Rev Asoc Col Dermatol

Artculo de revisin

Rev Asoc Col Dermatol. Volumen 17, nmero 1, marzo de 2009, pg 34, 44.

Histiocitosis de clulas de Langerhans

Langerhans cell histiocytosis.

Ana Milena Toro,1 Rodrigo Restrepo,2 Amparo Ochoa.3

1. Dermatloga. Universidad Pontificia Bolivariana. UPB. 2. Patlogo. Instructor asociado de patologa y dermatopatologa. UPB. 3. Dermatloga y docente de dermatologa peditrica. Universidad de Antioquia. Correspondencia: Ana Milena Toro Giraldo Email: anatoro@une.net.co Recibido: Agosto 11 de 2008 Aceptado: Noviembre 25 de 2008 No se reportan conflictos de intereses..

Resumen
La histiocitosis de clulas de Langerhans es una proliferacin clonal anormal de clulas con un inmunofenotipo positivo para S-100, CD1a y presencia de grnulos de Birbeck en el citoplasma. Se caracteriza por manifestaciones clnicas variables desde una enfermedad multisistmica aguda con alta mortalidad hasta una forma crnica de curso ms benigno. Se presenta una revisin sobre la fisiopatologa, hallazgos clnicos y algunos conceptos importantes acerca del diagnstico y tratamiento de las histiocitosis.

Palabras clave: Histiocitosis, clulas de Langerhans, granuloma eosinfilo, manifestaciones cutneas.

Summary
Langerhans cell histiocytosis is a clonal anormal proliferation of cells with a positive immunophenotype for S- 100 and CD1a and intracytoplasmic Birbeck granules. It is characterized by variable clinical manifestations from an acute multisystemic disease with high mortality to chronic form with a more bening course. A review about physiopathology, clinical findings and some important concepts about the diagnosis and treatment is presented. manifestations.

Key

words:

Histiocytosis, Langerhans cells, eosinophilic granuloma, skin

Introduccin
La histiocitosis de clulas de Langerhans es una proliferacin clonal anormal de clulas de Langerhans, las cuales se originan en la mdula sea, probablemente a partir de la unidad formadora de colonias del granulocito macrfago GM-CFU CD34+. Los estadios intermedios de su desarrollo son desconocidos, pero se ha sugerido que el GM-CSF, la IL-3 y el TNF inducen las clulas CD34+ a desarrollar los hallazgos fenotpicos de las clulas de Langerhans y controlan su migracin a la piel.1-4 Las clulas de Langerhans son clulas dendrticas intraepidrmicas cuyo papel principal es la presentacin de antgeno a las clulas T efectoras. Se localizan en la capa

suprabasal de la epidermis y en la dermis. Tpicamente estas clulas tienen procesos dendrticos, los cuales se extienden entre los queratinocitos y hacia la unin dermoepidrmica; un ncleo lobulado y un citoplasma claro donde se encuentran los caractersticos grnulos de Birbeck (inclusiones en raqueta) que constituyen un hallazgo ultraestructural especfico de esta clula.5 Las clulas de Langerhans expresan varios antgenos de leucocitos y macrfagos que incluyen el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I (HLA- A, B, C), CMH clase II (HLA-D), CD1a, CD1b, CD18 (b2 integrina), CD29 (b1 integrina), CD45, CD25 y CD4. Tambin expresan protena S-100, vimentina, E- caderina, y la molcula de adhesin intercelular ICAM- 1.

34

www.revistasocolderma.com

Histiocitosis de clulas de Langerhans

Marcador CMH II FCR CD21 CD35 CD2 CD4 CD1a CD68 Protena S-100 CD3 CD20 Lisozima Fagocitosis Esterasas no especficas

LC ++ + + + + -

IDC + + -

FDC ++ ++ -

Macrfagos + + + + + + +/+ + +

Clulas B + +/+ + + -

Clulas T + + (+)* -/+ + -

FCR: receptores Fc para IgG (incluye CD32, CD64 y CD16 en algunas clulas). LC: clulas de Langerhans. IDC: clulas dendrticas interdigitantes. FDC: clulas dendrticas foliculares. *CD1a es expresado en los timocitos corticales, pero est ausente en las clulas T maduras.

Tabla 1: Marcadores inmunofenotpicos de los macrfagos y las clulas dendrticas.

Tomado de Jaffe E.S. et al. World Health Organization Classification of tumors. IARC Press: Lyon 2001.

El anticuerpo anti CD1a es el marcador ms especfico para identificar las clulas de Langerhans en muestras de tejidos.5,6 (Tabla 1).

Clasificacin
Los desrdenes histiocticos han sido presentados en varios esquemas de clasificacin a lo largo del tiempo.4,7,8 El sistema de clasificacin ms utilizado es el desarrollado por la Sociedad del Histiocito, la cual divide los desrdenes histiocticos as: Clase I: histiocitosis de clulas de Langerhans. Clase II: histiocitosis del sistema fagoctico mononuclear. Clase III: desrdenes histiocticos malignos.

En 1973, Nezelof y colaboradores reportaron que las lesiones de histiocitosis X se deban a una proliferacin de clulas histiocticas del sistema de clulas de Langerhans. El nombre de la enfermedad fue entonces cambiado a histiocitosis de clulas de Langerhans. En 1978 Hashimoto y Pritzker describieron la reticulohistiocitosis autorresolutiva congnita. Posteriormente, estudios ultraestructurales e inmunolgicos permitieron confirmar que las clulas involucradas en esta entidad eran clulas de Langerhans y por tal razn en 1987 fue incluida por el grupo de estudio de la Sociedad del Histiocito dentro de la clasificacin de las histiocitosis de clulas de Langerhans.

