Sndrome de Cushing

Autor: Daniel Soares Freire Endocrinologista pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP; Mdico Colaborador do Servio de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP ltima reviso: 29/03/2009 Comentrios de assinantes: 0

INTRODUO E DEFINIES
Sndrome de Cushing a resultante fenotpica da exposio crnica a concentraes elevadas de glicocorticoides, endgenos ou exgenos. Neste ltimo caso, temos a Sndrome de Cushing iatrognica. As causas endgenas da Sndrome de Cushing so raras, com incidncia anual aproximada de 10:1.000.000 pessoas. Na maioria dos casos, acomete mais mulheres que homens, na razo de 8:1 para doena de Cushing (tumor hipofisrio produtor de ACTH), 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais. A Sndrome de Cushing ACTH-dependente por secreo ectpica de ACTH acomete mais homens que mulheres.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Fisiopatologicamente, a Sndrome de Cushing classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b) causas ACTHdependentes (Tabela 1). Tabela 1: Causas de Sndrome de Cushing Exgena (iatrognica) Adenomas Tumores adrenais Carcinomas Macronodular ACTH-independente (15%) Hiperplasias nodulares Doena de Cushing Secreo ectpica de ACTH Endgena ACTH-dependente (75%) Secreo ectpica de CRH Micronodular

Sndrome de Cushing ACTH-independente

A Sndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreo autnoma e exagerada de cortisol pelas adrenais. Frente a nveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisrio sofre retroalimentao negativa, de maneira que os nveis de ACTH so baixos e no se elevam aps estmulo com CRH.

Tumores Adrenais
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos de Sndrome de Cushing na faixa etria peditrica. A partir da adolescncia, as causas ACTH-dependentes passam a ter maior importncia relativa. Nos adultos, a Sndrome de Cushing ACTH-independente corresponde somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endgeno. A Sndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas hiperplasias nodulares (macronodular ou micronodular). Os tumores adrenais so as causas mais comuns de Sndrome de Cushing ACTH-independente. Os tumores podem ser benignos (adenomas) ou malignos (adenocarcinomas). O diagnstico diferencial entre adenomas e carcinomas feito por um conjunto de 9 critrios histolgicos, os critrios de Weiss. Tumores com menos de 3 critrios so adenomas e no apresentam risco de disseminao metasttica; por outro lado, a presena de mais de 3 critrios de Weiss indica o diagnstico de adenocarcinoma adrenal.

Os adenomas so os tumores do crtex adrenal mais comuns na idade adulta. A prevalncia de ndulos adrenais benignos chega a 5% em estudos de autpsias, e aumenta com a idade; contudo, a maioria absoluta destes ndulos representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de dimetros, sem capacidade de produo hormonal autnoma. Ao contrrio dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam mltiplos hormnios e precursores hormonais (cortisol, DHEA, DHEAS, androstenediona, testosterona, 11-deoxicortisol, 17-alfa-hidroxiprogesterona e, eventualmente, estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam um nico hormnio, especialmente o cortisol; assim, so causa de Sndrome de Cushing pura.

Hiperplasias Nodulares
As hiperplasias adrenais nodulares so causas raras de sndrome de hipercortisolismo independente de ACTH, e podem ser macronodulares ou micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular macio e bilateral, ocasionalmente assincrnico. A fisiopatologia ainda no est completamente elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsvel pela doena a expresso de receptores anmalos na clula cortical. Aps interao com seu ligante especfico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, serotonina ou ADH), estes receptores condicionam a secreo de cortisol e hiperplasia celular. A hiperplasia adrenal micronodular, tambm conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, causada por mutaes ativadoras da subunidade reguladora tipo 1-alfa da protena-quinase A, e pode se apresentar isoladamente ou em associao com mixomas atriais ou cutneos, leses cutneas pigmentadas, acromegalia, ndulos tireoidianos ou mamrios, cistos ovarianos ou tumores de testculo, constituindo o complexo de Carney.

Sndrome de Cushing ACTH-dependente

Nas causas ACTH-dependentes de Sndrome de Cushing, a hipersecreo crnica de ACTH, mais comumente por um adenoma hipofisrio (doena de Cushing) ou por um tumor neuroendcrino (sndrome de secreo ectpica de ACTH), leva a hiperplasia e hiperfuno das zonas fasciculata e reticularis das adrenais, responsveis pela secreo de glicocorticoides e andrognios adrenais, respectivamente. O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos. Neste grupo, a doena de Cushing (adenoma hipofisrio secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A sndrome de secreo ectpica de ACTH, manifestao paraneoplsica de um tumor neuroendcrino oculto ou aparente, corresponde a 15 a 20% dos casos de Sndrome de Cushing ACTH-dependente. Como foi mencionado, a Sndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas hipofisrios secretores de ACTH e por tumores extra-hipofisrios secretores de ACTH ou, mais raramente, CRH.

Adenoma Secretor de ACTH Doena de Cushing

Os adenomas hipofisrios so, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); contudo, h casos de macroadenomas com invaso de estruturas vizinhas, cuja ocorrncia complica a abordagem teraputica, uma vez que a cirurgia curativa muitas vezes impossibilitada pela extenso da doena. A prevalncia da doena de Cushing 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte dos casos ocorre na 3 a 5 dcadas de vida, embora possa ocorrer da faixa infantil geritrica.

Sndrome de Secreo Ectpica de ACTH e CRH

uma manifestao paraneoplsica de um tumor neuroendcrino. A secreo ectpica de ACTH a nica causa de Sndrome de Cushing mais comum em homens que em mulheres, com pico de incidncia entre a 5 e a 6 dcadas de vida. A localizao mais comum dos tumores ectpicos o trax, sendo os principais representantes os carcinoides brnquicos ou carcinomas de pequenas clulas. Outros tumores associados com secreo ectpica de ACTH so os carcinomas neuroendcrinos de pncreas, timo, brnquios, intestino e ovrios, o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma.

Raramente, um tumor neuroendcrino pode secretar CRH, levando a hiperplasia dos corticotrofos hipofisrios e aumento da secreo de ACTH, com consequente hipercortisolismo.

