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1

EPATITI VIRALI <


A
D
C
E
B
2


EPATITI VIRALI <
Malattie

infettive

caratterizzate

da

sintomatologia

e lesioni

anatomo-

funzionali

preminentemente

epatiche,
con

espressione

clinica, decorso

ed
esito

variabili, causate

da
diversi

agenti

eziologici
3
A
A
Infectious
Serum
Viral hepatitis
Enterically
transmitted
Parenterally
transmitted
F, G,
? other
E
E
NANB
B
B
D
D
C
C
Viral Hepatitis -

Historical Perspective
4
VIRUS che causano EPATITE (a)
< Comunemente si parla di epatite virale solo quando
le alterazioni istologiche del fegato (cui non
costantemente si accompagnano sintomi clinici) sono
causate da virus primitivamente epatotropi
1970 HBV VIRUS EPATITE B
1976 HAV VIRUS EPATITE A
1977 HDV VIRUS EPATITE D (Delta)
1983 HEV VIRUS EPATITE E
1988 HCV VIRUS EPATITE C
Anni '90 HGV VIRUS EPATITE G
5
VIRUS che causano EPATITE (b)
Virus epatitici

minori
Sono virus che accanto
alla malattia di base
possono causare quadri
epatitici di differente
gravit.
Nel complesso sono
responsabili dell'1.5%
di tutte le epatiti.
+Virus di Epstein-Barr
+Cytomegalovirus
+Virus dellHerpes
simplex
+Virus della Varicella-
Zoster
+Virus del morbillo e
della rosolia
+Virus Coxsackie B
+Alcuni virus ECHO e
Adenovirus
+Virus della febbre gialla
+Altri
6
Epatite Virale Acuta: clinica (I)
For me Cl i ni che :
z Asintomatica (10-15 / 1)
z Anitterica
z Itterica (Forma Classica)
z Colestatica
z Grave + Fulminante (Atrofia giallo-acuta)
7
Epatite Virale Acuta: clinica (II)
For ma cl assi ca i t t er i ca
I ncubazi one - variabile in funzione
del l ezi ol ogi a
Fase Pr e-I t t er i ca (periodo prodromico) -
durata 2-14 gg., malessere generale,
astenia, ipo-anoressia, artro-mialgie,
cefalea, febbre/febbricola (50% dei casi),
nausea, vomito, disgusto per il fumo;
artriti, orticaria, rush cutanei maculo-
papulare, vasculiti
8
Epatite Virale Acuta: clinica (II)
Fase I t t er i ca (periodo di stato) - ittero
sclerale e cutaneo, non febbre, urine
ipercromiche, feci ipocoliche, prurito,
dolenzia al quadrante superiore destro
delladdome, astenia, ipo-anoressia, segni
dispeptici.
Epatomegalia, margine arrotondato,
consistenza +, spesso dolorabile alla
palpazione
Splenomegalia, nel 20-50% dei casi
9
Epatite Virale Acuta: clinica (III)
Fase di Remi ssi one miglioramento della
sintomatologia generale (+ astenia,
anoressia, segni dispeptici), regressione
ittero (aumento diuresi)
Per i odo di Conval escenza - pu essere
prolungato con astenia e/o iporessia e/o
segni dispeptici
10
Epatite Virale Acuta: laboratorio
Notevole aumento di GPT/ALT e GOT/AST
Aumento di Bilirubina (D. e I.), GT e ALP
riduzione Tasso di Protrombina
Urine: +++ bilirubina e urobilina
Non alterazione di Globuli Bianchi e formula
leucocitaria
VES normale o lievemente alterata
11
Epatite Acuta Grave Fulminante
(Atrofia giallo-acuta)
Mani f est azi oni Cl i ni che di Gr avi t
Sonnolenza, confusione mentale, cambiamenti di
personalit, aggressivit, disinibizione, inversione
ritmo nicto-emerale, coma
Tremori flapping; ipertonia muscolare,
fenomeno della troclea (ruota dentata)
=

Encefalopatia Epatica

(+++ ammoniemia)
Febbre
Manifestazioni emorragiche
12
Epatite Acuta Grave Fulminante
(Atrofia giallo-acuta)
Dat i di Labor at or i o di Gr avi t
1)

Tasso di Protrombina = notevole diminuzione
(<50%); se < 10% prognosi estremamente grave
2)

G.B. = Leucocitosi neutrofila
3)

Diminuzione delle Colinesterasi
4)

GOT/AST e GPT/ALT = notevole incremento
(AST>ALT); poi eventuale rapido decremento =
atrofia epatica
5)

Incremento ammoniemia, bilirubina
-----------------
Decesso 75%
13
VIRUS EPATITE A

HAV
14
HAV -

Eziologia
famiglia Picornaviridae (genere Epatavirus)
RNA-virus (RNA monocatenario a polarit positiva);
27 nm
Molto resistente:
y calore (56C per 30)
y etere (10% a +4C per 20h)
y pH 3 per 3h a temperatura ambiente
y sopravvive da giorni a settimane nei mitili,
acqua, suolo, sedimento marino
Pu essere coltivato:
y in vitro su colture cellulari (espianti di fegato,
rene fetale di Macacus rhesus)
y in vivo si replica nel Marmoset
15
HAV: Epidemiologia
Diffuso in tutto il mondo + Correla con le
condizioni igieniche e sociali
Prevalenza di anticorpi anti-HAV-IgG

(20-30 aa):
Svizzera 5 %; USA 10 %; India 98 %
In Italia

fino ad alcuni anni fa la prevalenza era
del ~ 90 %;
il miglioramento delle condizioni socio-economiche
ha determinato una riduzione sia della incidenza:
Nel 1970 : 50 casi / 100.000 abitanti
Nel 1990 : 2 casi / 100.000 abitanti
che della prevalenza

dellinfezione: a Roma

attualmente

del 3-4 %

entro i 15 anni di vita.
Minore circolazione del virus = aumento popolazione
adulta suscettibile !
16
GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HEPATITIS A VIRUS INFECTION
17
HAV: Modalit

di Trasmissione


Serbatoio: uomo infetto


Contatto diretto tra persona infetta e persona sana
via oro-fecale


Trasmissione mediata da cibi e bevande:
Consumo di mitili crudi contaminati
Ingestione di acque contaminate
Balneazione in acque contaminate (vitale 2
settimane in acqua di mare, 1 mese in acqua di
fiume)
Consumo di verdure crude mal lavate (concimate
con liquami)
Viaggi in Paesi ad alta endemia
18
HAV: Patogenesi
La concentrazione
nelle feci, e quindi
linfettivit,

massima nelle 2
settimane
precedenti lesordio
clinico fino a 2
settimane
dallinsorgenza
dellittero !
Seppure HAV sia presente nel
sangue alla fine del periodo di
incubazione ed allinizio di
malattia, la trasmissione attraverso
il sangue

rara.
Il Danno/Necrosi degli Epatociti


determinato da meccanismo
immunomediato
19
Sequenza

degli eventi che si verificano in una
Epatite da HAV
20
HAV -

MANIFESTAZIONI CLINICHE (a)


Incubazione: 25-30 gg

(15-60 gg)


Risoluzione in 3

4 settimane.


