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Farmacologa Clase 2 Viernes 20 de Marzo FARMACOCINTICA Y VAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS (Primera Parte) Farmacocintica: Estudia todas las modificaciones que el organismo produce sobre el frmaco, es decir, todas las fases que ese frmaco tiene, sin importar el sitio de absorcin o su va de administracin, para que ste sea absorbido y pueda llegar con una biodisponibilidad adecuada al plasma y as lograr su distribucin a travs de todo el organismo, su posible unin a protenas del organismo, la posterior salida del frmaco a la sangre donde se dirige a los tejidos para generar una respuesta farmacolgica, la calidad del frmaco para lograr pasar a travs de rganos biotransformadores (principalmente el hgado) y posteriormente la excrecin o eliminacin de estas sustancias a travs del cuerpo. Todos estos son los pasos farmacocinticos. Lo importante de la absorcin y vas de administracin es llegar en la forma ms rpida posible a una respuesta teraputica (cantidad de frmaco adecuado a la sangre que de la respuesta que esperamos dar), regido por parmetros farmacocinticos que deben cumplir las dosis del frmaco para evitar la toxicidad de estos en el organismo; es decir, conocer el margen teraputico de cada frmaco. Margen teraputico: rango de dosis entre concentracin mnima efectiva y concentracin mnima txica de la dosis, para obtener la respuesta adecuada del frmaco sin signos de toxicidad. Factores que modifican la absorcin de frmacos: Solubilidad: Un frmaco administrado, sin importar la va utilizada, tiene que solubilizar porque es la forma ms rpida de traspaso de una membrana plasmtica: a mayor solubilidad, ms fcil (y factible) absorcin. El paso de un frmaco a travs de membranas es ms fcil y rpido si est en solucin acuosa, menor para una sustancia oleosa, y an menor si es slido. Velocidad y magnitud de absorcin: esta dado por las caractersticas propias de cada frmaco (inherentes a las molculas que lo conforman). Gradiente de concentracin: el pasaje a travs de la membrana esta dado principalmente por gradientes de concentracin: a mayor concentracin de la droga, mayor pasaje del frmaco Fisiologa: tejidos con mayor circulacin, su absorcin es mayor y ms rpida. Superficie de absorcin fisiolgica: a mayor superficie, mayor absorcin. El sitio donde mayor cantidad de frmaco pasa es a nivel de las vellosidades y microvellosidades instestinales (Yeyuno-Ilen). La mayora de los frmacos bases dbiles se absorben en el intestino delgado.

2 Vas de administracin: sitio anatmico donde se aplica la droga. La va a utilizar depende de: o cualidades del frmaco: hay frmacos que deben administrarse slo por una va (ya que no aceptan otra). EJ: frmacos absorbidos a nivel gstrico y que no lo logran a nivel intestinal, otros por va oral, va supositorio o por vas parenterales. o Objetivo teraputico: si el paciente sufre de un cuadro agudo donde el frmaco debe administrarse inmediatamente, la va de administracin ser paranteral intravenosa, esto permite obtener una concentracin del frmaco sin latencia, como en una crisis epilptica (donde el frmaco debe ser endovenoso)

