Rim e Hipertenso

Dr. Istnio F. Pascoal 1 Dcio Mion Jr 2

I INTRODUO O rim e a hipertenso arterial interagem de maneira ntima e complexa. O debate se a hipertenso a causa ou a consequncia da doena renal no tem apenas importncia acadmica. No exame de um caso isolado, muitas vezes difcil determinar se o rim est originando ou sendo vtima da hipertenso, evidenciando que etiologias diferentes podem ser clnica e laboratorialmente superponveis. No obstante, a hipertenso agora citada como causa da insuficincia renal de 25% dos pacientes iniciando tratamento dialtico crnico nos EUA. Dilise e transplante so teraputicas extremamente dispendiosas e a preveno da leso renal associada hipertenso assume tambm grande importncia econmica. Enquanto a hipertenso primria tem sido atribuda, em parte, a alteraes intrnsecas no manuseio renal de sdio, a hipertenso secundria mais comumente causada por doena renal parenquimatosa. Hipertenso sistmica, seja primria ou secundria, o fator de risco mais importante para a perda progressiva da funo renal. Ademais, a grande maioria dos pacientes com doena renal desenvolve ou agrava a hipertenso sistmica medida que a funo renal diminui. A principal repercusso morfolgica renal da hipertenso genericamente denominada nefroesclerose, que pode ser caracterizada como benigna ou maligna. Enquanto a progresso da insuficincia renal dramaticamente rpida em pacientes com hipertenso maligna no tratada, o curso do envolvimento renal na hipertenso
Mdico nefrologista, Doutor em Nefrologia pela USP, Pesquisador Associado CNPq/UnB Disciplinas de Nefrologia e de Obstetrcia da Faculdade de Cincias da Sade da Universidade de Braslia, Braslia-DF 2 Doutor em Medicina e Chefe da Unidade de Hipertenso Arterial do Hospital das Clnicas,disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, (USP)
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benigna muito varivel, embora quanto mais intensa e duradoura a hipertenso, tanto mais grave a leso e o consequente impacto sobre a funo renal. A via pela qual a hipertenso lesa o rim ainda no est completamente conhecida. Poderia ser atravs do aumento da espessura arteriolar e diminuio do lumen levando isquemia e glomeruloesclerose - ou pelo aumento da presso intraglomerular, que igualmente pode causar glomruloesclerose. De maior interesse que enquanto o curso da doena renal acelerado na vigncia de hipertenso arterial persistente, a diminuio da presso arterial retarda, e algumas vezes previne, a perda da funo renal. II - RIM COMO CAUSA DE HIPERTENSO ARTERIAL PRIMARIA A presso arterial e determinada pelo debito cardaco e a resistncia perifrica total. Hiper-reatividade cardaca, resultando em aumento do dbito cardaco, e hiperreatividade vascular, causando aumento da resistncia perifrica total, so os cenrios fisiopatolgicos presentes, em diferentes combinaes e intensidades, nas diversas formas de hipertenso arterial. Vrios fatores genticos e ambientais, atuando sobre muitos rgos e sistemas, tm sido implicados na gnese da hipertenso. Mltiplas anormalidades na funo renal parecem ter papel crtico no incio, no desenvolvimento e na manuteno da hipertenso primria, a saber: a) Sdio e volume Desde ha muitos anos, alterao no manuseio renal de sdio tem sido implicada na patogenese da hipertenso primaria humana. Em 1963, Ledigham e Cohen(2) propuseram que a hipertenso seria iniciada por uma expanso do volume plasmatico e do liquido intersticial. Isto resultaria em aumento da presso venosa central, do debito cardaco e, finalmente, dos nveis da presso arterial. Este estado hipertensivo, recm desenvolvido, aumentaria a diurese visando a impedir o acumulo posterior de liquido extracelular. Subsequentemente, ocorreria aumento na resistncia vascular perifrica e o debito cardaco tenderia a voltar ao normal, transformando a fase crnica da hipertenso em um processo mediado predominantemente pelo aumento da resistncia vascular perifrica. A necessidade

de maior presso de perfuso renal para excretar a carga de sal e gua aumentada, devido a algum defeito renal desconhecido, tornaria alguns indivduos susceptveis ao desenvolvimento de hipertenso. Experimentos de transplantao cruzada, nos quais rins transplantados de animais hipertensos induziram hipertenso em animais previamente normotensos, enquanto rins de doadores normotensos normalizaram a presso arterial em receptores hipertensos(3), aumentaram a crena da importncia do rim na gnese da hipertenso. Guyton et al(4) ampliaram estes conceitos e sugeriram que a hipertenso primaria e caracterizada por anormalidades no fenmeno de natriurese pressorica, isto e, inicialmente haveria uma inabilidade do rim em excretar um volume adequado de urina, na vigncia de nveis normais da presso atrelai. Assim, o fluido se acumularia no corpo, ate que a presso arterial aumentasse o suficiente para balancear a excreo com a ingesta de lquidos. A elevao da presso arterial sistmica aumentaria o fluxo sangneo para virtualmente todos os tecidos do corpo. Em resposta, um mecanismo local de controle do fluxo sangneo (mecanismo de autorregulao) aumentaria a resistncia vascular perifrica, restaurando a normalidade da perfuso. O preo biolgico para esta adaptao chama-se "hipertenso arterial". Mais recentemente, Brenner et al(5) consideraram a reduzida capacidade de excreo renal de sdio, e o consequente desenvolvimento de hipertenso arterial, como sendo uma resposta adaptativa a diminuio congnita do numero de nefrons funcionantes, a semelhana do que ocorre na doena renal adquirida ou na ablao renal cirrgica. Uma vez estabelecida a hipertenso, outros fatores, tais como aumento da resistncia vascular perifrica e alteraes estruturais na vasculatura renal e extrarrenal, tendem a perpetuar o processo e tornar a hipertenso arterial mantida. b) Sistema renina-angiotensina O sistema renina-angiotensina clssico consiste de renina produzida pelo rim, do substrato da renina (angiotensionogenio) produzido pelo fgado, e da enzima conversora da angiotensina (ECA), localizada nos pulmes. Sabe-se agora que muitos tecidos contem renina, angiotensinogenio e ECA e podem sintetizar angiotensina II, independentemente da renina e seu substrato circulantes. Eles agem localmente como fatores de crescimento, neurotransmissores e constritores do msculo liso. Genericamente, a secreo de renina pelo rim e estimulada quando

