BIOMARCADORES EN EL DIAGNSTICO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Lic. John Martn Trujillo Blanco

Agenda
Marcadores predictivos Infarto Agudo de Miocardio (AMI)

Marcadores cardacos utilizados en el diagnstico del IAM CK-MB Troponinas Mioglobina

Fallo Cardaco Congestivo (CHF) Los pptidos B-Natriurticos Mieloperoxidasas Homocisteina

Marcadores cardacos
Condicin Cardaca Prevencin Definicin Evaluacin del riesgo cardaco Marcadores diagnsticos Colesterol, Triglicridos, HDL, LDL, hsCRP, ApoA1

Infarto Agudo de Bloqueo de las arterias Miocardio (AMI) cardacas el cual reduce o corta totalmente la provisin de sangre a alguna parte del corazn Fallo Cardaco El corazn no puede Congestivo bombear sangre de (CHF) manera efectiva

Troponina, CK-MB, Mioglobina

Electrolitos, NT-proBNP/BNP

Marcadores predictivos

Lpidos y lipoprotenas
Son un grupo heterogneo de compuestos emparentados con los cidos grasos. Sus principales componentes son:
Triglicridos

Colesterol total HDL Colesterol LDL Colesterol VLDL Colesterol Apolipoproteinas A/B

Protena C Reactiva ultrasensible

Es un reactante de fase aguda y un marcador de inflamacin muy sensible
Hay trabajos (Thomsons S.G. et al.) que sugieren que puede ayudar en el pronstico de la lesin miocrdica crnica y aguda, pudiendo utilizarse su valor como indicador predictivo de evolucin Sin embargo existen otros trabajos (Franco C. et al.) que relativizan estos hallazgos

Infarto Agudo de Miocardio (AMI)

Infarto Agudo de Miocardio (AMI)

Definicin: Bloqueo de las arterias cardacas el cual reduce o corta totalmente la provisin de sangre a alguna parte del corazn Sntomas comunes: Dolor de pecho Dolor en la mandbula, brazo izquierdo u hombro Pulso acelerado Aturdimiento Nuseas

Recomendaciones (ESC/ACC)
Para pacientes que presenten sntomas consistentes con un Sndrome Coronario Agudo (ACS)
La sangre para la determinacin de marcadores cardacos debe ser recolectada a partir de una hora despus de la aparicin de los sntomas
Si los primeros resultados fuesen negativos pero, los indicadores clnicos persistiesen, los marcadores debern ser repetidos entre las 12 y 14 horas

Otros datos del paciente como historia clnica, examen fsico y ECG deben tambin ser tomados en cuenta junto con los marcadores para realizar un diagnstico adecuado

Marcadores agudos

LDH

Lactato deshidrogenasa (LDH)

Las causas de una LDH elevada incluyen estados neoplsicos, enfermedades cardiorrespiratorias hipxicas, infarto de miocardio, anemias hemolticas, anemias megaloblsticas, cirrosis heptica, infarto renal, trauma, dao muscular, distrofia muscular, shock e hipotensin En el caso de infarto la LDH comienza a elevarse a partir de las 12 a 18 horas del comienzo del IAM, alcanzando su mximo a los 2 a 3 das y suele normalizarse en la primera semana Es un marcador poco especfico

AST

Aspartato aminotransferasa (AST)

Tambin conocida como Transaminasa GlutmicoOxalactica (TGO), est presente en gran actividad en el corazn, los msculos esquelticos y el hgado Se detecta un aumento en su actividad en el infarto del miocardio, embolia pulmonar, trauma de los msculos esquelticos, cirrosis alcohlica, hepatitis viral y hepatitis inducida por frmacos
Tambin es un marcador poco especfico

Aspartato aminotransferasa (AST)

En el IAM suele elevarse en las primeras 12 horas, alcanzando su mximo entre las 24 y 48 horas y normalizndose pocos das despus

CK

Creatinin fosfo-kinasa (CK)

Es una enzima celular presente en el msculo estriado, su funcin se asocia con la generacin de ATP destinada a los sistemas de contraccin o transporte La CK total es poco especfica, ya que puede ser tambin liberada por el msculo esqueltico