ACHADOS CLNICOS
Dificilmente um quadro clnico tpico de Sndrome de Cushing, com seus sinais e sintomas peculiares, passa despercebido pelo mdico generalista. Contudo, frequentemente o paciente no apresenta um fentipo marcante, o que dificulta a suspeita clnica e impede o diagnstico e o tratamento adequados. Assim, frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestaes da sndrome metablica (intolerncia a glicose, hipertenso arterial sistmica), especialmente em pacientes jovens, conveniente a investigao laboratorial para Sndrome de Cushing. Os sinais e sintomas tpicos do hipercortisolismo, bem como algumas alteraes laboratoriais gerais, esto explicados na Tabela 2.

Tabela 2: Sinais, sintomas e achados laboratoriais na Sndrome de Cushing Sistema Alterao Obesidade: a manifestao mais comum e ocorre em 90% dos casos. A distribuio de gordura tpica a central, concentrando-se em face (em lua cheia), tronco e pescoo (giba) e poupando extremidades. Alguns pacientes com secreo ectpica de ACTH apresentam perda de peso e poucos estigmas de Cushing, devido rapidez de instalao e gravidade do hipercortisolismo. Em crianas, a obesidade invariavelmente acompanha-se de parada do crescimento. Assim, mandatrio excluir Sndrome de Cushing em uma criana obesa cujo Composio corprea desenvolvimento estatural se afastou de sua curva habitual. Pletora facial: observada na Sndrome de Cushing, qualquer que seja sua causa, aparecendo em cerca de 70% dos pacientes, decorre do afilamento da epiderme e tecido conectivo subepidrmico, com visualizao da vascularizao da derme. Este adelgaamento tambm responsvel pela fragilidade cutnea observada, com tendncia a equimoses aps trauma mnimo e pelas estrias, que so largas e arroxeadas. Hirsutismo: definido pela presena de pelos terminais em reas dependentes de andrognios (face, mento, regio supralabial, sulco intermamrio, regio infraumbilical e face interna das coxas) pode ocorrer tanto em tumores adrenais secretores de cortisol e andrognios (geralmente carcinomas adrenais) quanto devido a secreo aumentada de andrognios nas causas ACTH-dependentes, por estmulo da zona reticularis pelo excesso de ACTH. Hipertricose: definida pelo excesso de pelos finos em reas cutneas no-dependentes de estrognios (fronte, dorso), causada pelo hipercortisolismo per se, podendo ocorrer em qualquer causa de Sndrome de Cushing. Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, ocorre exclusivamente em causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os nveis de ACTH Pele so muito elevados, como na sndrome de secreo ectpica de ACTH. Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e, em geral, acomete a musculatura proximal, sobretudo nos membros inferiores; um sintoma bastante Musculoesqueltico especfico da doena.

Osteopenia: um achado comum em pacientes com Sndrome de Cushing (at 80%) e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo sseo e do hipogonadismo que a maioria dos pacientes apresenta (ver a seguir). Necrose assptica da cabea do fmur um achado raro, mas deve ser pesquisada nos pacientes com Sndrome de Cushing que se apresentam com dor em quadril. Labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depresso e dificuldade de ateno e memria: so comuns e at 85% dos pacientes exibe algum sintoma neuropsiquitrico. Psicose e mania: so mais raros, mas podem ocorrer em consequncia ao Neuropsiquitrico hipercortisolismo. H relatos de tentativa de suicdio. Hipogonadismo: muito comum, tanto em homens quanto em mulheres. A reduo da funo gonadal acompanha-se de baixos nveis de gonadotrofinas (LH e FSH), apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do hipercortisolismo e cursa com Gnadas infertilidade, amenorreia, osteoporose, reduo da libido e disfuno ertil. Hipertenso arterial sistmica: ocorre em at 75% dos casos, sendo de predomnio diastlico, e contribui em grande parte para a morbimortalidade da Sndrome de Cushing. A fisiopatologia est na reteno de sdio e gua e espoliao de potssio, como consequncia da ao do cortisol no receptor de mineralocorticoide localizado nos Cardiovascular tbulos contorcidos distais. Hipocalemia: decorre da perda de potssio pela ao do cortisol no receptor mineralocorticoide renal. Hipocalemia franca com alcalose metablica indicam hipercortisolismo grave, geralmente secundrio a secreo ectpica de ACTH. A maioria dos pacientes com sndrome de secreo ectpica de ACTH apresenta hipocalemia, enquanto 10% dos casos de doena de Cushing apresentam o distrbio. Litase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciria induzida pelo Renal hipercortisolismo. Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes com Sndrome de Cushing. A hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente a resistncia ao da insulina, secundria ao hipercortisolismo. Hiperlipidemia: as alteraes do metabolismo lipdico mais comuns so a elevao do LDL-colesterol, a hipertrigliceridemia e a reduo do HDL-colesterol. Este perfil lipdico, extremamente aterognico, contribui, junto com a intolerncia glicose e a hipertenso Metabolismo arterial sistmica, para o aumento do risco cardiovascular.

Alguns dados clnicos podem auxiliar no diagnstico diferencial, como demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Diagnstico diferencial da Sndrome de Cushing Diagnstico Caractersticas Sexo feminino; idade entre 20 a 40 anos; hipercortisolismo moderado de evoluo Doena de Cushing lenta; hiperandrogenismo no muito pronunciado quando presente Sexo masculino; idade entre 40 a 60 anos; hipercortisolismo grave e de instalao Secreo ectpica de ACTH rpida, com miopatia, hipocalemia com alcalose metablica; tumor produtor de ACTH pode ser bvio (carcinoma pulmonar de pequenas clulas, feocromocitoma) ou no

(carcinoide brnquico). Obs.: muitos tumores secretores de ACTH podem se apresentar de forma idntica doena de Cushing Sexo feminino; idade aps 40 anos; hipercortisolismo puro, com andrognios baixos ou Adenoma adrenal indetectveis Principal causa de Sndrome de Cushing em crianas, mas tambm ocorre em adultos. Secreo Carcinoma adrenal de mltiplos hormnios (cortisol, andrognios, precursores da esteroidognese, estradiol), perda de peso, dor abdominal ou em flanco, massa tumoral palpvel.

EXAMES COMPLEMENTARES
A avaliao laboratorial feita em duas etapas: (1) diagnstico de Sndrome de Cushing, e (2) diagnstico etiolgico do hipercortisolismo.