ocorre diminuio da volemia, da presso arterial sistmica ou do liquido corpreo total. Os mecanismos intrarrenais primrios que regulam a liberao de renina, sob circunstancias fisiolgicas normais, so 1) a carga de cloreto de sdio na macula densa, e 2) o sensor barorreceptor da arteriola aferente. Ambos os mecanismos funcionam em cada nefron, o qual regula a liberao de renina do seu prprio aparelho justaglomerular. Baixa concentrao de cloreto de sdio na macula densa e baixa presso aferente estimulam a liberao de renina. De acordo com Sealey e Laragh(6), muitos pacientes com doenca hipertensiva exibem um defeito no qual a secreo de renina no diminui em resposta a uma dieta hiperssodica ou face a persistente elevao da presso arterial media. Em contraste, individuos normais prontamente reduzem a secreo renal de renina para niveis muitos baixos mediante a ingestao de sal ou mesmo discreta elevao da presso arterial. Assim, um nvel normal de renina plasmatica pode ser considerado "inapropriado" ou francamente anormal em um indivduo hipertenso. Apenas 20% dos pacientes com hipertenso primaria respondem a estes estmulos com marcada supresso de renina, como fazem os indivduos normais. Uma hiptese atraente para esta elevao inapropriada de renina e a da "heterogeneidade do nefron". De acordo com esta teoria, uma subpopulao de nefrons isquemicos devido a estreitamento da arteriola aferente, no excreta sal adequadamente e secreta renina continuamente. O nvel inapropriado de renina, assim gerado, poderia perturbar a natriurese adaptativa dos nefrons vizinhos. A situao resultante, em que ha elevada reteno de sdio para o nvel de renina plasmatica, isto e, um produto sodio-renina plasmatica elevado, poderia provocar hipertenso. A correo da hipertenso pelo uso de agentes que bloqueiam angiotensina II (inibidores da ECA) ou suprimem a secreo de renina renal (betabloqueadores), so evidencias adicionais de que este mecanismo pode participar da gnese da hipertenso essencial. c) Sensibilidade a sal Alteraes no balano de sdio e do volume do liquido extracelular tem efeitos diferentes em indivduos normais e hipertensos. Embora a maioria dos estudos populacionais no assegure evidencias consistentes para uma relao causal entre sal e hipertenso, alguns deles sugerem que o sal, se no suficiente, pode ser necessrio para o desenvolvimento de hipertenso. Mesmo quando respostas individuais so examinadas, observa-se que a presso arterial de alguns indivduos responde a manipulao diettica de sdio (sal-sensiveis), enquanto a de outros no

(sal-resistentes)(7,8). Embora diferentes critrios tem sido utilizados para definir a "sensibilidade a sal", algumas caractersticas populacionais tem sido identificadas e alguns mecanismos fisiopatognicos sugeridos. Indivduos sensveis a sal tendem a ser mais velhos, ter nveis mais baixos de renina plasmatica e elevao dos nveis de catelocaminas plasmaticas ou urinarias(9). Tem sido proposto que alterao no manuseio renal de sdio pode ser responsvel pela sensibilidade a sal, mas esta possibilidade no esta ainda convincentemente demonstrada. Em pessoas saudveis e em animais de experimentao a restrio diettica de sal tende a aumentar e a sobrecarga de sal tende a diminuir os nveis plasmaticos de norepinefrina, enquanto que em pacientes com hipertenso "sensvel a sal" os nveis de norepinefrina no so suprimidos durante sobrecarga de sal. Estes achados sugerem que a ausncia de supresso da atividade simptica pode contribuir para a sensibilidade a sal. Igualmente, um desbalano entre norepinefrina (anti-natriuretica) e dopamina (natriuretica) poderia contribuir. A maioria dos pacientes com hipertenso sensvel a sal no aumenta a excreo urinaria de dopamina frente a uma dieta hipossodica(10). Finalmente, parece ser o cloreto, mais do que o sdio, o responsvel pelo aumento na presso arterial. d) Sistema nervoso simpatico renal Ha abundante inervao adrenergica no rim, incluindo arteriolas aferente e eferente, tubulos proximal e distal, alca ascendente de Henle e aparelho justaglomerular. Ainda, o sistema nervoso simptico renal modula a liberao de renina via receptores beta-adrenergicos e controla a hemodinamica renal via receptores alfaadrenergicos. Aumento na atividade do simpatico renal poderia contribuir para a gnese da hipertenso arterial atravs de vrios mecanismos : aumentando a reabsoro tubular de agua e sodioaumentando a secreo de renina e a formao de angiotensina II, aumentando a resistncia vascular renal e reduzindo o ritmo de filtrao glomerular. Um aumento primrio da atividade do simptico renal poderia produzir reteno de sodio por multiplos mecanismos. Efetivamente, a atividade do simpatico renal esta aumentada em varios modelos de hipertenso experimental(11). Denervao renal resulta em elevao na excreo de sodio, alem de retardar o desenvolvimento ou atenuar a magnitude da hipertenso se praticada antes do inicio da hipertenso(12). Varios achados em hipertenso humana implicam o sistema nervoso simpatico nesta cadeia patogenetica. Ha uma resposta vasodilatadora renal aumentada a administrao de antagonistas de alfa-adrenorreceptor dentro da

