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Antonio Gasbarrini

Professore ordinario di Gastroenterologia, Universit Cattolica del S. Cuore, Roma Direttore dellUnit Operativa Complessa di Medicina Interna e Gastroenterologia, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Presidente Fondazione Italiana Ricerca in Epatologia (FIRE)

Informazione per tutti: arma vincente contro il virus dellEpatite C


LEpatite C stata definita unepidemia sommersa, per il numero di portatori sani e per lassenza di sintomi, ma globalmente rappresenta la prima causa di decesso per malattie infettive trasmissibili: quali sono i numeri della patologia in Italia e nel mondo? Dai 130 ai 210 milioni dindividui nel mondo sono affetti da infezione cronica da virus dellEpatite C. NellEuropa occidentale, la prevalenza stimata nel 0,4-3% ed pi alta nellest Europa e nel Medio Oriente, sebbene non esattamente quantificabile. LEgitto il paese al mondo con pi alta prevalenza: 9% nelle aree urbane, fino a raggiungere il 50% in alcune aree rurali. In Italia, il numero di soggetti con infezione da virus dellEpatite C cronicamente viremici supera il milione e mezzo (3% della popolazione). Pu spiegarci qual limpatto sul fegato del virus dellEpatite C e quali le conseguenze cliniche sullorganismo a breve e a lungo termine? Il virus dellEpatite C raramente causa di Epatite acuta e linfezione primaria decorre asintomatica nel 50-90% dei casi; a seguito del contagio, la medesima percentuale dindividui diventa portatrice cronica del virus, poich il sistema immunitario non riesce a eliminare spontaneamente linfezione che, quindi, cronicizza. Il danno che il virus pu arrecare al fegato variabile in termini dinfiammazione e sviluppo di fibrosi epatica; in alcuni individui, nonostante la replicazione sia evidente e sostenuta, pu non esserci un quadro di Epatite aggressiva; in altri casi la progressione della fibrosi pu portare in tempi pi o meno lunghi allo sviluppo della cirrosi epatica. LOrganizzazione Mondiale della Sanit ha recentemente riconosciuto la gravit del problema Epatite C, invitando i governi nazionali a stanziare fondi per far fronte allurgenza: quali sono gli strumenti per arginare i danni di questa patologia? Nel passato la maggior parte delle infezioni da virus dellEpatite C era dovuta al contatto con materiale ematico infetto, di tipo iatrogeno o per uso di droghe endovena; la trasmissione per via sessuale era invece pi rara. Attualmente, un controllo pi rigoroso del materiale sanitario e il miglioramento delle tecniche di sterilizzazione ha portato a ridurre drasticamente, fino al quasi completo azzeramento, il rischio di trasmissione. Tuttavia, il metodo migliore per arginare i danni dellinfezione da virus dellEpatite C rimane linformazione. Campagne sociali nelle scuole e fra i giovani che istruiscano sulluso corretto del materiale sanitario e sulle politiche igieniche, nonch iniziative volte a contenere luso di droghe, oltre ad unadeguata preparazione del personale sanitario, sono fondamentali per raggiungere questo obiettivo. Quali sono le iniziative messe in atto in Italia? Con la Risoluzione 6318 del 2010 lOMS ha stabilito che tutti i Paesi membri devono adottare misure volte a contrastare la diffusione e a sconfiggere le Epatiti virali. In Italia il progetto Alleanza contro lEpatite (ACE) firmato da Fondazione Italiana Ricerca in Epatologia (FIRE), Associazione Italiana Studio Fegato (AISF) e EpaC ha proprio lo scopo di sensibilizzare media e Istituzioni nella lotta alle Epatiti da virus C e B nel nostro Paese.

Carlo Federico Perno


Professore ordinario di Virologia, Direttore della Scuola di Specializzazione in Microbiologia e Virologia, Universit Tor Vergata di Roma

Trattare per guarire definitivamente: la cura dellEpatite C diventa realt


Perch il virus dellEpatite C cos insidioso? HCV (o virus dellEpatite C) un virus estremamente insidioso: dal momento dellentrata nellorganismo, per un periodo anche molto lungo (20-30 anni), da pochissimi segni di s (in medicina si definisce latenza clinica), ma lentamente e inesorabilmente si diffonde nel fegato, replica massicciamente (in una persona infettata sono prodotti fino a mille miliardi di particelle virali al giorno), e causa luccisione delle cellule epatiche (ossia lavora, replica e distrugge, pur non facendosi notare). Proprio il silenzio clinico di HCV lelemento pi insidioso in quanto, il pi delle volte, la diagnosi dinfezione da HCV viene fatta quando ormai la malattia in stadio avanzato (cirrosi o addirittura carcinoma epatico). Quanti sono i genotipi conosciuti? HCV suddiviso in 7 diversi genotipi, di cui 6 sono quelli pi diffusi nelluomo. Lestrema variabilit del virus HCV, insieme alla diversit tra genotipi, la ragione prima della mancanza oggi di un vaccino efficace contro lHCV, ma anche la ragione per cui, in caso di fallimento della terapia, si sviluppano rapidamente ceppi virali resistenti alla terapia stessa. Oltre che insidioso, lHCV anche difficilmente eradicabile? A che punto la ricerca in questa direzione? Per le sue caratteristiche strutturali e replicative, HCV un virus eradicabile. N HIV (virus dellAIDS), n HBV (il virus dellEpatite B) sono eradicabili; una volta entrati nellorganismo, permangono per tutta la vita. Scopo della terapia anti-HBV o anti-HIV pertanto quella di controllare il virus e di addormentarlo il pi a lungo possibile. Nel caso di HCV, invece, possiamo pensare a una terapia in grado di eradicarlo, ossia a eliminarlo completamente dallorganismo, e per sempre. Quindi, lobiettivo della terapia anti-HCV ambizioso: trattare per guarire definitivamente. Quali sono le modalit di trasmissione dellHCV? HCV entra nel nostro organismo attraverso meccanismi diversissimi, dalle punture con oggetti contaminati da sangue o fluidi corporei infetti, a operazioni sanitarie o estetiche (interventi odontoiatrici, piercing, tatuaggi, etc.) effettuate con materiale contaminato e non adeguatamente sterilizzato, fino ai rapporti sessuali, omo ed eterosessuali; non va esclusa le possibilit di trasmissione attraverso le mucose, come quella corneale dellocchio. Il virus altamente infettante: pertanto, se una lesione delle barriere di superficie dellorganismo svolta con strumenti anche solo minimamente contaminati, il rischio estremamente alto. Circa il 70-80% delle persone che sinfettano non riesce a eradicare linfezione. La malattia cronicizza, e con il tempo produce il danno epatico. Di fronte a un virus cos insidioso, quali sono le strategie pi efficaci per impedirne la diffusione? Il primo elemento la diagnosi precoce. Dato che si trasmette anche per via sessuale, ma comunque per contagio diretto, conoscere il proprio status aiuta a mettere in atto comportamenti che riducano il rischio di trasmissione. Un secondo elemento, assolutamente di primaria importanza, il rispetto di rigorosissime norme