Sitio de Absorcin: aquel donde la droga atraviesa las membranas para llegar al torrente sanguneo. Sitio de Accin: tejido donde el frmaco produce su efecto. CLASIFICACIN DE LAS VAS DE ADMINISTRACIN: 1. Enterales: es la principal y ms ventajosa para el paciente y el clnico, no necesita de material estril ni del profesional. Es la va oral o bucal. Mucosa Bucal: casi no ocurre absorcin del frmaco, es una zona de pasaje y deglucin. Mucosa Esofgica: zona de pasaje hacia el estmago (mnima absorcin). Si el frmaco es slido o en forma de gragea, debe administrarse, por va oral, con mnimo 200 mL de lquido para evitar que se adhiera a las paredes del esfago, obstruir la va o producir lceras esofgicas (si es un cido dbil). Mucosa estomacal: la superficie de absorcin no es muy grande (1m), pero el frmaco puede ser absorbido a este nivel. El pH es cido (1 en ayuno/ 2,5 3,5 despus de ingerir alimento). El pH es importante porque puede desintegrar ciertos frmacos (los que requerirn de una cubierta entrica para evitar la accin de los jugos gstricos). La absorcin de frmacos cidos dbiles se dan en este lugar, porque aumenta su porcin no ionizadas lo que permite atravesar las membranas plasmticas. Hay frmacos que requieren de un estomago vaco para mejorar su biodisponibilidad o de un estomago pleno para ello (dependiendo de las caractersticas del frmaco). Mucosa intestinal (intestino delgado): la superficie de absorcin es inmensamente grande por las vellosidades y microvellosidades intestinales (80 cm x cm de vellosidad). Adems, es una zona muy irrigada; ambos factores aumentan la absorcin. Su pH es alcalino favorece la absorcin de frmacos bases dbiles (ya que aumenta el frmaco no ionizado). Mucosa Intestino grueso: practicamente no hay absorcin, es una mucosa carente de vellosidades (ms bien lisa), de pH alcalino. La funcin principal del intestino grueso es absorber agua, electrolitos y glucosa que ha pasado y es reabsorbida a este nivel. As, es un rea de reserva y biotransformacin gracias a la gran cantidad de bacterias (mayormente, Gram -) que favorecen la biotransformacin y excrecin de sustancias qumicas (generalmente nutrientes). 2. Parenterales: desventajas necesita de material estril y personal capacitado; el paciente no puede autoadministrarse el frmaco. Son: Va Intravascular: se administra directo el frmaco en vena o arteria.

3 Intravenosa: es la principal va de esta administracin. Su efecto es inmediato, con una biodisponibilidad del 100% (El equilibrio del frmaco es instantneo, nica va con esta caracterstica) y latencia= 0 (para cualquier frmaco por va endovenosa). Utilidad clnica en casos agudos. Dentro de sus desventajas estn: necesita de material estril y personal capacitado, el paciente no puede autoadministrrselo. Por esta va solo se pueden administrar ciertos tipos de frmacos: soluciones acuosas, apirgenas e isotnicas, ya que no puede haber algn cambio volmico al administrarlo porque puede matar al paciente. Se deben administrar drogas slo en vehculos acuosos (y no oleosos), para evitar la formacin de mbolos. La suspensin de frmacos tampoco puede ser endovenosa, porque puede producir una tromboembolia. Puede ser administrado en forma de: Bolo intravenoso: toda la cantidad de frmaco se administra en un tiempo determinado. La administracin de frmacos intravenosa debe ser en forma lenta (pero generalmente, menos de 2 minutos) Fleboclisis (o flebo): va permeable y por goteo. Se administra el frmaco en un tiempo ms prolongado (incluso hasta un da). Se administra este frmaco en un suero y se va a mantener en el tiempo con una concentracin mnima efectiva por un tiempo ms prolongado. Se utiliza en cuadros patolgicos que requiere de una administracin continua. Intraarterial

o Va extravascular (tambin requieren de material estril) o Intramuscular: directamente en grandes msculos con mucha vascularizacin lo que hace que la absorcin sea mayor (preferentemente glteos y luego el deltoides). Aqu se pueden administrar frmacos acuosos y no acuosos, como los oleosos (sin tener problemas de que el paciente pueda morir). La absorcin puede aumentarse con masajes en la zona que favorecen una mejor distribucin del frmaco entre las fibras musculares. Desventajas: necesita material estril y de un profesional capacitado. o Submucosa: (Subcutnea o intradrmica, dependiendo del sitio de inyeccin). Requieren de material estril y personal capacitado. En la subcutnea, deben ser drogas altamente liposolubles, su absorcin es muy rpida (porque la vascularizacin en esta zona es muy alta). En la intradrmica se inyectan vacunas o alrgicos en los test cutneos, por lo que se utilizan pequeos volmenes frmacos (ya que es una zona que no se debe dilatar mucho), adems, su absorcin lenta, pero no es un problema ya que los frmacos administrados en esta va no requieren de un perodo de latencia especifico o de una rpida absorcin. La latencia es ms corta en la va intramuscular que en la subcutnea. La subcutnea, por su latencia, no se utiliza para administrar frmacos para una patologa especfica (ya que la cantidad de frmaco en esta ltima es mucho menor).