Non cronicizza mai (non esiste quindi lo stato di
portatore cronico di HAV !)


Possibilit

di forme a decorso protratto (3

4
mesi).


Trattamento: sintomatico, di supporto


Forme a decorso fulminante molto rare:
Soggetti > 50 aa.
Soggetti con epatopatia cronica
21
HAV -

MANIFESTAZIONI CLINICHE (b)
+Soggetti con Epatite Cronica B o C e
superinfezione da HAV:
y Pz con E.C. B , anche se Cirrotici: infezione da
HAV = nessuna modifica del quadro clinico.
Pz con E.C. C, non cirrotici: infezione da HAV =
alta incidenza di forme fulminanti (>40%) e alto
tasso di letalit (~35%)
Meccanismo patogenetico sconosciuto (forse fenomeno
autoimmune necrosi epatocitaria massiva)
+Vaccinazione Anti-HAV fortemente raccomandata
nei pz con E.C. da HCV, se anti-HAV negativi.
22
EPATITE DA HAV -

DIAGNOSI
Evidenziazione degli anticorpi anti-HAV-IgM.
y Compaiono all'inizio della fase acuta e
scompaiono 6-12 mesi dopo.
y Gli anticorpi anti-HAV-IgG compaiono poco
pi tardi e permangono evidenziabili per
tutta la vita, sono indice di infezione
pregressa.
23
HAV

Profilassi (a)
+Profilassi Generale:
Prevenzione della contaminazione fecale di
acque, cibi,
+Profilassi Specifica Passiva:
y Immunoglobuline specifiche altamente efficienti:
somministrate entro 10 gg dall'esposizione
prevengono l'epatite nell'80% dei casi;possono
attenuare la sintomatologia senza condizionare
l'immunizzazione.
y Conviventi di pz con Epatite A
y Soggetti che per lavoro o turismo si rechino
in aree ad alta endemia.
y Dose: >50 Kg = 2 ml.
24
HAV

Profilassi (b)
+Profilassi Specifica Attiva:
Vaccino anti-epatite A: virus A (ceppo MH 175)
coltivato su cellule diploidi umane, inattivato con
formalina e adsorbito ad AlOH;
efficacia ~100%.
+Categorie alle quali viene raccomandata la
vaccinazione
Forze Armate: missioni in zone ad endemia
elevata
Viaggiatori in aree ad elevata endemia (Asia,
Africa, Mediterraneo meridionale, centro e sud
America): screening pre-vaccinale solo per i nati
prima del 1960.
Operatori ecologici, in particolare addetti al
trattamento e smaltimento di acque reflue e
liquami.
25
VIRUS

EPATITE B

- HBV -
> Famiglia Hepadnaviridae:
> Virus epatotropi con genoma a
DNA (uomo, scoiattolo, marmotta,
anitra di Pechino)
> Strettamente specie-specifico
(uomo, primati superiori)
> Difficoltosa coltura in vitro
Agente eziologico
dell'Epatite B Blumberg,
1968 -

Antigene Au
26
Particella sferica,

42
nm

(particella di Dane)
con:
Involucro esterno
HbsAg
Nucleo centrale Core
( 27 nm)
Genoma DNA circolare
parzialmente a doppia
elica
HBV
HBV
Eziologia
Eziologia
27
Principali Markers

di Infezione da HBV
HBsAg
Antigene di superficie di HBV (Antigene Australia - Blumberg, 1968)
Infezione
HBcAg
Antigene del Core virale (non presente in circolo ma solo negli
epatociti)
HBeAg
Antigene non corpuscolato

del Core virale, indice di attiva
replica infettivit ; non presenti se HBV variante e-minus !
HBV-DNA
DNA del virus epatite B indice di attivit di replica del virus
Anti-HBs
Anticorpi protettivi indice di guarigione, immunit; compaiono
alcune settimane dopo la clearance di HBV / HbsAg, persistono
tutta la vita.
Anti-HBc-IgM
Presenti a titolo elevato in fase acuta, scompaiono dopo 6-12
mesi indice di infezione acuta (indispensabili per la diagnosi
di epatite acuta B)
Anti-HBc-IgG
Gi presenti nella fase acuta di malattia, persistono per tutta la
vita indice di contatto con il virus epatite B
Anti-HBe
Compaiono, solitamente, alla scomparsa di HbeAg indicano,
in genere, cessazione della replica, (non valido per HBV e-minus !)
28
Variante HBV e minus

(HBV mutante pre-core)

Nel 1989 identificato un virus del tutto identico al


Nel 1989 identificato un virus del tutto identico al
virus B "classico" tranne che per una
virus B "classico" tranne che per una
mutazione
mutazione
puntiforme nella regione
puntiforme nella regione
pre
pre
-
-
core
core
, nucleotide 1896;
, nucleotide 1896;
tale mutazione rende
tale mutazione rende
HBV incapace di produrre
HBV incapace di produrre
HbeAg
HbeAg
.
.

Il virus mutante
Il virus mutante


associato ad una forma di epatite
associato ad una forma di epatite
cronica pi
cronica pi


severa (
severa (
HbsAg+
HbsAg+
,
,
antiHBe+
antiHBe+
, HBV
, HBV
-
-
DNA+),
DNA+),
con minore risposta alla terapia con IFN
con minore risposta alla terapia con IFN

I virus mutanti, incapaci di produrre


I virus mutanti, incapaci di produrre
HbeAg
HbeAg
, riescono
, riescono
ad eludere la risposta immunitaria dell
ad eludere la risposta immunitaria dell

ospite, si
ospite, si
selezionano e diventano la popolazione dominante
selezionano e diventano la popolazione dominante
29
90%
10%
42%
58%
HBeAg
HBeAg

+
+
anti
anti
-
-
HBe
HBe

+
+
Giusti
Giusti
, 1991
, 1991
Gaeta, 1997
Gaeta, 1997
Epatite B Cronica in Italia
Epatite B Cronica in Italia
Frequenza di HBV-selvaggio e di HBeAg-minus
1992-97
(n=883)
1975-85
(n=539)
30
HBV -

