Microencapsulao: Inovao em diferentes reas

SUAVE, J.1; DALL AGNOL, E. C.1; PEZZIN, A. P T.1; SILVA, D. A. K.1; *MEIER, M. M.1; SOLDI, V.2 . LIBECON Liberao Controlada de Agentes Ativos Universidade da Regio de Joinville UNIVILLE Campus Universitrio, s/n Bom Retiro Caixa Postal 246 CEP 89201-972 Joinville SC Brasil 2 POLIMAT Grupo de Estudos em Materiais Polimricos Departamento de Qumica, Universidade Federal de Santa Catarina UFSC CEP 88040-900 Florianpolis SC Brasil *e-mail: m3meier@gmail.br
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Entrada: 5/5/06 Aceite: 8/12/06

Resumo: Os primeiros registros de tentativas de aplicao da tcnica de microencapsulao datam da dcada de 1930. Desde ento, a microencapsulao vem sendo estudada e empregada em diversas reas industriais, sobretudo no setor farmacutico, o qual permitiu o desenvolvimento de frmulas de liberao controlada de frmacos que apresentam a capacidade de liberar o agente ativo apenas no local ou rgo onde este deve agir. Outra rea de intensa pesquisa o setor de agrotxicos, que busca diminuir a toxicidade e a contaminao ambiental com a criao de frmulas de liberao controlada de defensivos agrcolas. A microencapsulao ainda encontra inmeras aplicaes nos setores alimentcio, de cosmticos, pigmentos, adesivos, encapsulao de clulas vivas, entre outros. Um ponto importante na produo de um produto microencapsulado a escolha do material encapsulante, geralmente um polmero, que deve ser selecionado em funo das propriedades fsico-qumicas do agente ativo, da aplicao pretendida e do mtodo de formao das micropartculas. A microencapsulao vista como uma rea estratgica no desenvolvimento da indstria. Alm disso, o uso das tcnicas de microencapsulao exige a participao de profissionais com diferentes formaes. Este trabalho traz como proposta uma reviso sobre os principais aspectos da microencapsulao. Palavras-chave: microencapsulao; liberao controlada; polmeros. Abstract: The first applications of microencapsulation method date back to the 30th. Since then, the microencapsulation has been studied and applied in several areas of the industry, like the pharmaceutical industry that allowed the development of the controlled drugs release. The controlled release system (CRS) is able to release an active agent only in the right place, which can be an organ or tissue. The microencapsulation proved to be an excellent tool for reducing the toxicity of pesticide or herbicide for human, who manipulate this product, as well as the environment. The microencapsulation acts as CRS. This method has other applications in areas like food, cosmetics, pigments, adhesives, alive cell encapsulation, and others. The main point in the process of microencapsulation is the encapsulation material choice that is usually a polymer. The material is selected due the physico-chemical properties of the active agent, the type of application and the method used to form the microparticles. The microencapsulation method is seen as strategic method to industries. Besides, the application of this technique demands a group of qualified professionals from different areas. The present article proposes a review of the microencapsulation principles. Keywords: microencapsulation; controlled release; polymers.

Introduo
A tecnologia associada modificao da liberao de princpios ativos, como frmacos e pesticidas, corantes, aromatizantes etc., vasta. Entre essas tecnologias, os sistemas matriciais polimricos so amplamente aplicados na forma de micropartculas. As micropartculas so subdivididas em microesferas e microcpsulas, segundo a sua

estrutura. So denominadas microesferas as partculas compactas constitudas por uma rede polimrica na qual a substncia ativa se encontra distribuda no seu estado slido ou molecular. J as microcpsulas so as partculas constitudas por um ncleo interno contendo o agente ativo recoberto por uma camada de polmero de espessura varivel (Batycky et al., 1997; Linhard, 1988). A figura 1 representa a estrutura de uma microesfera e de uma microcpsula.