Inhalatoria: es una va de muy fcil administracin de frmacos, la absorcin es prcticamente instantnea por la gran cantidad de superficie que tiene (superficie de absorcin del alveolo de 50 a 100 m) y su irrigacin alveolar tambin es muy alta. Ej: el perodo de latencia de la

anestesia general es de 5 a 10 segundos, en el cual el paciente cae en inconsciencia (debido a la gran superficie de absorcin que tiene el pulmn). Los frmacos que pueden ingresar por esta va pueden estar en: estado slido (pero finamente pulverizado!), lquido voltiles, gaseoso, aerosol, humos. Otra ventaja de esta va es que se evita el efecto del primer paso (el frmaco pasa directo a la sangre y de la sangre al tejido efectivo, sin disminuir su biodisponibilidad). Prcticamente todo el frmaco administrado pasa directamente a la sangre (su biodisponibilidad es prcticamente la misma que la de la va endovenosa, quizs un porcentaje levemente menor) 3. Tpicas: va utilizada cuando el frmaco requiere que su tejido activo est en el mismo sitio de aplicacin para que logre su efecto teraputico. Locales: el frmaco se administra directamente en el tejido y se absorbe in situ con un efecto en el mismo tejido. Generalmente son frmacos para infecciones, como las micticas, que afectan la piel o algn tipo de mucosas y tambin se usan en traumatismos en los que se requiere algn analgsico antiinflamatorio (para que acte en el mismo sitio de aplicacin). o Piel: es la principal va tpica. La piel tiene un estrato crneo que dificulta el pasaje de frmacos, por lo que los frmacos en este nivel deben ser ALTAMENTE LIPOSOLUBLES para que atraviesen tanto la queratina como la dermis, para ejercer su efecto local (a mayor liposolubilidad, mayor absorcin). Sin embargo, hay frmacos que son liposolubles e hidrosolubles a la vez (lo cual tambin facilita su absorcin en la piel). Algunos de los factores que modifican su absorcin son: el rea de contacto con la piel, duracin de contacto con el frmaco, la concentracin del frmaco, y factores anatmicos como la temperatura de la piel (a mayor temperatura, mejor absorcin) que se logra aumentar masajeando la piel (ya que tambin aumenta el flujo sanguneo). Hay que tener cuidado por la existencia de lesiones en la piel (prdida de continuidad) que podra llevar a reacciones adversas por la interaccin con estos frmacos. o Mucosa conjuntival o Mucosa nasal o Mucosa vaginal El frmaco administrado en mucosas debe ser Liposoluble, no irritativo (para que pequeas dosis puedan ser administradas a este nivel), sin efecto sistmico (no debe ser absorbido por el flujo sanguneo, sino que su concentracin sea efectiva in situ). Todo esto para tratar quimioterapia, infecciones nasales, de la cornea o vaginales con antibiticos. Sistmicas: se administra el frmaco en forma local, se absorbe y tiene un efecto sistmico. o Sublingual: es una mucosa especial, ya que no se requiere que el frmaco acte in situ, la absorcin es muy rpida (porque su latencia es muy corta). Su principal ventaja es no tener efecto de primer paso (su biodisponibilidad sistema ser mayor si se administra por esta va), la desventaja es, por lo general, el mal sabor del frmaco, que irrite o disguste al paciente. Comnmente es una va de autoadministracin en casos de crisis (EJ: pacientes que saben que les viene una crisis anginosa, se administran el frmaco, que, por tener una latencia corta, llega rpidamente a la sangre y as

5 a las arterias coronarias, logrndole salvar la vida. Tambin permite que se evite la administracin va sublingual para frmacos que pueden ser destruidos a nivel gstrico y por otras enzimas digestivas. o Rectal: tambin es una va local pero de efecto sistmico, ya que a este nivel hay absorcin de frmaco. Dentro de sus ventajas tiene una latencia muy corta (por la gran vascularizacin de esta mucosa) y evita el efecto de primer paso (teniendo una absorcin mucho mayor). Facilita la administracin de frmacos cuando el paciente tiene impedimentos fisiolgicos por va oral (EJ: nauseas, vmitos) con el mismo periodo de latencia, misma absorcin y efecto sistmico que podramos tener por va oral. Desventaja: incomodidad para el paciente y dependiendo del frmaco puede que la absorcin no sea completa a este nivel.

