Mediadores qumicos

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Mediadores qumicos da inflamao so compostos derivados do hospedeiro que so secretados por clulas ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos especficos da inflamao. Estes compostos so ditos pr-inflamatrios, significando que eles promovem ou retroalimentam o processo de inflamao. Mediadores Qumicos da Inflamao

Patologia - Mediadores Qumicos da Inflamao

Mediadores inflamatrios so compostos derivados do hospedeiro que so secretados por clulas ativadas e servem para ativar ou aumentar aspectos especficos da inflamao. Estes compostos so ditos pr-inflamatrios, significando que eles promovem inflamao. Muitas das citocinas atuam como mediadores da inflamao. Estes, por sua vez, so classificados em 4 grupos:

aqueles com propriedades vasoativas e de leve contrao muscular; aqueles que atraem outras clulas e so chamados de quimiotticos; enzimas; proteoglicanos.

Estas categorias no so mutuamente exclusivas e muitos mediadores podem ser designados para mais de um grupo. MEDIADORES VASOATIVOS E CONSTRITORES DO MSCULO LISO 1. Histamina: encontra-se amplamente distribuda nos tecidos e sua fonte mais rica so osmastcitos normalmente presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos; tambm encontrada em basfilos e em plaquetas sangneas. A histamina pr-formada est presente nas granulaes dos mastcitos e liberada como resposta a diversos estmulos ( traumatismos, reaes imunes que envolvam a ligao de Ac aos mastcitos, etc.). considerada como o principal mediador da fase imediata, e exerce seus efeitos fisiolgicos atravs da interao com 3 diferentes tipos de receptoresda clulaalvo, designados H1, H2 e H3. Efeitos da ligao com tais receptores: - H1: contrao da musculatura lisa dos brnquios, intestino e tero, e aumento dapermeabilidade do capilar venoso. Drogas anti-histamnicas bloqueiam estes receptores. - H2: aumenta a secreo de cido gstrico e de muco nas vias areas. , - H3: afeta principalmente a sntese da histamina e sua liberao. 2. Metablitos do cido Araquidnico (AA): O metabolismo do AA segue 2 vias principais. Uma delas, a via da Ciclooxigenase, conduz gerao de prostaglandinas(PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 e Tromboxane TXA2):

- TXA2: principal produto das plaquetas, um potente agregador plaquetrio e vasoconstritor. - PGI2: causa vasodilatao e potencializa a formao do edema. - PGE2: envolvida na patogenia da febre e da dor na inflamao. - PGD2: principal produto da via da ciclooxigenase nos mastcitos, promove a dilatao vascular local e permeabilidade vascular (em menor extenso que a histamina), e tambm quimiottico de neutrfilo.

Drogas anti-inflamatrias no esterides como a aspirina agem bloqueando a sntese de prostaglandinas, inibindo a enzima COX-1, porm, farmacos mais novos como o Celebra atuam inibindo a enzima COX-2. Ambas as enzimas esto presentes na via da ciclooxigenase. A outra via constitui a Via da Lipooxigenase cujos produtos principais so os leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4.

- LTB4: poderoso agente quimiottico; - LTC4, LTD4 e LTE4: estimulam a contrao da musculatura lisa, broncoconstrio, secreo mucosa das vias areas e rubor da pele.

Os 2 ltimos, quando injetados intravenosamente, podem causar hipotenso e disritmia cardaca. Inibidores de leucotrienos tm sido testados e mostraram-se eficientes no tratamento da asma. 3. Fator de Agregao Plaquetria (PAF): liberado por mastcitos e plaquetas, podendo tambm ser produzidos por outras clulas ativadas. Efeitos: 1) estimula aagregao plaquetria; 2) ativao e desgranulao de neutrfilos e eosinfilos; 3) ativao de complemento; 4) estimula sntese de prostaglandinas e LTC4; 5) estimula produo de colagenases e outras protenases que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruio da cartilagem nas artrites inflamatrias; 6) o mais potente quimiottico de eosinfilos conhecido; 7) quando injetado na pele, causa rubor e infiltrao leucocitria; 8) quando inalado, causa broncoconstrio aguda, infiltrao de eosinfilos, e um estado de hiper-reatividade brnquica no especfica; 9) injetado intravenosamente, pode causar uma ampla ativao de neutrfilos, plaquetas e basfilos, assim como uma profunda hipotenso. O PAF atua diretamente na clula-alvo atravs de receptores especficos. Deste modo, o PAF capaz de desencadear a maioria das caractersticas cardeais da inflamao. 4. Adenosina: liberado atravs da desgranulao dos mastcitos e pode se ligar a receptores de superfcie de muitos tipos celulares. Causa broncoconstrio e estimula a secreo de fluido do epitlio intestinal. 5. xido Ntrico: um mediador relativamente 'moderno' da inflamao. Em 1980 foi demonstrado que a vasodilatao produzida pela acetilcolina pressupunha umendotlio ntegro. Como resposta,