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Figura 1 (A) microesfera o agente ativo est distribudo em uma matriz polimrica; (B) microcpsula o agente ativo est envolvido pelo agente encapsulante (polmero)

O conceito de microcpsula surgiu da idealizao do modelo celular. Neste, a membrana que envolve e protege o citoplasma e os demais componentes exerce ao mesmo tempo outras funes, como controlar a entrada e a sada de material na clula. De modo semelhante, a microcpsula consiste em uma camada de um agente encapsulante, geralmente um material polimrico que atua como um filme protetor, isolando a substncia ativa (gotculas lquidas, partculas slidas ou material gasoso) e evitando o efeito de sua exposio inadequada. Essa membrana se desfaz sob estmulo especfico, liberando a substncia no local ou momento ideais (R, 2000). De acordo com o seu tamanho, as cpsulas so classificadas como nanopartculas ou micropartculas, variando de 0,01 a 0,2 m e de 1 a 100 m (Martin, 1993). Acima de 100 m elas so denominadas de macropartculas (Santos et al., 2000).

Aplicao da tcnica de microencapsulao

Os primeiros registros de tentativas de aplicao da tcnica de microencapsulao datam dos anos 1930, mas o primeiro produto com material microencapsulado s surgiu em 1954. A empresa norte-americana National Cash Register (NCR) foi a pioneira, ao comercializar um papel de cpia sem carbono, que revolucionaria a indstria de formulrios. Esse papel recebeu uma fina camada de microcpsulas de tinta, contendo soluo de 2 a 6% de um pigmento adequado disperso em partculas com dimetro de 1 at 10 m. A presso da ponta do lpis na superfcie do

papel rompia as microcpsulas, liberando o pigmento, que, por contato direto com o revestimento cido aplicado na superfcie frontal da segunda via, mudava de cor em funo do pH, propiciando a obteno da cpia (R, 2000). As primeiras pesquisas na rea farmacutica tambm aconteceram na dcada de 50. Nesse campo houve uma contribuio importante, pois a microencapsulao permitiu o desenvolvimento de frmulas de liberao controlada, ou seja, aquelas com a capacidade de liberar os agentes ativos apenas nos rgos onde devem agir ou onde sero absorvidos. Em tais produtos, o princpio ativo protegido liberado gradativamente por meio de estmulos adequados, tais como mudana de pH, rompimento fsico, intumescimento, dissoluo etc. Substncias antiinflamatrias, por exemplo, podem ter o seu tempo de atuao no plasma sanguneo aumentado pela microencapsulao, prolongando seu efeito no organismo (R, 2000; Freiberg e Zhu, 2004). Alm disso, mascarar odor e/ou sabor desagradvel de princpios ativos outra aplicao do processo de microencapsulao na indstria farmacutica e alimentcia (Ansel et al., 1999). Liberao controlada um dos termos atribudos s formas de liberao modificada, entretanto h a liberao retardada, uma forma de dosagem na qual a liberao do frmaco no se inicia imediatamente aps a administrao (FDA, 2003; USP 2000). Segundo a Farmacopia Americana (USP 2000), , sistemas de liberao prolongada so aqueles que reduzem, pelo menos metade, a freqncia de tomada ou aumentam significativamente a adeso ou a performance teraputica, quando comparada s formas de dosagens convencionais. A definio do FDA (2003) um pouco diferente, sendo considerada uma forma de liberao prolongada aquela que permite uma reduo da freqncia de dosagem, sem especificar o tamanho de tal diminuio. Nesse contexto, importante notar que os termos liberao controlada, liberao estendida e liberao sustentada so sinnimos de liberao prolongada, sendo esse ltimo sugerido por Nel et al. (2004) para a lngua portuguesa. Segundo Vila Jato (1999), importante destacar que as micropartculas podem constituir por si prprias uma frmula farmacutica ou ento

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ser acondicionadas em uma frmula farmacutica secundria. possvel, portanto, administr-las sob a forma de suspenso ou inclu-las em uma

cpsula ou comprimido. A tabela 1 mostra as aplicaes da microencapsulao para uma srie de princpios ativos.