Patognesis
La patognesis de la histiocitosis de clulas de Langerhans contina siendo desconocida. Sin embargo, se ha demostrado que esta entidad representa una respuesta proliferativa clonal de clulas que comparten el fenotipo de las clulas de Langerhans; lo que no es claro an es si la respuesta celular representa un fenmeno reactivo o neoplsico.11-18 Los argumentos a favor de un fenmeno neoplsico son:12-15 Derivacin de la mdula sea de las clulas de HCL. Expansin clonal de las clulas de HCL pero no de

Historia2-10
La enfermedad de Letterer-Siwe, el sndrome de HandSchller-Christian y el granuloma eosinfilo fueron descritos a principios del siglo XX. En 1953 Lichtenstein sugiri que estas tres entidades formaban parte del espectro de una misma enfermedad y la denomin Histiocitosis X, debido a que la naturaleza especfica de los histiocitos involucrados era desconocida.
2008 Los Autores.

35

Toro, Restrepo, Ochoa.

las clulas T lesionales.11,12 Demostracin de anormalidades citogenticas.13 Hallazgo de casos familiares.19 Incidencia ms alta que la esperada de neoplasias en los pacientes con HCL. La efectividad clnica de algunos medicamentos antimitticos. Los argumentos a favor de un fenmeno reactivo son:2,12-15 La presencia de proliferacin clonal no siempre sugiere malignidad. Las clulas de HCL son altamente diferenciadas. Escasez de figuras mitticas. Los casos familiares son extraordinariamente raros. La alta probabilidad de supervivencia, particularmente en pacientes mayores de dos aos de edad en el momento del diagnstico y sin disfuncin orgnica. Casos raros de remisiones espontneas.20 Ausencia de aneuploidia en las lesiones de HCL en la citometra de flujo. Organizacin histolgica de aspecto granulomatoso. Ha sido sugerida una etiologa viral, pero en estudios en los que se analizaron las muestras de HCL con hibridizacin in situ y reaccin en cadena de la polimerasa no se encontr evidencia de adenovirus, citomegalovirus, herpesvirus, parvovirus ni del virus de la inmunodeficiencia humana.21 Por otro lado, se ha observado que las clulas de HCL son frenadas en un estadio de inmadurez y de activacin parcial13,15,18 y presentan alteraciones en la regulacin de la divisin celular. Sus interacciones aberrantes con las clulas T se deben a:15 Elevada expresin de molculas coestimulatorias. Alta produccin de diversas citoquinas que incluyen GM-CSF, molculas proinflamatorias (IL-1, IFN ), molculas antinflamatorias (IL-10) y varias quimoquinas. Moderada expresin de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, lo cual puede alterar su funcin de presentacin antignica. Finalmente, algunos autores han postulado que la respuesta aparentemente autosostenida de las clulas de HCL puede indicar una incapacidad en la transicin de la respuesta inmune innata hacia la respuesta inmune adaptativa. Este bloqueo podra ser causado por la accin inhibitoria de algunas de las molculas liberadas en la tormenta de citoquinas que se presenta en la HCL.

est entre el primero a tercer ao de vida. La incidencia estimada anual es de 4 por milln y puede ser tan alta como 5.4 por milln. Los hombres son afectados con mayor frecuencia que las mujeres, en una relacin 2:1.22 Aunque existen reportes en gemelos o en hermanos, hay poca evidencia que soporte un componente gentico. No se ha asociado con ninguna raza en particular; sin embargo, el patrn de la enfermedad puede variar en diferentes grupos tnicos.22

Asociacin con neoplasias malignas

Se han encontrado dos patrones de asociacin entre la HCL y la aparicin de neoplasias malignas: En primer lugar, se ha observado un aumento en la incidencia de tumores slidos y leucemia en pacientes tratados para HCL. Se sospech que el aumento en la incidencia de leucemias en este grupo podra ser consecuencia del tratamiento de la HCL.23 Por otro lado, se ha descrito en un gran nmero de pacientes el desarrollo de tumores slidos en el campo de irradiacin relacionado con el tratamiento de la HCL.23 En segundo lugar, puede haber un incremento en la posibilidad de desarrollar HCL en aquellos pacientes con antecedente de LLA o tumores slidos. En una serie de doce casos, siete pacientes desarrollaron LLA previo al diagnstico de HCL. Asi mismo, en otra serie de nueve pacientes con tumores slidos que posteriormente desarrollaron HCL, cuatro fueron retinoblastomas.23

Hallazgos generales
El espectro clnico general de la HCL incluye compromiso de la piel y las mucosas, las uas, el hueso, la mdula sea, el hgado, el bazo, los ganglios linfticos, el pulmn, el tracto gastrointestinal inferior, el sistema endocrino y el sistema nervioso central.