Creatinin fosfo-kinasa (CK)

La CK total comienza a elevarse a las 4-8 horas del comienzo de los sntomas, llega a su mximo entre las 18 y 36 horas y permanece elevada hasta que se normaliza entre las 48-72 horas

CK-MB

CK-MB
La CK-MB es una molcula dimrica compuesta por dos subunidades llamadas M y B. Esto genera tres tipos de isoenzimas: CK-MM (Presente principalmente en el msculo esqueltico) CK-BB (Presente principalmente en el cerebro)
CK-MB (Presente principalmente en el msculo cardaco)

CK-MB

Es un marcador ms especfico que los anteriores, sin embargo puede encontrarse elevada en otras patologas como rabdomilisis, polimiositis, distrofia muscular, ejercicio fsico intenso o si disminuye su eliminacin como en el hipotiroidismo y la insuficiencia renal

CK-MB
Existen dos formas diferentes de medicin de la CK-MB
En los instrumentos de qumica clnica se mide su actividad, pero puede ocurrir que parte de la enzima liberada luego de un IAM se encuentre inactiva. Esa fraccin no podr ser vista por este tipo de medicin Esta es la razn por la que es mejor medir su masa mediante un inmunoensayo

CK-MB
Incrementa su concentracin en suero entre 2-8 horas luego de la aparicin del dolor de pecho

Presenta un pico de concentracin aproximadamente entre las 24 horas luego del infarto
Es detectable en suero durante 2-3 das

CK-MB
CK-MB
CK-MB 16 U/L
S No No

Negativo para CK-MB

CK-MB/CK > 4%

Negativo para CK-MB Posible dao en msculo esqueltico

Medicin de actividad

S
No

CK-MB/CK < 25%

S

Negativo para CK-MB Posible presencia de CK-BB

Negativo para CK-MB Tambin puede indicar la presencia de CK-BB

Asciende y desciende?
S

No

Consistente con AMI

Troponinas I y T

La molcula de Troponina

Troponinas cardacas
La Troponina es un complejo proteico regulador de la contraccin muscular asociado al filamento de actina en las clulas musculares

Est formada por tres subunidades denominadas Troponina T, Troponina C y Troponina I

Troponinas cardacas
Troponina T (TnT) Est unida a la tropomiosina y al desplazarse el complejo troponina-actina permite la formacin del complejo actomiosina

Troponina C (TnC) Junto con el Ca++ desencadena cambios de conformacin que permiten la contraccin de la fibra muscular Troponina I (TnI) Es la unidad inhibitoria de la formacin del complejo actomiosina

Troponinas cardacas
Se han identificado tres isoformas distintas de Troponina I, especficas de tejido Dos de esas isoformas estn presentes en el msculo esqueltico y son distintas entre s en un 40% de su estructura primaria La isoforma cardaca de TnI (cTnI) difieren en un 60% de las isoformas del msculo esqueltico Esta caracterstica la transforma en un marcador muy altamente especfico

Troponina I
Incrementa su concentracin en suero entre 2-8 horas luego de la aparicin del dolor de pecho

Presenta un pico de concentracin aproximadamente a las 12 horas luego del infarto

Es detectable en suero durante 7-10 das

Troponina T
Incrementa su concentracin en suero entre 2-8 horas luego de la aparicin del dolor de pecho

Presenta un pico de concentracin aproximadamente entre las 12-96 horas luego del infarto
Es detectable en suero durante 14 das

Tn - Uso clnico inicial

Fue inicialmente utilizada junto con otros marcadores (como la CK-MB), la presentacin clnica y el ECG en la definicin del la OMS del Infarto Agudo de Miocardio Presenta dos valores de corte (cutoff):

Lmite de referencia superior Basado en estudios realizados a pacientes normales Ventaja de las Troponinas: Presentan mayor sensibilidad que la CK-MB en un dao menor al miocardio

Tn - Cambios en uso clnico

2000 El American College of Cardiology (ACC) y la European Society of Cardiology (ESC) publican un documento sobre el diagnstico y tratamiento del Sndrome Agudo de Miocardio (ACS), indicando a las Troponinas I/T como una medicin fundamental en el diagnstico del AMI