digiene sanitaria. Gli operatori sanitari e gli esperti di estetica devono mantenere altissimo lo standard di prevenzione attraverso una scrupolosa messa in atto delle regole di sterilizzazione. Il sangue, di contro, oggi decisamente sicuro, grazie ai controlli ferrei effettuati sulle sacche da trasfondere. In che misura diffuso in Italia, al di l dei casi diagnosticati? Il numero di persone infettate da HCV in Italia difficile da calcolare, in quanto esiste un enorme sommerso, derivato dalla latenza clinica del virus, che impedisce una diagnosi in tempo utile, a meno che essa avvenga quasi per caso (donazioni di sangue, interventi chirurgici, screening per la prevenzione delle malattie). Mancano dati certi, ma in alcune casistiche si calcola che in Italia le persone infettate da HCV siano pi di un milione (un italiano su 60), con un netto gradiente NordSud: al Sud, in alcune Regioni, la prevalenza di HCV rasenta il 6-7% dellintera popolazione. La latenza clinica del virus produce dunque un enorme sommerso: quali sono gli strumenti per diagnosticare lEpatite C? un peccato che sussista un cos grande sommerso, dato che la diagnosi facile, grazie ad un banale test sierologico che indica la presenza o meno di anticorpi anti-HCV (quando ci sono gli anticorpi, il pi delle volte c anche il virus HCV). Un semplice screening, in cui, oltre al classico test per il diabete, il colesterolo, e lanemia, si aggiungesse anche il test HCV, permetterebbe di diagnosticare prima linfezione, e prevenire al meglio le sue conseguenze. Una sensibilizzazione dei Medici di Medicina Generale potrebbe aiutare a ottenere questo risultato. Un terzo elemento di grande importanza in prospettiva leliminazione del virus dalle persone infettate, grazie alla terapia antivirale. Se una persona guarita da HCV, non solo non progredisce la sua malattia, ma non avendo pi il virus, non pi infettante. pensabile in futuro un trattamento preventivo contro lHCV? evidente che, in linea di principio, il trattamento efficace, esteso a tutte le persone infettate, ridurrebbe praticamente a zero la trasmissione del virus, in quanto esso non pu sopravvivere nellambiente esterno, ma ha bisogno assoluto di passare da un organismo allaltro per espandersi e replicare (proprio come gli alieni di alcuni film di fantascienza). Il fattore limitante di questo approccio preventivo, sicuramente il pi attraente, dato dai costi. per certo che, anche solo riducendo il numero di persone infettate, a parit di comportamenti a rischio, si ridurr il numero delle nuove infezioni. Il trattamento di tutte le persone infettate da HCV oggi non attuabile, per ovvie ragioni economiche, ma tale ipotesi dovr essere considerata nel futuro, quando e se ci saranno condizioni economiche e sanitarie diverse.

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Savino Bruno
Direttore Struttura Complessa Medicina Interna a indirizzo Epatologico, Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico Milano

La terapia triplice triplica la percentuale di guarigione dei pazienti affetti da Epatite C


Per la prima volta dalla scoperta del virus dellEpatite C si parla di possibile eradicazione, grazie allarrivo di boceprevir, capostipite di farmaci antivirali di nuova generazione. Laspetto innovativo consiste nel suo meccanismo dazione. Pu spiegarci come funziona? Boceprevir agisce direttamente sulla struttura attraverso la quale il virus, una volta pervenuto allinterno dellorganismo, replica se stesso nelle cellule epatiche. La struttura bersaglio, individuata nel RNA, denominata regione NS-3: boceprevir inibisce le proteasi, ovvero gli enzimi di questa regione che permettono al virus di replicarsi. Boceprevir impedisce la replicazione del virus sostituendosi alle proteasi: in tal modo il virus cessa di replicarsi e quindi non pu pi sopravvivere. Quali sono le evidenze raggiunte da boceprevir in termini di efficacia contro lHCV? Boceprevir, aggiunto alla terapia standard, risultato efficace contro il virus dellEpatite C con genotipo 1, il pi difficile da eradicare e dunque il pi pericoloso. Sono stati condotti due studi finora e altri sono in corso di pubblicazione. I primi due studi sono trials registrativi, cui si aggiungono gli studi di Fase II, che hanno dimostrato, oltre lefficacia, anche la sicurezza e la tollerabilit in generale. Sia nei pazienti mai trattati, sia in quelli non responsivi alla terapia standard di interferone pegilato e ribavirina, laggiunta di boceprevir ha sostanzialmente raddoppiato e triplicato la percentuale di guarigione dei pazienti in studi controllati in doppio cieco, quindi condotti secondo il massimo dellevidenza scientifica. Qual lo schema terapeutico con cui viene somministrato boceprevir e per quali pazienti sar indicato? Boceprevir indicato per il trattamento dellinfezione da Epatite C cronica di genotipo 1, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto a precedente terapia. Il farmaco va somministrato in dose di quattro pastiglie ogni otto ore: questa modalit dassunzione pu essere disagevole per il paziente ma, dal punto di vista degli effetti collaterali, boceprevir non comporta ulteriori complicanze rispetto alla terapia standard, anche se ne pu potenziare gli effetti collaterali, come lanemia. Il farmaco molto ben tollerato, non provoca disturbi, se non una fastidiosa ma non preoccupante disgeusia, ovvero la sensazione di un sapore metallico in bocca. Si tratta di effetti collaterali che vanno valutati alla luce della brillante riposta terapeutica che laggiunta di boceprevir alla terapia standard riuscita a raggiungere, e che possono essere gestiti senza particolari problematiche. Laspetto innovativo di boceprevir riguarda anche le modalit e i tempi del trattamento? Pu spiegarci in cosa consiste la strategia lead-in e quali sono le sue finalit? Sostanzialmente prevede quattro settimane di terapia standard, per valutare se linterferone pegilato e la ribavirina funzionano efficacemente; se questo avviene, laggiunta di boceprevir sicura, poich riduce al massimo limpatto della possibilit che il virus si organizzi per resistere alla terapia, sviluppando delle mutazioni.

La strategia lead-in ha lo scopo di identificare i pazienti che hanno altissima probabilit di risposta: infatti, coloro che hanno risposto dopo quattro settimane alla terapia standard, una volta aggiunto il boceprevir hanno probabilit di risposta che sfiorano il 90%, mentre i pazienti che alla quarta settimana non rispondono hanno non pi di un 30% di probabilit. Questo permette di selezionare i pazienti per decidere se curarli o meno con il boceprevir, risparmiando denaro pubblico e garantendo loro il massimo dellefficacia.