Piel y mucosas
Las lesiones cutneas son comunes (40% de las HCL) y frecuentemente la manifestacin inicial de la enfermedad. La piel puede ser el nico sitio comprometido; sin embargo, los pacientes que se presentan con HCL limitada a la piel pueden progresar y presentar compromiso de otros rganos.24 Las localizaciones ms frecuentes son el cuero cabelludo, el tronco, el rea del paal y las reas flexurales10 (Figura 1). Las lesiones iniciales consisten en ppulas rosadas o cafs que con el tiempo pueden llegar a ser confluentes, descamativas y costrosas. La cara, el rea paranasal y las reas preauriculares estn frecuenwww.revistasocolderma.com

Epidemiologa
La HCL puede presentarse en cualquier edad, desde el periodo neonatal a la edad adulta. El pico de incidencia

36

Histiocitosis de clulas de Langerhans

Figura 1: Histiocitosis de clulas de Langerhans. Compromiso de cuero cabelludo (a), Cuello (b), pecho (c) y glteos (d)

temente comprometidas. El cuero cabelludo es la localizacin ms caracterstica.3 El compromiso es difuso, con parches eritematosos descamativos, no pruriginosos, escamas grasientas, muy similar a una dermatitis seborreica. Puede verse con frecuencia petequias y pequeas erosiones con costras serosas que causan sensibilidad del cuero cabelludo. Las lesiones pueden coalescer y en casos severos resultar en alopecia. La remocin de la escama o la costra puede producir sangrado, lo cual representa un signo til para el diagnstico.10,24 Las reas flexurales son el segundo sitio ms comprometido, por lo general en los pliegues inguinales, el rea perianal, el rea inframamaria (mujeres), el cuello y las axilas.24 Inicialmente la erupcin es maculopapular eritematosa, pero pueden aparecer rpidamente erosiones y reas de ulceracin con secrecin serosa persistente. En el tronco las lesiones se localizan en la parte media de la espalda, respetando los hombros. En esta rea los principales diagnsticos diferenciales son la psoriasis gutata y la pitiriasis rosada. En nios y particularmente en pacientes trombocitopnicos esta erupcin puede ser frecuentemente purprica. Pueden llegar a desarrollarse lesiones nodulares en las reas periorificiales
2008 Los Autores.

o en las encas.10 Los pacientes con compromiso seo o de los ganglios linfticos perifricos pueden desarrollar lesiones cutneas sobre los sitios comprometidos, principalmente el cuello y las axilas. La piel muestra eritema con induracin y pueden aparecer senos de drenaje crnico cuando la enfermedad es severa.3,24 Otros hallazgos incluyen el compromiso de la cavidad oral, principalmente periodontal, afectando particularmente las reas molares inferiores con infiltracin de las encas. El compromiso ungueal es raro. Ms frecuente en nios, puede afectar las uas de las manos o de los pies con presencia de surcos longitudinales, estras pigmentadas y purpricas, hiperqueratosis, engrosamiento subungueal, pstulas subungueales, paroniquia, onicorrexis, onicolisis y distrofia ungueal permanente. Aunque el compromiso ungueal ha sido propuesto como uno de los signos de pronstico desfavorable no hay evidencia suficiente para soportar su uso como marcador pronstico independiente.10,25

Hueso
Las lesiones seas son la manifestacin ms frecuente de la HCL (80%) y se asocian con buen pronstico. El com-

37

Toro, Restrepo, Ochoa.

promiso seo aislado ocurre en el 50%-60% de los casos y es ms frecuente en nios mayores y adultos jvenes. Las lesiones seas con frecuencia son asintomticas; sin embargo, puede ocurrir inflamacin y dolor local, deformidad sea o fracturas patolgicas. En el 30% de los casos suelen desarrollarse slo una o dos lesiones y puede ocurrir resolucin espontnea en unos pocos meses o en aos.10,26 Los huesos afectados con mayor frecuencia son el crneo, los huesos largos y los huesos planos. El compromiso craneal consiste en lesiones en sacabocado nicas o mltiples observadas con la radiografa simple. Puede ocurrir necrosis de la mastoides con otitis media crnica y otitis externa. El compromiso de la mastoides simula una mastoiditis infecciosa y la extensin al odo medio causa sordera por destruccin de los huesecillos. El compromiso del hueso mandibular causa destruccin y se acompaa de inflamacin gingival, dientes flotantes y dolor. El compromiso orbital puede llevar a proptosis.10,26 En las vrtebras pueden observarse fracturas por colapso de los cuerpos vertebrales. Los huesos largos tambin pueden estar afectados y se observan lesiones lticas con bordes bien demarcados e irregulares. Los cambios radiogrficos pueden ser evidentes aun por largos periodos despus que la enfermedad ha sido adecuadamente tratada o ha ocurrido remisin espontnea.3 Para la evaluacin del compromiso seo la radiografa simple es la piedra angular en el diagnstico y seguimiento de los pacientes con HCL. La gamagrafa sea es til como un examen complementario para resaltar los sitios activos de HCL y monitoreo de la respuesta al tratamiento. La tomografa axial computarizada y la resonancia magntica con gadolinio pueden definir anormalidades que no pueden ser evaluadas a travs de otras modalidades; su uso se recomienda para resolver interrogantes clnicos especficos que puedan afectar las decisiones del tratamiento.27

gamma glutamil transpeptidasa). Puede encontrarse ascitis, ictericia y prolongacin del tiempo de protrombina. La presencia de esplenomegalia puede incrementar la gravedad de la trombocitopenia.

