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Reprinted from Drugs 2003, Vol. 63 No. 22: 2449-2472

ISSN: 0012-6667

from Drugs 2003, Vol. 63 No. 22: 2449-2472 ISSN: 0012-6667 Resumen del artículo: "Lercanidipine. A Review
from Drugs 2003, Vol. 63 No. 22: 2449-2472 ISSN: 0012-6667 Resumen del artículo: "Lercanidipine. A Review

Resumen del artículo:

"Lercanidipine. A Review of its Efficacy in the Management of Hypertension"

Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial leve a moderada

in the Management of Hypertension" Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial leve a
International Editorial Board D.R. Abernethy , Baltimore, MD, USA S. Bank , New York, NY,

International Editorial Board

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S. Bank, New York, NY, USA

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Drugs 2003; 63 (22): 2449-2472

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Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial leve a moderada

Índice

Introducción

1

Farmacodinamia

2

Efecto antihipertensivo de lercanidipina

2

Efectos cardiovasculares

2

Efectos metabólicos

3

Efectos renales

4

Otros efectos de lercanidipina

4

Farmacocinética

4

Eficacia terapéutica

6

Estudios comparativos

6

Poblaciones especiales

7

Tolerabilidad

8

Posología y administración

8

Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial

9

Conclusiones

10

Bibliografía

10

Introducción

La hipertensión arterial tiene una prevalencia de aproximadamente un 20% entre la población adulta de los países desarrollados y significa una enorme carga financiera sobre los sistemas de salud además de ser un importante factor de riesgo para otras patologías, principalmente cardiovasculares. Por este motivo, el manejo efectivo de la hiperten- sión es un objetivo primario en la mayor parte de los países, tanto desde el punto de vista individual del paciente como desde una perspectiva social. Los antagonistas del calcio son agentes amplia- mente utilizados desde hace varias décadas en el tratamiento de la hipertensión, debido a su compro- bada eficacia y favorable perfil de seguridad. En los últimos años, además, los ensayos clínicos han mostrado que son fármacos particularmente efecti- vos cuando se los utiliza en combinación con otros antihipertensivos. Lercanidipina es un antagonista del calcio dihi- dropiridínico de tercera generación altamente lipo-

fílico (Figura 1). Se une en forma competitiva al sitio de la dihidropiridina en los canales de calcio de tipo L de las células de músculo liso de los vasos sanguíneos y el corazón. De esta manera lercanidi- pina inhibe el ingreso de iones de calcio a través de la membrana de las células de músculo liso vascu- lar, lo que produce relajación y dilatación de los vasos (Tabla I).

produce relajación y dilatación de los vasos (Tabla I). Figura 1. Lercanidipina es un antagonista del

Figura 1. Lercanidipina es un antagonista del calcio dihidropiri- dínico de tercera generación, caracterizado por elevada lipofilia y alta selectividad vascular. Su fórmula química es C 36 H 41 N 3 O 6 .

2

Tabla I. Mecanismo de acción de Lercanidipina

• Bloqueo selectivo del ingreso de calcio dependiente de voltaje a través de los canales de tipo L en membranas de células de músculo liso (antagonismo del calcio).

• Reducción de la presión arterial (PA) mediante vasodilatación periférica.

• Actividad altamente selectiva en tejidos vasculares.

• Leve efecto cardiodepresor (efecto inotrópico negativo).

Farmacodinamia

Lercanidipina, además de poseer efectos antihiper- tensivos, ha demostrado efectos cardiovasculares, metabólicos y renales, entre otros, que le confieren un particular perfil farmacodinámico (Tabla II).

Efecto antihipertensivo de lercanidipina

La actividad antihipertensiva de lercanidipina es atribuida fundamentalmente al S-enantiómero, el que tiene una afinidad 100 a 200 veces mayor que el R-enantiómero por el canal de calcio de tipo L. Dado que la lercanidipina es muy lipofílica, atraviesa fácilmente la membrana celular y se aloja en la bicapa de fosfolípidos. Esta propiedad de ler- canidipina ha sido confirmada por la inhibición persistente de la respuesta contráctil al potasio en preparados in vitro y da cuenta del inicio gradual y de la prolongada duración de su actividad antihi- pertensiva observados en los estudios. El efecto antihipertensivo de lercanidipina se debe a la vasodilatación periférica y a la disminu- ción de la resistencia periférica total, tal como ha sido demostrado en modelos animales. Algunos estudios in vitro han señalado que lercanidipina, a diferencia de otros antagonistas del calcio dihidro- piridínicos, posee una elevada selectividad por el músculo liso vascular más que por otros tipos de músculo liso. La potencia del efecto de relajación muscular de lercanidipina en preparados de aorta de rata fue 177 veces mayor que en preparados de vejiga y casi 9 veces mayor que en cortes de colon de rata. Lercanidipina ha demostrado también tener

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una menor acción de depresión de la actividad car- díaca (efecto inotrópico negativo) que otros anta- gonistas del calcio. Esta propiedad es consistente con la vasoselectividad de lercanidipina. Lercanidipina tiene un inicio gradual de acción y efectos antihipertensivos prolongados, a pesar de su corta vida media plasmática (8-10 horas). El ini- cio gradual de acción y su duración persistente se relacionan con la elevada afinidad por los lípidos de lercanidipina. Estas propiedades han sido demostradas inicialmente en estudios in vivo en perros, ratas espontáneamente hipertensas y otros modelos animales. En pacientes con hipertensión leve a moderada, el efecto de reducción de la pre- sión arterial persistió a lo largo de 24 horas luego de una única dosis de lercanidipina 10 mg o 20 mg, evaluado mediante monitoreo ambulatorio de la presión arterial.