Ciclo Replicativo

(a)


Penetrazione intracellulare per endocitosi,
liberazione dal rivestimento, il genoma
raggiunge il nucleo


Completamento del tratto ad elica singola
(polimerasi tissutale e virus-specifica)


Conversione del DNA circolare aperto in DNA
chiuso covalentemente


ccc
ccc
-
-
DNA
DNA
(topoisomerasi

nucleari) template
trascrizionale

per lRNA polimerasi II
dellospite.
31
HBV -

Ciclo Replicativo

(b)


Trascrizione di una elica del DNA circolare in
RNA a elica singola (RNA polimerasi
dellospite) RNA pre-genomici

e RNA
specifici per le proteine virali


Tutti gli RNA virali sono trasportati nel
citoplasma dove vengono tradotti nelle
proteine del core, envelope, polimerasi,
polipeptidi X e pre

C


Successivamente i capsidi sono assemblati nel
citoplasma.
32
HBV -

Ciclo Replicativo

(c)


Durante questo processo 1 molecola di RNA

incorporata nel core in via di assemblaggio


Dopo la incapsidazione

inizia la

trascrizione
trascrizione
inversa dell
inversa dell


RNA in DNA
RNA in DNA


Sintesi prima catena di DNA mediante
trascrittasi inversa
trascrittasi inversa associata al core
virale.

LRNA usato come template

degradato.


Sintesi della seconda catena del DNA virale
usando come stampo la prima.
33
HBV -

Ciclo Replicativo

(d)


Alcuni core contenenti il genoma virale
maturo sono ri-trasportati

nel nucleo

riserva di ccc-DNA


La maggior parte dei core virali raggiungono
la membrana cellulare che esprime proteine
virali dellenvelope

e vengono liberate
allesterno della cellula.
34
HBV -

Ciclo Replicativo
35
Hepadnavirus

-

Retrovirus
Hepadnavirus

e Retrovirus Trascrizione
del DNA a partire dallRNA

filogeneticamente

correlati

implicazioni per
la terapia con analoghi nucleosidici

(lamivudina, adefovir, tenofovir,entecavir).
TERAPIA

SOPPRESSIVA,

NON

ERADICANTE !
36
HBV : diffusione


Per il virus B la sorgente di infezione

costituita da soggetti affetti dalla malattia
acuta e cronica


Rapporto tra infezioni
apparenti/inapparenti

= 1/15


Allet

di 40 anni circa il 40% della
popolazione presenta uno o pi

marcatori
di avvenuto contatto con il virus B
37
HBV diffusione
Nel mondo:


2 miliardi di persone sono state infettate
da HBV


350 milioni di persone hanno sviluppato
infezione cronica (25-30% cinesi)


4 milioni di infezioni acute ogni anno


60-80% di tutti gli epatocarcinomi


500.000-1.000.000 morti/anno
38
HBV Prevalenza nel mondo
39
HBV prevalenza


La prevalenza di infezione da HBV non

omogenea nel mondo


Aree ad alta endemicit

: HBsAg

> 8%, anti

HBc

70-90% ( Cina, Mongolia, Africa sub-

sahariana.)


Aree a media endemicit

: HBsAg

2-7%, anti-

Hbc

20-55% (Est Europa, India, Paesi del
Mediterraneo)


Aree a bassa endemicit

: HBsAg

< 2%, anti-

HBc

<20% (Nord, Ovest, Centro Europa, Nord
America, Australia)
40
41
Epatite B in Italia
>Paese a endemicit intermedia fino alla fine
degli anni 70 (prevalenza HBsAg+ 2-5%,
anti-HBc 12-18%)
>1991 introduzione vaccinazione obbligatoria
(neonati al 3 mese, adolescenti 12 anno)
>Nel 2003 stop vaccinazione negli adolescenti
la maggior parte dei nati dopo il 1979
vaccinata
>Nuove infezioni <2 / 100.000: sud e isole >
nord, > maschi, > 24 anni
42
Data from: ISS, AISF, Mele

et al. 2003, Sagnelli

et al. 1992, Gaeta et al. 2000
The Changing Face of HBV
Infection in Italy


Incidence:


10.4 / 100.000 yrs (1990) 2 / 100.000 yrs
(2001)


Prevalence:


4%

(1990)

1.5%

(2008)


Mean age of chronic carriers:


33.4

12.1 yrs

(1990) 45.5

14.2

yrs (2002)


Prevalence of Delta positive:


23%

(1987) 6.1%

(1997)
43
HBV Resistenza agenti fisici
>HBV deve la sua notevole diffusione alla
sua particolare resistenza ambientale
15 anni


-20C
6 mesi


ambiente
4 ore


60C
2 ore


160C (secco)
15 minuti


120C (umido)
44
HBV: resistenza agenti chimici


18 ore

formalina 20% in alcool 70 vol


12 ore

formaldeide acquosa 60%


10 ore

glutaraldeide

al 2%


90 minuti

steriliz. ossido di etilene 55C*


30 minuti

ipoclorito di sodio 2.5%
* Necessaria ventilazione per 48h (materiali non porosi)
45
High Moderate
Low/Not
Detectable
blood semen urine
serum vaginal fluid feces
wound exudates saliva sweat
tears
breastmilk
Concentration of Hepatitis B Virus
in Various Body Fluids
46
HBV modalit

trasmissione


Trasfusione di sangue ed emoderivati


Scambio di siringhe tra TD ev


Rapporti Sessuali


Trasmissione verticale


Scambio oggetti da toilette


Procedure mediche invasive (occasionale)


N.B: Attualmente il rischio di contrarre lepatite B
con la trasfusione

1:63.000 unit

di sangue
47
* Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners.
Source: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis
Heterosexual*
(41%)
Homosexual Activity (9%)
Household Contact (2%)
Health Care Employment (1%)
Other (1%)
Unknown (31%)
Injecting
Drug Use
(15%)
Risk Factors for Acute Hepatitis B
United States, 1992-1993
48
Vie di trasmissione
parenterale APPARENTE (classica)
parenterale INAPPARENTE
49
VIA PARENTERALE APPARENTE
(CLASSICA)


Inoculazione di sangue o di derivati del
sangue infetto (storica).