Ganglios linfticos
Pueden estar comprometidos en un pequeo nmero de pacientes con HCL. Se manifiesta en forma inicial en un porcentaje menor al 10% de los nios y su presencia puede ser parte de una enfermedad diseminada o estar asociado slo con enfermedad local de la piel o el hueso adyacente. Los ganglios linfticos cervicales son los ms afectados y su crecimiento puede ser masivo.26

Pulmn3,10,26
El compromiso pulmonar es frecuente, especialmente en pacientes con enfermedad multisistmica. Las manifestaciones clnicas incluyen tos, dolor torcico y taquipnea con retraccin intercostal, asociado con fiebre y prdida de peso. De manera tarda puede haber formacin de bulas que pueden llevar a neumotrax. Tambin pueden ocurrir cambios enfisematosos con fibrosis intersticial difusa. Los hallazgos radiolgicos pueden mostrar microndulos difusos y tardamente un patrn reticulonodular o miliar intersticial. La tomografa axial computarizada es de ayuda para definir el grado de compromiso pulmonar e identifica el compromiso pulmonar en un estadio ms

Mdula sea
El compromiso de la mdula sea es raro y ocurre de forma tarda en el curso de la enfermedad. Su disfuncin puede llevar a anemia, leucocitopenia, trombocitopenia o pancitopenia, principalmente en pacientes con enfermedad diseminada.10,26

Hgado y bazo10
El hgado y el bazo estn comprometidos en el 15%-50% de los pacientes con HCL (Figura 2). La hepatoesplenomegalia puede deberse a infiltracin portal con clulas de Langerhans, hiperplasia de clulas de Kupffer o a una compresin de los ganglios portales con hepatopata obstructiva. Clnicamente puede observarse colestasis inicial leve (elevacin de fosfatasa alcalina, transaminasas,

Figura 2: Histiocitosis de clulas de Langerhans. Presencia de hepato y esplenomegalia.

38

www.revistasocolderma.com

Histiocitosis de clulas de Langerhans

temprano que los rayos X. La presencia de opacidades nodulares, quistes de pared gruesa y opacidades en vidrio esmerilado representa enfermedad activa; los quistes de pared delgada y las lesiones enfisematosas son secuelas. Para diagnosticar HCL a travs del lavado bronco alveolar, ms de un 5% de las clulas de Langerhans deben ser detectadas por microscopa electrnica o inmunotincin.

Tracto gastrointestinal
Este es un sitio inusual de compromiso de HCL en la niez.26 Puede presentarse con manifestaciones no especficas, tales como dolor abdominal, vmito, diarrea, hematoquezia, lcera duodenal o enteropata perdedora de protenas. El retardo en el crecimiento puede ser el resultado de malabsorcin. Estos sntomas pueden ser debidos a infiltracin masiva de la mucosa intestinal e indican un pobre pronstico. Los estudios radiolgicos pueden mostrar segmentos estenticos y dilatados en el intestino delgado y en el colon. El diagnstico es confirmado con biopsia.10

presenta en un tiempo promedio de 10-12 meses despus del comienzo de la enfermedad. El diagnstico debe evaluarse a travs de la prueba de deprivacin de agua y de la medicin de vasopresina plasmtica o urinaria; adicionalmente, la tomografa axial computarizada y la resonancia magntica con gadolinio pueden mostrar engrosamiento de la regin hipotlamo hipofisiaria y alteraciones seas.10,26 El pncreas, la glndula tiroides y las gnadas tambin pueden presentar infiltracin por las clulas de Langerhans. El timo es con frecuencia afectado y el crecimiento tmico puede ser visible en la radiografa de trax habitual. Por ltimo, puede haber deficiencia de hormona de crecimiento causada por compromiso pituitario anterior o retardo del crecimiento debido al tratamiento con esteroides sistmicos y quimioterapia, malabsorcin y enfermedad general.10

Sistema nervioso central

El compromiso cerebral no es comn. Las manifestaciones clnicas son progresivas y ms frecuentes en pacientes con compromiso del crneo y diabetes inspida. El sitio ms afectado es la regin hipotlamo hipofisiaria, lo cual puede dar lugar a varias endocrinopatas. El compromiso hipotalmico puede causar panhipopituitarismo anterior sin diabetes inspida. Otros hallazgos clnicos pueden incluir dficit intelectual progresivo, encefalopata, paraplejia y tetraplejia espstica, ataxia, signos piramidales, tremor, disartria, visin borrosa o dficit de pares craneanos. Los sntomas cerebelosos son la manifestacin neurolgica ms comn. Los estudios con tomografa computarizada o resonancia magntica per-

Sistema endocrino
La diabetes inspida es la manifestacin endocrina ms comn y se observa por lo general en pacientes con compromiso craneofacial y enfermedad multisistmica. Este riesgo aumenta cuando la enfermedad permanece activa por un largo periodo o cuando se reactiva.28 Debe sospecharse en nios con HCL que empiezan a presentar poliuria y polidipsia masiva. Puede ocurrir antes o concomitantemente con el desarrollo de otras manifestaciones de HCL. En la mayora de los casos se

Enfermedad

Edad 30% < 6m < 2 aos

Compromiso cutneo ~ 90 100%

Hallazgos clnicos Fiebre, prdida de peso, linfadenopata, hepato y esplenomegalia, pancitopenia, lesiones seas y pulmonares Lesiones seas osteolticas, diabetes inspida exoftalmos, otitis Lesiones seas o cutneas solitarias Solo lesiones cutneas No hay lesiones mucosas. Ausencia de hallazgos sistmicos.