Diagnstico Laboratorial de Sndrome de Cushing

Os testes utilizados nesta etapa devem ter alta sensibilidade, para evitar resultados falso-negativos (pacientes com hipercortisolismo que so diagnosticados como normais). importante lembrar que as diversas causas de Sndrome de Cushing podem apresentar perodos intercalados de maior ou menor atividade da doena, caracterizando uma ciclicidade. Logo, antes de descartar a hiptese de Sndrome de Cushing aps um resultado negativo, o clnico deve repetir a avaliao em outra ocasio, pela possibilidade de se tratar de um Cushing cclico. Os testes utilizados para diagnstico de Sndrome de Cushing so mostrados a seguir.

Dosagem de Cortisol Urinrio Livre (FU) de 24 Horas

Este exame fornece uma medida integrada da secreo de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol livre superior ao cortisol total (livre mais ligado protena carreadora), pois no sofre influncia de situaes que alterem a CBG (corticosteroid-binding globulin), como o uso de estrognios e a tireotoxicose. A principal limitao da aplicao deste exame a insuficincia renal crnica (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min). Para aumentar a sensibilidade do teste, recomendase que seja repetido 3 vezes. Nveis normais nas 3 ocasies praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95 e 100%). Estados de pseudoCushing, isto , situaes em que h uma hiperativao do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (depresso grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade) podem cursar com elevao modesta do FU.

Dosagem de Cortisol Srico (FS) aps Dexametasona em Dose Baixa

A dexametasona um glicocorticoide sinttico com meia-vida prolongada, que no dosado no ensaio bioqumico especfico para cortisol. O teste consiste na administrao oral de 1 mg de dexametasona entre 23:00 e 24:00, seguida por dosagem de cortisol srico (FS) na manh seguinte, entre 8:00 e 9:00. Nveis de FS inferiores a 1,8 mcg/dL tornam o diagnstico de Sndrome de Cushing improvvel (S=98% e E=88%). Resultados acima deste limite implicam testes adicionais. O teste pode ter seu resultado comprometido por administrao de drogas que acelerem o metabolismo heptico da dexametasona (barbitricos, fenitona, carbamazepina, rifampicina), causando resultados falso-negativos, bem como em situaes que cursem com elevao das concentraes de globulina ligadora de corticoide (CBG), como gravidez e uso de estrognios. O teste com 1 mg de fcil aplicao ambulatorial e, juntamente com a dosagem do cortisol urinrio de 24 horas, constituem os principais exames para diagnstico de Sndrome de Cushing.

Dosagem de Cortisol Srico (FS) Meia-noite

Uma das manifestaes mais precoces de alteraes do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal a perda do ritmo circadiano de secreo do cortisol. Indivduos normais apresentam diminuio da secreo de cortisol, atingindo o nadir (inferior a 1,8 mcg/dL) por volta da meia-noite. Este um limiar com boa sensibilidade, mas com especificidade baixa, uma vez que muitos pacientes com estados de pseudoCushing podem ter FS meia-noite acima de 1,8 mcg/dL. Contudo, o achado de FS meia-noite acima de 7,5 mcg/dL parece diferenciar com especificidade prxima a 100% os casos de doena de Cushing dos estados de pseudoCushing. A principal limitao da dosagem do cortisol srico meia-noite a necessidade de hospitalizao por pelo menos 48 horas, e a disponibilidade do laboratrio para centrifugar o sangue e congelar o plasma do paciente durante a noite, para que seja processado no dia seguinte.

Dosagem de Cortisol Salival (FSal) Meia-noite

A dosagem do cortisol na saliva correlaciona-se bem com o plasma, independentemente do fluxo salivar. Alm disso, os kits de coleta disponveis permitem a dosagem em at 1 semana. Valores de cortisol salivar da meia-noite acima de 550 ng/dL identificam os casos de Sndrome de Cushing com sensibilidade e especificidade de at 95%. A principal limitao da dosagem do cortisol salivar a indisponibilidade do mtodo na maioria dos centros. A Tabela 4 mostra os principais testes para diagnstico de Sndrome de Cushing, os valores esperados para um indivduo normal e suas limitaes.

Tabela 4: Testes para o diagnstico da Sndrome de Cushing Teste Normal Falso-negativo IRC Cushing FU livre 5 a 55 mcg/24 h* subclnico (clearance cclico, de Falso-positivo

Interferentes (carbamazepina, fenofibrato, digoxina)* PseudoCushing Drogas que acelerem a metabolizao da dexametasona (barbitricos, fenitona, carbamazepina, rifampicina), aumento da

creatinina < 30 mL/min); Cushing

FS psdexametasona** 1 mg < 1,8 mcg/dL Cushing cclico

CBG

(gravidez,

tireotoxicose),

pseudoCushing Paciente acordado antes da coleta,

paciente estressado ou internado h FS meia-noite < 1,8 mcg/dL** Cushing cclico menos de 48 h, pseudoCushing

* para HPLC (cromatografia lquida de alto desempenho); pode variar em outros mtodos. ** FS da meia-noite acima de 7,5 mcg/dL sugere hipercortisolismo.

Diagnstico Etiolgico da Sndrome de Cushing

Os testes para diagnstico etiolgico so feitos em duas etapas, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Etapas da investigao etiolgica da Sndrome de Cushing. Numa primeira etapa, a dosagem de ACTH indica se o hipercortisolismo decorre de uma autonomia adrenal ou se secundrio a uma elevao crnica daquele

hormnio;

numa

segunda

etapa,

diagnstico

etiolgico

propriamente

dito

procede.