arteria renal. Pacientes com hipertenso primaria tambem apresentam niveis elevados de norepinefrina na veia renal(13). Finalmente, individuos uremicos hipertensos tem atividade aumentada do sistema nervoso simpatico periferico(14). Assim, varias linhas de evidencia sugerem um importante papel para a inervao simpatica renal na patogenese da hipertenso primaria. e) Mecanismos hipotensores renais Desde 1936 inumeros estudos foram realizados para avaliar o mecanismo pelo qual a remoo de ambos os rins causa hipertenso sistemica (hipertenso renopriva). Alguns dados sugeriram que este efeito se devia a ausencia da ao vasodilatadora normal de varias substancias sintetizadas pelo rim(15), enquanto outros indicavam que a presso arterial aumentava devido a inevitavel reteno de volume (hiperhidratao). Enfim, quais as razoes porque a presenca de tecido renal mantem a presso arterial normal e sua ausencia causa hipertenso ? Varias possibilidades existem, mas a unica com embasamento experimental suficiente e a da produo de substancias vasodilatadoras pelo rim normal, na ausencia das quais a presso arterial se eleva. Prostaglandinas, o sistema cinina-calicreina e, mais recentemente, os fatores relaxantes derivados do endotelio (EDRFs), agindo isolada ou combinadamente, so, atualmente, os melhores candidatos para essa funo. f) Modelos experimentais Modelos geneticos de hipertenso experimental tem sido desenvolvidos com o objetivo de mimetizar a patogenese da hipertenso primaria humana. Os mais comumente usados so as cepas de ratos espontaneamente hipertensos (SHR spontaneously hypertensive rats) e Dahl sensivel a sal. Os ratos do modelo SHR desenvolvem hipertenso sem necessidade de manobras adicionais tais como sobrecarga de sal, e apresentam complicaes em orgaos alvos. A semelhanca da hipertenso primaria humana, a patogenese da hipertenso no SHR parece ser heterogenea : anormalidades celulares, no sistema nervoso central, neurohumoral e renais tem sido observadas. E um modelo com renina normal e resistente a sal. A despeito do debate sobre a aplicabilidade do SHR a hipertenso humana, este modelo tem sido muito util na avaliao dos efeitos anti-hipertensivos de muitas drogas(16). A cepa Dahl sensivel a sal foi desenvolvida em 1961. Ao contrario do SHR, fatores ambientais, alem de geneticos estao envolvidos no desenvolvimento da hipertenso(17). Aumento na ingesta de sal e necessario a rapida e completa expresso da hipertenso e este fato tem conferido um papel central ao rim. Como

seria esperado, em vista da dependencia de sodio, este e um modelo experimental com renina baixa. Um novo modelo de hipertenso arterial sistemica tem sido obtido em ratos atraves da inibio cronica da sintese do oxido nitrico, que parece ser o principal fator relaxante derivado do endotelio(18,19). A administrao continua de Nitroarginina, que bloqueia a sintese do oxido nitrico, causa hipertenso arterial, vasoconstrico e hipoperfuso renal, queda do ritmo de filtrao glomerular, aumento dos niveis plasmaticos de renina, aumento da atividade simpatica renal(20), obliterao arteriolar focal e necrose fibrinoide do glomerulo(19). III - RIM COMO CAUSA DE HIPERTENSO SECUNDARIA Em 1914, Volhard e Fahr achavam que todos os casos de hipertenso eram secundarios a doenca renal. Esta hipotese foi amplamente aceita ate os anos 40, quando Talbott e Smith relataram que o dano renal era consequencia, mais do que causa, de hipertenso primaria. Como visto acima, esta interrelao permanece controversa, mas, sem duvida, o rim exerce grande influencia na maioria dos casos de hipertenso. Um defeito na funo renal quase certamente esta envolvido na patogenese da hipertenso primaria, enquanto a insufiencia renal cronica e a causa mais comum de hipertenso secundaria. Diferentes formas de acometimento renal geram hipertenso sistemica por diferentes mecanismos. a) Doenca renal parenquimatosa A associao entre hipertenso e doenca renal cronica tem sido reconhecida desde o trabalho pioneiro de Richard Bright no Guy's Hospital em 1836. A doenca renal cronica e a causa mais comum de hipertenso secundaria (2 a 5%), a qual ocorre em aproximadamente 80% dos pacientes com insuficiencia renal cronica. Esta alta incidencia de hipertenso torna-se critica porque mais da metade dos pacientes em programa dialitico morre de causa cardiovascular, especialmente no primeiro ano de tratamento. A rigor, todas as formas de doenca renal parenquimatosa podem causar ou agravar a intensidade da hipertenso pre-existente e, por seu turno, a hipertenso pode contribuir para a progresso da propria doenca renal. Varios fatores contribuem para a patogenese da hipertenso em pacientes com doenca renal parenquimatosa. Expanso do volume intravascular e o componente fisiopatologico mais importante, o que torna a restrio dietetica de sal ou a administrao de diureticos (ou tratamento dialitico, quando indicado) cruciais no manuseio da hipertenso destes pacientes. O sistema renina-angiotensiva participa em alguns casos. Nestes pacientes, frequentemente se observam niveis plasmaticos

