes frmacos, quando as reaces alrgicas no so graves, efectuando teraputica preventiva com

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anti-histamnicos e corticides, a disponibilidade de outras opes teraputicas sugere que a atitude mais prudente seja a interrupo definitiva aps a reaco alrgica e a mudana para outro frmaco.

Cirurgias
Os doentes tratados cronicamente com frmacos biotecnolgicos que necessitem de efectuar cirurgias programadas devero interromper previamente a teraputica em curso com uma antecedncia mnima que depende da semi-vida do frmaco: 2 semanas para o etanercept e certolizumab, 4 semanas para o infliximab e adalimumab, 8 semanas para o abatacept e 24 semanas para o rituximab. Embora exista menos experincia com o tocilizumab, recomenda-se como intervalo de tempo mnimo entre a ltima perfuso e uma cirurgia pelo menos 4 semanas. A experincia sobre a segurana do tratamento com golimumab em doentes que tenham sido submetidos a procedimentos cirrgicos limitada. Se estiver planeada uma interveno cirrgica, deve ser considerada a longa semi-vida do medicamento (12 3 dias)2,3,5-10. Para todos estes frmacos, no caso de cirurgias de urgncia dever ser assumido um maior risco infeccioso e nos tratamentos dentrios invasivos dever ser realizada profilaxia antibitica12.

lheres grvidas)2-10,12. Na prtica clnica, baseando-nos na experincia prvia de registos de doentes, estes intervalos podem ser encurtados: etanercept e infliximab 8 semanas, adalimumab e tocilizumab 12 semanas, rituximab 24 semanas. Estes frmacos devem ainda ser evitados nas mulheres que estejam a amamentar15,22,23. necessria uma contracepo eficaz durante o tratamento com frmacos biotecnolgicos. No h necessidade de interrupo deste tipo de teraputica nos homens que desejam ser pais.

Optimizao da utilizao das vrias opes teraputicas de Biotecnologia na Artrite Reumatide

A disponibilidade de vrias opes teraputicas e a hiptese de incluso de doentes em ensaios clnicos de novos frmacos potencialmente teis para os doentes refractrios cria uma responsabilidade acrescida sobre a necessidade de atingirmos remisso ou a mnima actividade de doena possvel para cada doente, caso esse objectivo no seja alcanvel. Como primeira linha teraputica, esto disponveis, neste momento, 5 antagonistas do TNF, o abatacept e o tocilizumab24. A evidncia disponvel neste momento sugere que os doentes que no tm resposta a um antagonista do TNF podem ser tratados com outro antagonista do TNF ou com um frmaco com um mecanismo de aco diferente, nomeadamente abatacept, rituximab ou tocilizumab25-30. No entanto, aps a falncia de um segundo antagonista do TNF, a probabilidade de resposta a um terceiro frmaco desta classe mnima 31. A deciso de escolha entre o abatacept, rituximab ou tocilizumab aps a utilizao de um antagonista do TNF no clara. No caso especifico do rituximab verificou-se que a eficcia clnica superior nos doentes com factores reumatides e/ou anticorpos anti-pptido citrulinado detectveis no soro32. Embora no existam regras precisas para definir com segurana os tempos mnimos para a mudana entre frmacos biotecnolgicos, sugere-se que o tempo mnimo para introduo de um novo frmaco biotecnolgico aps utilizao do etanercept seja de 3 semanas, aps abatacept, adalimumab, certolizumab, golimumab e infliximab de 8 semanas, aps rituximab para um antagonista do TNF de 16 semanas e aps rituximab para outros frmacos biotecnolgicos de 24 semanas. Os retratamentos com rituximab devem ser realizados logo que ocorra reactivao da doena e no devem ser

Infeces
Aps a ocorrncia de uma infeco grave, o frmaco biotecnolgico no deve ser iniciado enquanto no existir resoluo completa da infeco. Na ausncia de sinais infecciosos, o tratamento pode recomear, sob vigilncia, cerca de 8 dias aps a paragem do tratamento anti-infeccioso. Se houver reaparecimento da sintomatologia infecciosa, considerar a suspenso definitiva do tratamento12. No caso especfico do tocilizumab salienta-se que este suprime a elevao da PCR.

Gravidez e aleitamento
No existe evidncia de que qualquer das teraputicas biotecnolgicas em curso seja teratognica. No entanto, os Resumos das Caractersticas do Medicamento (RCM) destes frmacos recomendam intervalos de segurana entre a ltima administrao e a concepo: abatacept 14 semanas, adalimumab e certolizumab 20 semanas, infliximab e tocilizumab 24 semanas (6 meses) e rituximab 12 meses (no h referncia a este aspecto no RCM do etanercept e no existe informao disponvel sobre a utilizao de golimumab e anakinra em mu-

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feitos com intervalos inferiores a 24 semanas. Deve ser considerado o retratamento semestral com o objectivo de manter uma baixa actividade da doena (DAS28 < 3,2). O tempo mnimo de paragem do tocilizumab antes de iniciar outro frmaco no neste momento claro2-10. Contudo, segundo um documento de consenso da Sociedade Francesa de Reumatologia, o incio do anti-TNF pode ser efectuado 4 semanas aps a ltima perfuso de tocilizumab12. O uso do anakinra como segunda opo teraputica tem efeitos muito limitados e s deve ser considerado em doentes que falhem todas as opes teraputicas. , no entanto, a primeira opo teraputica para a Doena de Still refractria teraputica convencional33,34.