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1 Etapa da Investigao para Diagnstico Etiolgico (Figura 2)

Dosagem de ACTH
o melhor teste para diferenciar a Sndrome de Cushing ACTH-dependente da ACTH-independente. Recomenda-se o uso somente de ensaios imunorradiomtricos que reconheam dois stios antignicos da molcula de ACTH, permitindo identificar concentraes abaixo 10 pg/mL. So necessrias pelos menos duas dosagens de ACTH. Na vigncia de hipercortisolismo, o achado de ACTH plasmtico abaixo de 10 pg/mL aponta para uma causa ACTHindependente. Por outro lado, se as dosagens de ACTH forem superiores a 20 pg/mL, a causa da Sndrome de Cushing ACTH-dependente. Para valores intermedirios de ACTH (entre 10 e 20 pg/mL), h duas possibilidades: a secreo de cortisol pode ser autnoma, mas no elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreo de ACTH ou existe, de fato, um tumor que secreta ACTH, porm em nveis pouco elevados. A diferenciao destas duas situaes pode ser feita com a dosagem do ACTH aps estmulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor de cortisol (causa ACTH-independente), a exposio crnica a nveis supranormais de cortisol provoca bloqueio ou reduo da resposta do corticotrofo hipofisrio ao CRH; assim, os nveis de ACTH no se elevam acima de 30 pg/mL no teste de estmulo com CRH; por outro lado, os tumores produtores de ACTH (adenomas hipofisrios e alguns tumores ectpicos) mantm a capacidade de resposta ao CRH, o que condiciona elevao do ACTH acima de 30 pg/mL.

Figura 2: Investigao etiolgica inicial diferenciar Sndrome de Cushing ACTH-independente de ACTH-dependente. A dosagem de ACTH o principal exame e permite o diagnstico na maior parte dos casos. Contudo, naqueles em que permanece a dvida (ACTH entre 10 e 20 pg/mL), est indicado o teste do CRH.

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2 Etapa da Investigao para Diagnstico Etiolgico

Causas ACTH-independentes
1. Exames de imagem Aps confirmao do hipercortisolismo independente de ACTH, a investigao deve prosseguir com exames de imagem das adrenais. A tomografia computadorizada (TC) apresenta a mesma capacidade de identificar leses nodulares adrenais que a ressonncia nuclear magntica (RNM). A ultrassonografia pode deixar de identificar leses menores, principalmente em indivduos obesos. Os adenomas apresentam-se tipicamente como leses unilaterais, arredondadas, com limites precisos, com baixa atenuao TC e baixo sinal nas sequncias obtidas em T2 na RNM, o que denota alto contedo lipdico. Os carcinomas adrenais costumam ser maiores que 4 cm, mas podem ter tamanho pequeno. Classicamente so heterogneos, podem apresentar reteno do contraste iodado na TC e hipersinal em T2 (em comparao com o bao). A RNM possui uma vantagem em relao TC na avaliao de um carcinoma adrenal, pois permite o estudo do fluxo na veia cava inferior (angio-RNM), que porventura pode estar invadida e obstruda por um trombo neoplsico. As hiperplasias adrenais apresentam-se radiologicamente como um aumento bilateral das adrenais, que pode ou no ser simtrico. Na hiperplasia macronodular, so bvios os macrondulos, que em muito se assemelham a adenomas mltiplos.

Causas ACTH-dependentes
O diagnstico etiolgico do hipercortisolismo ACTH-dependente consiste em um dos grandes desafios em Endocrinologia. conveniente que se faam algumas consideraes antes da descrio dos testes utilizados. Em mais de 80% dos casos de Sndrome de Cushing ACTH-dependente, a causa hipofisria (doena de Cushing). Assim, a probabilidade pr-teste para este diagnstico de, pelo menos, 80%. A probabilidade pr-teste para doena de Cushing varia de acordo com a populao estudada; pode aumentar para mais de 90% em mulheres jovens, enquanto que, no sexo masculino, cai para aproximadamente 60%. Logo, o impacto dos testes na deciso teraputica certamente deve variar conforme a populao; sua utilidade ser tanto menor quanto maior for a probabilidade pr-teste de doena de Cushing, como ocorre na populao feminina. Como mencionado previamente, dados clnicos como sexo, idade, gravidade e rapidez de instalao do hipercortisolismo podem auxiliar no diagnstico diferencial entre doena de Cushing e sndrome de secreo ectpica de ACTH. Contudo, muitos tumores carcinoides ocultos podem mimetizar com perfeio a doena de Cushing. Adicionando a este panorama a alta prevalncia de microadenomas hipofisrios no-funcionantes (microincidentalomas de hipfise) na populao geral, o diagnstico pode ser muito difcil.

Os principais testes diagnsticos utilizados para a investigao etiolgica da Sndrome de Cushing ACTH-dependente esto descritos a seguir.

2. Dosagens hormonais e testes dinmicos 2.1. Dosagem de ACTH

Os nveis de ACTH podem auxiliar a diferenciar a doena de Cushing de um tumor ectpico secretor de ACTH. Tipicamente, os tumores ectpicos apresentam nveis de ACTH superiores aos dos corticotropinomas. Todavia, existe uma grande sobreposio dos valores (principalmente entre doena de Cushing e carcinoides ocultos), o que limita muito a utilidade deste exame como ferramenta diagnstica.

2.2.

Teste de supresso com dose alta de dexametasona

H duas variantes deste teste, o teste clssico feito com 2 mg de dexametasona por VO a cada 6 horas por 48 h, e o teste simplificado, com administrao por VO de 8 mg de dexametasona entre 23:00 e 00:00, com dosagem de cortisol plasmtico no dia seguinte. Em ambas as situaes, o teste baseia-se no pressuposto de que os corticotropinomas, por derivarem de clulas hipofisrias produtoras de ACTH, possuem receptores de glicocorticoides e assim so suscetveis retroalimentao negativa por estes esteroides; a administrao de dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar reduo da secreo de ACTH pelo tumor e, por conseguinte, reduo da cortisolemia, o que no ocorreria em tumores extrahipofisrios, como os responsveis pela sndrome de secreo ectpica de ACTH. Classicamente, considera-se resposta sugestiva de doena de Cushing a reduo do FSsuperior a 50% dos nveis basais. Entretanto, muitos tumores carcinoides ocultos podem exibir supresso dos nveis de ACTH em resposta aos glicocorticoides, mimetizando doena de Cushing, o que limita sua utilizao. De fato, estudo recente reavaliando sua eficcia diagnstica demonstrou acurcia de apenas 71%, aqum da probabilidade pr-teste para a populao feminina, o que impe srias dvidas sobre a real utilidade do teste de supresso com dose alta de dexametasona na atualidade.

2.3.