Curso

Pronstico Tasa de Mortalidad 50-66% Tasa de Mortalidad <50% Favorable Excelente

Letterer Siwe

Agudo

Hand Schller Christian Granuloma eosinfilo Hashimoto Pritzker

2 - 6 aos 5 30 aos Congnita

~30% <10% 100%

Subagudo a crnico Crnico Autoresolutivo en un periodo de 3 4 meses*

Tabla 2: Caractersticas de las histiocitosis de clulas de Langerhans

Modificado de Zelger B, et al. Langerhans cell histiocytosis. In: LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasain A (Eds.): World Health Organization Classification of tumors. Pathology and Genetics of Skin Tumors. IARC Press: Lyon 2006. p: 217 - 219. *Las recurrencias no son usuales. Sin embargo, es prudente realizar evaluaciones peridicas porque existen algunos reportes de pacientes en quienes las lesiones han presentado recurrencias asociadas con compromiso seo y diabetes inspida.31,32

2008 Los Autores.

39

Toro, Restrepo, Ochoa.

miten caracterizar el tipo de lesin y definir el manejo.10

Presentaciones clnicas
La HCL comprende cuatro subtipos clnicos que incluyen: Enfermedad de Letterer- Siwe. Enfermedad de Hand Schlller Christian. Granuloma eosinfilo. Enfermedad de Hashimoto Pritzker. Aunque muchos pacientes pueden ser clasificados en alguno de los anteriores subtipos, puede haber considerable sobreposicin clnica, siendo las manifestaciones clnicas de cada subtipo altamente variables, lo cual puede crear dificultades en el diagnstico. Algunos consideran que se trata de una nica enfermedad con un amplio espectro clnico y un curso altamente variable (Tabla 2).29,30
Diagnstico presuntivo Morfologa en el microscopio de luz, ms 2 ms tinciones suplementarias positivas para: 1) ATP-asa 2) S-100 3) alfa-D-manosidasa 4) Lectina Diagnstico definitivo Morfologa en el microscopio de luz (Figura 3a), ms grnulos de Birbeck en la clula lesional con microscopa electrnica y/o tincin positiva para CD1a (Figura 3b) en las clulas lesionales Tabla 3: Criterios para el diagnstico histopatolgico.

En un estudio retrospectivo de 34 pacientes con histiocitosis de clulas de Langerhans del Instituto Nacional de Cancerologa,33 en Bogota DC, publicado recientemente, se encontr compromiso multisistmico en el 47% de los pacientes, seguido por enfermedad monosttica en el 29,4% de ellos. La lesin dermatolgica ms frecuente fue la erupcin papular en el 23.5% de los pacientes. Las manifestaciones clnicas iniciales ms frecuentes fueron dolor local seo (29.4%), sntomas generales (26,5%), cojera y adenopatas (23.5%). Al diagnstico inicial se encontraron comprometidos el sistema seo en 27 pacientes (79,4%); la piel, en catorce (41,2%); los rganos linfticos, en nueve (26,5%); el sistema endocrino, en seis (17,6%); y el hgado, en cinco de los casos estudiados (14,5%). Durante la evolucin los sistemas afectados con mayor frecuencia fueron: el sistema seo en treinta pacientes (88,2%); la piel, en catorce (41,2%); y el sistema endocrino, en once de los casos (32,4%).

Diagnstico
Debido a su amplio y variable espectro clnico, el diagnstico de HCL debe ser confirmado con los hallazgos histopatolgicos. La Sociedad del Histiocito fij unos criterios para el diagnstico los cuales se especifican en la Tabla 3.34,35 Una vez establecido el diagnstico se debe realizar una evaluacin diagnstica basal que debe incluir una completa historia clnica y examen fsico; adicionalmente se deben realizar los exmenes indicados en la Tabla 4.34 De acuerdo con los hallazgos encontrados en la evaluacin diagnstica basal, se debe realizar exmenes

Tabla 3: Criterios para el diagnstico histopatolgico

Figura 3: Histiocitosis de clulas de Langerhans. A. Coloracin de hematoxilina eosina. Hay un infiltrado difuso de clulas histiocticas con ncleo reniforme, citoplasma rosado y numerosos eosinfilos. B. Inmunohistoqumica con CD1a la cual muestra positividad difusa en las clulas histiocticas

40

www.revistasocolderma.com

Histiocitosis de clulas de Langerhans

Evaluacin diagnstica basal Cuadro hemtico completo Ferritina srica Eritrosedimentacin TP, TPT Pruebas de funcin heptica Protenas totales y albmina Pruebas de funcin renal Uroanlisis Rx trax PA y lateral Rx esqueltica completa Ecografa abdominal Aspirado de mdula sea (solo en compromiso multisistmico) Tabla 4: Evaluacin diagnstica basal.

Indicacin Rx trax anormales, sntomas respiratorios Malabsorcin Disfuncin heptica Anormalidades neurolgicas o visuales Poliuria, polidipsia, baja estatura, sndromes hipotalmicos Compromiso gingival, prdida de dientes Otorrea, sordera

Estudio TAC AR pulmonar, pruebas de funcin pulmonar, considerar exmenes adicionales Endoscopia + biopsia Ecografa, biopsia RM cerebral contrastada RM cerebral contrastada, pruebas hormonales, evaluacin por endocrinologa Rx panormica mandbula, TAC mandibular, evaluacin por ciruga maxilofacial Evaluacin por otorrinolaringologa

adicionales (Tabla 5).34 Finalmente, se debe definir si existe disfuncin orgnica de acuerdo con la presencia o ausencia de anormalidades en el estudio hematolgico, las pruebas de funcin heptica o hallazgos pulmonares, as: 2, 34

Tabla 5: Evaluacin diagnstica segn indicacin.