Efectos cardiovasculares

No se observaron cambios significativos en el electrocardiograma (ECG) durante el tratamiento con lercanidipina (10 ó 20 mg/día durante 2-16 semanas) en estudios clínicos comparativos y no comparativos en pacientes con hipertensión arte- rial. La frecuencia cardíaca en general no fue afec- tada por el uso de lercanidipina, y el porcentaje de pacientes con arritmia ventricular y/o supraventri- cular no se incrementó con el empleo de lercanidi- pina en estos estudios. Los niveles de marcadores específicos de acti- vación simpática (frecuencia cardíaca, niveles plasmáticos de noradrenalina y estimulación de los nervios simpáticos en tejido muscular) se incre- mentaron en forma similar luego de una única dosis de lercanidipina 10 mg/día o felodipina 10 mg/día, pero retornaron a los valores basales luego de 8 semanas de tratamiento con lercanidipina, aunque no con felodipina. En un ensayo bien dise- ñado en 60 pacientes con hipertensión esencial, se observó activación simpática durante el tratamien- to con nifedipina, pero no con lercanidipina. Aunque los datos aún son limitados, los resulta- dos de los estudios sugieren que el tratamiento con lercanidipina durante 6-12 meses reduce la masa

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Lercanidipina: Revisión

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Tabla II. Principales propiedades farmacodinámicas de lercanidipina

Efectos antihipertensivos

• Inicio gradual y duración prolongada de la acción antihipertensiva.

• Reducción sostenida de la presión arterial a lo largo de 24 horas en pacientes con hipertensión esencial. Efectos cardiovasculares (en pacientes con hipertensión)

• Lercanidipina 10 ó 20 mg/día en general no tiene efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca ni sobre los parámetros del ECG.

• Reducción significativa de la masa ventricular izquierda a partir de los valores basales. Efectos renales

• Dilatación de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes en modelos animales.

• Probable efecto nefroprotector.

Efectos metabólicos

• En pacientes hipertensos con o sin diabetes, lercanidipina no modificó en forma significativa las concentraciones plasmáticas de colesterol total, HDL-C, LDL-C, triglicéridos o apolipoproteínas A-I y B.

• En pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2, lercanidipina redujo en forma significativa los niveles plasmáticos de glucosa,

HbA 1c y fructosamina a partir de los valores basales y mejoró la tolerancia oral a la glucosa. Efectos antiaterogénicos

• En estudios in vitro, lercanidipina inhibió, en forma dependiente de la dosis, la migración y proliferación de células de músculo liso.

• Lercanidipina demostró reducción de las lesiones ateroscleróticas en modelos animales y actividad antioxidante en pacientes hipertensos con o sin diabetes tipo 2. Otros efectos

• En pacientes con hipertensión leve a moderada, lercanidipina produce menos edema periférico que nifedipina o amlodipina.

• En modelos animales redujo la incidencia de stroke y mostró un efecto protector sobre el sistema nervioso central.

ventricular izquierda en pacientes con hipertensión arterial en un grado similar al observado con enala- pril o hidroclorotiazida. El uso de lercanidipina 10 mg/día durante 12 meses redujo en forma significa- tiva la hipertrofia ventricular izquierda, en compa- ración con lo observado con un inhibidor del recep- tor de angiotensina, losartán 50 mg/día, en 54 pacientes con hipertensión arterial leve a moderada y diabetes tipo 2.

Efectos metabólicos

Estudios en pacientes con o sin diabetes tipo 2 han mostrado que lercanidipina tiene actividad antioxidante. La administración de lercanidipina 10 mg/día durante 16 semanas redujo en forma sig- nificativa la oxidación de colesterol ligado a lipo-

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proteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientes con hipertensión y diabetes, en forma similar a lo observado con antagonistas de la angiotensina. Los resultados de algunos estudios han sugeri- do que lercanidipina puede afectar el metabolismo de los lípidos en forma clínicamente neutral o favo- rable en pacientes con hipertensión esencial con o sin diabetes tipo 2. En pacientes con hipertensión, lercanidipina 10 mg/día durante 6 meses redujo los niveles plasmáticos de colesterol total, LDL-C y triglicéridos en un estudio, y redujo los niveles de colesterol total en otro estudio similar. En un estudio, lercanidipina 10 ó 20 mg/día durante 8 semanas redujo los niveles de glucemia en ayunas, hemoglobina A 1c glucosilada y los nive- les plasmáticos de fructosamina a partir de los valores basales (p <0,001). En otros estudios, lerca-

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nidipina 10 mg/día redujo en forma significativa los niveles plasmáticos de glucosa (p <0,001) pero no demostró efectos sobre los niveles de hemoglo- bina A 1c luego de 6 meses de tratamiento. En con- secuencia, lercanidipina podría mejorar el perfil glucémico en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2, según los resultados de algunos ensayos, aunque estos efectos deberán ser reproducidos en ensayos clínicos de mayor envergadura.