Teste do CRH (corticotrophin releasing-hormone)

O CRH o principal hormnio hipotalmico estimulador da liberao de ACTH pelo corticotrofo normal e tumoral. Assim, o teste do CRH foi criado com objetivo de identificar a Sndrome de Cushing ACTH-dependente de origem hipofisria (deveria responder ao teste) da sndrome de secreo ectpica (no deveria responder). Os primeiros estudos com o teste, realizados na dcada de 1990 utilizando CRH ovino, demonstraram valores de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos de doena de Cushing de 20% e 50% do basal, respectivamente. Trabalhos mais recentes, feitos com CRH humano (atualmente a forma mais disponvel) mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e aumento do ACTH acima de 105% so sugestivos de doena de Cushing, com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%.

2.4.

Teste do DDAVP

O DDAVP, ou desmopressina, um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes em corticotropinomas, mas tambm nos corticotrofos normais. O teste foi idealizado com objetivo de identificar os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS aps estmulo, o que estaria ausente nos tumores ectpicos. A resposta clssica sugestiva de doena de Cushing um incremento em relao ao basal de 20% para o FS e 35% para o ACTH, aps administrao IV de 10 mcg de DDAVP. Entretanto, aproximadamente 30% das pessoas normais e 20 a 50% dos tumores ectpicos apresentam resposta do FSno teste do DDAVP, o que compromete expressivamente a acurcia diagnstica. Estudo recente se props a reavaliar a acurcia diagnstica do teste, com um nmero de pacientes superior ao utilizado nos primeiros estudos da dcada de 1990, e mostrou baixssima acurcia diagnstica (por volta de 50%), o que contraindicaria seu uso como ferramenta de auxlio diagnstico.

2.5.

Teste do CRH+DDAVP

Na tentativa de aumentar a acurcia dos testes isolados, foi proposto um teste combinado com os dois secretagogos de ACTH. Utilizando 100 mcg de CRH humano e 10 mcg de DDAVP, Newell-Price et al. mostraram melhora da acurcia diagnstica em relao aos testes de CRH e DDAVP isolados (valores de corte dos incrementos de FS e ACTH de 38% e 350%, respectivamente). Porm, estes achados no foram confirmados posteriormente por outros autores, de forma que o teste combinado CRH+DDAVP no rotina da maioria dos centros.

2.6.

Teste do GHRP-6

O GHRP-6 um secretagogo hipofisrio sinttico capaz de estimular a hipfise normal a secretar GH, prolactina e ACTH. O racional do teste seria a presena de resposta ao GHRP-6 na doena de Cushing e sua ausncia nos tumores ectpicos. J foram relatados, contudo, casos de pacientes com sndrome de secreo ectpica de ACTH com resposta ao teste do GHRP-6. Mais estudos so necessrios para validar este teste para que possa ser includo no arsenal diagnstico da Sndrome de Cushing ACTH-dependente.

3. Avaliao radiolgica 3.1. RNM de hipfise

Como j foi mencionado, a maioria absoluta dos corticotropinomas so microadenomas, muitos com menos de 3 mm de dimetro, o que limita muito a sensibilidade do exame de imagem (35 a 60%). Alm disso, devido alta prevalncia (at 10% em algumas sries) de microincidentalomas hipofisrios, a avaliao da RNM deve ser bastante criteriosa. Em geral, pacientes com clnica sugestiva de doena de Cushing (sexo, idade, apresentao do hipercortisolismo), com testes compatveis e que alberguem tumor hipofisrio com mais que 6 mm de dimetro podem ser encaminhados para tratamento (cirurgia transesfenoidal) sem testes adicionais. Para os outros casos, investigao adicional com cateterismo dos seios petrosos inferiores poderia ser a conduta mais segura, no sentido de evitar uma interveno neurocirrgica desnecessria.

3.2.

TC de trax e adrenais

O objetivo desta avaliao investigar os principais locais de tumores ectpicos produtores de ACTH. A avaliao do parnquima pulmonar feita com TC de cortes finos, enquanto para o mediastino, o melhor exame a RNM. A TC ou RNM de abdome visa identificao de feocromocitomas secretores de ACTH.

3.3. 3.3.1.

Radiologia intervencionista Cateterismo dos seios petrosos inferiores para dosagem de ACTH basal e estimulado

Este o exame padro-ouro no diagnstico diferencial entre doena de Cushing e sndrome de secreo ectpica de ACTH. Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo so cateterizados simultaneamente por meio de puno de veia perifrica e amostras de sangue so colhidas para dosagem de ACTH, antes e aps estmulo com CRH (ou outro secretagogo de ACTH, como DDAVP). Os valores basais e estimulados colhidos nos seios petrosos so comparados entre si e com o valor da veia perifrica. Um gradiente centro-periferia maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 aps estmulo sugere doena de Cushing, com especificidade de 100%. O gradiente de lateralizao maior que 1,4:1 indica que o tumor provavelmente est no lado dominante; contudo, variantes anatmicas de drenagem venosa da glndula podem interferir na lateralizao, comprometendo sua acurcia. O cateterismo dos seios petrosos um excelente exame, mas impe a necessidade de equipe treinada em radiologia intervencionista, o que garante qualidade tcnica e minimiza complicaes (hematomas, trombose de seio etc). Deve-se lembrar ainda da rara possibilidade de resultado falso-positivo de um tumor ectpico secretor de CRH.

3.4. 3.4.1.

Medicina nuclear Cintilografia com 111In-Pentreotide (octreoscan)

Os tumores ectpicos secretores de ACTH costumam expressar receptores de somatostatina em sua superfcie. A cintilografia de corpo inteiro com um anlogo da somatostatina marcado com istopo radioativo objetiva a localizao de acmulos anmalos do radiotraador, para posterior avaliao radiolgica com RNM ou TC. Estudos mostram baixa sensibilidade do octreoscan em identificar tumores ectpicos (30% contra 47% da RNM), e tambm baixa especificidade (leses inflamatrias podem concentrar o radiofrmaco). Estes fatos, aliados ao elevado custo do exame, limitam muito a sua utilizao. Contudo, o octreoscan pode auxiliar em casos isolados em que outros exames no permitiram a localizao do tumor.

Figura

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TRATAMENTO
Nesta seo, sero abordados: (1) tratamento do hipercortisolismo e (2) tratamento direcionado s causas da Sndrome de Cushing.