Monoterapia e/ou associao com Metotrexato

FRMACOS BIOTECNOLGICOS APROVADOS COMO 1 LINHA TERAPUTICA Os agentes biotecnolgicos aprovados como 1 linha em combinao com o metotrexato so: anakinra, golimumab, infliximab e abatacept. Os agentes aprovados como 1 linha em monoterapia ou em associao com o metotrexato so: adalimumab, etanercept, certolizumab e tocilizumab35. DOENTES REFRACTRIOS AOS ANTAGONISTAS DO TNF Nos doentes refractrios aos agentes anti-TNF, o abatacept e o rituximab esto aprovados em combinao com o metotrexato. O tocilizumab pode ser administrado isoladamente ou em combinao com o metotrexato, de acordo com deciso do mdico35.

Recomendaes Prticas
1. Procedimentos de segurana prvios ao primeiro tratamento com qualquer frmaco biotecnolgico: a. Cumprimento das recomendaes SPR/SPP para preveno de tuberculose; b. Serologias VIH, VHC, VHB; c. ANA; d. Avaliao da existncia de infeces activas e/ou recorrentes nomeadamente das peas dentrias, vias urinrias, vias respiratrias e seios perinasais; e. Actualizao do Plano Nacional de Vacinao e considerar vacinao anti-pneumoccica e anti-gripal. 2. Procedimentos de segurana adicionais especficos do tratamento com rituximab:

a. Doseamento das imunoglobulinas. 3. Cuidados de segurana adicionais especficos do primeiro tratamento com tocilizumab: a. No dever ser iniciado em doentes com contagens de neutrfilos inferiores a 0,5 x 109/l, plaquetas inferiores a 50 x 103/l ou transaminases superiores a 5 x o limite superior do normal (LSN) e deve ser iniciado com precauo em doentes com contagens de neutrfilos inferiores a 2 x 109/l, plaquetas inferiores a 100 x 103/l ou transaminases superiores a 1,5 x o LSN. 4. Procedimentos de segurana durante o tratamento com qualquer frmaco biotecnolgico: a. Em caso de reaco alrgica prescrever anti-histamnico e corticides e suspender a teraputica, ponderando a mudana para outro frmaco biotecnolgico. b. Suspender teraputica antes de cirurgias programadas: etanercept e certolizumab 2 semanas; infliximab, adalimumab e tocilizumab 4 semanas; abatacept 8 semanas, rituximab 24 semanas. c. Suspender teraputica antes de gravidez programada: etanercept e infliximab 8 semanas; adalimumab e tocilizumab 12 semanas; abatacept 14 semanas; certolizumab 20 semanas; rituximab 24 semanas. d. Antes de retratar com rituximab cumprir tempo mnimo de 24 semanas sobre tratamento anterior e dosear imunoglobulinas. e. Os doentes medicados com infliximab, que suspenderem a teraputica por um perodo igual ou superior a 12 semanas, devero fazer pr-medicao com 100 mg de hidrocortisona EV, nas 3 primeiras administraes aps a reintroduo do infliximab. 5. Procedimentos nos doentes com ausncia de resposta ao frmaco biotecnolgico em curso (ao fim de 3 a 6 meses de administrao): a. Verificar se a dose de metotrexato est optimizada; confirmar a compliance do doente teraputica. b. Se se mantiver a ausncia de resposta no caso do infliximab poder ser aumentada a frequncia para 6 em 6 semanas e/ou aumentar a dose para 5mg/Kg; c. No caso de no resposta apesar destas medidas propor a mudana para outro frmaco antagonista do TNF ou abatacept, rituximab ou tocilizumab. d. No caso de paragem de um antagonista do

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TNF por efeito adverso poder ser proposta a mudana para outro antagonista do TNF ou para outro agente biolgico com um mecanismo de aco diferente. e. Tempo de suspenso de uma teraputica antes da mudana para um segundo frmaco biotecnolgico: etanercept 3 semanas; abatacept, adalimumab, certolizumab, golimumab e infliximab 8 semanas; rituximab 16 semanas para anti-TNF e 24 semanas para outros frmacos biotecnolgicos; tocilizumab: 4 semanas para anti-TNF, embora o tempo mnimo de paragem do tocilizumab antes de iniciar teraputica com outro grupo de frmacos biolgicos (que no os anti-TNF) no seja neste momento claro.
Correspondncia para
Ana Filipa Mouro Rheumatology Research Unit, Instituto de Medicina Molecular, Edifcio Egas Moniz, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Av. Professor Egas Moniz 1649-028 Lisboa, Portugal Tel: +351-213999545, Fax: +351-217999504 E-mail: filipamourao@yahoo.com

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r g o o f i c i a l d a s o c i e d a d e p o r t u g u e s a d e r e u m at o l o g i a

a c ta r e u m at o l p o r t . 2 0 1 1 ; 3 6 : 3 8 9 - 3 9 5

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