as clulas endoteliais produziam um Fator de Relaxamento Derivado do Endotlio (EDRF), que levava a um relaxamento da musculatura lisa. Posteriormente, foi demonstrado que o endotlio vascular produzia NO, que apresentava propriedades fsicas e biolgicas do EDRF. O No aumenta a concentrao de GMPc intracelular, que medeia o relaxamento e produz vasodilatao. A produo de NO ativada pela entrada de Clcio no interior da clula. Alm de promover o relaxamento da musculatura lisa, o NO desempenha papis importantes na inflamao: reduz a agregao plaquetria; produzido pelos macrfagos, atua como radical livre sendo citotxico para determinados micrbios e clulas tumorais. A produo descontrolada de NO pelos macrfagos no choque sptico pode levar a umavasodilatao perifrica macia e a choque. 6. Outros mediadores: os neuropeptdeos, como a substncia P, causam dilatao e aumento da permeabilidade vascular, tanto diretamente como atravs do estmulo liberao e produo de eicosanides (prostaglandinas e leucotrienos) pelos mastcitos.

MEDIADORES QUIMIOTTICOS

Quimiotaxia: locomoo orientada das clulas em direo a um gradiente de concentrao de uma molcula quimiottica, ou no caso, em direo ao local de inflamaoou resposta imune. Tanto substncias exgenas ( como produtos bacterianos) quanto substncias endgenas podem atuar como quimioatratores. Os mastcitos ebasfilos produzem e liberam compostos capazes de interagir com outros leuccitos, aumentando assim sua migrao em direo ao local de liberao desses compostos, sendo portanto, chamados mediadores quimiotticos. Alm de estimular a locomoo, muitos fatores quimiotticos ( principalmente quando presentes em altas concentraes), induzem outras respostas nos leuccitos, denominadas de ativao leucocitria. Estas respostas incluem:

Produo de metablitos do cido aracdnico ( como j citado); Desgranulao e secreo de enzimas lisossmicas e ativao do surto oxidativo (induzidos pela ativao da proteinoquinase mediada pelo diacilglicerol, produzido pela ligao do quimioatrator membrana da clula); Modulao das molculas de adeso leucocitria ( levando a uma firme adeso dos leuccitos, necessria posterior transmigrao atravs do endotlio).

Com relao ao aspecto quimiotaxia, so os seguintes compostos os mais importantes:

Citocinas: IL-1, IL-8, TNFa e TNFb ; Componentes do Complemento: especificamente C5a;

PAF ( direcionado a neutrfilos e eosinfilos); Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4.

1. Citocinas IL-8: poderoso quimioativador e ativador de neutrfilos, com atividade limitada sobre moncitos e eosinfilos. Indutores mais importantes: IL-1 e TNFa . Pertence a uma famlia de pequenas protenas estruturalmente semelhante, denominadas atualmente de QUIMIOQUINAS, que incluem, alm do IL-8:

Protena quimioatratora de moncitos ( MCP-1); RANTES, quimiottico para timcitos; PAF 4: atividade quimiottica para neutrfilos, moncitos e principalmente eosinfilos ( atividade liberadora de histamina em mastcitos).