Tratamento do Hipercortisolismo
A hipercortisolemia severa causa importante de morbimortalidade, pelos seus efeitos metablicos, hidroeletrolticos, imunolgicos e cardiovasculares, e em muitas situaes o seu controle rpido o principal determinante do prognstico em curto e mdio prazos, podendo ser empregado enquanto feito o diagnstico topogrfico (sndrome de secreo ectpica) ou para que o paciente atinja melhores condies clnicas para a cirurgia. Alm disso, algumas causas de hipercortisolismo endgeno so de cura difcil ou mesmo impossvel (doena de Cushing, carcinomas neuroendcrinos inoperveis), restando como nica opo teraputica o controle da secreo de cortisol. Em ltima anlise, a resoluo definitiva do excesso da secreo de cortisol pode ser conseguida por meio de adrenalectomia bilateral. Atualmente feita por via laparoscpica, apresenta baixa morbidade cirrgica, mas acarreta as implicaes da insuficincia adrenocortical definitiva, sendo necessria reposio contnua de glicocorticoide e mineralocorticoide, com ajuste das doses em situaes de estresse. Assim, reserva-se o procedimento para situaes em que o hipercortisolismo est fora de controle, ou pela gravidade imediata que impe ao paciente, ou pela impossibilidade de controle medicamentoso em longo prazo. Para os casos de doena de Cushing, deve-se lembrar do risco de desenvolvimento de sndrome de Nelson, que consiste no crescimento rpido e agressivo de corticotropinomas que ocorre aps adrenalectomia (em at 50% dos casos). As drogas utilizadas para o controle da secreo/ao do cortisol podem atuar por 4 mecanismos: (1) ao adrenoltica; (2) ao inibidora enzimtica; (3) ao inibidora da secreo de ACTH; (4) antagonistas de receptores de glicocorticoides.

Agente Adrenoltico
o,pDDD ou Mitotano (Lysodren)
um agente adrenoltico especfico, introduzido inicialmente na dcada de 1960. Alm da ao citotxica sobre o crtex adrenal, possui ao inibitria sobre a esteroidognese (enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e 11-betahidroxilase). As doses habituais variam de 0,5 a 12 g, e os efeitos colaterais (nuseas, sonolncia, ataxia, fadiga e elevaes importantes do LDL) so mais pronunciados quanto maior a dose. Por possuir efeito adrenoltico, pode cursar com insuficincia adrenocortical primria, que deve ser evitada com administrao de glicocorticoide e mineralocorticoide. O principal uso atual do mitotano no controle do carcinoma adrenal avanado, em associao com quimioterapia. Infelizmente, remisso ou controle em longo prazo neste estgio da doena no so frequentemente observados.

Inibidores Enzimticos
A esteroidognese composta por uma srie de reaes sequenciais, intermediadas por enzimas passveis de inibio por agentes especficos.

Cetoconazol (Nizoral)
um agente imidazlico conhecido por causar hipogonadismo ou hipoadrenalismo quando utilizado no tratamento de infeces fngicas. Em doses baixas, bloqueia a 17-alfa-hidroxilase e 17,20-liase, inibindo a produo andrognica. Em doses maiores, bloqueia tambm a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol e a 11-beta-hidroxilase, reduzindo a sntese de cortisol. A ausncia de elevao do ACTH aps reduo da secreo do cortisol com o cetoconazol sugere possvel ao da droga sobre os mecanismos de retroalimentao cortisol-ACTH. Atualmente, a droga mais frequentemente empregada para o controle do hipercortisolismo endgeno, com doses iniciais entre 200 e 400 mg, e doses efetivas entre 600 e 1.200 mg/dia. Os principais efeitos colaterais so sintomas disppticos, ginecomastia, rash cutneo e edema. Elevao transitria de transaminases comum no primeiro ms de tratamento; contudo, caso as enzimas se elevem acima de 2 a 3 vezes o limite superior ou a elevao persista por mais de 8 semanas, a droga deve ser suspensa.

Metirapona (Metopirona)
Exerce seu efeito por bloquear principalmente a 11-beta-hidroxilase. A elevao do ACTH que ocorre aps o bloqueio da sntese de cortisol (principalmente nos casos de doena de Cushing) resulta em acmulo de precursores com ao andrognica e mineralocorticoide, com consequente hirsutismo, hipertenso e hipocalemia. A metirapona no disponvel para uso em vrios pases, como Canad, Alemanha e Brasil.

Aminoglutetimida (Cytadren)
Foi introduzida como um anticonvulsivante, mas depois observou-se que ela tinha capacidade de inibir diversas etapas da esteroidognese. menos potente que o cetoconazol, e em geral utilizada em conjunto com outras drogas (p.ex., metirapona).

Inibidores da Liberao de ACTH

Cipro-heptadina (Periatin, Periavit)
um antagonista serotoninrgico, utilizado inicialmente na tentativa de controle dos casos de sndrome de Nelson. Porm, a maioria dos estudos em Sndrome de Cushing ACTH-dependente obteve resultados frustros, e a droga no mais utilizada para esta finalidade. Sonolncia e ganho de peso so os principais efeitos colaterais.

cido Valproico (Depakene)

um anticonvulsivante com ao GABArgica, que foi utilizado inicialmente para sndrome de Nelson, levando a reduo dos nveis de ACTH. Porm, quando empregado no controle da Sndrome de Cushing, os resultados foram desanimadores.

Bromocriptina (Parlodel) e Cabergolina (Dostinex)

um agonista dopaminrgico utilizado no controle da hiperprolactinemia. Estudos mostram reduo da secreo da ACTH em 5 a 23% dos casos, porm com doses muito elevadas (at 30 mg/dia), o que intolervel pelo paciente na maioria absoluta dos casos. Cabergolina (Dostinex) possui potncia e meia-vida muito superior bromocriptina, e poderia representar uma alternativa em casos selecionados.

Octreotida (Sandostatin) e Outros Anlogos de Somatostatina

Podem ser teis no controle da secreo de ACTH por tumores ectpicos, que frequentemente expressam receptores de somatostatina. O efeito inibidor sobre a secreo de ACTH tambm pode ser observado na sndrome de Nelson, mas no na doena de Cushing.

Antagonistas de Glicocorticoides
Mifepristona (RU486)
um bloqueador do receptor de glicocorticoide, andrognios e progestagnios, e j foi utilizado para amenizar as manifestaes clnicas do hipercortisolismo. Porm, como provoca elevao dos nveis de ACTH e cortisol, a monitorao das doses teraputicas ruim.

