TEMA 7. ORGANIZACIN TEMPORAL DE LA CONDUCTA: LOS RITMOS BIOLGICOS Y SUS TRASTORNOS.

Muchos de los procesos biolgicos son repetitivos y tambin comportamientos como el dormir, despertar, etc incluso las fases del sueo lo son. Esos son los ritmos biolgicos. Los de 24 horas se llaman circadianos, por ejemplo. El ritmo de dormir-despertar es un ritmo endgeno. El ambiente sirve para que el ritmo endgeno se adapte y sincronicemos nuestro ritmo (la luz). Tenemos estructuras hipotalmicas (Ncleo Supra Quiasmtico) que regulan el ritmo endgeno y tambin recibe informacin de la retina, un sentido, (tambin exgenamente). Ese ncleo est conectado a la glndula pineal (melatonina) que sincroniza endgenamente el ritmo circadiano y tambin es importante para los ritmos reproductores, los estacionales La cronofarmacologa investiga a qu hora y cunto se debe de administrar para que haya el mnimo de efectos secundarios.

1. RITMOS BIOLGICOS Y CONDUCTAS ADAPTATIVAS. Muchos procesos fisiolgicos (latidos, secrecin de determinadas hormonas, procesos comportamentales como actividad/inactividad dia/noche) varan temporalmente. La LH presenta un ritmo de 10 minutos, repetitivo cada hora. Cada 6h tambin hay secrecin rtmica y al medirlo mensualmente tambin nos encontramos con un ritmo anual. Dentro de cada ritmo hay otro dentro de l. Un ritmo biolgico es un conjunto de actividades cuya ocurrencia se produce con una cierta periodicidad no determinada ambientalmente. Evento recurrente estudiado por la cronobiologa. Esos ritmos tienen valor adaptativo para sincronizar nuestro comportamiento con el ambiente exterior (la adrenalina con un pico secretor por la maana para levantarnos). Pero, Cules son los requisitos para que algo sea considerado ritmo biolgico? Origen gentico, con estructuras biolgicas que lo regulen. Tiene que mantenerse en ausencia de seales externas. Tiene que poder sincronizarse con seales externas. Que las frecuencias de repeticin no flucten demasiado.

Hay 2 tipos de ritmos biolgicos: GEOFSICOS: frecuencia de repeticin bastante estable. Asociados a seales ambientales. Estn distintos tipos dentro de los geofsicos: Circatidales: la duracin es de 12h. de las mareas. Por ejemplo en animales que se alimentan al bajar la marea. Circadiano: la duracin es de 24h. valor adaptativo con la rotacin de la Tierra. Por ejemplo la actividad/no actividad, la temperatura corporal, la melatonina, GH y el cortisol. Circalunar: la duracin es de 1 mes lunar. Por ejemplo algunos animales que cazan con la luna llena. La menstruacin no es un ritmo circalunar.

Circanual: la duracin es de 1 ao. Por ejemplo el modelo migratorio de las aves, la hibernacin y la reproduccin.

NO GEOFSICOS: Ritmos ultradianos: quiere decir que se repite >1 vez al da. Se repite mucho. Como el sueo REM, la tasa cardaca, la secrecin de LH... Ritmos infradianos: con frecuencia de repeticin de <1 vez al da. Se repite poco. Como el ciclo estral de la rata que es cada 4 dias. El ciclo menstrual humano no tiene asociacin de ritmo geofsicamente vinculado: es infradiano.