Tabela 1 Caractersticas de alguns sistemas microencapsulados

As micropartculas encontram aplicaes tambm no setor de agrotxicos. Os sistemas de liberao controlada de pesticidas de baixa massa molar foram utilizados pela primeira vez na agroindstria na dcada de 50. J nos anos 70, novas formulaes capazes de liberar pesticidas de alta massa molar foram desenvolvidas. Nos ltimos anos, o empenho em desenvolver novos sistemas de liberao de pesticidas vem crescendo, em virtude do alto grau de toxicidade dos defensivos agrcolas e seu uso excessivo (Mogul et al., 1996; Scher, 1999). O mercado mundial de agrotxicos movimenta atualmente 30 bilhes de dlares, e o Brasil o quinto maior consumidor de pesticidas do mundo, fato associado ao agronegcio brasileiro que atualmente representa cerca de 1/3 do PIB (Ueta et al., 1999, 2003). As formulaes de pesticidas comumente utilizadas apresentam-se na forma de p, grnulos, concentrados emulsificados e solues. Dependendo do mtodo de aplicao e das condies climticas, mais de 90% do agrotxico aplicado no atinge seu alvo especfico para produzir a resposta biolgica esperada. Esse excesso de agrotxico tem potencial para mover-se em diferentes compartimentos ambientais, tais como solo, guas residuais e subterrneas (Bajpai e Giri, 2002a). Vrios trabalhos revelam a presena de elevados nveis de agrotxicos e seus produtos de degradao em solos e guas (Franklin et al., 1994; William et al., 1997). A microencapsulao de pesticidas torna a aplicao do produto mais eficaz, minimizando a perda do agrotxico por degradao, evaporao ou dissoluo e escoamento para fontes de gua, prevenindo a contaminao ambiental (Kumbar e Aminabhavi, 2002; Bajpai e Giri, 2002b). Alm disso,

ocorrem tambm um aumento da eficincia do agente ativo por unidade de rea de aplicao e um perodo de proteo prolongado, quando se compara com a mesma quantidade de pesticida aplicada de forma convencional. Em questo de segurana, os pesticidas encapsulados reduzem o perigo de intoxicao, pois minimizam o tempo de exposio do usurio durante o seu manuseio (R, 2000; Tsuji, 2001; Scher, 1999). A microencapsulao tem inmeras outras aplicaes, e uma delas est no setor alimentcio: na encapsulao de leos essenciais para prevenir a oxidao e a perda de substncias volteis e controlar a liberao do aroma. A aplicao dessa tecnologia estende-se incorporao de corantes, temperos, acidulantes, vitaminas e minerais. A tcnica de microencapsulao protege esses ingredientes contra perdas nutricionais e preserva ou mascara cor e sabores (inibindo a reao com outros materiais), alm de aumentar a vida de prateleira e incorporar aos alimentos mecanismos de controle de liberao de certos componentes (R, 2000). Outras indstrias que desenvolvem formulaes com micropartculas so as de cosmticos, pigmentos, adesivos, agentes de cura e encapsulao de clulas vivas, incluindo enzimas e microrganismos (Santos et al., 2000).

Materiais encapsulantes
O material encapsulante selecionado em funo das propriedades fsicas e qumicas do agente ativo, da aplicao pretendida e do mtodo utilizado para formar as micropartculas. Segundo Santos et al. (2000), o encapsulante ideal deve