de renina e angiotensina II inapropriadamente elevados para seu estado de repleo volemica e a presso arterial pode ser efetivamente reduzida, na maioria das vezes, com o uso de inibidores da ECA, bloqueadores da angiotensina II ou a realizao de nefrectomia bilateral. Os niveis plasmaticos de norepinefrina e a atividade simpatica periferica estao elevados, o que implica tambem o sistema nervoso autonomo na genese da hipertenso. Reduo do tonus dopaminergico central e da atividade barorreceptora, e aumento na concentrao intracelular de calcio e nos niveis plasmaticos de B-endorfina e B-lipotropina, observados na maioria dos pacientes uremicos, so potencialmente responsaveis pela exacerbao da atividade nervosa simpatica. Mais recentemente, o papel do endotelio vascular tem sido enfatizado na hipertenso da doenca renal parenquimatosa, evidenciado principalmente por anormalidades nos vasodilatadores endogenos - como oxido nitrico - e nos niveis plasmaticos de endotelina. A inibio cronica do oxido nitrico causa intensa vasoconstrico renal e aumento na atividade do sistema nervoso simpatico renal(20). Alem disso, a sintese de oxido nitrico pode ser inibida por um composto endogeno (N-N-dimetil-arginina), o qual se encontra elevado em pacientes uremicos sob tratamento dialitico. Os niveis sericos de endotelina, o mais potente vasoconstrictor isolado ate agora, se encontram elevados em pacientes hipertensos com insuficiencia renal cronica e se correlacionam com a intensidade da hipertenso(21). Eritropoetina recombinante humana, atualmente utilizada no tratamento da anemia de pacientes com doenca renal cronica, pode piorar a hipertenso e aumentar a necessidade de drogas anti-hipertensivas. Este efeito, entretanto, nao e observado em pacientes recebendo eritropoetina por outras razoes, sugerindo que a doenca renal cronica pode conferir uma susceptibilidade particular a ao hipertensiva da eritropoetina. Ademais, quanto mais intensa a anemia e mais rapida a sua correo, maior a incidencia da hipertenso induzida pela eritropoetina recombinante humana e sua patogenese provavelmente e resultante de aumentada responsividade vascular a norepinefrina e angiotensina II e a aumento da concentrao intracelular de calcio e da secreo de endotelina(22). Blaustein(23) e Maxwell(24) tem proposto que a hipertenso na insuficiencia rnal cronica e devida a presenca de um inibidor circulante do transporte celular de sodio, o qual aumentaria os niveis de calcio intracelular, como faria tambem o PTH elevado, devido ao hiperparatiroidismo secundario(25). b) Modelo experimental

O modelo experimental mais aproximado desta condio clinica e a reduo de massa renal associada a sobrecarga de sal. Este modelo pode ser desenvolvido em varias especies, mas ratos e caes so os mais comumente utilizados. Aproximadamente 5/6 de ablao da massa renal e necessaria para se observar evidencias bioquimicas de insuficiencia renal. Este grau de reduo de massa renal, per se, resulta em apenas discreto aumento da presso arterial. A exacerbao dos niveis pressoricos requer um excesso de sal na agua de beber ou na dieta. Este modelo e outro exemplo de hipertenso sodio-dependente, com renina baixa. Embora a reteno de sodio seja o mecanismo primario deste modelo, outros fatores, como a ativao do sistema nervoso simpatico, do sistema arginina-vasopressina e a diminuio da liberao de substancias vasodilatadoras pelo rim, podem estar envolvidos. c) Hipertenso renovascular A elevao persistente da presso arterial causada por estenose, constrico ou leses na vasculatura de um ou ambos os rins e genericamente chamada de hipertenso renovascular. Sumariamente, a hipertenso renovascular pode afetar menos de 1% de uma populao hipertensa nao selecionada e ate 30% de pacientes referidos para centros especializados. E a causa mais comum de hipertenso potencialmente curavel. Em grande medida a hipertenso e resultante de hiperatividade do sistema renina-angiotensina, o qual exerce aes sistemicas e intrarrenais intensas e duradouras(26). d) Nefropatia diabtica Diabetes mellitus uma causa comum de isuficincia renal crnica em todo o mundo, senso listada como a mais comum nos EUA. A prevalncia de hhipertenso em diabetes tem sido estimada entre 30% e 80%, dependendo da idade do paciente e do tipo e durao do diabetes. Embora os nveis da presso arterial em pacientes diabticos com nefropatia sejam mais elevados que aqueles sem nefropatia, a hipertenso no est necessariamente associada presena da nefropatia. Pacientes diabeticos sem nefropatia, tem duas vezes a prevalencia de hipertenso de nao diabeticos. Isto e particularmente verdadeiro no diabetes tipo II (nao insulinodependente). Nos pacientes com diabetes tipo I (insulino-dependente) a hipertenso frequentemente se restringe aqueles que desenvolvem nefropatia, o que ocorre em cerca de 30% dos casos. As observaes de Ferranini et al(28), de que a captao de glicose induzida pela insulina esta comprometida em pacientes jovens com