Se basaron en la extensa literatura existente en el diagnstico y las implicaciones teraputicas de pacientes sospechasdos de sufrir un ACS presentando incluso pequeas elevaciones en las concentraciones sricas de Troponina
Las Troponinas demostraron proveer una importante informacin pronstica

Tn - ESC/ACC Guidelines
La European Society of Cardiology (ESC) y el American College of Cardiology (ACC) recomiendan:
El Intervalo de Referencia (Rango Normal) se define como el percentilo 99 de una poblacin de referencia y este ser el valor tomado como cutoff para el diagnstico de un dao cardaco El valor del cutoff debe ser medido con una precisin analtica menor al 10% (CV) Estos criterios fueron elegidos para reducir la frecuencia de falsos positivos en la determinacin de las Troponinas sricas
Myocardial infarction redefined - A Consensus document of the Joint European Society of Cardiology /American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction European Heart Journal (2000) 21, 1502-1512

Mioglobina

Mioglobina
Es la principal protena involucrada en el proceso de provisin de O2 a las clulas del msculo estriado
Se libera al torrente sanguneo muy rpidamente (puede aparecer tan slo una hora luego del dao al msculo cardaco)

Es considerada ms sensible que la Troponina durante las primeras horas luego de un AMI
Carece de cardioespecificidad

Mioglobina
En las primeras 2-12 horas tiene mayor valor predictivo negativo que cualquier otro marcador cardaco (1)

Luego de aproximadamente 24 horas la Mioglobina retorna a sus valores normales

Es a menudo utilizada como marcador negativo en el diagnstico de AMI Obtener dos resultados por debajo del cutoff, junto con otra infomacin clnica, pueden ser utilizados para descartar la presencia de un AMI
(1) Markers in Cardiology: Current and Future Applications, Chapter 10, p. 107.

Marcadores cardacos agudos

Caractersticas de los marcadores bioqumicos de necrosis miocrdica Marcador LDH AST CK Total CK-MB Troponina I Mioglobina Especificidad cardaca No No No ++ ++++ No Aumento precoz 12 - 18 horas 12 horas 4 - 8 horas 2 - 8 horas 2 - 8 horas 1 - 4 horas Pico mximo 2 - 3 das 24 - 48 horas 18 - 36 horas 24 horas 12 horas 8 horas Duracin de la elevacin 1 semana 3 - 4 das 48 - 72 horas 2 - 3 das 7 - 10 das 24 horas

Marcadores bioqumicos del AMI

Diagnstico del AMI

Criterios diagnsticos (ESC/ACC)
(1)

Debe cumplirse: Aumento y disminucin gradual de Troponina srica o un aumento y disminucin rpida de CK-MB masa srica Adems se debe cumplir al menos uno de estos 4 criterios: Sntomas isqumicos Nueva onda Q patolgica en ECG Cambios ECG indicativos de isquemia Intervencin en arteria coronaria
(1) (Am Coll Cardiol 2000;36:959)

Diagnstico del AMI

Criterios de ESC/ACC Aumento de Tn: Valor de Tn en sangre que excede el percentilo 99 de una poblacin normal de referencia con un CV < 10% (por lo menos 1 vez durante las 1ras 24 hs del evento clinico) Aumento de CK-MB masa: Valor que excede el percentilo 99 de una poblacion normal de referencia (en 2 muestras sucesivas o 1 valor que lo excede 2 veces)

Fallo Cardaco Congestivo

Fallo Cardaco Congestivo (CHF)

Definicin: Incapacidad del corazn para bombear a los ventrculos las cantidades necesarias de sangre como para suplir la demanda del cuerpo Sntomas comunes: Respiraciones cortas Acumulacin de fluidos (hinchazn en piernas y tobillos) Sibilancias o ronquidos Tos Prdida de apetito Nuseas Confusin Incremento de la frecuencia cardaca