2. RELOJES INTERNOS Y SEALES DEL ENTORNO. Al principio crean que los ritmos biolgicos estaban controlados exgenamente, aunque otros, como la tasa cardaca, no tenan nada que ver. Cmo demostrar la naturaleza exgena/endgena de los ritmos? Eliminando las variables exgenas, en entorno constante. Manipulando las variables externas y si no hay cambio, el ritmo debe ser interno. Jean Jacques dOrtous de Mairan hizo un experimento. Cogi una planta que se abria por el dia y se cerraba por la noche; y la introdujo en una caja aislada de la luz. Al meter la planta en la caja vio que segua abrindose por la maana y cerrndose por la noche. Otros animales que orbitan en el espacio tambin mantienen sus ritmos aunque tengan luz constante dentro de la cabina espacial, incluso si se ponen en distintos ambientes. En los trasplantes de rganos, ste tiene la misma ritmicidad que tena en el donante. Los ritmos biolgicos tienen naturaleza interna, pero se sincronizan con el exterior, son ADAPTATIVOS. A esas seales externas, Jurgen Aschoff, las llam ZEITGEBER (marcador de tiempo). La traduccin es dadores o marcadores de tiempo. Esos marcadores permiten resetear, poner en hora ese ritmo biolgico y que el organismo adapte el ritmo. El ritmo de 24h. se acaba sincronizando con ese zeitgeber. Esa adaptacin endgena con las seales externas es el ENTRAINMENT (proceso de, sincronizacin).

La estrella significa que el temporizador del laboratorio se retrasa 4 horas el apagado de las luces. Dnde se demuestra que el ritmo es endgeno, donde vemos el marcador de tiempo, dnde vemos el entraiment y es la grfica la que nos permite afirmar que el ritmo dura 24h?

Se demuestra que el ritmo es endgeno al cambiar la luz apagada/encendida cada 12 horas, cuando se torna constante durante las 24 horas de los siguientes das y se ve ritmo biolgico interno. El marcador de tiempo lo marca la estrella roja y el entrainment va desde la estrella hasta que empieza a atrasar horas. El atraso de esas horas indica que, con la luz constante, va retrasando una hora cada vez ms, por lo que hay ritmo circadiano de aproximadamente 25 horas. 3. REGULACIN NEURAL DE LOS RITMOS CIRCADIANOS: EL NUCLEO SUPRA QUIASMTICO. Qu requisitos debe cumplir una estructura cerebral para que pueda considerarse sustrato neural de los ritmos biolgicos/circadianos? Debe tener: (1) aferencias de los sentidos para recibir informacin exterior y poder sincronizarse con l o un mecanismo que informe de la hora del exterior. (2) Debe tener capacidad para medir el tiempo de forma endgena. (3) La lesin de esas estructuras debe eliminar, desordenar, etc. el ritmo circadiano. (4) Las estructuras cerebrales deben tener eferencias a los efectores para que funcionen circadianamente. 1 requisito: la lesin de esa estructura elimina el ritmo. En los 40-50s Richter demostr que lesiones en la zona medial del hipotlamo abolan los ritmos. En los aos 70s Robert Moore y I. Zucher demostraron que lesionar el Ncleo Supra Quiasmtico abolan los ritmos (actividad dispersa en el tiempo, no secrecin rtmica de hormonas, no coman con el ritmo de antes). Algunos ratones knock-out de ritmos de 20 horas se cogan y trasplantaban hipotlamos de ratas de 24 horas. Esa rata transformaba su ritmo de 20 a 24h. El Ncleo Supra Quiasmtico est encima del quiasma ptico, zona medial del hipotlamo y dendritas cerca del 3ventrculo (10000 neuronas son NSQ). 2 requisito: el NSQ tiene que tener capacidad para medir el tiempo. Schwart y Gaurer en 1972 lo demostraron con la 2-dexosi-glucosa. Vean que partes se activaban en el TAC. Dieron esta sustancia a dos grupos: Grupo 1: administracin en dia. Marcaba el NSQ. Grupo 2: administracin en noche. No marcaba el NSQ.

