Adrenoleucodistrofia: Reporte de caso

Adrenoleukodystrophy: Case Report Autores

Sifuentes Moreno Julio , Manrique Hurtado Helard , Solis Villanueva Jos

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Quintanilla Valentin Alberto , Navarro Falcn, Magnolia , Acosta Chacaltana Max , Arvalo Oropeza Mariano Crdenas Chvez Milena
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Medico Residente de Endocrinologa, Hospital Arzobispo Loayza de Lima. Mdico Endocrinlogo, Servicio de Endocrinologa, Hospital Arzobispo Loayza de Lima.

Servicio de Endocrinologa. Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Ministerio de Salud. Lima, Per

Resumen: Se reporta el caso de un adulto afectado con Enfermedad de Addison debido a una patologa poco frecuente en nuestro medio, como es la adrenoleucodistrofia. Presenta las manifestaciones clnicas de insuficiencia suprarrenal con alteraciones del sistema nervioso central y perifrico, as como las tpicas lesiones en los estudios de neuroimgenes. Palabras claves: insuficiencia suprarrenal, adrenoleucodistrofia Summary: We report the case of an adult affected with Addison's disease due to a rare disease in our environment, such as adrenoleukodystrophy. Presents the clinical manifestations of adrenal insufficiency with impaired central and peripheral nervous system and the typical lesions in neuroimaging. studies. Keywords: Adrenal insufficiency, adrenoleukodystrophy INTRODUUCION La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad peroxisomal donde hay incapacidad para degradar los cidos grasos libres de cadena muy larga (AGCML) como producto de la mutacin del gen ABCD1. Clnicamente se trata de una enfermedad polimorfa que puede afectar el cerebro, la mdula espinal, nervios perifricos, las glndulas adrenales y los testes. El diagnstico de la X-ALD se basa en la presentacin clnica, en la neuroimagen y en el estudio de los AGCML. El estudio mutacional corrobora el diagnstico. Por lo infrecuente de esta patologa como causa de insuficiencia suprarrenal y sus caractersticas propias de evolucin y manejo, se reporta el caso de una persona con adrenoleucodistrofia atendido en el Hospital Arzobispo Loayza. CASO CLNICO:
Paciente varn 45 aos, natural y procedente de Piura, agricultor. Antecedentes personales: diagnstico de enfermedad de Addison (EA) desde los 22 aos en tratamiento con prednisona 7,5 mg/d. Antecedentes familiares: hermano mayor con diagnstico de EA desde la infancia, falleci a los 20 aos. Enfermedad actual: Ingresa en dos oportunidades a Emergencia del Hospital Nacional Arzobispo Loayza en el ao 2007 por conducta desinhibida, agitacin psicomotriz de instalacin progresiva, no poda caminar por debilidad en miembros inferiores, comportamiento bizarro, haba suspendido prednisona 2 semanas previas. Al examen fsico: Presin arterial: 80/50 mmHg, frecuencia cardiaca: 104x, frecuencia respiratoria:12x. Est deshidratado piel pigmentada; tiroides, pulmones, cardiovascular y abdomen: no contributorios; sistema nervioso: orientado, agitado, inquieto, actitud desordenada, cuadriparesia flcida a predominio de miembros inferiores, reflejos 3+/4+, reflejo palmonetoniano (+). Examenes de laboratorio: Sodio1: 99 mEq/L, sodio 2: 134 mEq/L, glicemia: 150 mg/dL.

Electromiografa: polineuropatia axonal difusa de los cuatro miembros. Test Psicometricos: Frontalizacion. RMN: Desmielinizacion a predominio de lobulos parieto occipitales, difusa; atrofia cortical. (Fig 1 y 2). Evolucin: se repone fluidos, electrolitos y se reinstala corticoides, pero cuadro neuropsiquitrico no cede, el paciente contina con su conducta bizarra y se ha deteriora neurolgicamente y a los 8 meses de este ingreso paciente est postrado ya no reconoce a familiares y fallece.