hipertenso primaria, tem aumentado a possibilidade de que a resistencia a insulina possa mediar a hipertenso em alguns pacientes com hipertenso primaria ou hipertenso relacionada ao diabetes. Exatamente como isto ocorre ainda nao esta claro, embora as possibilidades incluem aumento na reabsoro de agua e sodio e hiperatividade simpatica mediadas pela insulina, bem como aumento na disponibilidade de calcio intracelular. A insulina parece ter um efeito vasodilatador direto e a resistencia a este efeito tambem poderia contribuir para a elevao da presso arterial. III - RIM COMO VITIMA DA HIPERTENSO O virtual desaparecimento da hipertenso maligna nos paises desenvolvidos causou um correspondente declinio na incidencia da uremia caracteristica desta forma de hipertenso. Em consequencia, a ateno tem sido orientada para os riscos residuais do dano renal associado com a mera elevao da presso arterial. Aproximadamente 25% dos pacientes que iniciam programa de dialise atualmente tem nefropatia hipertensiva, definida como insuficiencia renal na qual hipertenso arterial e o unico fator etiologico conhecido, sendo esta incidencia ainda maior se considerarmos apenas pacientes da raca negra. De interesse, praticamente todos estes casos poderiam ser prevenidos, ou ter sua incidencia reduzida significantemente, mediante o adequado controle da presso arterial. a) Mecanismos da leso renal causada por hipertenso sistemica A hipertenso causa dano renal por multiplos mecanismos, os quais podem variar nas diferentes formas de leso renal. Um dos mais conhecidos mecanismos e o da isquemia, no qual um estado de hipoperfuso renal causa atrofia isquemica do parenquima e, as vezes, esclerose glomerular. Este mecanismo e o principal fator operante na hipertenso renovascular. Em contraste, naqueles pacientes com hipertenso secundaria a doenca renal intrinseca, hiperperfuso e hipertenso glomerular desempenham um papel patogenetico mais importante. Inumeros modelos animais de doenca renal hipertensiva tem sido utilizados para ilustrar os diferentes padroes de hemodinamica glomerular que contribuem para a obsolescencia dos glomerulos. A resistencia arteriolar aferente usualmente determina o grau de transmisso da presso sistemica para a rede capilar glomerular. A resposta autoreguladora do rim normal a uma elevao da presso de perfuso e um aumento eficiente na resistencia arteriolar aferente (pre-glomerular), tal que a presso sistemica aumentada nao seja completamente transmitida ao

glomerulo. Entretanto, em alguns casos, vasodilatao arteriolar aferente (ou inabilidade para contrair) pode comprometer a capacidade do rim em contrapor-se a hipertenso sistemica, que e entao livremente transmitida para o interior do glomerulo, resultando em hipertenso capilar glomerular (fig. 1). As manifestaes renais da hipertenso primaria so muito proximas daquelas observadas em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Nos SHR, apesar da elevada hipertenso sistemica, vasoconstrico arteriolar aferente impede a excessiva transmisso de fluxo e presso para o glomerulo e a presso capilar glomerular permanece relativmante normal. A despeito da hipertenso sistemica, a leso renal e discreta e tardia. Em humanos, uma situao fisiopatologica similar de hipertenso sistemica com presso capilar glomerular normal poderia explicar a incidencia relativamente baixa de doenca renal terminal entre os pacientes com hipertenso primaria. Ao contrario da vasoconstrico aferente proterora encontrada nos SHR, muitas formas de doenca renal intrinseca so caracterizadas por vasodilatao arteriolar aferente, o que expoe o rim ao risco de dano glomerular adicional na vigencia de hipertenso sistemica. A importancia da vasoconstrico arteriolar aferente, em conferir proteo para a microvasculartura glomerular, esta claramente demonstrada em situaes nas quais um estimulo vasodilatador renal especifico se associa a hipertenso sistemica. A ablao parcial de massa renal, a ingestao de dieta hiperproteica e a interposio do estado gestacional tem em comum o efeito de diminuir a resistencia arteriolar aferente, e assim, facilitar a transmisso da presso sistemica diretamente para a rede capilar glomerular. Ns avaliamos a influencia diferencial da hipertenso sobre o curso da nefropatia induzida pela adriamicina entre ratas virgens e gravidas (29). A gravidez, per se, nao alterou a evoluo da nefropatia em ratas normotensas. Em ratas virgens, a hipertenso arterial acentuou apenas moderadamente as alteraes morfologicas renais. Entretanto, a hipertenso arterial agravou e acelerou o curso da nefropatia em ratas gravidas. Em suma, as alteraes renais foram substancialmente mais pronunciadas nas ratas gravidas hipertensas, quando comparadas com gravidas normotensas ou virgens hipertensas, o que estabelece uma inequivoca associao entre a interposio da gravidez e o efeito deleterio da hipertenso arterial sobre a evoluo desta forma de nefropatia experimental. A reduo da presso capilar glomerular por interveno farmacologica(30) ou dietetica(31) consistentemente diminui a velocidade de perda da funo renal e limita