Efecto de Primer Paso: Generalmente cuando se administra un frmaco va oral, una cantidad importante de l, que antes de llegar al tejido activo o a la circulacin venosa, pasa por la circulacin portal al hgado y est hace que un porcentaje del frmaco se destruya, disminuyendo su biodisponibilidad. En cambio en la va sublingual y rectal se evita el pasaje de primer paso, de manera que toda la cantidad administrada llega a la sangre. Cuando se administra un frmaco no importa la va de administracin, la cantidad de frmaco que llega a la sangre es la biodisponibilidad sistema (EJ: que es de un 100% por va endovenosa o intraarterial, y cercana al 100% en la inhalatoria). La biodisponibilidad absoluta es diferente de la sistema del frmaco y corresponde a la cantidad de frmaco que efectivamente llegar al sitio de accin (y que nunca ser igual a la cantidad administrada). En el caso de la va intravenosa, su biodisponibilidad sistmica ser del 100%, pero su biodisponibilidad absoluta ser algo menor; an as, esta biodisponibilidad absoluta ser mayor a la de cualquier otra administracin, porque tenemos todo el frmaco en la sangre sin haber sido destruido (aunque siempre puede haber prdida sistmica por otros tejidos, aunque mnima). La anestesia general es por va inhalatoria, mientras que la local es parenteral (no intramuscular!) podra ser subcutnea, aunque no es subcutnea porque se administra directamente en el tejido donde est el nervio o en la zona directa donde se requiere el efecto, pero nunca se inyecta en un vaso sanguneo.

 (Segunda Parte)

No importa la va de administracin del frmaco, ya que en todas, la cantidad de l que llega a la sangre, sufre el fenmeno farmacocintico de distribucin: una cantidad importante generara el efecto teraputico (que se ir directo al tejido suceptible o blanco) y otra parte distribuir en la fijacin, metabolismo y a la excrecin. Hay vas que tienen la ventaja de no tener el efecto de primer paso, lo que hace que su biodisponibilidad sistmica sea mayor que los frmacos que lo tienen. La biodisponibilidad (cantidad de frmaco que est dispuesto en la sangre o en el tejido activo para su efecto teraputico, a mayor %, habr un mayor efecto teraputico) es un concepto farmacocintico importante que es necesario tener como dato, que se obtiene por la administracin del frmaco va endovenosa (se sabe que tal dosis tiene una biodisponibilidad de x gramos en la concentracin sangunea) en razn con la concentracin sangunea de este frmaco que se obtiene por va oral, lo que entrega el % de biodisponibilidad del frmaco (F). EJ: - Doxiciclina: va oral tiene una biodisponibilidad prcticamente del 100% (es uno de los pocos frmacos que logra esto, tanto como si fuera administrado por va endovenosa). -Penicilina: tiene una biodisponibilidad cercana al 50% (es por esto que se debe dar una doble dosis para obtener un efecto adecuado) -Propanolol: 26% (F) -Verapamil: 22% (F) Volumen aparente de distribucin: Distribucin: Es la reparticin del frmaco por todos los lquidos y tejidos corporales, en otras palabras, es la cantidad de frmaco que en algn momento tiene que llegar o tener una misma concentracin en todo el organismo (su reparticin).