Uso di aghi, siringhe, strumenti chirurgici
contaminati da HVB


Trapianto di organi infetti
50
Via parenterale inapparente


Penetrazione del virus attraverso microlesioni
della cute e delle mucose mucosa orale,
mucosa genitale


Oggetti da toilette (rasoio, spazzolino da denti
forbicine)


Rapporti sessuali omo/etero. (Rapporto sex con
soggetto affetto da ep. acuta Brischio di
infezione del 25% casi)


Tatuaggi, piercing, manicure-pedicure


Graffi, morsi occasionalmente


Via materno-fetale

(durante il parto)
51
Infezione da HBV -

Patogenesi
52
HBV Patogenesi


Il danno epatocitario

consegue alla risposta
immunitaria dellospite alla infezione


Linfociti CD8 + (citotossici) riconoscimento e
distruzione degli epatociti infettati da HBV

riconoscimento di determinanti antigenici di
HBV presenti sulla membrana degli epatociti
(HbcAg, HbeAg) espressi insieme con gli antigeni
di istocompatibilit

di Classe I (HLA-I)


Il riconoscimento causa


lisi diretta dellepatocita e


rilascio di

IFN

e TNF-

che possono
deprimere la replica virale.
53
Risposta cellulare


I linfociti T CD4+ cooperano con i linfociti T
CD8+ e stimolano i linfociti B a produrre
anticorpi specifici neutralizzanti (anti-HBs)


Antigen presenting cells fagocitano : virioni,
particelle di HBsAg, epatociti infetti, degradano
e presentano gli antigeni sulla superficie della
cellula nel contesto dellHLA di classe I e II
(attivazione T helper)
54
Meccanismi del danno
immunomediato
55
Acute
Acute

Infection
Infection
Chronic
Chronic

Hepatitis
Hepatitis
Cirrhosis
Cirrhosis
<5% <5%
20% 20%
4 4- -5% / yr 5% / yr
2-8%/yr
Liver Cancer
Liver Cancer
Natural History of Chronic HBV Infection
Natural History of Chronic HBV Infection
Resolution Resolution
Stabilisation Stabilisation
Compensated Compensated

Cirrhosis Cirrhosis
Chronic Carrier Progression
Death
Decomp Decomp. .Cirrhosis Cirrhosis

(death) (death)
30 -

50 Years
HBV-related
factors
Host-related
factors
Environmental
factors
Persistence of replication Persistence of replication
viral mutants, genotype viral mutants, genotype
Sex, Age, Sex, Age,
Immune competence status Immune competence status
Alcohol abuse, Alcohol abuse,
HDV, HCV, HIV HDV, HCV, HIV
56
Epatite Acuta da HBV

Aspetti Clinici
Rapporto tra forme asintomatiche e
sintomatiche : 15 / 1
DIncubazione 2 - 6 mesi
DPeriodo Prodromico sono spesso presenti
segni di malattia da immunocomplessi:
angioedema, orticaria, rash cutanei, artriti,
vasculiti
DPrognosi nell'adulto sano l'epatite B
guarisce nel 90% dei casi
57
Acute Hepatitis B Virus Infection

with

Recovery
Typical

Serologic

Course
Acute Hepatitis B Virus Infection

with

Recovery
Typical

Serologic

Course
Weeks

after Exposure
Weeks

after Exposure
T

i

t

e

r

T

i

t

e

r
Symptoms
HBeAg anti-HBe
Total anti-HBc
IgM

anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
58
Progression

to

Chronic

Hepatitis B Virus Infection
Typical

Serologic

Course
Progression

to

Chronic

Hepatitis B Virus Infection
Typical

Serologic

Course
Weeks

after Exposure
Weeks

after Exposure
T

i

t

e

r

T

i

t

e

r
IgM

anti-HBc
Total anti-HBc
HBsAg
Acute
(6 months)
HBeAg
Chronic
(Years)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years
59
Epatite cronica B


Persistenza di HBsAg

per >6 mesi: epatite cronica.


La classificazione delle epatiti croniche sotto il
profilo istologico si basa sulla:


intensit

della necrosi e infiammazione
(grading)


intensit

della fibrosi (staging).


Il grado e lo stadio di malattia misurano lentit

del danno epatico e vengono espressi
quantitativamente con un punteggio (score) cui
corrisponde un livello di gravit

diverso (epatite
cronica minima, lieve, moderata, grave)
60
Histologic

Progression of hepatitis
monitored by Liver Biopsy
Inflammation Grade


Measure of severity and ongoing disease
activity


0-4 (METAVIR)


Inflammation leads to scarring/fibrosis
Fibrosis Stage


Amount of fibrous scar tissue


0-4 (METAVIR)


Stage 4 = cirrhosis


Indicates long-term disease progression
No fibrosis
Cirrhosis
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.
61
Assessment

liver

fibrosis
Transient

elastograph

(Fibroscan)
When When

the the liver liver

is is

stiff stiff

the the prognosis prognosis

is is

bad bad

Hippocrates Hippocrates
Evaluation Evaluation

of of liver liver

fibrosis fibrosis

by by

measurement measurement

of of liver liver

stiffness stiffness
62
63
Obiettivi reali della terapia


Indurre una soppressione durevole della
replicazione virale al fine di determinare
riduzione / risoluzione della necro-

infiammazione

epatica


Prevenire la progressione della fibrosi


Ridurre il rischio di cirrosi, insufficienza
epatica ed epatocarcinoma
64
Strategie terapeutiche


Trattamento curativo

(IFN-, PEG-IFN--2a)


Durata definita nel tempo , effetto
immunomodulante, SR dopo sospensione
terapia (

40%)


Trattamento soppressivo

(analoghi
nucleotidici)


Azione antivirale, non azione
immunomodulante

frequente relapse alla
sospensione, durata prolungata/indefinita,
ben tollerate, mutanti resistenti
65
Farmaci

anti-

HBV : potenza

& barriera

genetica
Genetic Barrier Genetic Barrier
0
20
40
60
80
100
P
o
t
e
n
c
y
P
o
t
e
n
c
y
Garcia -

Gasco

et al. Journal of HIV Therapy. Vol

12 ;1: 2007
LOW
HIGH
66
1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588;
2. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010;
3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:10111020;
4. Hadziyannis

SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800807;

5. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:10111020;
6. Marcellin

P et al. Hepatology. 2007;46 (S1):290-291A;

7. Globe study: data on file.
Data not from head-to-head studies. Design, inclusion and evaluation criteria may differ.
HBV DNA thresholds: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)
3.9 log
5 log
4.4 log
5.2 log
ADV
2
LAM
1
ETV
3
LdT
1
7.7
7.4
6.9
7.6
7
5
6
4
3
2
1
10
8
9
HBV DNA mean reduction at 1 year
HBeAg-negative patients
20
40
60
80
100
P
C
R

n
e
g
a
t
i
v
e

(
%
)
LAM
1
ADV
4
ETV
5
LdT
1
TDF
6
51%
71%
90%
88%
93%
HBV DNA PCR negativity at 1 year
HBeAg-negative patients
H
B
V