o desenvolvimento de proteinuria e glomeruloesclerose. Este padrao hemodinamico glomerular - vasodilatao aferente e hipertenso capilar glomerular - provavelmente esta presente na nefropatia diabetica e outras doencas renais progressivas em seres humanos. Entretanto, outros mecanismos adicionais de leso renal podem agir sinergicamante com o aumento da presso capilar glomerular para acelerar a doenca renal. O papel potencial da hipercolesterolemia, como fator de risco para a progresso da doenca renal, tem sido enfatizado mais recentemente. Suplementao dietetica de colesterol agrava a doenca renal em modelos experimentais, enquanto a terapeutica farmacologica hipolipemiante retarda sua progresso. Em estudos examinando os efeitos aditivos potencias da hipertenso e hipercolesterolemia, a combinao induziu mais leso glomerular do que qualquer fator isoladamente. A presenca de material fibrinoide no interior do glomerulo, em muitas formas de leso renal, sugere que a leso glomerular pode ser tambem causada por disfuno da celula endotelial. Alem disso, a elevao da presso capilar glomerular aumenta o trafego de macromoleculas para a regiao mesangial, o que estimula a sintese de componentes da matriz. E importante reconhecer, entretanto, que a influencia da presso arterial sobre a progresso da insuficiencia renal pode variar de acordo com a natureza da leso renal primaria, como ocorre com a prevalencia da propria hipertenso. b) Hipertenso como causa de doenca renal progressiva Varias alteraes morfologicas, coletivamente chamadas de nefroesclerose, tem sido encontradas nos rins de pacientes com hipertenso primaria. Dois grandes estudos populacionais avaliaram a incidencia e implicaes prognosticas destas leses. Dados do Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) mostram que aproximadamente 6% dos pacientes hipertensos nao tratados apresentaram declinio na funo renal que os coloca em risco significante para o desenvolvimento de insuficiencia renal cronica. Este risco e maior se forem considerados os pacientes idosos, de cor negra ou que apresentaram niveis mais elevados de presso arterial. Mais importante, a reduo da presso arterial para niveis inferiores a 150/95mmHg diminui este risco(32). Entretanto, no outro estudo, o Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP), o beneficio apos 2 anos de tratamento foi indistinguivel entre a populao branca ou preta, embora os homens pretos tiveram maior risco do que homens brancos(33). Ambos, o MRFIT e o HDFP, indicam que a maior contribuio para o desenvolvimento de insuficiencia renal cronica vem do segmento

da populao hipertensa com presso arterial diastolica entre 95 e 115 mmHg, embora proteo significativa da funo renal tenha sido obtida com a reduo da presso arterial em qualquer nivel. c) Hipertenso acelerando a progresso da insuficiencia renal Ha uma correlao entre o nivel da presso arterial e a progresso da insuficiencia renal. Por outro lado, independentemente do tipo de doenca renal, a incidencia e a intensidade da hipertenso aumentam pregressivmante a medida que a funo renal deteriora, de tal forma que virtualmente todos os pacientes com insuficiencia renal cronica estao hipertensos quando iniciam o tratamento dialitico. Ha sugestivas evidencias de que o tratamento da hipertenso retarda a progresso da insuficiencia renal na fase pre-dialitica e reduz a incidencia de eventos cardiovasculares na vigencia do tratamento dialitico(34). O que nao esta claro, entretanto, e se uma classe especifica de drogas oferece maior proteo renal do que outras e se a diminuio da presso arterial para valores abaixo dos normalmente aceitos (90mmHg - diastolica), conferiria qualquer proteo adicional, sem consequencias indesejaveis. d) Efeito da terapeutica anti-hipertensiva sobre a progresso da doenca renal Embora tem sido aceito que o tratamento da hipertenso retarda o desenvolvimento e/ou a progresso da insuficiencia renal, cuidadosa documentao em seres humanos ainda limitada e os resultados, em parte, conflitantes. Hipertenso primaria - Rostand et al (35) examinaram se o tratamento da hipertenso primaria previne o risco de desenvolvimento de insuficiencia renal. Eles observaram que a funo renal foi preservada em 85% dos 94 pacientes nos quais a hipertenso foi tratada. Entretanto, a deteriorao da funo renal observada em 15% dos pacientes nao diferiu entre a aqueles com hipertenso controlada ou nao. Tonsom et al (36) seguiram 176 pacientes com hipertenso primaria cuidadosamente diagnosticada. A funo renal e a presso arterial foram checadas apos 5 e 14 anos de seguimento. Apenas 6 pacientes apresentaram discreto aumento da creatinina apos 5 anos (reversivel em 3) e nenhum paciente desenvolveu insuficiencia renal terminal apos 14 anos, apesar de aproximadamente metade dos pacientes nao ter tido controle adequado da hipertenso. Este ultimo estudo sugere que a progresso para insuficiencia renal em pacientes com hipertenso primaria e um evento raro. Uma razao para estas discrepancias pode ser o registro casual da presso arterial realizado em todos os estudos acima. Esta