Al administrar el frmaco, no importa la va, debera haber un equilibrio del frmaco en todo el organismo (es un supuesto) uno supone que el cuerpo es un solo compartimento, as, esta distribucin sera dato farmacolgico desde que el frmaco se va distribuyendo desde los vasos sanguneos a todo el organismo como si fuera un compartimento homogneo. Volumen aparente de distribucin: Es la cantidad del frmaco que se distribuye por todos los tejidos en un tiempo dado, alcanzando igual concentracin en todo el cuerpo. Factores que determinan la distribucin de un frmaco: 1. Fisiolgicos: Depende del gasto cardaco, del volumen minuto que el corazn bombea para que el frmaco sea distribuido por todo el organismo, del flujo sanguneo tisular de cada tejido, la unin del frmaco por las protenas plasmticas y de los pH intersticiales de los lquidos corporales. 2. Farmacolgicos: son los factores intrnsecos o propios del frmaco, como: Liposolubilidad del frmaco Velocidad de difusin Esto hace que un frmaco sea diferente uno de otro, incluso que el mismo frmaco en pacientes diferentes, tambin tengan distribuciones diferentes. Por ejemplo, en un individuo de 70 Kilos: Hay 42 litros de lquido: plasma: (3.5 L), fluido extracelular (14 L, fluido intracelular (26 L) ms las reas especiales (como el cerebro o un feto). En este volumen se deben distribuir los frmacos Volumen aparente de distribucin: cantidad de la droga (dosis administrada al paciente) en relacin a la concentracin plasmtica de ese mismo frmaco (es decir, a la biodisponibilidad sistmica de ese frmaco). Vd = cantidad de droga en el organismo (dosis) Concentracin en plasma del frmaco a un tiempo dado (Cp) Esta es la forma de calcularlo siempre y cuando consideremos al ser humano como un solo compartimento, pero en verdad tenemos muchos compartimentos, lo que dificulta la obtencin de esta razn del frmaco. Si la cantidad de droga en la sangre aumenta (biodisponibilidad sistmica del frmaco es mayor), el Vd aparente del frmaco es menor, si la cantidad de droga en la sangre es menor, el Vd aparente ser mayor. El Vd es importante porque son datos calculados para cada frmacos en pacientes normales, que nos darn la dosis exacta que debemos emplear en el paciente para obtener un efecto farmacolgico adecuado, para que con ese Vd obtengamos su biodisponibilidad absoluta y su efecto teraputico en un tiempo dado.

Otro factor que afecta la distribucin es el atrapamiento inico: el pH extracelular o intracelular incide en la absorcin del frmaco y en su distribucin en los tejidos, dependiendo si son cidos o bases dbiles. Este atrapamiento es importante en la absorcin o excrecin de frmacos, ya que permite aumentar o disminuir la porcin ionizada de los frmacos para el traspaso de membranas y as favorecer su absorcin o excrecin. Esto se da, por ejemplo, en el sistema renal o en la fisiologa materna. En el embarazo, cambios de pH entre la sangre materna y fetal produce un atrapamiento inico: el pH fetal es de 7.4 mientras que el materno es de 7.8, esto impide que la sangre de la madre pueda devolverse desde el feto y as permite que permanezca en l, sirviendo como nutrientes para el embrin. Tambin es un mecanismo utilizado para favorecer la eliminacin de ciertos frmacos por cambios de pH a nivel de la orina, ya que esto produce la ionizacin de la sustancia, permitiendo la excrecin del frmaco. Estado del Frmaco en la sangre: Libre: es la porcin activa que tiene efecto teraputico (sale de la sangre hacia el sitio activo). El frmaco que se libera de la sangre inmediatamente queda en equilibrio, porque parte del frmaco ligado se desliga. Fijado a los eritrocitos Unido a protenas plasmticas: el frmaco es ligado inmediatamente a estas protenas, este frmaco es incapaz de atravesar las membranas capilares por lo que siempre se mantiene en el tejido sanguneo. Finalmente, hay un equilibrio entre frmaco ligado a protenas y frmaco libre (todo frmaco tiene un porcentaje de fijacin a diferentes protenas plasmticas), lo que va a incidir en: o Difusin del frmaco en el organismo o Retraso en la eliminacin (si tiene alta unin a protenas plasmticas, su vida media ser ms larga) o Prolongacin del efecto (si su vida media es ms larga) o Favorece la absorcin intestinal (aquellos que tienen cambios o fijaciones diferentes) Unin a protenas plasmticas El frmaco unido a protenas plasmticas no tiene efecto teraputico, el frmaco libre s. La unin entre frmaco y protenas plasmticas es lbil y reversible (uniones de puentes de hidrgeno, enlaces inicos o fuerzas de Van Der Waals), es decir, son fciles de romper (es raro que un frmaco se una de forma covalente). La unin a protenas depende de las caractersticas del frmaco y a la disponibilidad de protenas en el organismo. Las protenas a las que el frmaco se puede ligar son Albmina: los frmacos cidos dbiles se unen preferentemente a ellas. Glucoprotenas -1 cidas: los bases dbiles se unen preferentemente a estas. Lipoprotenas Protenas especficas Ocupacin previa: Si las protenas estn ligadas a otros frmacos que el paciente est ingiriendo, puede haber un desplazamiento de fijaciones (que tambin depende de la afinidad frmaco-protena). Todos los frmacos se unen a las protenas plasmticas y por ejemplo, si un paciente toma un frmaco que tiene una ocupacin del 80% para protenas plasmticas y le