D
N
A

l
e
v
e
l

(
l
o
g

c
o
p
i
e
s
/
m
L
)
LdT
7
95%
Efficacy Varies among Nucleos(t)ide

Analogs
67
Incidence of Resistance in Patients Treated
with Nucleos(t)ide

Analogs Overtime
0
10
20
30
40
50
60
70
80
L
A
M
A
D
V
E
T
V
E
T
V

i
n

L
A
M
-
R
L
D
T
L
D
T

i
n

E
U
T
D
F
Year 1
Year 3
Year 5
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Lai et al. Clin

Infect Dis. 2003;36:687-96; Lok

et al Gastroenterology

2003; 125 : 1714-1722; Zoulim

et al J Viral Hepatitis

2006;13:278-288; Hadzyiannis

et al NEJM 2005; 352 : 2673-2681; Chang et al. NEJM 2006; 351: 1001-1010; Lai et al NEJM 2006; 354: 1011-1020;
Lai et al Abstract # 91, AASLD 2006. Colonno

R et al. Abstract #110, AASLD 2006. Globe study. Data on file. Keefee

et al. Clin

Gastroenterol

Hepatol

2008; 6:268-274.
68
Immuno-Profilassi Specifica per HBV (a)


Profilassi Passiva
> Gammaglobuline specifiche anti-HBV (HBIG)
Indicazione:
Esposizione accidentale per via parenterale
apparente o inapprente;
inoculo entro 48h (sede diversa da quella
delleventuale somministrazione contemporanea
del vaccino;
Dosaggio:
12-20 UI / Kg peso corporeo (adulto = 800 UI)
69
Immuno-Profilassi Specifica per HBV (b)


Profilassi Attiva
> Vaccino anti-Epatite B (allestito con biotecnologia
del DNA ricombinante contiene solo HBsAg)
Indicazione: in Italia, consigliata/offerta o di Legge a
Soggetti appartenenti a determinate categorie a
rischio: personale che svolge attivit in campo sanitario
(lavoro, studio, volontariato), politrasfusi, emofilici,
trapiantati, emodializzati, conviventi di portatori di HBsAg,
omosessuali, prostitute, detenuti, T.D., operatori ecologici,
personale appartenente alle Forze dellOrdine ,
immunocompromessi e/o con patologie croniche.
In tutti i nuovi nati (Legge n.165 del 27.05.1991
G.U. 251)
70
Immuno-Profilassi Specifica per HBV (c)
Schedula base:
tempo 0, 1, 6 mesi; inoculo i.m. nel deltoide
Sono previste variazioni della schedula base in
funzione dellet e dello stato immune.
Risposta al vaccino (comparsa di anti-HBs con titolo
> 10 mUI/ml):
Nuovi nati 100 %
Bambini ed adolescenti .. 95 %
Adulti 90 %
Soggetti > 60 anni . 75 %
Effetti collaterali praticamente trascurabili.
La gravidanza non costituisce controindicazione !
71
HBsAg
RNA


antigen
VIRUS EPATITE D (HDV, Virus Epatite Delta
RNA-virus epatotropo

difettivo, la cui capacit

infettante dipende dalla
funzione helper di HBV.
Scoperto nel 1977
dal Prof. Mario Rizzetto
Particella sferica, 36 nm, rivestita di HbsAg,
contenente Antigene Delta (-Ag) e RNA circolare ad elica
singola di 1678 basi
~195 aa replica
-Ag due proteine
214 aa assemblaggio
72
Geographic

Distribution

of HDV Infection
Geographic

Distribution

of HDV Infection
HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very

Low
No Data
Taiwan
Pacific

Islands
73
> HDV presente negli stessi materiali in cui presente HBV
> ~ 20% portatori di HbsAg sono portatori anche di HDV
Modalit di trasmissione + le stesse di HBV
MODALITA DI INFEZIONE
y Coinfezione
Infezione simultanea da HBV e HDV -

Epatite Acuta a decorso simile ad una
Epatite Acuta B;
Ag+

poi anti-

IgM

e IgG
y Superinfezione
Sovrainfezione di HDV in pz

con infezione
cronica da HBV: si manifesta con Epatite
Acuta Grave Necrosi Epatica Acuta, o
Cronicizzazione = E.C. B-Delta, forma
severa con evoluzione in cirrosi;
anti-

IgM

e IgG

ad alto titolo (>1:10000)
>Diagnosi differenziale tra Coinfezione e Superinfezione :
positivit o meno per anti-HBc-IgM
74
HBV -

HDV Coinfection
HBV -

HDV Coinfection
Typical

Serologic

Course
Typical

Serologic

Course
Time after Exposure
Time after Exposure
T
i
t
e
r
T
i
t
e
r
anti-HBs
Symptoms
ALT Elevated
Total anti-HDV
IgM

anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
75
HBV -

HDV Superinfection
HBV -

HDV Superinfection
Typical

Serologic

Course
Typical

Serologic

Course
Time after Exposure
Time after Exposure
T
i
t
e
r
T
i
t
e
r
Jaundice
Symptoms
ALT
Total anti-HDV
IgM

anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
76
VI RUS EPATI TE C HCV
Met anni '70, test per HAV e HBV:
95% epatiti post-trafusionali = NANB
80% epatiti sporadiche = NANB
1988-89 Ingegneria genetica:
clonato e sequenziato il genoma di
uno dei virus NANB =
Virus Epatite C (HCV)
HCV un virus di 30-60 nm, con involucro lipoproteico, etere sensibile, a
RNA ad elica singola di ~ 10.000 basi.
Famiglia Flaviviridae (Febbre gialla, Dengue) Arbovirus di gruppo B
Inattivato da: Formalina, Cloroformio, Solventi organici, Calore secco (60C)
Resistente nellambiente esterno Evidenziato mediante PCR su materiale
essiccato e tenuto a temperatura ambiente per 48 h.
77
Genoma HCV
Genoma di HCV codifica per un
lungo polipeptide virale
HCV presenta notevole
eterogenicit di regione: Envelope
(E2/NS1-NS2)
Il virus non stabile ma muta
frequentemente (si verificano 1,44-1.92
x 10
3
sostituzioni di basi per ciascun sito
per anno)
Regione terminale 5': sequenza
conservata maggiormente tra i
differenti virus isolati
78
Genoma HCV
Identificati 6 Genotipi principali (Genotipo 1 - 6 classificazione di
Simmonds): omologia ~ 70% del genoma.
Regioni C -

NS3 -

NS4 -

NS5 del genoma conservate in tutti i
genotipi: sono utilizzate nei test diagnostici
Ciascun Genotipo comprende vari Sottotipi (a, b, etc): omologia ~ 80%
delle sequenze nucleotidiche
Ciascun Sottotipo comprende numerose varianti, Quasispecie :
omologia 85-98% delle sequenze nucleotidiche; ciascuna variante
formata da un gruppo omogeneo di virioni che differiscono meno del
2%
+ Le varianti di HCV possono causare reinfezioni in soggetti
precedentemente infetti
+ L'esistenza di numerose varianti di HCV costituisce un serio ostacolo
all'allestimento di un vaccino
79
80
81
HCV variabilit

genetica


HCV non

mai presente in vivo come
popolazione omogenea.