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apresentar baixa viscosidade em concentraes elevadas e ser de fcil manipulao durante o processo; possuir baixa higroscopicidade, para facilitar a manipulao e evitar aglomerao; no ser reativo com o material a ser encapsulado; ter habilidade de selar e segurar o material ativo dentro da estrutura da cpsula; liberar completamente o solvente ou outros materiais utilizados durante o processo de encapsulao; proporcionar mxima proteo ao material ativo contra condies adversas, tais como luz, pH, oxignio e ingredientes reativos; ser solvel em solventes comumente usados; possuir as propriedades desejadas de liberao do material ativo; no apresentar sabor desagradvel no caso de consumo oral; e ser econmico. Os materiais mais utilizados como encapsulantes incluem: Carboidratos: amido, dextrinas, acar, xarope de milho, celuloses; Gomas: goma arbica, alginato de sdio, carragena; Lipdeos: cera, parafina, triestearina, cido esterico, monoglicerdeos e diglicerdeos, leos e gorduras hidrogenadas; Polisteres naturais: poli(hidroxialcanoatos), tais como poli(3-hidroxibutirato) P(3HB), poli(3hidroxivalerato) P(3HV) e seus copolmeros; Polmeros sintticos: poli(D, L-cido lctico) (PDLA), poliacrilatos, copolmeros de polietilenoco-propileno, poli(-caprolactona) (PCL); Protenas: glten, casena, gelatina, albumina; Quitosana: fonte alternativa extrada da casca de crustceos. Polmeros biodegradveis e blendas de polmeros biodegradveis naturais ou sintticos so muito utilizados na liberao controlada de frmacos (Cerini, 2004; Hayashi, 1994). J os polisteres, como poli(caprolactona), poli(cido lctico) e o poli(3hidroxibutirato) e outros polmeros obtidos de fontes naturais, vm se destacando na encapsulao de agrotxicos, em virtude da biodegradabilidade e de os produtos da degradao desses polmeros serem atxicos. A figura 2 mostra microesferas de poli(-caprolactona) (PCL), poli(3-hidroxibutirato) P(3HB) e de uma blenda dos mesmos polmeros contendo o inseticida malation microencapsulado.

Figura 2 (A) microesferas de PCL (aumentadas 20 X); (B) microesferas de P(3HB) (aumentadas 20 X); (C) microesfera da blenda P(3HB) /PCL 90/10 (aumentada 200 X). Todas tm o pesticida malation retido em seu interior (adaptado de Suave et al., 2005)

Mtodos de microencapsulao
Atualmente, a quantidade de mtodos de microencapsulao patenteados ascende a vrias centenas, e previsvel que esse nmero continue crescendo medida que forem surgindo novos materiais encapsulantes e novos princpios ativos que requeiram processamentos especficos para a sua microencapsulao (Vila Jato, 1999). A escolha do mtodo mais adequado depende do tipo do material ativo, da aplicao e do mecanismo de liberao desejado para a sua ao. A diferena bsica entre os mtodos existentes est no tipo de envolvimento ou aprisionamento do material ativo pelo agente encapsulante, visto que a combinao entre o material e o agente ativo pode ser de natureza fsica, qumica ou fsico-qumica. Mtodos fsicos: spray drying, spray cooling, pulverizao em banho trmico, leito fluidizado, extruso centrfuga com mltiplos orifcios, cocristalizao e liofilizao. Mtodos qumicos: incluso molecular e polimerizao interfacial. Mtodos fsico-qumicos: coacervao ou separao de fases, emulsificao seguida de evaporao do solvente, pulverizao em agente formador de reticulao e envolvimento lipossmico (Santos et al., 2000).

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A tcnica de microencapsulao mais antiga e talvez mais utilizada envolve a separao de fases por coacervao. O termo coacervao foi introduzido pela primeira vez na qumica por Bungenberg de Jong e Kruyt em 1929 para descrever o fenmeno de agregao macromolecular formando um sistema coloidal em que existem duas fases lquidas: uma rica (coacervado) e a outra pobre em colides (sobrenadante) (Vila Jato, 1999). Essa tcnica consiste na deposio do polmero ao redor do agente ativo a ser recoberto pela alterao das caractersticas fsicoqumicas do meio, tais como a temperatura, a fora inica, o pH ou a polaridade (Watts et al., 1990). A coacervao pode ser realizada em meio aquoso ou orgnico, dependendo das propriedades fsicoqumicas do polmero que ser empregado e do material a ser encapsulado.

De forma geral, o processo de microencapsulao segue as seguintes etapas: Disperso do agente ativo a ser encapsulado em uma soluo do polmero; Induo da coacervao por algum mtodo descrito anteriormente, formando gotculas de coacervado; Deposio das gotculas de coacervado em torno dos ncleos contendo o princpio ativo; Coalescncia das gotculas de coacervado para formar uma camada polimrica; Endurecimento da camada polimrica por meio da difuso do solvente, adio de um agente reticulante, mudana de temperatura etc. Finalmente, as microcpsulas ou microesferas obtidas so separadas do sistema por centrifugao ou filtrao. A figura 3 representa as etapas do processo de microencapsulao por coacervao.