IL- 1: produzida praticamente por todas as clulas nucleadas, incluindo membros da linhagem moncito-macrfago, NK, clones de LT, queratincitos, clulas dendrticas,fibroblastos, neutrfilos, clulas endoteliais e do msculo liso. So encontradas nas formas IL-1a e IL-1b , que possuem 26% de similaridade na seqncia de aminocidose so codificados por diferentes genes. Contudo, suas atividades biolgicas so idnticas e ambos se ligam com a mesma afinidade aos receptores de membrana. Algumas clulas tambm expressam o gene Para a protena IL-1Receptor Antagonista ( IL-1RA ) que compete biologicamente pela ligao aos receptores de IL-1, sendo portanto um inibidor competitivo de IL-1a e IL-1b . Alguns tecidos, como a pele, possuem sempre certa quantidade de IL-1, assim como o lquido amnitico, suor e urina. Em contraste, macrfagos e a maioria das clulas produzem IL-1 em resultado a um estmulo como LPS, urato, toxinas , etc. Durante a resposta imunolgica a produo de IL-1 inicialmente desencadeada pelo contato com LT e pode ser aumentado em resposta a TNF, IL-2 (liberada pela clula T quando ativada ) ou leucotrienos. Os receptores para IL-1 esto presentes em quase todas as clulas nucleadas. H dois tipos de receptores: o tipo I (IL-1RI) transmite sinais intracelularmente, sendo responsvel pela sinalizao de IL-1 nas clulas responsivas. Agora o receptor tipo II (IL-1RII)no passa sinais intracelularmente , mas possui um domnio extracelular que liberado nos locais da inflamao e no soro durante as inflamaes sistmicas. Funciona ento como um inibidor endgeno da inflamao, principalmente porque se liga fortemente a IL-1b - que o tipo de IL-1 produzida em maior quantidade pelos moncitos. Os receptores para IL-1 so sempre expressos nas clulas responsivas , mas seus nveis podem ser modulados por IL-3, IL-4 e corticosterides, que aumentam a expresso de IL-1RII e assim diminuem a responsividade a IL-1. TNF: expresso em duas formas: TNFa e TNFb ( ou linfotoxina ). TNFa foi descoberto em animais tratados com LPS induzindo a formao de necrose hemorrgica; produzida predominantemente por macrfagos ativados, enquanto TNFb primariamente um

produto de linfcitos T ativado. TNFa e b se ligam aos mesmos receptores de membrana e tem efeitos semelhantes. Contudo, no idnticos porque o TNFb se liga a LTb ( receptor de MB expresso em linfcitos T e B e em algumas clulasmielomonocticas). O complexo TNFb /LTb estimula intracelularmente o desenvolvimento de rgo linfides. Foram detectados dois tipos de receptores para TNFa e b ; o tipo I promove atividade citotxica, enquanto o tipo II promove a proliferao de linfcitos T. Aes de Ll-1 e TNF: IL-1 e TNF so citocinas que, embora com diferenas estruturais, compartilham muitos efeitos biolgicos. So produzidas por macrfagos ativados e sua secreo pode ser estimulada por complexos imunolgico, toxinas, leso fsica entre outros desencadeantes do processo inflamatrio. No endotlio, induzem uma srie de mudanas ( segundo o nvel de estmulo para a transcrio de genes) chamado de ativao do endotlio, ocorre aumento da produo de molculas de adeso e mediadores qumicos ( citocinas, quemoquinas, fatores de crescimento, NO ). Promovendo assim a marginao e migrao dos leuccitos para o local da inflamao. IL-1 e TNF tambm induzem as respostas da fase aguda associados a infeco ou a leso, incluindo-se febre, perda de apetite, sono de ondas curtas, liberao de neutrfilos na circulao, liberao de ACTH e corticosterides e particularmente TNF est relacionado com hipotenso, aumento dos batimentos cardacos e abaixamento do pHsangneo. IL-1 e TNF so secretados por CAA em contato com Ag e molculas de MHC de clulas T helper, promovendo ento sinal coestimulatrio para a ativao daclula T. Tambm agem paracrinamente nas clulas Th aumentando a secreo de IL-2, alm de promover o crescimento e diferenciao de clulas B. Componentes do Complemento: C5a um poderoso agente quimiottico para neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos. Produtos da via lipoxigenase, basicamente LTB4: o leucotrieno B4 , causa agregao e adeso dos leuccitos ao endotlio venular, alm de ser um poderoso agente quimiottico. Alguns outros mediadores quimiotticos:

ECF-A: fator quimiottico de eosinfilos da anafilaxia; HMW-NCF: fator de quimiotaxia para neutrfilo de alto peso molecular.