Implicazioni biologiche:
persistenza del virus (cronicizzazione nel
80% casi)
resistenza alla terapia antivirale
insuccesso strategie vaccinali
possibilit

di reinfezione da parte di
ceppi diversi di HCV (nei TD)
82
Prevalence of infection
Prevalence of infection
>10% 2.510% 12.5%
NIH. Hepatology

2002; 36: S3
WHO. Wkly Epidemiol

Rec

2002; 77: 41
170 million people are chronically infected with HCV
170 million people are chronically infected with HCV
USA USA
~3 ~3

M M
South South

America America
~10 M ~10 M
Eastern Eastern
Mediterran Mediterran
21 M 21 M
Europe Europe
9 M 9 M
South East South East

Asia Asia
32 M 32 M
Western Western
Pacific Pacific
62 M 62 M
83
HCV

epidemiologia


Diffusione pandemica


Stime OMS > 170 milioni di soggetti infettati da
HCV nel mondo


Circa il 3 % popolazione mondiale


In Italia circa 1,5-1,8 milioni di soggetti sono anti-

HCV

+


Prevalenza infezione nei donatori di sangue
(Europa, USA) : 0.5-2 % -

Egitto 20-30%


Fonte infezione : soggetti con epatite acuta e
cronica
84
Prevalenza

di anti-HCV

nella popolazione generale in alcuni
comuni dItalia (Anni 90-00)

Prevalenza

di
di
anti
anti
-
-
HCV
HCV

nella popolazione generale in alcuni
nella popolazione generale in alcuni
comuni d
comuni d

Italia (Anni
Italia (Anni

90
90
-
-

00)
00)
0
5
10
15
20
25
30
< 30 30-39 40-49 50-59
Nord
Centro
Sud
>

60
Classi di et
%
Maio et al, J Hepatology 2000 Pendino et al, 2002 (lavoro in preparazione)
Bellentani et al, Gut 1999 Campello et al, Infection 2002
Guadagnino et al, Hepatology 1997 Di Stefano et al, J Med Virol 2002
Stroffolini et al, Ital J Gastroenterol 1995
Valore medio: circa 3%
Valore medio: circa 3%
85
N. Soggetti Area Geografica

Anti-HCV+ (%) HCV-RNA+ (%)
1352

Calabria

12.6

84.7
488

Campania

16.2

54.4
2116

Puglia

24.6

79.6
3549

Cagliari

2.7

63.1
6917

Emilia Romagna+

2.3

86
Friuli
ANTI-HCV POSITIVITA

NELLA POPOLAZIONE
GENERALE IN DIVERSE AREE GEOGRAFICHE
86
TRASMI SSI ONE DELL HCV
TRASMI SSI ONE DELL HCV


Contatto con sangue infetto
(di gran lunga la modalit

pi

frequente)


Contatto con sangue infetto
(di gran lunga la modalit

pi

frequente)


Emodialisi


Emodialisi


Saliva (in caso di morsi)


Saliva (in caso di morsi)


Punture e tagli tra gli operatori sanitari


Punture e tagli tra gli operatori sanitari


Tatuaggi, piercing


Tatuaggi, piercing


Trasmissione sessuale


Trasmissione sessuale


Trasmissione familiare


Trasmissione familiare


Trasmissione verticale


Trasmissione verticale
87
HCV modalit

di trasmissione


SANGUE

= veicolo fondamentale di
trasmissione


Tossicodipendenti ev

scambio di aghi e
siringhe o altri oggetti ( es. cucchiaino)


Trasfusioni di sangue ed emoderivati < 1990
(oggi rischio stimato1.1:1.000.000 unit

di sangue)


Esposizione professionale *


Trasmissione nosocomiale (occasionale)
Il rischio professionale per gli operatori sanitari
dopo puntura accidentale in media 1. 8% (0-10%)
88
Sources of Infection for

Persons with Hepatitis C
Sexual 15%
Other* 5%
Unknown 10%
Injecting drug use 60%
Transfusion 10%
(before screening)
*Nosocomial; Health-care work; Perinatal
Source: Centers for Disease Control and Prevention
89
90
Fattori di rischio associati con i casi di Epatite Acuta C.
(Controlli = casi di Epatite A). SEIEVA 1997-2003.
Fattore di rischio OR corretti*

IC 95%

Rischio
IVDU

46.9 33.3-65.9 32.7%
Emodialisi

15.1

4.4-52.6

1.1%
Conv./partner HCV

8.9

5.9-13.5

9.1%
Emotrasfusione

5.9

2.4-14.5

1.3%
Int. Chirurgico

4.4

3.3-5.9

11.1%
Endoscopia

2.5

1.5-4.2

1.4%
Tratt. Estetici

1.5

1.2-1.9

7.7%
Terapia odontoiatrica

1.1

0.8-1.4

---
>1 partner sessuale

0.9

0.6-1.2

---
*

Corretti per sesso, et, area geografica, istruzione e le variabili elencate
91
HCV epidemiologia