Figura 3 Representao esquemtica das etapas do processo de microencapsulao por coacervao (adaptado de Vila Jato, 1999)

Um segundo mtodo amplamente empregado para a preparao de micropartculas a emulsificao seguida de evaporao do solvente. Essa tcnica tem sido freqentemente empregada, tendo em vista a simplicidade dos procedimentos envolvidos na obteno das partculas e as possibilidades de modulao das caractersticas fsicas e fsico-qumicas das partculas por meio da escolha dos componentes da formulao e das condies de preparao (Bhardwaj et al., 1995; Khidr et al., 1998; Zanetti, 2001). A denominao emulsificao - evaporao do solvente normalmente usada para designar um conjunto de procedimentos nos quais ocorre a formao de uma emulso que pode ser do tipo leo/gua (o/a) e tambm leo/leo (o/o). Em ambos os casos, a fase chamada interna, onde o polmero se encontra dissolvido, um solvente orgnico que apresenta uma solubilidade limitada na fase externa da emulso, a qual pode ser gua, formando uma emulso o/a, ou leo, formando uma emulso o/o. Outros procedimentos que utilizam emulses

mltiplas tambm tm sido reportados na literatura, tais como os processos gua/leo/gua (a/o/a), gua/leo/leo (a/o/o), gua/leo/ gua/leo (a/o/a/o) e ainda gua/leo/leo/leo (a/o/o/o) (ODonnell e McGinity, 1997). Na microencapsulao por emulsificaoevaporao do solvente, primeiramente o agente ativo disperso ou dissolvido na fase interna em que h o polmero. Em seguida, a fase interna emulsificada na fase externa, que contm um estabilizante da emulso (tensoativo), para prevenir a agregao e a coalescncia. O solvente orgnico ento removido por evaporao sob agitao, favorecendo a formao de glbulos polimricos compactos nos quais o agente ativo se encontra encapsulado. As partculas formadas passam posteriormente por operaes complementares, como separao, lavagem e secagem (Vila Jato, 1999; Zanetti, 2001). A figura 4 representa esquematicamente o processo de emulsificao-evaporao do solvente em uma emulso o/a.

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so mais eficientemente controladas, podem ser usados produtos sensveis ao calor, h possibilidade de grandes produes em operao contnua com equipamento simples, produo de partculas relativamente uniformes e esfricas, boa eficincia e baixo custo do processo.

Cintica de liberao do agente ativo

A liberao do agente ativo (AA) pode ocorrer atravs da ruptura mecnica, mediante ao da temperatura e do pH, por meio da biodegradao, pela solubilidade no meio e tambm por difuso. A difuso do AA na matriz polimrica definida como um processo de transferncia de massa de molculas individuais de uma substncia por intermdio de um movimento molecular aleatrio e associado a um gradiente de concentrao (Martin, 1993). Um fator importante a ser considerado no processo de difuso de um AA a sua solubilidade na matriz polimrica. Quando um AA se encontra disperso na matriz, a difuso acontecer medida que ocorrer sua solubilizao no polmero. J num sistema em que o AA se encontra solubilizado na matriz polimrica, essa etapa ser suprimida, permitindo uma difuso mais rpida. A capacidade de intumescimento de um polmero tambm influencia diretamente na difuso do AA (Santos et al., 2000). Quando o sistema de microencapsulao entra em contato com a gua, por exemplo, podem ocorrer a hidratao do material e a progressiva gelificao das cadeias polimricas, formando uma camada de alta viscosidade na interface gua-polmero. Essa camada viscosa aumenta de espessura medida que a hidratao ou o intumescimento progride. Por conseqncia, a difuso do AA determinada pela velocidade de intumescimento do polmero. Embora no exista um nico tipo de curva de liberao do AA que satisfaa todas as necessidades, quatro modelos tericos de curva de liberao podem ser definidos. O primeiro considera um mecanismo de disparo, que inicia a liberao. O segundo mecanismo assume que a parede da microcpsula atua como um reservatrio, supondose que a taxa de liberao seja constante. O terceiro pressupe a migrao atravs da parede da microcpsula. O quarto modelo considera a parede