Tambin cogieron a ratones de da y noche y el NSQ siempre estaba activo por el da e inactivo por la noche independientemente de la especie de ratn que estudiaran. En la especie activa de da se activaba la actividad locomotora, el NSQ tendra un efecto activador. En la especie activa de noche se desactivaba la actividad locomotora, el NSQ tendra efecto inhibidor. Pero cogieron neuronas de NSQ in vitro y vieron que la tasa de actividad se detectaba por el da y no por la noche. Eso indicaba que no son necesarias las aferencias y eferencias. El mecanismo es por tanto molecular (las plantas no tienen SNC pero s clulas). Con el mecanismo molecular nos referimos tambin a varios genes implicados. El gen PER (gen periodo) y el gen TIM (timeless). La mutacin en esos genes tambin altera la duracin de los mismos. Los genes PER y TIM estn activos en el da, por lo que hay sntesis de protenas. Esas protenas se acumulan fuera de la clula y la presencia de luz les impide ingresar en las clulas. Y cuando llega la noche lo que se acumula, entra. Al entrar en ella bloquea el proceso de transcripcin de esos genes. Al final de la noche, unas enzimas degradan a

esas protenas y el proceso vuelve a comenzar. MECANISMO MOLECULAR DE MEDICIN TEMPORAL. Tambin impiden que otras clulas hagan ritmos. 3 requisito: debe de tener mecanismos que informen de la hora exterior. Desde la retina (va visual primaria)tlamocortex visual primario. Una de las vas retinianas va de las clulas ganglionares hasta el NSQ. La luz provoca que las clulas ganglionares segreguen GLUTAMATO y GABA. El glutamato para activar con la luz y el gaba para desactivar en la oscuridad. Las clulas ganglionares que proyectan directamente a NSQ tienen especficamente MELANOPSINA. Esas clulas envan aferencias al NSQ y de glutamato. Tambin hay otra va que enva desde el tlamo al NSQ y libera NEUROPEPTIDO Y. El NSQ tiene informacin de la luz/oscuridad y pudiendo sincronizarse con el exterior. 4 requisito: eferencias circadianas, hacia estructuras de las que dependen mecanismos circadianos. NSQ tiene dos tipos de eferencias: Neurales: controlan muchos ritmos como el ritmo de secrecin de determinadas hormonas. Desde el NSQ al Ncleo Arqueado y el rea Preptica, que regulan la secrecin de CRF, TRF, GnRF y del factor inhibidor de la Prolactina. Tambin tiene eferencias al Ncleo Supraptico como oxitocina, ADH. Tambin al Ncleo Paraventricular que regula hormonas como oxitocina, ADH, CRF y TRF (clulas magnocelulares y parvocelulares). Tambin proyecta hacia zonas subparaventriculares, implicada en la regulacin del ritmo de la temperatura y del sueo/vigilia.

Al lesionar el NSQ altera el ritmo de secrecin de actividad locomotora y se han identificado un grupo neuronal dentro del NSQ que parecen regularlas. Las lesiones del grupo neuronal, dejando el resto del NSQ bien, tambin altera el ritmo de actividad. Ese grupillo tiene una protena que se une al calcio. La lesin en el NSQ y el reimplante de ese grupo celular provoca el ritmo biolgico de nuevo. Al aislar el NSQ con la tcnica de NSQ aislado se seccionan aferencias y eferencias. El ritmo de actividad no se ve afectado, por lo que hay otro tipo de conexiones no neurales, son humorales. El ritmo de actividad locomotora depende de la liberacin de sustancias del NSQ al lquido cefalorraqudeo, y de ah hacia las estructuras que median esa actividad locomotora. Esas eferencias circadianas son neurales pero tambin humorales. 4. REGULACION HORMONAL DE LOS RITMOS CIRCADIANOS: GLNDULA PINEAL Y MELATONINA. En los ritmos regulados por hormonas se habla de dos cosas: Muchas hormonas influyen directa/indirectamente en el NSQ y que repercute en los ritmos. (Ejemplo: las hormonas gondicas).

La castracin masculina prolonga el ritmo de actividad locomotora. Las hormonas gondicas repercuten en el ritmo de actividad locomotora. Al darle andrgenos el ritmo se normaliza/restablece. En las hembras, en condiciones normales, el ritmo de actividad

locomotora se produce un adelanto de fases de la activacin locomotora durante el da de estro. El adelanto se relaciona con el tiempo de bsqueda del macho. Aumenta para aumentar la probabilidad de encontrar a un macho. Para demostrar que depende de las hormonas se ovariectomiza a una rata y se ve que no se adelanta la fase. Al darle estradiol se reinstaura ese adelanto de fase. Los niveles altos de estradiol en la rata hembra hacen que se levante antes. En cuanto a la progesterona, sta neutraliza el efecto del estradiol y por lo tanto neutraliza los efectos del estradiol en cuanto a la actividad locomotora y su adelanto. Tambin que la informacin del NSQ se trasduce en mensaje hormonal secrecin de melatonina.