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Ivan Gardini
Presidente EpaC - Associazione Onlus

Il diritto alla guarigione per tutti: le aspettative dei pazienti, il ruolo dellinnovazione terapeutica
Quali sono le ripercussioni sul vissuto di una persona causate dalla sieropositivit all'HCV? Questa una domanda molto difficile: io dico sempre che lEpatite C una malattia double face, con vari livelli di gravit. Finch la malattia non crea problemi fisici, anche visibili, il disagio resta confinato nella sfera psicologica, ovvero il malato vive un problema che , soprattutto, di natura sociale: non poter o, al contrario, essere costretto a comunicare di essere malati, ad esempio in famiglia, in ambito lavorativo o con il partner, crea un disagio anche nelle fasi meno gravi. Purtroppo, quasi sempre per via di scarsa conoscenza, una malattia infettiva trasmissibile genera sempre inquietudine, sia nel portatore sia in chi gli sta vicino. Inevitabilmente, il paziente-portatore viene spesso discriminato sotto varie forme, dalle pi plateali a quelle pi sottili e subdole. E quando la malattia diventa cronica? Quando poi la malattia si evolve in una fase avanzata, manifestandosi con sintomi e danni fisici cronici, i disagi sono ben maggiori: la persona perde progressivamente la sua indipendenza, ha bisogno e deve farsi aiutare da altri, costretta a comunicare che ammalata. Scattano una serie di meccanismi che cambiano radicalmente la vita quotidiana del soggetto ammalato: la vita sociale si riduce sempre pi e i rapporti si limitano alle persone su cui pu veramente contare, di solito familiari e amici intimi. Contestualmente, anche i soggetti che normalmente sono a stretto contatto con il paziente risentono della situazione e la qualit di vita si abbassa per lintero nucleo familiare. Fino ad oggi i pazienti sono stati curati con la duplice terapia a base di peginterferone e ribavirina: quali sono gli unmet needs di questo regime terapeutico? Leradicazione permanente del virus il principale obiettivo del paziente, possibilmente con una terapia che dia luogo a pochi effetti collaterali, che duri il meno possibile, che funzioni su tutti i genotipi virali e anche in presenza di comorbilit: a tuttoggi la duplice non ha raggiunto questi obiettivi nella loro totalit. Tutti noi ci auguriamo che lavvento di nuovi farmaci possa colmare progressivamente queste necessit fino al punto in cui la malattia potr essere sconfitta definitivamente e in tutti i pazienti. Il mio personale pensiero ovviamente va a tutti coloro che non riescono a sconfiggere il virus, e in particolare a quei sottogruppi di pazienti difficili da trattare come i cirrotici in fase avanzata, i coinfetti HIV-HCV, i trapiantati di fegato con recidiva da HCV, tanto per citarne alcuni. Lauspicio che cresca lattenzione verso questi gruppi di pazienti che sono pi a rischio di decesso di altri. Dal punto di vista dei pazienti, quali sono i benefici da tenere in considerazione nel momento in cui si valuta la sostenibilit di una terapia innovativa? Senza dubbio il beneficio maggiore rappresentato dallaumento di possibilit di guarigione. Non sono poi cos tanti i farmaci antivirali che guariscono definitivamente da infezioni virali cos pericolose come lEpatite. Per un paziente con HCV, quindi, guarire significa raggiungere il massimo del beneficio. E ogni farmaco nuovo che facilita il raggiungimento di questo obiettivo salutato con grande favore, rappresentando un grande valore per il paziente e anche un risparmio notevole sui costi sostenuti dal Servizio Sanitario Nazionale. Vanno poi valutate la tollerabilit in termini di effetti collaterali, la durata del trattamento, il costo e,

quindi, il numero di pazienti che pu realmente beneficiare dellinnovazione. Se, per una qualunque ragione, il farmaco innovativo pu essere utilizzato solo da una piccola frazione di pazienti, lo considero uninnovazione elitaria di difficile accesso, poich i benefici vanno a pochi, rispetto alla massa dei pazienti in attesa di essere curati. Voglio sottolineare che sono gi trascorsi diversi mesi dallapprovazione delle nuove molecole, gli inibitori delle proteasi, da parte di FDA ed EMA e non tollerabile il fatto che AIFA non abbia ancora concesso lautorizzazione alla loro rimborsabilit in Italia, nonostante le chiare evidenze scientifiche di efficacia e le analisi positive in termini di costo-efficacia, come quella realizzata dal NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence. Ci sono centinaia di pazienti, in cirrosi, che sono al limite della eleggibilit alle nuove cure: pi passa il tempo, pi si allontana la loro unica possibilit di bloccare levoluzione della malattia. Se questi pazienti non sono curati, sono destinati alle inenarrabili sofferenze dello scompenso epatico, al decesso o al trapianto di fegato per i pi fortunati. Non riusciamo a capire come il nostro Ente Regolatorio non prenda in considerazione questa situazione di estrema emergenza, dove unapprovazione rapida pu salvare vite umane. Non esistono pi buoni motivi per ritardare ulteriormente lapprovazione delle nuove molecole: medici e pazienti le stanno aspettando con impazienza. Come rappresentante della pi importante Associazione pazienti, pu illustrarci le necessit da loro espresse per garantire che linnovazione terapeutica sia alla portata di tutti? LAssociazione si posta recentemente il problema di come portare le necessit, i desideri e le aspettative dei pazienti ai tavoli di lavoro con Istituzioni pubbliche e Associazioni scientifiche. Il modo migliore di rappresentare i pazienti quello di chiedere direttamente a loro unopinione su argomenti ritenuti di primaria importanza. Per questo motivo abbiamo deciso di scattare una fotografia sulle percezioni dei pazienti riguardo allaccesso ai nuovi farmaci in un periodo di pre-commercializzazione, attraverso un sondaggio tra i nostri iscritti. Alla domanda Qual la presa di posizione pi giusta che lAssociazione EpaC dovrebbe tenere pubblicamente sullaccesso ai nuovi farmaci?, l83% dei 727 intervistati ha risposto che lAssociazione deve chiedere, sempre e comunque, che siano stanziati i fondi per garantire le terapie per tutti i pazienti eleggibili alla cura, a prescindere dalla gravit della malattia. Ci pare un plebiscito sufficiente a dimostrare che il desiderio di guarire indipendente dalla gravit della patologia: in base alla nostra esperienza, possiamo confermare che nessun paziente (pienamente consapevole della malattia) riesce a convivere felicemente con un virus che quasi sempre condiziona una parte o lintera sua esistenza. In sostanza, che sia con duplice o con triplice terapia, il diritto alla guarigione va comunque garantito a tutti i pazienti.