Figura 4 Fluxograma do processo por emulso o/a (adaptado de Vila Jato, 1999)

Outro processo para microencapsulao bastante usado o spray drying. Nele, o material ativo a ser encapsulado misturado a uma soluo do composto que constitui o material encapsulante, formando uma emulso. Ao ser atomizado dentro do secador, ocorre a evaporao do lquido da soluo do agente encapsulante com a formao da membrana ao redor das gotas do material ativo (Vila Jato, 1999). A figura 5 ilustra esquematicamente o processo de microencapsulao por spray drying.

Figura 5 Fluxograma do processo spray drying (baseado em Scher, 1999)

Segundo Santos et al. (2000), esse processo apresenta algumas vantagens sobre os outros mtodos: as propriedades e a qualidade do produto

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como uma membrana semipermevel e seletiva de diferentes massas molares (Santos et al., 2000). Os modelos cinticos de sistemas de liberao podem ser lidos de forma similar queles de cintica qumica (Martin, 1993). Entretanto a aplicao de equaes que descrevem a velocidade de liberao de AA de matrizes hidroflicas e hidrofbicas til na determinao de quais fatores podem ser alterados para modificar a velocidade de liberao. A fim de estabelecer a quantidade de agente ativo Q liberado de uma matriz insolvel por unidade de rea da superfcie da cpsula, possvel utilizar o modelo representado na equao 1.

A equao 3 similar equao 1, com exceo de que o volume efetivo (V) da matriz hidratada deve ser considerado, j que no fixo, e Wo a dose de AA na matriz. Nos casos em que o AA se dissolve completamente com a hidratao da matriz, a equao 4 deve ser empregada.

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Nos estgios iniciais do processo, acredita-se que a velocidade de penetrao da gua na matriz seja importante na determinao das caractersticas de liberao (Florence e Attwood, 2003).

em que D o coeficiente de difuso do AA no meio de liberao; Cs a solubilidade do AA no meio; a porosidade da matriz; a tortuosidade da matriz; e A a quantidade total de AA por unidade de volume na matriz. Se a matriz estiver saturada com uma soluo do AA e Co for a concentrao da soluo, a equao apropriada ser:

Destaques nacionais
No Brasil, verifica-se que os principais setores que utilizam a tecnologia de sistemas de liberao controlada se concentram nas reas farmacutica, de alimentos e de agrotxicos. Em todas o principal objetivo intensificar o efeito desejado, minimizar a toxicidade e a degradao do agente ativo. H no pas 109 grupos de pesquisa em diferentes reas do conhecimento que empregam tcnicas de controle de liberao e formao de micropartculas. Entre eles, destacam-se grupos na USP UNICAMP UFSCar, UFRJ, UFRGS, UFRN, , , UFPE, UFG e UFPR, alm do IBU, IPT e EMBRAPA (CNPq, 2006). Em Santa Catarina h grupos na UFSC, na UNISUL, na UNIVALI e dois grupos jovens na UNIVILLE, um voltado aos frmacos e outro aos agrotxicos.

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Q t1/2. Quanto mais porosa a matriz, mais rpida a

Isto , para um AA e uma matriz especficos,

liberao. Quanto mais tortuosos os poros, maior ser a difuso das molculas e menor ser Q. A extenso dessas equaes para matrizes hidroflicas difcil, porque as condies mudam conforme a gua penetra. Caso o polmero no se dissolva simplesmente inche e a droga no se dissolva completamente no solvente que est entrando, sua difuso comear de uma soluo saturada atravs da camada de gel e a quantidade de AA liberado poder ser determinada pela seguinte equao:

Concluso
O uso de tcnicas de microencapsulao exige a participao dos mais diferentes profissionais, tornando-se necessria a difuso desses conceitos nas diferentes reas do saber, assim como a ampliao de estudos aplicando tais tcnicas. Isso, por si s, mostra o potencial desses sistemas em uma sociedade que precisa otimizar os recursos e minimizar os desperdcios sem perder a efetividade.

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