Disfuncin heptica
Hepatomegalia (>3cm confirmada por ecografa). Hipoproteinemia (protenas totales < 5.5 mg/dL y/o albmina < 2.5 g/dL), o edema, o ascitis, y/o hiperbilirrubinemia (Bb srica total > 1.5 mg/dL). Diagnstico histopatolgico.

Disfuncin pulmonar
Taquipnea y/o disnea, cianosis, neumotrax o derrame pleural atribuible a la enfermedad. Cambios tpicos en la TAC pulmonar de alta resolucin. Diagnstico histopatolgico.

Disfuncin hematopoytica (con compromiso de la mdula sea o sin l*)

Anemia (Hb <10 g/dL no debido a deficiencia de hierro o a una infeccin subyacente). Leucopenia (recuento de glbulos blancos < 4000/ L). Trombocitopenia (<100.000 plaquetas/ L). *El compromiso de la mdula sea es definido como la demostracin de clulas CD1a en el aspirado de mdula sea.

es fatal en aproximadamente el 50% de los pacientes no tratados; para el granuloma eosinfilo el curso es crnico y benigno; y para la enfermedad de Hashimoto Pritzker es autorresolutivo. Las causas ms frecuentes de muerte son el compromiso pulmonar, el de mdula sea y las infecciones intercurrentes.2 En la serie descrita de 34 pacientes del Instituto Nacional de Cancerologa, durante un periodo de seguimiento promedio de 3.48 aos, el 20.5% de los pacientes murieron en un periodo inferior a tres aos, de ellos, el 71.4% tenan enfermedad multisistmica. 33 Los principales parmetros en los cuales se basa la evaluacin del pronstico son: 2,10,36,37 La edad de los pacientes al momento del diagnstico (los nios menores de dos aos tienen peor pronstico). El nmero de rganos comprometidos. Presencia de disfuncin orgnica. La respuesta al tratamiento dentro de las primeras seis semanas. El seguimiento se debe hacer cada seis meses, pero cuando existe algn compromiso orgnico especfico se debe hacer mensual.10

Tratamiento
La eleccin del tratamiento debe estar basada en la edad del paciente, la extensin de la enfermedad y la localizacin de las lesiones..1,2,38 La Sociedad del Histiocito defini tres estadios: Enfermedad de un solo sistema (incluye el compromiso de un solo rgano). Enfermedad multisistmica.

Pronstico y seguimiento
Clsicamente el curso de la enfermedad de Letterer Siwe es rpido y fatal; para la enfermedad de Hand Schller Christian el curso es prolongado pero progresivo y

2008 Los Autores.

41

Toro, Restrepo, Ochoa.

Enfermedad de un slo sistema Piel Nios Adultos Mostaza nitrogenada tpica. PUVA. Lser CO2. Talidomida. Isotretinona. Ciruga. Glucocorticoides. intralesionales. Radioterapia. Monoquimioterapia. (en mltiples lesiones seas). Huesos

Enfermedad multisistmica

Observacin. Corticoides tpicos, mostaza nitrogenada tpica.

Monoquimioterapia con vinblastina o etopsido, precedida o no por la administracin de glucocorticoides Sin respuesta: Poliquimioterapia. -Vincristina, citarabina y prednisona Vincristina, doxorrubicina y prednisona

Tabla 6: Tratamiento de la histiocitosis de clulas de Langerhans

Modificado de Caputo R. Langerhans Cell Histiocytosis. En: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine 6 ed. Mc Graw Hill, p 1581 - 1589

Enfermedad multisistmica con evidencia de disfuncin orgnica. En los nios, la enfermedad de un solo sistema limitada a la piel se puede manejar en algunos casos con observacin sin tratamientos aadidos, debido a la posibilidad de remisin espontnea. Otras opciones incluyen corticoides tpicos; si las lesiones son persistentes, la mostaza nitrogenada tpica puede ser un tratamiento efectivo, este consiste en la aplicacin diaria de mostaza nitrogenada diluida en agua a una concentracin de 20 mg/dL.38-40 En casos resistentes estn indicados los corticoides sistmicos.2 En los adultos las opciones de tratamiento para la enfermedad limitada a la piel incluyen la mostaza nitrogenada tpica; adicionalmente se ha obtenido mejora significativa con PUVA terapia en algunos reportes de casos.37,38 La terapia con lser de CO2 se ha sugerido en el granuloma eosinfilo periorificial.2 En varios reportes de casos el uso de talidomida es otra alternativa que ha mostrado ser efectiva para inducir remisin de las lesiones cutneas.41,42 En otro caso se obtuvo una remisin completa de las lesiones cutneas despus de la terapia con isotretinona oral a una dosis de 1.5 mg/k/da por un lapso de nueve meses, con un periodo libre de recurrencias y compromiso visceral de cinco aos.43 La enfermedad multisistmica ha sido tratada tradicionalmente con terapia sistmica. Sin embargo, no existe consenso sobre cul es el tratamiento ms efectivo y seguro. El anlisis de tres grandes ensayos clnicos publicado en los aos 90 demostr una alta tasa de respuesta (del 50%- 79%), una menor tasa de reactivacin de la enfermedad (del 49% al 68%) y una probabilidad mucho menor de desarrollar diabetes inspida (15% frente a 42%) en aquellos pacientes con un complejo rgimen