Tabela 5: Drogas usadas no controle do hipercortisolismo Droga o,pDDD Adrenoltico; inibio Mecanismo de ao Dose diria 0,5 a 12 g Nuseas, ataxia, dislipidemia, sonolncia, Efeitos colaterais

enzimtica Inibio Cetoconazol Metirapona central? Inibio enzimtica enzimtica; efeito 600 a 1.200 mg 1.750 a 4.000 mg

insuficincia adrenocortical Dispepsia, rash cutneo, elevao de

transaminases Hirsutismo, hipertenso, hipocalemia Rash cutneo, tontura, ataxia, letargia e

Aminoglutetimida

Inibio enzimtica

750 a 1.500 mg

hipotireoidismo

Droga no recomendada para o tratamento de Sndrome de Cipro-heptadina Agonista serotoninrgico Cushing (j utilizada em sndrome de Nelson) Droga no recomendada para o tratamento de Sndrome de cido valproico Agonista GABArgico Cushing (j utilizada em sndrome de Nelson) Nuseas, Bromocriptina Agonista dopaminrgico 3 a 30 mg vmitos, hipotenso postural,

cefaleia, congesto nasal Nuseas, vmitos, cefaleia (menos intensos que bromocriptina). Uso prolongado em doses altas pode cursar com disfuno cardaca

Cabergolina

Agonista dopaminrgico

1 a 3 mg/sem.

valvar Diarreia, dor abdominal, hiperglicemia,

Octreotida

Agonista somatostatinrgico Bloqueador receptor

600 a 3.000 mcg*

colelitase, nuseas

glicocorticoide, andrognico e Mifepristona progestagnico 5 a 20 mg/kg

Dor

abdominal,

hipocalemia,

metrorragia,

nuseas, vmitos, tontura, dispepsia

* Titular a dose de acordo com a resposta.

Tratamento da Causa da Sndrome de Cushing

O tratamento definitivo e objetivando a correo do problema primrio deve sempre ser almejado, embora muitas vezes no se concretize. Nesta seo, abordaremos: (1) tratamento da Sndrome de Cushing ACTH-independente; (2) tratamento dos tumores ectpicos secretores de ACTH; (3) tratamento da doena de Cushing.

Tratamento da Sndrome de Cushing ACTH-independente

A princpio, o tratamento de todo tumor adrenal hiperfuncionante cirrgico. A adrenalectomia laparoscpica realizada por cirurgio experiente a via de escolha na maioria dos servios para os adenomas adrenais. J para os carcinomas, a cirurgia aberta a via mais apropriada. Como a glndula adrenal contralateral pode estar atrfica devido supresso crnica do ACTH, todos os pacientes devem receber reposio de glicocorticoide desde a induo anestsica. Recomenda-se hidrocortisona por via IV na dose de 50 mg no intraoperatrio, seguido de 50 mg a cada 8 horas. Aps a liberao da dieta, o paciente deve permanecer com reposio por via oral at que o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal possa ser reavaliado e a reposio suspensa. A insuficincia adrenal secundria que ocorre aps a adrenalectomia pode persistir at por vrios meses; neste perodo, as recomendaes de incremento de dose de reposio em perodos de estresse (infeco, trauma, cirurgia) devem ser obedecidas com rigor, como em qualquer outro paciente com hipoadrenalismo. Para os casos de carcinomas adrenais inoperveis ou metastticos, a quimioterapia com mitotano associado com outros agentes (etoposdeo, cisplatina, doxorrubicina, estreptozotocina) representa a nica forma de tratamento, porm com resultados desanimadores.

Em alguns casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH, pode ser demonstrada in vivo a presena de um receptor anmalo modulando a secreo de cortisol. Nestas situaes, a tentativa do tratamento com um antagonista ou bloqueador do receptor uma alternativa de controle em curto prazo, embora o seguimento crnico nunca tenha sido feito, e, em nenhum dos casos acompanhados. demonstrou-se reduo dos ndulos. Como exemplos, podemos citar o uso de betabloqueadores para os casos de secreo de cortisol mediada pelo receptor beta-adrenrgico e de acetato de leuprolida (Lupron) quando a doena causada por expresso ectpica do receptor de LH/hCG. Alternativas teraputicas adrenalectomia continuam como mtodos experimentais, e incluem a alcoolizao adrenal por injeo percutnea guiada por tomografia e a injeo de cido actico.

Tratamento dos Tumores Ectpicos Secretores de ACTH

O tratamento definitivo s conseguido com a remoo completa do tumor. Alguns carcinomas neuroendcrinos podem ser grandes e j se manifestar com metstase ao diagnstico, o que impossibilita ou limita a eficcia do tratamento cirrgico. Nos casos onde h doena remanescente, o controle do hipercortisolismo (algumas vezes s atingido com adrenalectomia bilateral) capaz de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, mesmo naqueles com doena francamente disseminada. Como so tumores neuroendcrinos, podem apresentar captao de substncias, como anlogos de somatostatina e meta-iodo-benzilguanidina (131I -MIBG), que podem ser utilizados como tratamento (administrao de octreotida marcado com 177Lu ou131I-MIBG com em dose alta).

Tratamento da Doena de Cushing

O tratamento da doena de Cushing um desafio neuroendocrinolgico por excelncia, e compreende as seguintes intervenes: (1) cirurgia transesfenoidal; (2) radioterapia; (3) radiocirurgia e (4) adrenalectomia. Quando as intervenes no atingem sucesso ou enquanto se aguarda o seu efeito, o controle clnico deve ser tentado com medicaes (principalmente com cetoconazol, que mais eficaz e melhor tolerado). Contudo, quando se esgotam as possibilidades, a adrenalectomia bilateral deve ser cogitada.