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EpaC
Associazione Onlus Dalla fondazione del Comitato il 7 luglio 1999, EpaC ha sviluppato un know how concreto e operativo che ha reso possibile lo svolgimento di attivit nel settore dell'educazione, informazione, prevenzione, solidariet e counselling a favore dei soggetti infetti da Epatite virale e malattie del fegato correlate, e di chiunque desideri documentarsi maggiormente sulle patologie epatiche, in particolare sulle infezioni da virus dellEpatite. Attraverso servizi di consulenza, informazione e prevenzione e sostegno alla ricerca, EpaC fornisce supporto gratuito a tutti i cittadini con riguardo ai soggetti pi svantaggiati, quali malati affetti da Epatite virale non eleggibili ai trattamenti antivirali, e/o che versano in condizioni di salute particolarmente precarie, come ad esempio pazienti con cirrosi epatica, con epatocarcinoma, in lista dattesa per il trapianto di fegato, trapiantati, che non rispondono alle attuali terapie. Nello specifico: sviluppa comunicazione e attivit mirata per l'accesso precoce alle sperimentazioni cliniche; ove possibile, offre un sostegno mirato di tipo materiale; tutela i malati oggetto dingiuste discriminazioni e vessazioni attraverso l'offerta di servizi informativi e consulenze orientative di natura giuridica; favorisce e finanzia progetti di ricerca finalizzati a migliorare le attuali conoscenze sullEpatite C e sull'impatto sociale, economico e sanitario causato dalla patologia epatica. Nel Giugno 2004 stata fondata l'Associazione EpaC Onlus in sostituzione del Comitato, per dare continuit a quanto stato creato e raggiungere nuovi obiettivi, sempre nell'ottica di migliorare la qualit della vita dellammalato e aumentarne il benessere. EpaC ora il gruppo non profit pi attivo in Italia nel fornire assistenza informativa sullEpatite, con oltre 100.000 consulenze fornite, 9 milioni di pagine visualizzate, migliaia di documenti scientifici tradotti in italiano, documenti e interviste pubblicate sui siti internet, articoli stampa, spot radiofonici e televisivi. EpaC ora pu contare su un club dei traduttori che traduce i documenti scientifici in italiano, su 6 delegati regionali e su numerosi volontari. Attualmente EpaC impegnata in una serie diniziative, tra cui: valutazione dei costi socio/sanitari e della qualit di vita nei soggetti affetti da malattia epatica in Italia, uno studio finalizzato alla dimostrazione pratica che la diagnosi precoce dellEpatite pu far risparmiare risorse al Servizio Sanitario Nazionale e aumentare la qualit della vita dei pazienti; Progetto SOS fegato, per garantire uninformazione scientifica di qualit, equilibrata e semplificata, attraverso 7 siti internet con dominio separato, su Epatite C, Epatite B, cirrosi, tumore del fegato, trapianto di fegato e steatosi; lEsperto Risponde, un servizio informativo per consentire a chiunque lo desideri di porre una domanda e ricevere una risposta in tempi ragionevoli da un medico esperto e qualificato. Inoltre, EpaC ha appena concluso un sondaggio su laccesso ai nuovi farmaci in triplice terapia riservato ai pazienti HCV positivi eleggibili a un trattamento antivirale, per conoscere nel dettaglio lopinione dei pazienti. Infine, EpaC si distingue anche in Europa poich membro fondatore e membro del consiglio direttivo della European Liver Patient Associaton (ELPA) e coordinatore delle attivit con EMA, Ente regolatorio europeo per i farmaci. EpaC Associazione Onlus Sede di Vimercate Via Luigi Cadorna 17/A 20871 Vimercate (MB) Tel. 039 6083527 Fax. 039 661152 www.epac.it
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LEPATITE C
Cosa lEpatite C? LEpatite C uninfiammazione del fegato causata da un virus denominato hepacavirus (HCV) che, attraverso lattivazione del sistema immunitario, provoca la morte delle cellule epatiche (necrosi epatica). Le cellule epatiche distrutte dal virus sono sostituite da un tessuto di cicatrizzazione, con la comparsa di noduli e di cicatrici che determinano la perdita progressiva della funzionalit del fegato. Come la B, infatti, anche lEpatite C pu cronicizzare, trasformandosi in una patologia di lunga durata1. A seguito del contagio, circa il 60-70% degli individui diventa portatore cronico del virus2. Ci significa che anche unincidenza relativamente modesta dellinfezione contribuisce ad alimentare efficientemente il pool dei portatori cronici del virus. Altri cofattori, come sovraccarico di ferro, steatosi epatica (accumulo intracellulare di trigliceridi), obesit e diabete possono contribuire a una progressione pi rapida della fibrosi. Una volta che tale tessuto sostituisce gran parte della componente sana del fegato, lEpatite si evolve in cirrosi epatica, con grave compromissione delle sue attivit.

Quali sono le caratteristiche del virus dellEpatite C? Lhepacavirus responsabile dellEpatite C stato identificato nel 1989, attraverso tecniche di biologia molecolare che hanno isolato un singolo clone di DNA complementare, ma la sua esistenza era stata gi stata scoperta negli Anni 70, poich determinava una forma di Epatite chiamata, infatti, non-A, non-B. Successivamente sono state identificate sette varianti virali dellHCV, con diverso genotipo, numerati da 1 a 7, e oltre 90 subtipi, nominati con lettere. Il genotipo 1, responsabile di circa il 60% delle infezioni globali e diffuso prevalentemente nel Nord America (1a) e in Europa (1b)2, ha dimostrato di essere il pi difficile da trattare con successo. Le sette varianti sono diversamente distribuite nel mondo e rispondono in modo differente alle terapie antivirali: la definizione del genotipo , infatti, fondamentale per determinare correttamente il tipo e la durata del regime terapeutico. Il virus pu persistere anche in sistemi extracellulari extraepatici, grazie alla sua abilit di mutare lassetto antigenico e sfuggire all'attacco del sistema immunitario dell'ospite infettato.