MEDIADORES ENZIMTICOS I) PROTEASES PLASMTICAS O conjunto das proteases plasmticas compreende 3 sistemas que se inter-relacionam: 1. Sistema Complemento Complemento um termo coletivo, usado para designar um grupo de protenas do plasma e da membrana celular que desempenham um papel fundamental nos processos de defesa do hospedeiro. O Sistema Complemento compe-se de mais de 25 protenas que so encontradas em maior concentrao no plasma e tambm nas membranas celulares. Este sistema funciona no sistema imunolgico mediando uma srie de reaes biolgicas todas elas servindo para a defesa contra agentes microbianos. As conseqncias fisiolgicas da ativao do complemento so:

opsonizao: preparo de clulas estranhas para a fagocitose; ativao celular: gerao de fragmentos peptdicos que regulam aspectos das respostas imune e inflamatria; lise dos organismos-alvo (clulas, bactrias, vrus com envoltrio).

As protenas do Sistema Complemento podem atuar atravs de 2 vias: - Via Clssica: que ativada por complexos Ag-Ac e mais rpida. Os componentes da Via Clssica so: C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. O componente C3 ode maior concentrao no plasma - Via Alternativa: que no precisa dos Ac para sua ativao e sim de uma srie de estmulos, em grande parte noimunolgicos. mais lenta. Os componentes da Via Alternativa so: properdina, fator B e fator D. Os componentes principais do Sistema Complemento que possuem atividade biolgica na inflamao so C3a e C5a. C3a produzido pelas vias Clssica e Alternativa atravs da clivagem do componente C3 por enzimas encontradas em vrios tecidos e em bactrias. O C3a aumenta a permeabilidade vascular na microcirculao (pequenas arterolas, capilares e vnulas) e conseqente exsudao de protenas plasmticas, caracterizando o edema inflamatrio. C5a liberado pela ativao do complemento ou por clivagem direta do componente C5 pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas encontradas nos lisossomos neutroflicos e nos macrfagos. O C5a induz o aumento da permeabilidade vascular e altamente quimiottico aos neutrfilos, basfilos e moncitos. Ele tambm aumenta a adeso dos leuccitos ao endotlio. Os componentes C3a e C5a que aumentam a permeabilidade so chamados anafilatoxinas. Eles agem principalmente pela liberao de histamina dosmastcitos e das plaquetas. O C5a tambm ativa a via lipoxigenase do metabolismo do cido aracdnico nos neutrfilos e macrfagos levando formao de outros mediadores de maior permeabilidade e quimiotaxia a partir dessas clulas. Alm do C3a e C5a, h outros componentes do Sistema Complemento envolvidos na inflamao:

- C3b e C3bi que so importantes opsoninas que reconhecem os receptores nos neutrfilos, macrfagos e eosinfilos. - C5b-9: o CAM (Complexo de Ataque Membrana). Ele o componente ltico final do complemento e est envolvido na leso das clulas parenquimatosas.

2. Sistema Cinina O sistema gerador de cinina tambm importante na formao de mediadores no sangue. Esse sistema resulta na liberao de bradicinina, umnonapeptdeo que aumenta a permeabilidade vascular, provoca vasodilatao, hipotenso, dor, contrao de muitos tipos de msculo liso e ativao de fosfolipase A2 com ativao auxiliar do metabolismo celular do cido

aracdnico. A ao da bradicinina tem curta durao porque ela rapidamente inativada por uma enzima chamadacininase. 3. Sistema de Coagulao O passo final da cascata de coagulao a converso do fibrinognio em fibrina atravs da ao da trombina. Durante essa converso so formados fibrinopeptdeos, os quais induzem um aumento da permeabilidade vascular e da atividade quimiottica leucocitria. II) PROTEASES LISOSSOMAIS Os neutrfilos e moncitos possuem grnulos lisossmicos que, quando liberados, podem contribuir para a resposta inflamatria. Os neutrfilos possuem em seus grnulos especficos, alm de outras enzimas, protenas catinicas, hidrolases cidas e algumas proteases neutras.