Cirurgia Transesfenoidal ou Transcraniana

A cirurgia transesfenoidal o tratamento de escolha para os microadenomas corticotrficos, sendo indicada adenomectomia com preservao da hipfise normal adjacente sempre que o tumor for identificvel, ou hemi-hipofisectomia do lado indicado pelo cateterismo dos seios petrosos inferiores. As taxas de cura dependem da experincia do neurocirurgio e situam-se em torno de 60% para microadenomas confinados sela. A mortalidade cirrgica beira 2%, enquanto a morbidade (meningite, diabete inspido, fstula liqurica, TVP/TEP) pode ultrapassar 14%. A incidncia de hipopituitarismo aps a cirurgia fica entre 10 e 20% na maioria das sries, e os setores mais afetados so o somatotrfico e o gonadotrfico. A avaliao da remisso em pacientes com doena de Cushing aps cirugia transesfenoidal difcil, mas valores de cortisol srico baixos (principalmente se menores que 1,8 ug\dL) aps 2 semanas do procedimento cirrgico parecem ser o melhor preditor de remisso da doena. A cirurgia transcraniana pode ser indicada para tratamento de tumores com extenso suprasselar importante, muitas vezes inabordveis pela via transesfenoidal. A abordagem dos tumores que invadem extensivamente os seios cavernosos pode ser feita, mas a taxa de complicaes neurolgicas e neuroendcrinas alta.

Radioterapia e Radiocirurgia
A radioterapia hipofisria utilizada como um tratamento de segunda linha, uma vez que sua taxa de sucesso inferior cirurgia, e o controle do hipercortisolismo lento e gradual. O hipopituitarismo, que ocorre em aproximadamente 50%

dos pacientes aps alguns anos, e a possibilidade de complicaes imediatas e tardias (radionecrose, leso de vias pticas, induo de neoplasias secundrias) devem ser considerados na indicao de radioterapia. A radiocirurgia estereotxica j foi utilizada para corticotropinomas, com taxas de resposta variando entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais. Os tumores devem ser menores que 3 cm e devem guardar uma distncia mnima de 3 a 5 mm do quiasma ptico para minimizar o risco de leso actnica. Contudo, no existem grandes sries de casos com seguimento por perodo suficiente para que a segurana e eficcia do mtodo sejam adequadamente avaliadas.

Adrenalectomia
A adrenalectomia bilateral considerada um tratamento de segunda ou terceira linha para a doena de Cushing. capaz de normalizar o hipercortisolismo. Contudo, o risco de sndrome de Nelson torna esta opo teraputica menos atrativa, especialmente em crianas, grupo mais suscetvel ao seu desenvolvimento.

PROGNSTICO
Os adenomas adrenais secretores de cortisol so curveis cirurgicamente. Aps um perodo varivel de insuficincia adrenocortical secundria, a secreo de ACTH pela hipfise restabelece-se e a adrenal remanescente recupera sua funo normal, no havendo mais necessidade de suplementao de glicocorticoide ao paciente. Os carcinomas adrenais tm um prognstico mais reservado, sendo o estadiamento o principal determinante de sobrevida. Carcinomas pequenos restritos glndula adrenal no momento da cirurgia so curveis, enquanto tumores grandes, invasivos ou metastticos geralmente causam o bito, a despeito de outras formas de tratamento. Embora a remisso completa como resposta quimioterapia seja excepcionalmente rara, seu uso nos pacientes com doena avanada justifica-se pela possibilidade de controle pelo menos temporrio da doena, e pela falta de outros mtodos teraputicos. A sndrome de secreo ectpica de ACTH curvel cirurgicamente, desde que o diagnstico topogrfico seja feito com preciso, e que o tumor no seja irressecvel, o que muitas vezes no conseguido. Nestes casos, o controle do hipercortisolismo por meio de medicamentos ou at mesmo adrenalectomia melhora o prognstico do paciente. Quando no se atinge remisso da doena de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo achado de nveis suprimidos de cortisol na manh na primeira semana aps a cirurgia), uma reabordagem cirrgica tem chances muito menores de obter sucesso. O hipercortisolismo crnico, mesmo que subclnico, parece ser responsvel pelo excesso de mortalidade cardiovascular que os pacientes apresentam durante o seu acompanhamento. Alm disso, os pacientes podem apresentar complicaes osteometablicas e psiquitricas, o que agrava ainda mais sua morbidade. Assim, a normalizao dos nveis de cortisol deve ser tentada sempre que possvel, por meio de radioterapia, medicamentos ou, em ltimo caso, adrenalectomia bilateral.

TPICOS IMPORTANTES
As causas mais comuns de Sndrome de Cushing so o uso exgeno de corticoides e doena de Cushing. O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos de Sndrome de Cushing endgena; destes a doena de Cushing representa cerca de 80%. Os adenomas hipofisrios produtores de ACTH so, na sua maioria, microadenomas. As causas ACTH-independentes, em particular os tumores adrenais, so a causa mais importante na populao peditrica. O sintoma mais prevalente da doena de Cushing a obesidade, que ocorre em cerca de 90% dos casos, principalmente na regio abdominal. A pletora facial ocorre em cerca de 70% dos pacientes.

A fraqueza muscular ocorre em 60% dos pacientes e um sintoma de maior especificidade. A hipocalemia costuma ser proeminente e, por vezes, a nica alterao sugestiva de Cushing em pacientes com secreo ectpica de ACTH.

O diagnstico da Sndrome de Cushing pode ser realizado com a dosagem do cortisol urinrio livre, teste de supresso com dexametasona com dose de 1 mg e dosagem de cortisol da meia-noite.

Para aumentar a sensibilidade da dosagem do cortisol urinrio livre, devemos repetir o exame por 3 vezes. A dosagem de ACTH o principal exame diferenciador no diagnstico etiolgico da Sndrome de Cushing, com valores acima de 20 pg/mL indicando etiologia ACTH-dependente e valores menores que 10 pg/mL indicando causas ACTH-independentes.

O teste do CRH importante para diferenciar entre causas ACTH-dependentes ou independentes. O cateterismo do seio petroso o padro-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes, mas usualmente reservado para pacientes sem alteraes hipofisrias ou com tumores hipofisrios menores que 6 mm.

O tratamento medicamentoso da Sndrome de Cushing inclui medicaes como mitotano, cetoconazol e octreotida.

O tratamento de escolha para a doena de Cushing causada por microadenoma a cirurgia transesfenoidal, com radioterapia, radiocirurgia e at adrenalectomia como opes de segunda linha.

Cirurgia transcraniana pode ser necessria na doena de Cushing, quando o tumor no abordvel por via transcraniana.

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FONTE: http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing.htm