Molecola del virus dellEpatite C

Replicazione virale

Quanto diffusa lEpatite C in Italia e nel mondo? L'Italia il Paese europeo con il maggior numero di persoe positive al virus dell'Epatite C. Circa il 3% della popolazione italiana entrata in contatto con l'HCV e il 55% dei soggetti con HCV infettata dal genotipo 13. Nel nostro Paese i portatori cronici del virus sono circa 1,6 milioni, di cui 330.000 con cirrosi epatica: oltre 20.000 persone muoiono ogni anno per malattie croniche del fegato (due persone ogni ora) e, nel 65% dei casi, lEpatite C risulta causa unica o concausa dei danni epatici. A livello regionale il Sud il pi colpito: in Campania, Puglia e Calabria, per esempio, nella popolazione ultra settantenne la prevalenza dell'HCV supera il 20%4. Nel mondo si stima che siano circa 180 milioni nel mondo le persone che soffrono di Epatite C cronica5, di cui intorno ai 4 milioni in Europa2 e altrettanti negli Stati Uniti: pi del 3% della popolazione globale. I decessi causati nel mondo da complicanze epatiche correlate allHCV sono pi di 350.000 ogni anno1. Sebbene linfezione HCV sia endemica, la sua distribuzione geografica varia considerevolmente: lAfrica e lAsia sono le aree di maggiore prevalenza, mentre in America, Europa occidentale e settentrionale e Australia la malattia meno presente. Negli ultimi 20 anni lincidenza notevolmente diminuita nei Paesi occidentali, per una maggior sicurezza nelle trasfusioni di sangue e per il miglioramento delle condizioni sanitarie; tuttavia, in Europa l'uso di droghe per via endovenosa diventato il principale fattore di rischio per la trasmissione di HCV.

Prevalenza dellinfezione HCV nel mondo (Fonte EpaC)

Quali sono le vie di trasmissione del virus? La condivisione di aghi o siringhe a tuttoggi il maggior fattore di rischio di contrarre la malattia 1. Ma non il solo. Altri fattori includono il tatuaggio e il body piercing eseguiti in ambienti non igienicamente protetti o con strumenti non sterilizzati; la trasmissione dellinfezione per via perinatale al proprio figlio; la trasfusione di sangue non sottoposto a screening; tagli/punture con aghi/strumenti infetti in contesti ospedalieri; ma anche la condivisione dei dispositivi per lassunzione di droghe inalabili e di spazzolini dentali o spazzole da bagno contaminati, se utilizzati in presenza di minime lesioni della cute o delle mucose. Anche se lEpatite C non facilmente trasmissibile attraverso i rapporti sessuali, rapporti non protetti, anche con pi partner, sono associati a un rischio maggiore di contrarre lHCV1.
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Come si manifesta la patologia? La fase acuta dellinfezione del virus dellEpatite C decorre quasi sempre in modo asintomatico6, tanto che la patologia definita un silent killer; appena contratta l'infezione, il paziente pu soffrire febbre, senso di stanchezza, inappetenza, dolore di stomaco, urine scure, ittero, nausea e vomito, dolori ai muscoli e alle giunture, mancanza di concentrazione, ansia e depressione 1. Generalmente questi sintomi passano e per molti anni la malattia non da segni. La cronicizzazione dellEpatite, che accade in pi del 70% dei pazienti, si manifesta con transaminasi elevate o fluttuanti e con linsorgenza della fibrosi.

Quali sono le complicanze che produce? LEpatite C la causa principale delle cirrosi, dei tumori al fegato,dei trapianti di fegato edei decessi di malati di AIDS. Infatti, soprattutto nelle persone tossicodipendenti linfezione dellHCV e spesso associata a quella dellHIV: il 20% delle persone positiva allHCV coinfetta con lHIV. Entrambi i virus usano RNA per veicolare il loro codice genetico, anche se appartengono a due famiglie differenti e hanno strategie di replicazione e sopravvivenza diverse. La cronicizzazione dellEpatite C pu comportare la formazione di varici nell'esofago e nello stomaco, che rompendosi causano emorragie; l'ingrossamento della milza, con conseguente anemia, calo dei globuli bianchi e delle piastrine; l'ittero, per l'accumulo nel sangue del pigmento bilirubina; l'accumulo di liquido nell'addome (ascite) con eventuale infezione; la riduzione nella funzione urinaria, con concomitante aumento della creatinina e dell'azotemia. Inoltre, le sostanze tossiche che il fegato non riesce pi a smaltire possono riversarsi nel sangue e arrivare al cervello, determinandone un cattivo funzionamento, che pu iniziare con uno stato confusionale e arrivare fino al coma (encefalopatia epatica).

Come si esegue una corretta diagnosi di HCV? Non sempre le analisi del sangue di routine sono in grado didentificare linfezione da HCV: se si ritiene di essere esposti al rischio del virus bene consultare il proprio medico curante. Sono quattro i test diagnostici utilizzati: 1) test dellAlanina amino transferasi (Alt) e dellAspartato transaminasi (Ast): laumento di questi due specifici enzimi, conosciuti anche come GPT (Transaminasi Glutammico-Piruvica) e il GOT (Transaminasi Glutammico-Ossalacetica) segnala la presenza del virus nel sangue; 2) test Elisa (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) e Risa (Recombinant Immunoblot Assay): misurano i livelli degli anticorpi specifici prodotti dallorganismo in risposta allattacco del virus; 3) test PCR (Polymerase Chain Reaction): individua il materiale genetico del virus in campioni biologici, una volta determinata la presenza di anticorpi nel sangue; 4) test RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphism): determina i genotipi del virus, analizzando direttamente la sequenza genomica o tramite una tecnica detta dellibridazione inversa. Una volta diagnosticata, pu essere eseguita una biopsia sul tessuto epatico, per determinare il grado dinfiammazione del fegato, leventuale presenza di fibrosi e lo stadio della malattia. Come viene trattata lEpatite C? Gli obiettivi terapeutici primari sono: inattivare il virus, bloccare la progressione della malattia, combattere i sintomi e prevenire il tumore al fegato. Il corrente Standard Of Care (SOC) si fonda sulla cosiddetta terapia duplice, una combinazione tra interferone (standard o pegilato) associato allanalogo nucleosidico ribavirina. Le dosi e la durata del trattamento dipendono dal genotipo virale. Attualmente stata resa disponibile per i pazienti con Epatite C genotipo 1 una terapia triplice, ovvero la combinazione di SOC pi un inibitore della proteasi, come boceprevir, che consente leradicazione del virus mediante un innovativo meccanismo dazione.
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Esiste un vaccino per lEpatite C? A tuttoggi non esiste un vaccino per lEpatite C, soprattutto perch il virus veloce e aggressivo, e quando si replica cambia in continuazione, riuscendo ad eludere il sistema immunitario dell'organismo. Ai pazienti affetti da Epatite C viene per consigliata la vaccinazione contro le Epatiti di tipo A e di tipo B, per scongiurare il sovrapporsi di infezioni che accelererebbero la compromissione del fegato, fino a renderla irreversibile.