de tratamiento con varios frmacos como vinblastina, etopsido, prednisolona, mercaptopurina y en algunos metrotexato, frente a los pacientes tratados nicamente con etopsido o vinblastina.1,37 Adems se encontraron otros hallazgos importantes: Se demostr que la falta de respuesta tras seis semanas de tratamiento indicaba un pronstico desfavorable. Los pacientes con enfermedad multisistmica, pero con ms de dos aos de edad en el momento del diagnstico, y sin afectacin del sistema hematopoytico, hgado, pulmones o bazo, tenan una probabilidad de supervivencia del 100%. Estos descubrimientos son importantes porque pronostican que cada paciente puede requerir un tratamiento especfico; es decir, que a los pacientes de alto riesgo se les puede administrar un tratamiento ms enrgico, mientras que en los de bajo riesgo se puede utilizar un protocolo menos fuerte.1 En casos refractarios y avanzados de HCL han sido utilizados ciclosporina, interfern- 2, metotrexate, clorambucil, ciclofosfamida, daunorubicina, procarbazina, clormetina, -mercaptopurina y 2-Clorodioxiadenosina (2CdA). Para los pacientes con enfermedad ms grave puede llegar a ser necesario el trasplante de mdula sea, de clulas madre hematopoyticas, heptico o pulmonar.1,2,38 En la serie de casos del Instituto Nacional de Cancerologa, aquellos con enfermedad localizada o limitada a la piel fueron tratados con corticoides tpicos, radioterapia, criociruga o corticoides orales, mientras que la mayora de los casos con compromiso multisistmico o enfermedad diseminada fueron tratados con prednisolona y vinblastina o etopsido.33

42

www.revistasocolderma.com

Histiocitosis de clulas de Langerhans

Referencias
1. Goodman WT, Barrett TL. Histiocytoses. En: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP (eds) Dermatology 2 Edicin. Elsevier, Espaa 2007. p 1395 -400. Caputo R, Gelmetti C. Langerhans Cell Histiocytosis. En: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine 7 ed. Mc Graw Hill 2007; p 1414 - 24. Chu AC. Histiocytoses. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. Rooks Textbook of Dermatology 7 ed. Blackwell Science 2004; vol 3 p: 52.1 52.33. Favara BE, Feller AC, Pauli M, Jaffe ES, Weiss LM, Arico M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997;29 :157- 66. The structure and function of skin. In: Mckee PH, Calonje E, Granter SR. Pathology of the skin with clinical correlations. 3 Ed. Elsevier Mosby. 2005 p 16 8. Histiocytic disorders. In: Mckee PH, Calonje E, Granter SR. Pathology of the skin with clinical correlations. 3 Ed. Elsevier Mosby. 2005 p 1457 84. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987; 1: 2089. Histiocytic and Dendritic Cell Neoplasms. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardimen JW (Eds.): World Health Organization Classification of tumors. Pathology and Genentics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon 2001.p: 273 - 89. Coppes-Zantinga A, Egeler RM. Historical review the Langerhans cell histiocytosis x files revealed. Br J Haematol 2002; 116: 3 9.

or unbridled inflammation?. Trends Immunol 2003; 24: 409 10. 17. Chu T. Langerhans cell histiocytosis. Australas J Dermatol 2001; 42: 237 42. 18. Geissmann F, Lepelletier Y, Fraitag S, Valladeau J, Bodemer C, Debre M, et al. Differentiation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2001; 97: 1241 8. 19. Aricoa M, Nichols K, Whitlock JA, Arceci R, Haupt R, Mittler U. Familial clustering of Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 1999; 107: 883- 8. 20. Broadbent V, Pritchard J, Davies EG, Levinsky RJ, Atherton. DJ, Heaf D, et al. Spontaneous remission of multi-system. histiocytosis X. Lancet 1984;1:2534. 21. McClain k, Weiss R. Viruses and Langerhans cell Histiocytosis: is there a link? Br J Cancer 1994; 70: S34- S36. 22. Nicholson HS, Egeler RM, Nesbit ME. The epidemiology of Langerhans cell Histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12: 379 84. 23. Egeler RM, Neglia JP, Arico M, Favara BE, Heitger A, Nesbit ME, et al. The relation of Langerhans cell histiocytosis to acute leukemia, lymphomas, and other solid tumors. The LchMalignancy Study Group Of The Histiocyte Society. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12: 369 78. 24. Munn S, Chu AC. Langerhans cell histiocytosis of the skin. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12: 269 86. 25. Jain S, Sehgal VN, Bajaj P. Nail Changes in Langerhans cell histiocytosis. JEADV 2000; 14: 212 5. 26. Arico M, Egeler RM, Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 247 58. 27. Meyer JS, Camargo B. The role of radiology in the diagnosis and follow- up of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 307 26. 28. Grois N, Ptschger U, Prosch H, Minkov M, Arico M, Braier J, et al. Risk factors for diabetes insipidus in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 228 33. 29. Zelger B, Rapini RP, Burgdorf W, Burg G. Langerhans cell histiocytosis. In: LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasain A (Eds.): World Health Organization Classification of tumors. Pathology and Genetics of Skin Tumors. IARC Press: Lyon 2006. p: 217 9. 30. Newman B, Hu W, Nigro K, Gillian AC. Aggresive histiocytic disorders that can involve the skin. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 302- 16. 31. Longaker MA, Frieden IJ, LeBoit PE, Sherertz EF. Congenital self- healing Langerhans cell histiocytosis: the need for long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 910- 6. 32. Hoeger PH, Janka-Schaub G, Mensing H. Late manifestation of diabetes insipidus in pure cutaneous cell histiocytosis. Eur J Pediatr 1997; 156: 524 7. 33. Ariza SA, Cardona AF, Rueda X. Histiocitiosis de clulas de Langerhans. Diez aos de experiencia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Rev Asoc Col Dermatol. 2008; 16: 178 84. 34. Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children: II. Approach to the clinical and laboratory