Bassa trasmissione con i rapporti sessuali
(omo-etero) < 10%


Bassa trasmissione verticale . Nelle donne
HIV negative ~ 5%. Nelle HIV+ 20%
NB: Studi dellISS evidenziano che luso di
siringhe di vetro per terapie domiciliari ha
rappresentato in passato un importante
fattore di diffusione dellinfezione
92
HCV patogenesi
Necrosi epatocitaria

non conseguente all

azione citopatica

del virus ma alla risposta
immune dellorganismo ospite.
Assenza di attivit

citopatica

in vitro
Presenza di replica virale nelle settimane
precedenti lesordio clinico, prima del
danno epatico
Presenza di un infiltrato infiammatorio
(linfomonociti) nel parenchima epatico nel
corso della fase acuta (T linfociti CD8+)
93
HCV patogenesi
Danno immuno-mediato
Espressione di proteine virali sulla
membrana degli epatociti induce una
risposta mediata dai linfociti citotossici
CD8+
I linfociti citotossici HCV specifici sono
in gran parte inadeguati a eliminare il
virus, ma innescano un danno necro-

infiammatorio

epatico persistente
94
Cont agi at i 100
Cont agi at i 100
STORI A NATURALE
DELL I NFEZI ONE DA HCV
STORI A NATURALE
DELL I NFEZI ONE DA HCV
I nf ezi one pr i mar i a
subcl i ni ca: 90-95
I nf ezi one pr i mar i a
subcl i ni ca: 90-95
Epat i t e acut a: 5-10
Epat i t e acut a: 5-10
Rar i ssi me
f or me
f ul mi nant i
Rar i ssi me
f or me
f ul mi nant i
Epat i t e cr oni ca: 85
Epat i t e cr oni ca: 85
Evol uzi one beni gna
con ALT cost ant ement e
normal i : ~ 25
Evol uzi one beni gna
con ALT cost ant ement e
normal i : ~ 25
Epat i t e cr oni ca
per si st ent e/ l obul are o epat i t e
cr oni ca at t i va: ~ 60
Epat i t e cr oni ca
per si st ent e/ l obul are o epat i t e
cr oni ca at t i va: ~ 60
Ci rrosi : 15-25
Ci rrosi : 15-25
Epat ocar ci noma:
1-5% anno di ci r r ot i ci
Epat ocar ci noma:
1-5% anno di ci r r ot i ci
95
HCV clinica


Incubazione 2 sett. -

5 mesi


Decorso frequentemente asintomatico o
paucisintomatico


Le forme acute anitteriche

sono il 90%
dei casi


Valori di ALT e bilirubina pi

bassi delle
forme A e B


Forme fulminanti rarissime
96
HCV Decorso


Epatite acuta guarigione 10-20% casi


Cronicizzazione 80% casi


HCV-RNA persistentemente positivo,
transaminasi fluttuanti o normali > 6-12
mesi


Frequente lassenza completa di
sintomatologia, spesso sintomi aspecifici
(astenia, dispepsia), Evoluzione subdola
97
Meccani smi di per si st enza v i r al e
Ri spost a i mmune al l HCV


bassi livelli di anticorpi neutralizzanti


escape

agli anticorpi neutralizzanti e/o ai
linfociti T-citolitici


assenza di attivit

in situ dei linfociti T-citolitici
Repl i cazi one ex t r a- epat i ca
Meccani smi di per si st enza v i r al e
Ri spost a i mmune al l HCV


bassi livelli di anticorpi neutralizzanti


escape

agli anticorpi neutralizzanti e/o ai
linfociti T-citolitici


assenza di attivit

in situ dei linfociti T-citolitici
Repl i cazi one ex t r a- epat i ca
STORI A NATURALE
DELL EPATI TE C
STORI A NATURALE
DELL EPATI TE C
98
Main

target of HCV


Epatotropism


chronic

liver

disease
cirrosis
HCC

Linphot ropism
Linphot ropism
B CELL
Y
Y
Ext r ahepat i c mani f est at i ons
of Hepat i t i s C ( MEE-HCV)
99
Meccanismi patogenetici
-

Infezione cellule linfocitarie
(B-cells)
- Linfoproliferazione poli/ oligoclonale
- Produzione aut oant icorpale (FR, I CC), disordini
linfoproliferat ivi
Frequente
riscontro di
cellule
linfatiche,
periferiche o
midollari,
infette, in
corso di
MEE-HCV
100
MULTIVIRC group: almeno una MEE-HCV nel 74%
dei pz. con infezione da HCV Cacoub P.,Poynard T, 1999;
Arthritis Rheum,42(10): 2204-12
101
102
Malattia da HCV
Variet di patologie extraepatiche
potenzialmente associate con il virus
dellepatite C
Interpretazione dellinfezione come malattia
sistemica, di competenza internistica,
piuttosto che esclusivamente epatologica e/o
infettivologica
MULTIVIRC group: almeno una MEE-
HCV nel 74% dei pz. con infezione da HCV
1

Cacoub P.,Poynard T, 1999; Arthritis Rheum,42(10): 2204-12
103
INDAGINI DIAGNOSTICHE PER LHCV
Siero:
test di screening
anti-HCV

ELISA di (1
a
, 2
a
), 3
a

generazione
test di conferma
metodo immunoblot

ricombinante (RIBA) di
(1
a
, 2
a
), 3
a

generazione: ab

anti-core, NS3, NS4,
NS5; esito: positivo, negativo, indeterminato.
ricerca dellHCV-RNA
metodo qualitativo (Polymerase

Chain

Reaction

-

PCR) e metodi quantitativi;
determinazione genotipo.
104
DETERMINAZIONE DELLHCV-RNA
SIERICO MEDIANTE P.C.R.
Significato biologico
stabilire la presenza del virus: lHCV-RNA

il
marker primario di viremia
Significato clinico
stabilire la carica virale, importante al fine della
prognosi e soprattutto come fattore predittivo di
risposta alla terapia (assieme al Genotipo)
Metodiche
PCR home made
Amplicor

HCV Monitor (1 UI/ml = 2.4 copie/ml)
b DNA Quantiplex

(1 UI/ml = 5.2 copie/ml)
105
HCV, Cofactors

and disease progression
Cirrhosis
HCC
Chronic
Hepatitis
Liver-related
Death
HIV-1
Host

factors
(gender, age, race, genetic

factors
obesity, diabetes,steatosis)
HBV
Alcohol
106
PRI NCI PALI COFATTORI
NELLO SVI LUPPO DI CI RROSI
PRI NCI PALI COFATTORI
NELLO SVI LUPPO DI CI RROSI
Et del pazi ent e
( pr ogr essi one pi rapi da negl i anzi ani )
Et del pazi ent e
( pr ogr essi one pi rapi da negl i anzi ani )
Dur at a del l i nf ezi one
Dur at a del l i nf ezi one
Genot i po vi r al e
Genot i po vi r al e
Car i ca vi r al e
Car i ca vi r al e
Coi nf ezi one con HBV o HI V
Coi nf ezi one con HBV o HI V
Assunzi one di al cool
Assunzi one di al cool
107
Tempo medi o di evol uzi one i n ci r r osi i n
pr esenza di di ver si f at t or i
M. Rizzetto 2003 mod.
108
Histologic

Progression of HCV

Monitored
by Liver Biopsy
Inflammation Grade


Measure of severity and ongoing disease
activity


0-4 (METAVIR)


Inflammation leads to scarring/fibrosis
Fibrosis Stage


Amount of fibrous scar tissue


0-4 (METAVIR)