Note
1. World Hepatitis Alliance (WHA). Hepatitis B and C: Risk, Prevention and Treatment. http://www.worldhepatitisalliance.org/Libraries/Documents/Hepatitis_B_C_Risks_Prevention_and_Treatment_Patient _Leaflet.sflb.ashx (05.04.12). 2. World Health Organization (WHO). Hepatitis C Guide. http://www.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf (02.04.12). 3. Dati EpaC Associazione Onlus. http://www.epac.it/Notizie/default.asp?id=890&id_n=5379 (05.04.12) 4. Dati EpaC Associazione Onlus. http://www.epatitec.info/default.asp?id=743 (05.04.12). 5. Ghany, M. et al. AASLD Practice Guidelines: Diagnosis, Management and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009, 49, 4: 1335-1374. 6. Institute of Medicine of the National Accademies. Hepatits C and Liver Cancer: A National Strategy fo Prevention and Control of Hepatitis B and C, January 11, 2010. http://www.iom.edu/Reports/2010/Hepatitis-and-Liver-Cancer-ANational-Strategy-for-Prevention-and-Control-of-Hepatitis-B-and-C.aspx (02.04.12).

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LE TERAPIE PER LEPATITE CRONICA DI TIPO C


LEpatite C cronica una malattia curabile: se il trattamento instaurato per tempo e seguito per il periodo indicato dal medico, linfezione si pu dominare evitando la progressione verso i danni epatici. Obiettivo del trattamento ottenere una risposta virologica sostenuta, ovvero eliminare dal sangue il virus nei sei mesi successivi alla fine della terapia. Con lintroduzione nella terapia degli inibitori della proteasi, farmaci in grado di colpire direttamente il virus come boceprevir, diventa concreta la prospettiva di ottenere leradicazione del virus.

Lo Standard of Care: la terapia duplice Dalla fine degli anni Novanta, il trattamento dellEpatite C cronica si basa sulla combinazione di
due farmaci: interferone pegilato alfa (o peginterferone), somministrato una volta a settimana per via sottocutanea e ribavirina, sotto forma di compresse o capsule quotidiane. L'efficacia di questo trattamento combinato varia da persona a persona e la durata del trattamento pu variare dalle 24 alle 72 settimane.

Linterferone alfa una citochina naturalmente prodotta dallorganismo in risposta a


uninfezione che induce la produzione di sostanze antivirali e attiva le cellule immunitarie in grado di distruggere il virus. La forma pegilata ha aumentato la sua efficacia e prolungato il suo effetto, tanto da poterne ridurre le somministrazioni.

La ribavirina, un analogo sintetico del nucleoside guanosina, un antivirale che inibisce la


replicazione del virus, ma che da solo non basta per eliminare linfezione. Somministrata insieme allinterferone provoca invece unazione sinergica e unamplificazione reciproca degli effetti.

La terapia duplice comporta numerosi effetti collaterali, che impongono esami del sangue e
delle visite periodiche dallo specialista durante la terapia. Linterferone induce cefalea, affaticamento, dolori, febbre, tiroiditi, depressione, caduta di capelli, variazioni nel numero delle cellule del sangue, malattie autoimmuni; la ribavirina pu causare anemia emolitica, tosse, affanno, rash cutanei, insonnia e perdita dellappetito. Tali effetti possono portare allinterruzione del trattamento o al decremento delle dosi, con unovvia riduzione della sua efficacia, soprattutto per i pazienti pi difficili da trattare, cio quelli con il virus di genotipo 1.

La nuova frontiera: la terapia triplice


Sebbene la terapia combinata con peginterferone e ribavirina abbia presentato un grande passo avanti nella lotta alla malattia, oltre il 50% dei pazienti non ricava significativi benefici dal trattamento. In particolare la terapia duplice sembra efficace nell80-90% dei malati con virus di genotipo 2 e 3 e nel 50% di quelli con virus di genotipo 1. La triplice terapia rappresenta il fronte pi avanzato nella lotta allEpatite C cronica con HCV di genotipo 1, il tipo pi difficile da trattare: alla terapia standard (SOC) a base dinterferone alfa 2b pegilato e ribavirina, pu finalmente essere aggiunto boceprevir, un inibitore della proteasi. Boceprevir ha dimostrato di avere il potere di migliorare significativamente la Risposta Virologica Sostenuta (SVR) dei pazienti adulti con cirrosi che non abbiano mai seguito nessuna terapia o per i quali la terapia standard duplice non sia stata efficace.

Stroncare il virus alla radice: lazione di boceprevir


A differenza delle terapie standard che potenziano il sistema immunitario umano delegando ad esso la risposta contro il virus, boceprevir attacca il virus stesso, impedendogli di replicarsi. Boceprevir infatti un rivoluzionario agente antivirale ad azione diretta che in grado di interferire con la capacit di replicazione del virus dell'Epatite C di genotipo 1, inibendo la proteasi serinica NS3/4A. La proteasi serinica NS3/4A una delle sei proteine non strutturali del genoma dellHCV ed indispensabile per la replicazione del virus nella cellula infettata: tale genoma infatti costituito da un filamento di RNA a polarit positiva con due regioni non codificanti alle estremit, i geni codificanti per le proteine strutturali localizzati nella porzione sinistra e quelli per le proteine non strutturali nella porzione di destra del genoma.

La strategia terapeutica della triplice terapia: il regime lead-in


La strategia terapeutica del boceprevir prevede un periodo di lead-in: per le prime quattro settimane i pazienti vengono trattati con la terapia duplice. Una volta accertato che il paziente risponde al trattamento viene aggiunto boceprevir. stato infatti dimostrato che le concentrazioni di peginterferone alfa-2b e di ribavirina raggiungono lo stato stazionario proprio alla quarta settimana: boceprevir viene quindi aggiunto quando il sistema immunitario del paziente gi stato attivato e la terapia di combinazione ha raggiunto i valori ottimali. Questo approccio riduce notevolmente la probabilit di sviluppare resistenze ed in grado di selezionare i pazienti responder, con conseguente risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale. Gli studi clinici confermano che la terapia triplice (boceprevir+SOC) aumenta in misura sensibile la percentuale di Risposta Virologica Sostenuta (SVR), rispetto al trattamento standard.