Protenas catinicas: grupo heterogneo de protenas que aumentam a permeabilidade vascular, causam quimiotaxia dos moncitos e inibem a movimentao de outros moncitos e eosinfilos. Hidrolases cidas: degradam bactrias e restos de material em pH cido, dentro dos lisossomos onde o pH cido rapidamente alcanado. Proteases neutras: Essas enzimas (colagenase , elastase, catepsinas, etc ) so capazes de degradar vrios constituintes extracelulares como o colgeno, a membrana basal, a fibrina, a elastina e a cartilagem, resultando em destruio tissular.

Os moncitos tambm contem hidrolases cidas, colagenase e elastase. Os mastcitos e basfilos possuem em seus grnulos tipos especficos de proteases neutras e hidrolases lisossmicas.

Proteases neutras - Triptase: Pode clivar C3 originando C3a, alm de poder alterar muitas das protenas da cascata de coagulao. Tambm um potente fator de crescimento para os fibroblastos. Hidrolases lisossmicas - beta hexosaminidase e beta glicoronidase: tm-se especulado que essas enzimas so capazes de degradar substncias tais como os sulfatos de condroitina, mas suas funes especficas ainda so desconhecidas.

PROTEOGLICANAS Os grnulos dos mastcitos e basfilos so ricos em proteoglicanas, que formam a matriz estrutural desses grnulos e que tambm servem destios de ligao para a heparina e outros mediadores. Essas devem ser as funes primrias do sulfato de condroitina que est presente em tais grnulos. Outras proteoglicanas, entretanto, tambm tm uma atividade regulatria intrnseca. Por exemplo, a principal proteoglicana granular nos mastcitos humanos a heparina, que tem atividade anticoagulante e tambm capaz de modular a atividade da triptase.

RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO

Os principais radicais so: o nion superxido, o perxido de hidrognio e o radical hidroxila. Esses metablitos podem se combinar com o NO para formar outros intermedirios reativos do nitrognio. A liberao extracelular de baixos nveis desses potentes mediadores pode aumentar a expresso de quemoquinas (por exemplo, IL-8), citocinas e molculas de adeso endotelial de leuccitos, amplificando a cascata que culmina na resposta inflamatria. Em nveis altos, a liberao desses potentes mediadores pode ser prejudicial ao prprio organismo. Eles esto envolvidos com as seguintes respostas: leso endotelial, com conseqente aumento da permeabilidade vascular; inativao de antiproteases, favorecendo a ao das proteases e aumentando a destruio da matriz extracelular; danos a outros tipos de clulas. FATORES DE CRESCIMENTO

PDGF (Platelet-derived growth factor): uma famlia de dmeros de 30kD que consistem de duas cadeias (A e B). Todas as trs isoformas de PDGF (AA, AB e BB) so secretadas e so biologicamente ativas. PDGF causa tanto a migrao como a proliferao de fibroblastos, clulas musculares lisas e moncitos e tambm tem outras propriedades inflamatrias.

TGF-b : funciona tanto como um fator de inibio como de estmulo. TGF-b um inibidor de crescimento para a maioria das clulas epiteliais em cultura. Seu efeito sobre os fibroblastos e as clulas musculares lisas depende da concentrao e das condies de cultura. Em baixas concentraes, ele induz a sntese e a secreo de PDGF, sendo portanto indiretamente um mitognico . Em altas concentraes, um inibidor do crescimento, devido sua capacidade de inibir a expresso dos receptores da PDGF. TGF-b tambm estimula a quimiotaxia e a produo de colgeno e fibronectina pelas clulas, enquanto inibe a degradao de colgeno pela diminuio de proteases e o aumento de inibidores de proteases. Todos esses efeitos favorecem a fibrognese, e

h cada vez mais evidncias de que a TGF-b esteja envolvida no desenvolvimento de fibrose numa variedade de condies de inflamao crnica.