Stage 4 = cirrhosis


Indicates long-term disease progression
No fibrosis
Cirrhosis
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.
109
Intervallo Stimato di Sviluppo di Cirrosi da HCV dall'Infezione
6.9 anni in pazienti HIV+
(P<0.001)
23.2 anni in pazienti HIV -
(Solo b. et al., 1997)
Sviluppo di Cirrosi in 15 anni dall'Infezione
Pazienti HIV + = 25%
Pazienti HIV

= 6.5%
(Sanchez Quijano A. et al., 1995)
Incremento della Fibrosi per Anno (metavir)
Pazienti HIV + = 0.153 Unit

Fibrosi / anno
(P<0.01)
Pazienti HIV

= 0.106 Unit

Fibrosi / anno
(Benhamou Y et al., 1999)
110
Algoritmo

diagnostico

per HCV
Terapia
Terapia
Diagnosi Prognosi
Decisione
di trattare

o meno
Durata
trattamento
Valutazione
risposta
Valutazione
risposta
sostenuta
Test
sierologici
HCV RNA qual
Biopsia
epatica
ALT
Biopsia

epatica
Viral load
Genotipo
Viral load
HCV RNA qual.
Viral load
HCV RNA qual.
Viral load
111
Obiettivi della terapia


Negativizzazione

persistente di HCV-

RNA e normalizzazione delle
transaminasi (arresto progressione
malattia)


Miglioramento della istologia ,
prevenzione della cirrosi e
dellepatocarcinoma.
112
HCV terapia


-IFN Peghilato

+ Ribavirina

= Standard of care


IFN Peghilato

(PEG-IFN) ottenuto coniugando
IFN

ricombinante con un polimero sintetico
inerte chiamato polietilenglicole

(PEG)


PEG-IFN : Emivita plasmatica pari a circa 40
ore Attivit

antivirale pi

prolungata nel
tempo Migliore controllo della replica virale


Minore frequenza di somministrazione


Ribavirina

: analogo sintetico della guanosina

con attivit

antivirale a somministrazione orale
113
HCV terapia


PEG-IFN Somministrazione sc

1 volta alla
settimana


Ribavirina

1000-1200 mg/die

indipendentemente
dal genotipo


Genotipo 1-4 terapia per 12 mesi


Genotipo 2-3 terapia per 6 mesi


Risposta virologica sostenuta (transaminasi
normali e assenza di HCV-RNA a 6 mesi da fine
terapia) in circa il 50% dei pazienti overall

(>80% genotipi 2 e 3)
114
115
Proportion

of patients

with

SVR in three

different

large

trials

in HIV-positive

and HIV-negative

patients

using

low
or weight-based

ribavirin
116
VI RUS
EPATI TE E
- HEV -
> HEV responsabile di
unepatite acuta di tipo
epidemico, a trasmissione
enterale, detta indiana
> HEV, isolato da feci di pz nel
1983, un virus a RNA, a
filamento singolo, la
particella virale ha un di
27-30 nm; appartiene alla
famiglia Caliciviridae.
> Partcelle virali visualizzate
con M.E. in feci da pz con
epatite enterica epidemica e
da animali (macacus) infettati
sperimentalmente.
> Il virus non coltivabile in
vitro, n si conosce il
meccanismo di replicazione a
livello epatico
117
HEV - Epi demi ol ogi a
> Lepatite E si presenta in forma epidemica: numerose epidemie
sono state osservate nel Subcontinente Indiano, in Asia centrale e
sud-orientale, in Nord-Africa, in numerosi paesi dellex URSS ed
in Nord-America, con coinvolgimento anche di decine di migliaia
di soggetti.
> La prima epidemia ampiamente studiata fu osservata a Delhi
(India) nel 1955; stata sierologicamente documentata molti anni
dopo
> Nei paesi industrializzati segnalati solo casai sporadici in
viaggiatori provenienti da zone endemiche.
> Casi sporadici sono stati associati a consumo di frutti di mare e
casi secondari tra contatti familiari e personale ospedaliero.
Prevalenza 3% nella popolazione generale.
> In Italia, da uno studio condotto su soggetti sani e su gruppi a
rischio e stata osservata una prevalenza di anti-HEV di ~ 2.6%
118
Geogr aphi c Di st r i but i on of Hepat i t i s E
Out br eaks or Conf i r med I nf ect i on i n > 25% of Spor adi c Non-ABC Hepat i t i s
> La trasmissione di HEV si verifica per via fecale-orale e la
sorgente di infezione lacqua contaminata.
> Le epidemie sono frequenti durante la stagione delle pioggie,
sono favorite dal sovraffollamento e dalle carenze igieniche
119
=Da pochi anni il genoma di HEV stato
clonato; ci ha consentito lallestimento di
un test immunoenzimatico (ELISA) e di un
test di immunoblotting.
Questi test permettono di evidenziare
anticorpi IgM e IgG diretti verso proteine
ricombinanti di HEV.


In fase acuta dellinfezione sono presenti sia
IgM

che IgG


In convalescenza sono presenti solo IgG

che
persistono tutta la vita
120
Hepatitis E Virus Infection

Typical

Serologic

Course

Hepatitis E Virus Infection

Typical

Serologic

Course
Weeks

after
Exposure

Weeks

after
Exposure
T
i
t
e
r
T
i
t
e
r
Symptoms
ALT
IgG

anti-HEV
IgM

anti-HEV
Virus in stool
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
121
Epat i t e da HEV Cl i ni ca ( a)


Lepatite E una malattia acuta itterica autolimitante, molto
simile allepatite A.


Periodo di incubazione: 29 settimane (media 40 gg)


Fase pre-itterica: dura ~ 10 gg., si manifestano sintomi quali
dolore allipocondrio dx, nausea, vomito, febbre.


Nella successiva fase itterica pu comparire prurito.


Le transaminasi possono presentare andamento bifasico con
intervallo di 1-2 settimane tra i picchi.


In

50% dei casi assume una impronta colestatica.


La malattia non cronicizza n stata osservata viremia
persistente
122
Epat i t e da HEV Cl i ni ca ( b)
=Car at t er i st i ca f ondament al e
del l epat i t e E l al t a f r equenza di
f or me f ul mi nant i ( 1- 12% ) ed un
quadr o cl i ni co mol t o gr av e i n
gr avi danza, speci al ment e nel 3
t r i mest r e, con una l et al i t f i no al 40
% . Fi no ad or a sconosci ut i i f at t or i
pat ogenet i ci di quest a al t a l et al i t
sebbene si a st at a osser v at a, i n
associ azi one con l a mal at t i a, un al t a
i nci denza di C. I . D.