doy otro frmaco que pueda desplazar esta fijacin (lucha por la protena) va a haber un desplazamiento del frmaco, el cual quedar libre y es en este estado cuando tiene un efecto teraputico, lo que puede producir toxicidad. EJ: 100 molculas 99.9 % de unin a 90.9 Protenas plasmticas 1 Frmaco libre 100 Efectivo txico Basta una molcula del frmaco libre para tener un efecto teraputico. Si este frmaco lucha con otro para ocupar la protena, va a disminuir la cantidad de frmaco ligado y se unir slo en un 9 %, teniendo 100 molculas libres, lo que puede producir un efecto txico. Las caractersticas fsico-qumicas del frmaco influyen en su distribucin en el organismo como tambin en su Vd aparente. Fijacin: el frmaco puede unirse a un tejido y quedar en forma inactiva (no pierde la actividad del frmaco y tampoco es modificado el tejido), como lo que pasa en la unin a protenas plasmticas (sirve para la distribucin del frmaco). Pero hay frmacos que al salir de la sangre pueden unirse a otros tejidos (fijacin extracorprea), estas sustancias permiten realizar un efecto teraputico en el tejido X por el cual tienen afinidad. EJ: Quinacrina: afinidad con protenas del hgado. Esto facilita el efecto teraputico de esta sustancia que tiene que actuar a nivel heptico para eliminar protozoos. Hay algunas sustancias que despus de salir de la sangre tienen fijacin en el tejido seo y dientes (donde el frmaco se modifica cuando se une a los cationes y tambin modifica el tejido), como lo son las tetraciclinas administradas a embarazadas en el tercer trimestre y a los nios hasta los 7 aos (donde pueden producir manchas en esmalte y dentina producto de la quelacin). En obesos: Los frmacos liposolubles despus de distribuirse en la sangre pasan al tejido graso, se fijan en l y pueden perdurar mucho tiempo en este sin modificarse el frmaco o el tejido. La dosis de anestesia general en obesos debe ser mayor para obtener un efecto teraputico, porque sus organismos aceptan y fijan mayor anestsico sin tener efecto teraputico, pero despus de la operacin la recuperacin del obeso ser mas larga que la del flaco, porque el frmaco fijado saldr lentamente del tejido graso y tendr un efecto anestsico ms prolongado. Hay frmacos que se unen especficamente a tejidos queratinizados (como piel y uas), que pueden servir para combatir micticos que tienen afinidad con estos tejidos (altas concentraciones a este nivel, tienen un efecto teraputico favorable), siendo una afinidad del frmaco por tejido especifico.

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Barreras fisiolgicas que dificultan la distribucin de un frmaco: Barrera hematoenceflica y barrera del lquido cefaloraqudeo (LC): tratan de proteger al SNC frente a toda sustancia txica o xenobitica, e incluso iones para evitar algn dao hacia l. El frmaco que llega a los capilares que rodean al SNC, no logra pasar esta barrera; slo pasan los nutrientes, pero no estas sustancias porque lo capilares estn estrechamente unidos entre s, adems, carecen de protenas canalares (por lo que ninguna sustancia puede atravesar por mecnimos especiales, slo pasan por difusin pasiva las sustancias altamente liposolubles). Estos capilares son los nicos que tienen un sistema microsomal (mitocondrias que destruyen si es que pasa alguna sustancia txica gracias a enzimas mitocondriales de la barrera). Eso s, Puede ser atravesado por procesos patolgicos: infecciones que facilitan el pasaje de otros frmacos, problemas de desarrollo por motivos traumticos, isqumicos u otros que favorecen el paso de ciertos antibiticos, como en una meningitis. Dato: Hay antibiticos que no llegan al LC y se deben administrar slo por va parenteral. Barrera placentaria ahora es paso placentario ( no es una barrera propiamente tal) Toda sustancia que est en la sangre materna llega a la sangre fetal, solo por difusin simple y cambios de concentracin de gradiente. Barrera hematoocular: Los procesos ciliares (que generan el humor acuoso) producen una barrera para todo tipo de frmacos. Estos deben ser muy liposolubles para pasar el proceso ciliar, ejercer su accin y su efecto teraputico.