agora claro que em muitos individuos, talvez na maioria, a leitura instantanea da presso arterial pode nao ser representativa das 24 horas do dia. Ademais, o padrao de variao da presso arterial ao longo do dia se altera precocemente no curso da insuficiencia renal, com perda (ou atenuao) da queda noturna habitual. Assim, a carga da presso arterial ao longo das 24 horas pode ser maior (ou menor) do que aquela inferida da medida instantanea. O advento de aparelhos portateis de medida de presso arterial continua pode clarear, nos proximos anos, a relao entre presso arterial e progresso de insuficiencia renal. Doenca renal primaria - Portadores de doenca renal primaria podem experimentar um gradual declinio do ritmo de filtrao glomerular com a idade, como acontece com individuos normais, mas parece ocorrer uma acelerao da progresso da doenca renal na presenca de hipertenso diastolica persistente. No estudo HDFP(33), que seguiu 10940 pacientes hipertensos por 5 anos, apenas 5.8% dos pacientes entraram no estudo com elevao da creatinina serica. Deteriorao posterior da funo renal foi observada em 2,5% destes pacientes como um todo, mas em 22,7% daqueles que nao tiveram controle adequado da presso arterial. e) Ao diferencial de drogas anti-hipertensivas sobre a progresso da doenca renal Os estudos em modelos animais sugerem que a transmisso da hipertenso sistemica para o interior do glomerulo altera a hemodinamica intrarrenal, causando glomeruloesclerose focal ou agravando uma doenca renal pre-existente. Estes resultados tem sido de grande influencia sobre a terapeutica anti-hipertensiva disponivel, que agora objetiva diminuir tanto a presso sistemica quanto a presso intraglomerular. Consequentemente, os inibidores da ECA tem se tornado importantes agentes anti-hipertensivos desde que eles atingem ambos os objetivos, pelo menos em modelos animais. A avaliao destes efeitos em seres humanos e necessariamente indireta e ainda limitada, mas em estudos nao controlados tanto os inibidores da ECA quanto os bloqueadores de canais de calcio tem se mostrado uteis em diminuir a velocidade de progresso da doenca renal. Ruilope et al(37) mudaram a medicao em 10 pacientes com varias formas de doenca renal parenquimatosa de propanolol/hidralazina/furosemide para captopril. O controle da presso foi similar, mas houve maior proteo renal com captopril. Similarmente, um estudo randomizado mostrou que a adio de benazepril ao tratamento de pacientes com doena renal no diabtica diminuiu o risco de progresso da insuficincia renal.

Entretanto, um estudo prospectivo recente demonstrou progresso da insuficiencia renal em pacientes tratados com enalapril(38). Outros estudos tem encontrado que estes agentes efetivamente retardam a progresso da doenca renal, mas parte deste efeito pode ser independente do controle da presso arterial. Estudos mais completos, entretanto, tem sido realizados em portadores de nefropatia diabetica. Inumeros relatos evidenciam proteo renal com a maioria dos agentes que diminuem a presso arterial(39,40). Entretanto, nem todos os agentes foram estudados suficientemente. Poucos dados so disponiveis sobre a preservao da funo renal em pacientes diabeticos usando diureticos, alfa-agonista central, alfa-, beta- ou alfa-beta-bloqueador. Embora estas drogas possam ser eficazes, apresentam muitos efeitos colaterais e algumas so pouco toleradas, alem de nao apresentarem efeito intrarrenal especifico em modelos de diabetes experimental. O beneficio potencial dos inibidores da ECA, em prevenir o desenvolvimento ou retardar a progresso da nefropatia diabetica, tem sido demostrado em estudos clinicos e experimentais, mesmo na ausencia de hipertenso arterial sistemica(41,42). Embora os bloqueadores dos canais de calcio nao tenham efeitos hemodinamicos intrarrenais favoraveis, quando avaliados em modelo animal(46), o beneficio clinico destas drogas parece comparavel aqueles dos inibidores da ECA, particularmente em pacientes com nefropatia diabetica ja estabelecida(45). Presentemente, os inibidores da ECA constituem a opo como agente antihipertensivo inicial em pacientes diabeticos(43,44,). O nivel ideal para o qual a presso rarterial deve ser reduzida, ainda nao esta definido. Os valores padronizados pela OMS para definir hipertenso (160/95 mmHg) provavelmente so muito elevados para um rim sob risco. Evidencias epidemiologicas sugerem que a presso arterial diastolica inferior a 75-80 mmHg parece ser o alvo desejado. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Praxedes JN, Marcondes M: Rim e hipertenso. Rev Soc Cardiol ESP, 4:47-52, 1992. 2. Ledigham JM, Cohen RD: The role of the heart in the pathogenesis of renal hypertension. Lancet 2:979-985, 1963. 3. Cusi D, Bianchi G: The kidney in the pathogenesis of hypertension. Semin Nephrol 11(5):523-529, 1991.

4. Guyton AC, Cleman PJ, Cowley AW: A systems analysis approach to understanding long range arterial blood pressure control and hypertension. Circ Res 35:159-165, 1974. 5. Brenner BM, Anderson S: The interrelationships among filtration surface area, blood pressure, and chronic renal disease. J Cardiovasc Pharmacol 19(suppl 6):S1S7, 1992. 6. Sealey JE, Blumenfeld JD, Bell GM, Pecker MS, Sommers SC, Laragh JH: On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant renin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstriction-volume relationship. J Hypertens 6:763-777, 1988. 7. Kawasaki T, Delea C, Bartter FC, Smith H: The effect of high-sodium and lowsodium intakes on blood pressure and others related variables in human subjects with idiopatic hypertension. Am J Med 64:193-198, 1978. 8. Weinberger MH, Miller JZ, Luft FC, Grim CE, Fineberg NS: Definitions and characteristics of sodium sensitivity and blood pressure resistance. Hypertension 8(suppl II):II127-134, 1986. 9. Sullivan JM, Ralts TE: Sodium sensitivity in human subjects: hemodynamics and hormonal correlates. Hypertension 11:717-723, 1988. 10. Gill Jr JR, Grossman E, Goldstein DS: High urinary dopa and low urinary dopamine-to-dopa ratio in salt-sensitive hypertension. Hypertension 18:614-621, 1991. 11. Kopp UC, Dibona GF: The neural control of renal function. In: The Kidney: Physiology and pathophysiology. Seldin DW, Giebisch G, eds. New York, NY : Raven Press:1157-1204, 1992. 12. Dibona GF: Sympathetic neural control of the kidney in hypertension. Hypertension 19(suppl I):I28-135, 1992. 13. Julius S: Changing role of the autonimic nervous system in human hypertension. J Hypertens 9(suppl 7):S-59-65, 1990. 14. Converse et al ou Ronald Victor (Decio completa) 15. Grollman A, Muirhead EE, Vanatta J: Role of the kidney in pathogenesis of hypertension as determined by a study of the effects of bilateral nephrectomy and other experimental procedures on the blood pressure of the dog. Am J Physiol 157:21-31, 1949.