Fig 1: Desmielinizacin cerebelosa

Fig 2: Desmielinizacin parieto occipiotal bilateral, asociado a atrofia cortical

Discusin: La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad peroxisomal que tiene una incidencia aproximada de 1:42.000 nacimientos y una frecuencia de portadores de 1:16.800 (hemicigotos y heterocigotas). Se ha comprobado la incapacidad para degradar los cidos grasos libres de cadena muy larga (AGCML) en la X-ALD debido a la mutacin del gen ABCD1, localizado en el cromosoma Xq28, que codifica la protena ALDp que interviene en el proceso de transporte de sustratos lipdicos, entre ellos, los AGCML, desde el citoplasma al lumen del peroxisoma para su metabolismo. Clnicamente se trata de una enfermedad polimorfa que puede afectar el cerebro, la mdula espinal, nervios perifricos, las glndulas adrenales y los testes. En el caso de nuestro paciente

presenta la afectacin cerebral (clinico: comportamiento bizarro y en imgenes: desmielinizacin de lbulos parieto - occipitales), nervioso perifrico (clnico: cuadriparesia flcida y electromiogrfico: polineuropatia axonal difusa), y de las glndulas adrenales (Enfermedad de Addison). La X-ALD presenta diferentes formas fenotpicas, que se clasifican en funcin de la edad de aparicin de los sntomas y del tipo de afectacin del sistema nervioso. Hay que tener en cuenta que la afectacin adrenal puede presentarse a cualquier edad y es independiente del tipo de afectacin neurolgica. Fenotipos distintos pueden coexistir dentro de una misma familia, lo que est a favor de la existencia de un gen modificador que altere las manifestaciones fenotpica, aunque no se excluyen factores ambientales y epigenticos. Por ejemplo: nuestro paciente present un familiar muy sugerente de haber estado afectado con la misma patologa, pero present una forma ms severa de evolucin ms trpida. Las principales formas clnicas son 1) Forma cerebral infantil de los 2 hasta los 10 aos (34%) presentan labilidad emocional, hiperactividad, problemas escolares y alteraciones auditivas y visuales, evolucin a estado vegetativo rapidamente. 2) La presentacin del fenotipo cerebral de inicio en la adolescencia y la edad adulta en un 7 y 14% respectivamente. 3) Adrenomieloneuropata (27%) de curso muy lento y exclusivo de la edad adulta, entre la segunda y cuarta dcada, afectando a la mdula espinal con alteracin en la marcha, debilidad e insensibilidad en las piernas, alteraciones esfinterianas e impotencia. La insuficiencia adrenal est presente en 2/3 de los pacientes, y los cambios cerebrales en el 50%. 4) De un 10% a un 20% de los pacientes slo padecen insuficiencia suprarrenal, Addison primario, sin afectacin neurolgica, 5) otros son asintomticos libres de disfuncin adrenal y neurolgica, con slo elevacin de los AGCML. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de desarrollar los fenotipos antes mencionados. 6) Ms de la mitad de las mujeres heterocigotas presentan alteracin neurolgica. Suele iniciarse a partir de la cuarta dcada con una progresin muy lenta y sntomas parecidos a la adrenomieloneuropata. La afectacin cerebral y adrenal es muy rara en ellas. Nuestro paciente presenta el tipo adrenomieloneuropata con afectacin cerebral y adrenal concomitantemente.