Por todo esto y ms, las hormonas ejercen efectos en otros ritmos y estructuras que proyectan al NSQ (en cuanto al estradiol). Las hormonas actan sobre el NSQ y, en consecuencia, sobre los ritmos circadianos. Cmo del NSQ se segrega la melatonina y qu funciones tiene esa secrecin?... La va ms conocida, o eferencia, del NSQ es una que acaba en la glndula pineal. Desde el NSQ hay una va al Ncleo Paraventricular del HT. De ah, una va hacia la mdula espinal (haz prosenceflico medial) y se dirige a un grupo neuronal que se dirige a las columnas intermediolaterales a la altura de la seccin torcica de la ME. Esa va sale de la columna y va hacia el ganglio cervical superior.
HAZ PROSENCEFALICO MEDIAL

NSQ NPVT M.E. Ganglio cervical superior NA.

Neurona PREGANGLIONAR Neurona POSTGANGLIONAR

Y hablamos ya de SNP. Este ganglio es importante en el SN simptico. Las neuronas que van a ese ganglio (pre-ganglionar) y la que va al cuerpo (post-ganglionar, Noradrenalina), va hacia la glndula pineal (que no tiene BHE, con muchos capilares pero pocos nervios). Es una estructura glandular, dentro del cerebro y no duplicada. Es la primera glndula en formarse en la 3 semana de gestacin. Se le llama tercer ojo porque en aves, peces, reptiles, etc. la glndula pineal es fotorresponsiva. Con ritmos alterados por el NSQ. La neurona del ganglio cervical superior libera noradrenalina (NA) durante la noche y esa noradrenalina estimula las clulas de la Glndula Pineal (pinealocitos) para segregar la enzima NAT (N-Acetiltransferasa), que es importante para transformar la Serotonina (5HT) en Melatonina. Como la glndula pineal est llena de capilares, la Melatonina (derivada de un aminocido; Triptfano 5HT Melatonina) es segregada. En la noche se sintetiza la NAT, que hace que la 5HT se convierta en melatonina. En el da la glndula pineal segrega 5HT, a partir del Triptfano.

- DIA: Triptfano-5HT. - NOCHE: Triptfano-5HT+NATMelatonina (sntesis nocturna, ritmo secretor circadiano). Si por ejemplo, un individuo en habitacin con luz constante, sintetiza melatonina?, rtmica o parar? Los ritmos son endgenos y tambin el NSQ (tiene ritmo circadiano de actividad). Hay ritmo con independencia del ambiente externo. Eliminamos la secrecin lesionando la glndula pineal, el NSQ o las vas que comunican a estos dos. La melatonina, al liberarse, acta rpidamente (15 min. vida). Es liposoluble y accede a casi todos los sitios sin problemas. Acta sobre receptores de membrana y nucleares. Los receptores de membrana identificados son MT1, MT2 y MT3. Es la hormona relacionada con dos tipos de ritmos biolgicos: los circadianos y los circanuales. En que se basa que tenga dos tipos de ritmos de secrecin? Circadianos: con pico en la noche y niveles basales durante el da. Indica las horas del da. Circanuales: estos ritmos influyen en que hay ms melatonina en invierno y menos en verano. Y nos vale para ver en qu estacin estamos. Compatible con endogenidad del ritmo aunque influya la luz, porque aunque sea endgeno, se sincroniza con el ambiente.