16. Chronic inhibition of nitric oxide synthesis. A new model of arterial hypertension. Hypertension 20(3):298302, 1992. 20. Sakuma I, Togashi H, Yoshioka M: N-methyl-L-arginine, an inhibitor of L-argininederived nitric oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve activity in vivo: a role for nitric oxide in the central regulation of sympathetic tone. 21. Shichiri M, Hirata Y, Audo K: Plasma endothelin levels in hypertension and chronic renal failure. Hypertension 15:493-496, 1990. 22. van Geet C, van Damme-Loembaerts R, Vanrusselt M, de Mol A, Proesmans W, Vermylen J: Recombinant human eritropoetin increases blood pressure, platelet aggregability and platelet free calcium mobilization in uremic children : a possible link? Thromb Haemost 64:7-10, 1990. 23. Blaustein MP: Sodium ions, calcium ions, blood pressure regulation and hypertension: a reassessment and a hypothesis. Am J Physiol 232:C165-173, 1977. 24. Maxwell MH< Waks AU: Cations and hypertension: sodium, potassium, calcium, and magnesium. Med Clin North Am 71:859-875, 1987. 25. Raine AE, Bedford L, Simpson AW: Hyperparathyroidism, platelet intracellular free calcium and hypertension in chronic renal failure. Kidney Int 43:700-705, 1993. 26. Martinez-Maldonado M. Clinical conference. Pathophysiology of renovascular hypertension. Hypertension 17:707-719, 1991. 27. Zanella MT, Freire MB, Pereira AB, Bonomo PP, Marson O, Kholman Jr O, Ribeiro AB: Microalbuminuria, arterial blood pressure, and retinopathy in insulin dependente diabetes. Rev Hosp So Paulo-Esc Paul Med 1(3):113-118, 1989. 28. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R: Insulin resistance in essential hypertension, N Engl J Med 317:350-357, 1987. 29. Pascoal IF, Saldanha LB, Leo P, Prado MJBA, Marcondes M, Prado EBA: Pregnancy aggravates adriamycin-induced nephropathy in hypertensive rats. Hypertension in Pregnancy 12(2):248, 1993. 30. Zatz R, Dunn RR, Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Inv 77:1925-1930, 1986. 31. El-Nahas AM, Paraskevakov H, Zoob S: Effect of dietary protein restriction on the development of renal failure after subtotal nephrectomy in rats. Clin Sci 65:399-406, 1983.

32. Walker WG, Neaton JD, Cutler JA, Neuwirth R, Cohen JD for the MRFIT Research Group: Renal function change in hypertensive members of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Racial and treatment effects. JAMA 268:3085-3091, 1992. 33. Shulman NB, Ford CE, Hall WD: Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function: results from the Hypertension Detection and Follow-up Program. Hypertension 13(suppl I):I-80-93, 1989. 34. National High Blood Pressure Education Program Working Group. Report on hypertension and chronic renal failure. Arch Intern Med 151:1280-1287, 1991. 35. Rostand SG, Brown G, Kirk KA, Rutsky EA, Dustan HP. Renal insufficiency in treated essential hypertension. N Engl J Med 320:684-688, 1989. 36. Tomson CRV, Peterson K, Heagerty AM: Does treated essential hypertension result in renal impairment. A cohort study. J Hum Hypertens 5:189-192, 1991. 37. Ruilope LM, Miranda B, Morales JM, Rodicio JL, Romero JC, Raij L: Converting enzyme inhibition in chronic renal faliure. Am J Kidney Dis 13:120-126, 1989. 38. Takagi N, Tokyta Y, Takeda K, Ueda S, Abe Y, Yabana M: Effect of long-term administration of angiotensin converting enzyme inhibitors on renal function in hypertensive patients associated with renal failure. In XI International Congress of Nephrology, Tokio, 1990 (abstract 321A). 39. Castiglione A, Savazzi GM: Physiopathology and clinical' aspects of diabetic nephropathy. Nephron 50:151-163, 1988. 40. Parving HH, Andersen AR, Smidt UM, Hommel E, Mathiesen ER< Svendsen PA: Effect of antihypertensive treatment on kidney function in diabetic nephropathy. BMJ 294:1443-1447, 1987. 41. Marre M, Leblanc H, Suarez L, Guyenne T, Menard J, Passa P: Converting enzyme inhibition and kidney function in normotensive diabetic patients with persistent microalbuminuria. BJM 294:1448-1452, 1987. 42. Mathiesen ER, Hommel E, Giese J, Parving HH: Efficiency of captopril in postponing nephropathy in normotensive insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. BMJ 303:81-87, 1991. 43. Apperloo AJ, Zeeuw D, Gluiter HE, Jong PE: Differential effects of enalapril and atenolol on proteinuria and renal haemodynamics in non-diabetic renal disease. BJM 303:821-824, 1991.

44. Bjorck S, Mulec H, Johnsen SA, Norden G, Aurell M: Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. BMJ 304:339-343, 1992. 45. Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group: Comparison between perindopril and nifedipine in hypertensive and normotensive diabetic patients with microalbuminuria. BMJ 302:210-216, 1991. 46. Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Nifedipine versus fosinopril in uninephrectomized diabetic rats. Kidney Int 41:891-897, 1992.

Fonte: MedOnline