Le evidenze dei trial clinici


Laggiunta di boceprevir alla terapia standard stata oggetto di due trial di Fase III, nei quali differenti tipologie di pazienti affetti da infezione cronica da Epatite C di genotipo 1 sono stati sottoposti al regime di lead-in per quattro settimane: HCV SPRINT-2, studio controllato, randomizzato e a doppio cieco, con 1.097 pazienti mai trattati in precedenza. Lendpoint primario era determinare in che misura laggiunta di boceprevir al SOC incrementava il numero di pazienti che raggiungevano una Risposta Virologica Sostenuta (SVR) rispetto alla terapia duplice;
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HCV RESPOND-2, studio controllato parallelo, randomizzato e a doppio cieco, con 403 pazienti adulti che avevano sperimentato altre terapie senza successo. Lendpoint primario era determinare in che misura laggiunta di boceprevir al SOC incrementava significativamente il tasso di SVR in questo tipo di pazienti. Per SVR sintende il raggiungimento di un HCV-RNA non pi individuabile a 24 settimane dopo la fine del trattamento. Entrambi gli studi hanno incluso tre bracci di trattamento: un braccio con risposta-terapia guidata (RGT), in cui i pazienti con virus non rilevabile (HCV-RNA) allottava settimana di trattamento erano idonei per una durata pi breve della terapia, un braccio di trattamento a 48 settimane e un braccio di controllo in cui i pazienti hanno ricevuto un trattamento a 48 settimane con sola SOC. Nello specifico, i pazienti adulti con Epatite C cronica da HCV di genotipo 1 che non hanno risposto a un primo trattamento con la terapia standard sono dunque ancora in grado di raggiungere la risposta virologica sostenuta (SVR) se trattati una seconda volta con boceprevir aggiunto alla terapia standard. Nel corso di HCV SPRINT-2 si osservata la guarigione nel 66% dei soggetti che avevano ricevuto boceprevir per 44 settimane rispetto al 38% dei pazienti trattati con placebo. Durante HCV RESPOND-2, il tasso di guarigione stato del 67% dei pazienti trattati con boceprevir per 44 settimane rispetto al 21% dei soggetti cui era stato somministrato placebo. Va somministrato, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in dose di 800 mg (4 capsule da 200 mg) tre volte al giorno, con il cibo. Le raccomandazioni del dosaggio di boceprevir si differenziano per alcuni sottogruppi.

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I TRIALS CLINICI DI FASE III DI BOCEPREVIR


HCV RESPOND-2 e HCV SPRINT-2 sono stati gli studi clinici registrativi di boceprevir, ai quali hanno partecipato circa 1.500 pazienti. In base ai risultati raggiunti il farmaco ha dimostrato di migliorare la Risposta Virologica Sostenuta (SVR) e diminuire il tempo complessivo del trattamento rispetto allo Standard of Care (SOC), ovvero interferone pegilato e ribavirina, stabilito in 48 settimane nei pazienti adulti con infezione da virus di genotipo 1 dellEpatite C cronica. Il tasso di SVR della terapia standard sotto il 50%. In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno seguito la strategia di lead-in, ovvero sono stati trattati per 4 settimane con 1.5 mcg/kg/settimana di peginterferone alfa-2b (P) e una dose sperimentale di ribavirina (R) pari a 600-1400 gm/die, per poi assumere anche 800 mg di boceprevir tre volte al giorno per 44 settimane. HCV RESPOND-21 Disegno dello studio Lo studio, a gruppi paralleli, in doppio cieco e randomizzato con un criterio 1:2:2, stato condotto su 403 pazienti adulti che avevano dimostrato di rispondere parzialmente allinterferone, senza cio raggiungere una Risposta Virologica Sostenuta o la non individuazione del virus alla fine del trattamento, andando incontro a una recidiva. Sono stati stratificati in base alla risposta al regime terapeutico seguito precedentemente (pazienti con recidiva vs pazienti con riposta parziale) e in base al sottotipo del virus (1a o 1b) e suddivisi in 3 gruppi. A tutti i pazienti di ciascun gruppo sono stati somministrati P/R per 4 settimane (periodo lead-in). Successivamente: il gruppo 1 (di controllo) ha ricevuto palcebo + P/R per 44 settimane; il gruppo 2 ha ricevuto boceprevir + P/R per 32 settimane: ai pazienti con un HCV-RNA individuabile all8a settimana stato somministrato placebo + P/R per altre 12 settimane; il gruppo 3 ha ricevuto boceprevir + P/R per 44 settimane. Il trattamento stato sospeso a tutti i pazienti cui stato individuato lHCV-RNA alla 12a settimana. Obiettivo primario Lendpoint primario era determinare se boceprevir, in combinazione con P/R era in grado di incrementare in modo significativo il tasso di SVR rispetto al trattamento di con solo P/R nei pazienti per i quali questo standard di terapia era stata inefficace2. Obiettivi secondari Gli endopoints secondari erano determinare la percentuale di pazienti con risposta virologica precoce (misurata in base alla non individuabilit dellHCV-RNA dopo 2, 4, 8 o 12 settimane di trattamento) che avevano raggiunto una Risposta Virologica Sostenuta e la percentuale di pazienti con HCV-RNA non individuabile ai follow-up della 12a settimana e a 72 settimane dopo la randomizzazione. Risultati Il tasso di Risposta Virologica Sostenuta, rispetto al gruppo di controllo, stato sensibilmente pi alto nei due gruppi che avevano assunto boceprevir: 59% nel gruppo 2 e 66% nel gruppo 3

(21%, P<0.001). Tra i pazienti con HCV-RNA non individuabile all8a settimana, il tasso di SVR stato dell86% dopo 32 settimane di boceprevir + P/R e dell88% dopo 44 settimane. Fra i 120 pazienti con un decremento del livello di HCV-RNA meno di 1 log 10 IU/mL alla 4a settimana di trattamento, il tasso di SVR stato dello 0% nel gruppo di controllo, 33% e 34% nei gruppi 2 e 3. Lanemia stata pi comune nei gruppi che hanno assunto boceprevir rispetto al gruppo di controllo.

HCV SPRINT-22 Disegno dello studio Lo studio in doppio cieco stato condotto su 1.093 pazienti adulti (938 non neri e 159 neri) con infezione da virus dellEpatite C con genotipo 1 mai trattati prima, suddivisi in tre gruppi. A tutti i pazienti di ciascun gruppo sono stati somministrati peginterferone alfa-2b e ribavirina (P/R) per 4 settimane (periodo lead-in). Successivamente: il gruppo 1 (di controllo) ha ricevuto palcebo + P/R per 44 settimane; il gruppo 2 ha ricevuto boceprevir + P/R per 24 settimane: ai pazienti con un HCV-RNA individuabile tra l8a e la 24a settimana stato somministrato placebo + P/R per altre 20 settimane; il gruppo 3 ha ricevuto boceprevir + P/R per 44 settimane. I pazienti neri e non neri sono stati reclutati e analizzati separatamente, dal momento che diversi studi hanno mostrato che i pazienti afro-americani e neri mostravano una risposta pi bassa ai trattamenti per lHCV. Obiettivo primario Lendpoint primario era determinare se boceprevir, in combinazione con P/R era in grado di incrementare in modo significativo la percentuale di pazienti con infezione da Epatite C cronica con virus di genotipo 1 che raggiungono una SVR, rispetto ai pazienti trattati solo con P/R. Obiettivi secondari Gli endpoints secondari erano determinare la percentuale di pazienti con risposta virologica precoce (misurata in base alla non individuabilit dellHCV-RNA dopo 2, 4, 8 o 12 settimane di trattamento) che avevano raggiunto una Risposta Virologica Sostenuta e la percentuale di pazienti con HCV-RNA non individuabile ai follow-up della 12a settimana e a 72 settimane dopo la randomizzazione.