2.

3.

4.

5.

6.

7. 8.

9.

10. Cambazard F, Stephan JL. The histiocytoses, Langerhans cell and non-Langerhans cell histiocytosis. In: Harper J, Orange A, Prose N (Eds). Textbook of pediatric dermatology 2 ed. Blackwell Science 2006; vol 2 p: 1699 721. 11. Willman CL, Busque L, Griffith BB, McClain KL, Duncan MH, Gilliland DG. Langerhans cell histiocytosis (histiocytosis X) a clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994; 331:154-60. 12. Willman CH, McClain KL. An update on clonality, cytokines, and viral etiology in Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 407 16. 13. McClain KL, Natkunam Y, Swerdlow SH. Atypical Cellular Disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004; 283-96. 14. Nezelof C, Basset F. An Hiptesis Langerhans Cell Hisitiocytosis: The failure of the immune system to switch from an innate to an adaptive mode. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 398 400. 15. Laman JD, Leenen PJ, Annels NE, Hogendorn P, Egeler RM. Langerhans-cell histiocytosis insight into DC biology. Trends Immunol 2003; 24: 190 6. 16. Fadeel B, Henter J. Langerhans-cell Histiocitosis: neoplasia

2008 Los Autores.

43

Toro, Restrepo, Ochoa.

evaluation of children with Langerhans Cell Histiocytosis. Med Ped Oncol 1989 ;17:492 - 5. 35. Chu T. Langerhans cell histiocytosis. Australas J Dermatol. 2001; 42: 237 42. 36. Gadner H, Grois N, Arico M, et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 2001; 138: 728 34. 37. Broadbent V, Gadner H. Current therapy for Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 1998; 12: 327 38. 38. Chu A. Langerhans cell histiocytosis. En: Lebwohl MG, Heymann WR, Berth-Jones J, Coulson L. Treatment of skin disease comprehensive therapeutic strategies 2ed. Elsevier Mosby. 2006 p. 324 7. 39. Sheehan MP, Atherton DJ, Broadbent V, Pritchard J. Topical nitrogen mustard: an effective treatment for cutaneous Langerhans cell histiocytosis. J Pedriatr. 1991; 119: 317 21. 40. Hoeger PH, Nanduri VR, Harper JI, Atherton D, Pritchard J. Long term follow up of topical mustine treatment for cutaneous Langerhans cell histiocytosis. Arch Dis Child 2000; 82: 483 - 7. 41. Thomas L, Ducros B, Secchi T, Balme B, Moulin G. Successful treatment of adults Langerhans cell histiocytosis with thalidomide. Arch Dermatol. 1993;129: 1261 - 4. 42. Sander CS, Kaatz M, Elsner P. Successful treatment of cutaneous langerhans cell histiocytosis with thalidomide. Dermatology. 2004; 208:149-52. 43. Tsambaos D, Georgiou S, Kapranos N, Monastirli A, Stratigos A, Berger H. Langerhans cell histiocytosis: complete remission after oral isotretinoin therapy. Acta Derm Venereol; 1995; 75: 62 4.

44. Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, Ceci A, Jakobson A, et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 2001; 138: 728 34. 45. Broadbent V, Gadner H. Current therapy for Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 327 38. 46. Chu A. Langerhans cell histiocytosis. En: Lebwohl MG, Heymann WR, Berth-Jones J, Coulson L. Treatment of skin disease comprehensive therapeutic strategies 2ed. Elsevier Mosby. 2006 p. 324 7. 47. Sheehan MP, Atherton DJ, Broadbent V, Pritchard J. Topical nitrogen mustard: an effective treatment for cutaneous Langerhans cell histiocytosis. J Pedriatr. 1991; 119: 317 21. 48. Hoeger PH, Nanduri VR, Harper JI, Atherton D, Pritchard J. Long term follow up of topical mustine treatment for cutaneous Langerhans cell histiocytosis. Arch Dis Child. 2000; 82: 483 - 7. 49. Thomas L, Ducros B, Secchi T, Balme B, Moulin G. Successful treatment of adults Langerhans cell histiocytosis with thalidomide. Arch Dermatol. 1993;129: 1261 - 4. 50. Sander CS, Kaatz M, Elsner P. Successful treatment of cutaneous langerhans cell histiocytosis with thalidomide. Dermatology. 2004;208: 149 - 52. 51. Tsambaos D, Georgiou S, Kapranos N, Monastirli A, Stratigos A, Berger H. Langerhans cell histiocytosis: complete remission after oral isotretinoin therapy. Acta Derm Venereol. 1995; 75: 62 - 4.

44

www.revistasocolderma.com