La patognesis en la X-ALD se relaciona directamente a la acumulacin de AGCML que actan como antgenos y generan una reaccin inflamatoria en los tejidos afectados; Los causantes de la destruccin de la mielina y de los oligodendrocitos en el sistema nervisoso son los linfocitos, astrocitos y macrfagos reactivos. Asimismo a nivel de la corteza suprarrenal disminuye la utilizacin de precursores para la formacin de esteroides adems de alterarse la respuesta al estmulo de ACTH. El diagnstico de la X-ALD se basa en la presentacin clnica, los estudios de neuroimagen y en el estudio de los AGCML (cido hexacosanoico (C26:0), lignocrico (C24:0) y la relacin de ellos con el cido behnico (C22:0)). A nuestro paciente se llega al diagnstico basado en la clnica que presenta, el antecedente familiar afectado, un segundo varn en la familia, sin compromiso en mujeres, compatible con el modo de herencia ligado al cromosoma X, adems de los estudios de neuroimagen con las clsicas lesiones de desmielinizacin a predominio de la regin parieto occipital. Hasta el momento no se ha conseguido la comprobacin bioqumica y menos el estudio gentico, al no ser disponibles en nuestro medio. El diagnstico bioqumico en los familiares de un paciente con X-ALD es crucial, ya que permite diagnosticar a los varones hemicigotes presintomticos, en los que es posible la instauracin de un tratamiento preventivo, y a las mujeres heterocigotas, a las que se les podr ofrecer un consejo gentico. El estudio mutacional corrobora el diagnstico, pero no brinda ms informacin sobre la evolucin del paciente. El estudio de la mutacin es definitivo para la identificacin de las heterocigotas, ya que la utilizacin de los incrementos de los AGCML en suero y/o fibroblastos permite tan slo la deteccin de un 80% de los casos. Con respecto al manejo, es necesario el control de la funcin adrenal, dando, en caso necesario, el tratamiento sustitutorio. Adems se emplea una mezcla de lpidos llamado aceite de Lorenzo, que contiene precursores que compiten con los cidos grasos saturados (C16:0, C18:0) en el proceso de elongacin permitiendo reducir los niveles de C26:0, con el fin de disminuir los niveles de AGCML, lo que no mejorara la afectacin en el sistema nervioso, sino que hara mas lenta la progresin de la misma; aunque es un tratamiento actualmente muy controversial. Otro tratamiento es el trasplante de de clulas hematopoyticas que pueden entrar al sistema nervioso central y

transformarse en microgla que permitan degradar los AGCML o de proveer factores correctivos que previenen la evolucin de las formas cerebrales, pero est an en fase experimental. Sin embargo cabe resaltar el mal pronstico de esta patologa, pues los pacientes afectados fallecen invariablemente sobretodo por la degeneracin cerebral progresiva y otras complicaciones asociadas, como sucedi en el paciente descrito en el presente caso.

Bibliografa: 1. Girs M; Gutirrez-Solana L. G; Pedrn C2; Coll J; Protocolo de diagnstico, tratamiento y seguimiento de Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Instituto de Bioqumica Clnica, Barcelona. 2. Bezman L., Moser A.B., Raymond G.V., Rinaldo P., Watkins P.A., Smith K.D., Kass N.E. y Moser H.W. Adrenoleukodystrophy: Incidence, new mutation rate, and results of extended family screening Ann Neurol. 2001; 49:512-517. 3. Dubey P., Raymond G.V., Moser A.B., Kharkar S., Bezman L. y Moser H.W. Adrenal insuffiency in asymptomatic Adrenoleukodystrophy patients identified by very long chain fatty acid screening. J Pediatr 2005, 146:528-532. 4. Moser H.W., Raymond G.V., Koehler W., Sokolowski P.,Hanefeld F., Korenke G.C., Green A., Loes D.J., Hunneman D.H., Jones R.O., Lu S.E., Uziel G., Girs M.L., Roels F. Evaluation of the preventive effect of glyceryl trioleatetrierucate (Lorenzos oil) therapy in X-linked adrenoleukodystrophy: results of two concurrent trials. Adv Exp Med Biol. 2003, 544:369-87. 5. Garca Pellicer, J., Monte Boquet, E.,; Galduf Cabaas, J., Chicano Pi, P., ACEITE DE LORENZO EN EL TRATAMIENTO DE LA ADRENOLEUCODISTROFIA: ESPERANZA O REALIDAD? Servicio de Farmacia. Hospital Universitario La Fe. Valencia . Farm Hosp 1996; 20 (1): 1-7.