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Risultati SVR stata raggiunta in 125 dei 311 pazienti del gruppo di controllo (40%), in 211 dei 316 pazienti del gruppo 2 (67%, P<0.001) e in 213 dei 311 pazienti del gruppo 3 (68%, P<0.001). Nella coorte dei pazienti di colore SVR stata raggiunta in 12 dei 52 pazienti del gruppo di controllo (23%), in 22 dei 52 pazienti del gruppo 2 (42%, P=0.04) e in 29 dei 52 pazienti del gruppo 3 (53%, P=0.004). Laggiunta di boceprevir alla terapia standard, se comparata alla sola terapia duplice ha aumentato in modo significativo il tasso di SVR nei pazienti con infezione da Epatite C cronica di genotipo 1.

Note

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Bruce R. Bacon, Stuart C. Gordon, Eric Lawitz, Patrick Marcellin, John M. Vierling, Stefan Zeuzem, Fred Poordad, Zachary D. Goodman, Heather L. Sings, Navdeep Boparai, Margaret Burroughs, Clifford A. Brass, Janice K. Albrecht, and Rafael Esteban for the HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. New England Journal of Medicine 2011, 364:1207-1217. Fred Poordad, Jonathan McCone, Jr., Bruce R. Bacon, Savino Bruno, Michael P. Manns, Mark S. Sulkowski, Ira M. Jacobson, K. Rajender Reddy, Zachary D. Goodman, Navdeep Boparai, Mark J. DiNubile, Vilma Sniukiene, Clifford A. Brass, Janice K. Albrecht and Jean-Pierre Bronowicki for the SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. New England Journal of Medicine 2011, 364:1195-1206.

GLOSSARIO
Parole chiave per capire la terapia del virus dellEpatite C
Antivirali ad Azione Diretta (DAA, Direct-Acting Antivirals) Trattamenti antivirali specifici per alcune fasi del ciclo vitale dellinfezione HCV1. Cirrosi La sostituzione del normale tessuto epatico con tessuto necrotico cicatriziale2. Cura Virologica Condizione a lungo termine di assenza dinfezione da HCV3Errore: sorgente del riferimento non trovata. Epatite Infiammazione del fegato. Pu essere causata da tossine, alcune sostanze stupefacenti, determinate patologie, labuso di alcol e infezioni virali4. Genotipo Sono almeno 7 i genotipi maggiori e pi di 50 i subtipi dellinfezione HCV, con diverse distribuzioni geografiche5. Inibitori della proteasi Una classe di farmaci usati per trattare o prevenire infezioni, virali, inclusa lEpatite C, agiscono bloccando la suddivisione delle proteine virali6. Lead-in Trattamento iniziale con peginterferone e ribavirina protratto per 4 settimane prima dellaggiunta di boceprevir3. Paziente con Risposta Nulla (Null Responder Patient) Pazienti che ottengono una riduzione dellHCV RNA inferiore a 2 log7 alla 12a settimana di terapia standard8. Paziente con Risposta Parziale (Partial Responder Patient) Pazienti che ottengono una riduzione dellHCV-RNA maggiore a 2 log7 alla 12a settimana di terapia standard ma un HCV-RNA individuabile alla 12a e 24a settimana8. Paziente Nave Che non ha mai ricevuto un trattamento per HCV3. Paziente Non Responsivo (Non-Responder Patient) Un paziente che stato trattato per Epatite C cronica e non ha mai registrato un abbattimento di 2 log o non mai arrivato ad avere lHCV non rintracciabile nel corso del trattamento9. Paziente Recidivo (Relapse Patient) Quando un paziente raggiunge la non rintracciabilit del virus alla fine della terapia, ma esso ritorna individuabile appena il trattamento sospeso10. Paziente Treatment-Failure Paziente che pur essendo stato trattato per lHCV, non ha raggiunto una Risposta Virologica Sostenuta9. Reazione a Catena della Polimerasi (PCR, Polymerase Chain Reaction) Test che permette di stabilire se il virus dell'Epatite C stato eliminato oppure se ancora presente, tramite un metodo che permette una rapida ed elevata amplificazione in vitro di specifiche sequenze di DNA. Risposta Fine Trattamento (ETR, End-of-Treatment Response) Quando linfezione HCV non pi rintracciabile nel sangue al termine del trattamento9.

Risposta Virologica Rapida (RVR, Rapid Virological Response) Il raggiungimento di un HCV-RNA non rintracciabile in un test alla 4 a settimana di trattamento, mantenuto fino alla fine della terapia (il limite minimo per lindividuabilit 50 IU/ml)8. Risposta Virologica Sostenuta (SVR, Sustained Virologic Response) HCV-RNA non rintracciabile con screening sierologico tramite il test della Reazione a Catena della Polimerasi 24 settimane dopo linterruzione del trattamento. generalmente considerato una cura virologica se il tasso di recidiva dopo le 24 settimane <1%7. Terapia Standard Il trattamento per lEpatite C cronica a base di peginterferone in combinazione con ribavirina11. Test HCV-RNA Determina se una persona ha uninfezione attiva da HCV nel sangue5. Trattamento in Funzione della Risposta (Response-Guided Therapy) Approccio terapeutico che usa un trattamento di lead-in di 4 settimane con peginterferone e ribavirina prima di aggiungere un antivirale ad azione diretta3.

Note

11b

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FDA. HCV Guidance - Guidance for Industry Chronic Hepatitis C Virus Infection: Developing Direct-Acting AntiviralAgents for Treatment. https://www.federalregister.gov/articles/2010/09/14/2010-22806/draft-guidance-forindustry-on-chronic-hepatitis-c-virus-infection-developing-direct-acting (04.12) NDDIC (Cirrhosis - National Digestive Diseases Information Clearinghouse) (2008). Cirrhosis. Bethesda, MD: Nation Digestive Diseases Information Clearinghouse. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/cirrhosis/ (04.12) AASLD Practice Guidelines. (2011). An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. CDC. Hepatitis C. Hepatitis C FAQs for the Public. http://www.cdc.gov/hepatitis/C/cFAQ.htm (04.12) NDDIK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases), Current Disease Management (2006). Chronic hepatitis C: Current disease management. Bethesda, MD: Nation Digestive Diseases Information Clearinghouse. Chen, K. (2009) A Review of HCV Protease Inhibitors. Current Opinion in Investigational Drugs 10(8): 821-837.

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