Diagnstico del CHF

Se requiere una urgente atencin tanto en pacientes internados como externos

Sntomas Clnicos: Los sntomas mimetizan muchos otros estados patolgicos presentes en pacientes ancianos
Debido a la respiracin acelerada se requiere un diagnstico diferencial que permita distinguir entre un CHF o una enfermedad respiratoria

Diagnstico del CHF

Se requiere una urgente atencin tanto en pacientes internados como externos
Ecocardiografa y Flujo Doppler La ecocardiografa est consideada como el Standard para el diagnstico del fallo cardaco Permite la medida del tamao del corazn
Los pacientes con CHF presentan tipicamente un agrandamiento del corazn

Estados de evolucin clnica

En cualquier momento pueden ocurrir episodios agudos que requieran hospitalizacin Una identificacin precoz del fallo cardaco puede detener episodios agudos posteriores o, al menos, enlentecer su progresin El tratamiento, a su vez, puede detener el progreso de la enfermedad

Impacto mdico del CHF

Su incidencia est en aumento Es una enfermedad de la edad
Su tratamiento tiene un alto costo Es la causa lder de transplantes de corazn Es difcil de diagnosticar Las terapias estn mejorando

Pptidos Natriurticos Tipo B (BNP)

Los ensayos para BNP y proBNP

Se utilizan con diferentes fines y su uso est creciendo debido a estudios adicionales
Ejemplos:

Diagnstico del Fallo Cardaco Congestivo (CHF) Estratificacin del riesgo coronario Severidad de la enfermedad

Pptidos Natriurticos Tipo B

Pptidos Natriurticos Tipo B (BNP): Ayudan en la eliminacin de las sales del cuerpo, a travs de la orina, bajando la presin sangunea Slo se encuentran en los ventrculos cardacos Son liberados en respuesta al estiramiento e incremento del volumen ventricular Los niveles de BNP correlacionan con la presin diastlica del ventrculo izquierdo

Su objetivo es el diagnstico del CHF en pacientes mayores de 55 aos

ESC/ACC Guidelines
European Society of Cardiology Task Force Recomienda la utilizacin de los pptidos natriurticos, incluyendo los NT-proBNP, en el diagnstico y la evaluacin del fallo cardaco
American College of Cardiology/American Heart Association Practice Guidelines El uso de los NT-proBNP puede ser til en la evaluacin de pacientes presentes en la unidad de emergencias y ante la sospecha de un fallo cardaco

Beneficios de los BNPs

Seguridad diagnstica Presentan un menor porcentaje de falsos positivos y falsos negativos que otros ensayos Resultados superiores prediciendo estados tempranos del fallo cardaco Mejor discriminacin entre pacientes Clase I y Clase II (NYHA)

Mejor prediccin del riesgo de mortalidad de un paciente

Healthcare financial management December 2004

Beneficios de los BNPs

Son excelentes como tests de screening Son rpidos y fciles de usar Son altamente efectivos y producen un impacto favorable en el manejo del paciente
Bajan la morbilidad y la mortalidad

Healthcare financial management December 2004

Diferencias entre NT-proBNP y BNP

NT-proBNP y BNP
Los NT-proBNP tienen mejor estabilidad que los BNP Los mtodos de deteccin de los NT-proBNP presentan una mejor precisin analtica que los BNP Los NT-proBNP pueden detectar ms precozmente las formas leves de la enfermedad cardaca Clnicamente los NT-proBNP son equivalentes a los BNP

Interpretacin de los resultados

Los rangos de referencia de los NT-proBNP estn caracterizados por edad lo cual mejora la utilidad diagnstica del ensayo ayudando a diagnosticar o descartar un CHF El contar con rangos referencia especficos por edad mejora la especificidad (menor nmero de FP) en pacientes ancianos y la sensibilidad (menor nmero de FN) en pacientes jvenes

NT-proBNP y BNP
NT-proBNP BNP

Tipo de muestra
Tipo de tubo

Plasma o suero
Vidrio o plstico

Slo plasma
Slo plstico ~ 20 minutos

Estabilidad In-vivo ~ 60-120 minutos

Estabilidad en EDTA (plasma)

Hasta 2 das a temperatura ambiente

4 horas a temperatura ambiente

Muchas gracias