Permite inferir que la melatonina es un reloj y tambin calendario. Cuando se libera melatonina en la noche, entre otras, acta en el NSQ y da lugar a Melatonina (feedback negativo), y la melatonina, que acta sobre el NSQ, vale de sincronizador interno y le dice que deje de estar activo por la noche. (Funciones en ciegos para sincronizarse). Uno de los papeles de la melatonina es reducir la actividad del NSQ en la noche. Implicacin teraputica: uso de melatonina para engaar al NSQ y decirle que es de noche (aunque no lo sea). til para personas con turnos de noche, viajes largos y jet-lag. En otros casos, la melatonina parece mediar ritmos estacionales: como el reproductor, en la hibernacin En verano hay ms luz y en invierno menos, y por lo tanto, sube la melatonina. Secrecin circanual. Mecanismo de la melatonina y ritmo reproductor? Relacin con las hormonas sexuales, ya que la melatonina produce el retraso en el desarrollo puberal. Durante el invierno, la melatonina aumenta, se inhiben las gonadotropinas y, por tanto, no hay implicacin sexual. Esto se hace y ocurre as para que las cras nazcan en primavera (las condiciones son ms favorables). Por ejemplo: en granjeros, aumentan el ganado en primavera y disminuye en invierno. 5. APLICACIONES PRCTICAS DEL ESTUDIO DE LOS RITMOS BIOLGICOS. Gracias al estudio han surgido disciplinas como la cronofarmacologa, que est basada en que el organismo reacciona de forma distinta a los frmacos en funcin de la hora de administracin. Siendo esto as porque la absorcin, transporte y metabolismo heptico varan. Un mismo medicamento es menos efectivo a una hora y habr que administrar, consecuentemente, mayor cantidad de dosis, pudiendo ser innecesario o contraproducente. La disciplina se encarga de prescribir frmacos ms eficientemente y regular las dosis en funcin de la hora del da.

Uno de los primeros estudios cientficos es de REINRERG. La fiebre es ms alta al atardecer y por la noche ms que por la maana. Desde un punto de vista farmacolgico las dosis tendrn que ser ms elevadas al atardecer y la noche que por la maana. En personas con asma y alergias las crisis suelen darse ms al atardecer, porque los niveles de histamina son ms altos en ese momento del da. Los antihistamnicos debern darse en dosis ms altas hacia el atardecer. En los enfermos terminales se manifiesta ms dolor por las maanas, por lo que es a esa hora del da cuando se deben elevar las dosis de opiceos. Adems, las aplicaciones prcticas del estudio de los ritmos, son muchos y se intenta provocar adelantos o demoras de fase. Se intenta no modular la duracin del ritmo sino que el cambio sea antes o despus. Por ejemplo: administracin de melatonina. Si se toma al principio de la noche se duerme y se estara provocando un avance de fase. Al tomarla al final de la noche provocamos un retraso de fase. Problemas: los psiclogos no pueden prescribir melatonina, pero podemos provocar avance de fase (adelantar el amanecer) si se da luz intensa al final de la noche. Aplicar luz al principio de la noche produce un retraso o demora de fase. Esa luz debe ser intensa (entre 2.500-10.000 lux de intensidad. Debe ser de esa intensidad para provocar efectos teraputicos). El alumbrado elctrico, por ejemplo, no nos vale porque es de unos 500 lux. La luz solar mxima en verano es de +100.000 lux. Aparte de las aplicaciones de luz teraputica podemos aplicar la administracin teraputica de melatonina. Las primeras alteraciones, y dnde se aplica luz, son alteraciones de sueo, pero no de cualquier tipo. Hay dos: Sndrome de sueo con fase retardada: personas adolescentes y jvenes. No se duermen hasta la madrugada y con tendencia a levantarse tarde por la maana. Cansancio, irritabilidad, dolor de cabeza, estmago, depresin Le puede incluso alterar el ritmo circadiano endgeno y su secrecin de melatonina. Tratamientos posibles: con luz se aplicara por la maana temprano. Con melatonina se debe usar al principio de la noche, incluso 4 u 8 horas antes de irse a la cama en condiciones normales (para adelantar la fase y tener sueo antes e irse a la cama antes). Sndrome de sueo con fase adelantada: poblacin mayor. Estn dormidos al final de la tarde y en la madrugada despiertan antes. La secrecin de melatonina est afectada y comienza antes de tiempo. Tratamientos posibles: con luz se aplicara al atardecer para alargar la duracin del da. Con melatonina se administrara por la maana temprano para retrasar la fase.

En general, en los tratamientos farmacolgicos, la dosis estndar de melatonina que se suele prescribir oscila entre 0,5-5mg de Melatonina. Otros tipos de problemas donde es til la utilizacin de luz teraputica o de melatonina son en los trabajos nocturnos o cambios de turno. Estos provocan desajustes, problemas de sueo crnicos, enfermedades cardiovasculares, depresin y otras ms graves si los cambios de trabajo son frecuentes y sin das de por medio. Los mejores cambios de turno y ms eficaces son: los que van de maana, a tarde y, de ah, a la noche. Cuando el cambio horario no es tan elevado y es ms beneficioso porque se sigue el ritmo natural del da. Hay que intentar seguir el ritmo horario y dar das de descanso entre los turnos. La solucin ms simple es tener un turno de maana, descanso, de tarde, descanso y de noche, y a parte, aplicar terapia lumnica en la empresa con luces teraputicas y el aumento

de la intensidad de sta luz. Recomendable tambin al salir del turno llevar gafas de sol e irse a la cama a dormir. Jet-Lag: es otro tipo de problema y se llama comnmente la enfermedad del viajero. Este trastorno se produce al atravesar rpidamente varios husos horarios. Los sntomas ms comunes son: sueo en el da, insomnio en la noche, cansancio, irritabilidad, dolores de cabeza, etc. Se solucionara slo pero es necesario un da de adaptacin por huso horario (1 da/huso horario atravesado).

Es ms fcil adaptarse a vuelos al oeste (cuando la hora la tenemos que retrasar. EEUU por ejemplo) que al este (cuando la hora la tenemos que adelantar. Japn por ejemplo). Al volar al oeste tenemos que aguantar las pocas horas que falten para que, en el nuevo sitio donde estemos, lleguen a la noche y nos vallamos a dormir. Al volar al este, tenemos que aguantar casi un da entero y es duro. o Al este: demora de fase. (Ms fcil producir demora de fase). El tratamiento al volar al este sera aplicar luz al atardecer para aguantar el rato hasta la nueva noche. Al oeste: avance de fase. El tratamiento al volar al oeste sera aplicar luz al final de la noche para avanzar la fase. En cuanto al tratamiento con melatonina, Josephine Arendt recomienda tomar melatonina, en cualquier caso, antes de ir a la cama la primera noche del nuevo destino.

Desorden afectivo-estacional o depresin estacional o invernal: sndrome depresivo que aparece entre Octubre/Diciembre (en el hemisferio norte) y entre Junio/Julio (en el hemisferio sur). Los sntomas varan desde depresin, prdida de libido, aumento de peso, cansancio, ansiedad, problemas de concentracin, etc. Afecta especialmente a mujeres y se asocia a una falta de luz. De hecho es ms frecuente en Gran Bretaa que en Noruega, porque la condicin lumnica es deficiente (mayormente nublado). Tratamientos posibles: Rosenthal, patent la aplicacin de 2.500 lux de luz por la maana temprano o al caer la tarde, para alargar las horas de luz. No se recomienda nunca la aplicacin de melatonina.

En personas ciegas: no todas van a tener problema con los ritmos. Los ciegos con lesin en la corteza no ven pero la informacin s que llega aunque no haya percepcin consciente. La ceguera ocular, en cambio, no deja llevar luz al NSQ. Los ciegos usan otros marcadores de tiempo distintos. Por ejemplo, los estmulos sociales. Unos das se encuentran mejor y otros das peor, porque no se ajustan y su ritmo endgeno coge libremente los momentos (cercano a 25 horas). El pico de melatonina por la noche les hace sentirse mejor y un posible tratamiento sera tomar melatonina cada 24 horas para sincronizar los ritmos.