Efectos renales

Lercanidipina ha demostrado un efecto nefro- protector en modelos animales. En un modelo en ratas espontáneamente hipertensas, lercanidipina mejoró la presión capilar glomerular al inducir vasodilatación de las arteriolas glomerulares afe- rentes y eferentes luego de 12 semanas de trata- miento. Lercanidipina demostró efectos vasodilata- dores en diferentes ramas de la arteria renal en ratas. Su uso disminuyó el estrechamiento de la luz arterial, limitó el engrosamiento de la túnica media, redujo la acumulación de tejido conectivo en la adventicia y revirtió el remodelamiento de las ramas de la arteria renal. Además, a diferencia de otros antagonistas del calcio, lercanidipina demos- tró un efecto vasodilatador en arterias pequeñas con un diámetro <25 μm. En ramas de la arteria renal con un diámetro de 50-150 μm lercanidipina revirtió el remodelamiento en mayor medida que otros antagonistas del calcio. Al igual que con otros antagonistas del calcio, no se han observado efectos significativos sobre el índice albúmina/creatinina en pacientes con hiper- tensión y diabetes tipo 2 tratados con lercanidipina durante 16 semanas. Hasta el momento, gran número de ensayos clínicos han demostrado que la reducción de la presión arterial en pacientes con diabetes tipo 2 disminuye el riesgo de eventos car- diovasculares y la mortalidad por nefropatía. Sin embargo, no hay claras evidencias en cuanto a si alguna clase de agentes antihipertensivos tenga mayores beneficios que otros. De hecho, es difícil demostrar clínicamente el beneficio de un agente antihipertensivo en los pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2, ya que en general estos pacientes

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requieren el tratamiento concomitante con más de una clase de antihipertensivos.

Otros efectos de lercanidipina

Lercanidipina, al igual que otros antagonistas del calcio, tiene un potencial efecto antiaterogéni- co que no está relacionado en forma directa con su actividad antihipertensiva. En un estudio in vitro en lesiones ateroscleróticas de conejos hipercolestero- lémicos, lercanidipina 10-50 μmol/L inhibió la pro- liferación y migración de células de músculo liso vascular en forma dependiente de la dosis. En modelos animales se observó reducción de las lesiones ateroscleróticas y se demostró actividad antioxidante en pacientes hipertensos con o sin dia- betes tipo 2. Se ha observado que el uso de lercanidipina se asocia con menos edema periférico en pacientes con hipertensión que la administración de nifedipi- na o amlodipina. En estudios randomizados a doble ciego, lercanidipina 10 mg/día produjo un menor incremento de la presión del tejido subcutá- neo pretibial y del volumen tobillo-pie que nifedi- pina GITS (gastrointestinal therapeutic system) 30 mg/día luego de 12 semanas (47,1% vs 90,4%, y 11,2% vs 21,9%; p <0,001 para ambas compara- ciones) (Figura 2). Asimismo se percibió un menor incremento del volumen de miembro inferior, medido mediante volumetría de desplazamiento hídrico, comparado con amlodipina 5-10 mg/día luego de 8 semanas (5,3 mL para lercanidipina vs 60,4 mL para amlodipina; p <0,001). En medicio- nes con pletismografía, se observó que el incre- mento del peso del miembro inferior fue menor con lercanidipina 20 mg/día (37 g) que con amlo- dipina 10 mg/día (80 g) luego de 2 semanas de tra- tamiento.

Farmacocinética

Lercanidipina es administrada como una mez- cla racémica de R-lercanidipina y S-lercanidipina. Luego de la administración oral es absorbida en forma completa en el tracto gastrointestinal. Tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas (>98%)

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Lercanidipina Nifedipina GITS Presión TSP Volumen tobillo-pie Incremento (%)
Lercanidipina
Nifedipina GITS
Presión TSP
Volumen tobillo-pie
Incremento (%)

Figura 2. Incremento promedio de la presión del tejido subcutá-

neo pretibial (TSP) y del volumen tobillo-pie en 60 pacientes con hipertensión leve a moderada que recibieron lercanidipina 10-20 mg/día o nifedipina GITS 30-60 mg/día durante 12 semanas. Las mediciones en este estudio a doble ciego fueron realizadas

mediante volumetría del desplazamiento hídrico.

* p <0,01 para lercanidipina vs nifedipina GITS (gastrointestinal therapeutic system).

Modificado de Fogari R, y cols. Curr Ther Res Clin Exp 2000.

y se acumula en la bicapa lipídica de la membrana celular en las paredes de las arterias. Luego de la absorción es sometida a metabolismo de primer paso en el hígado, donde da lugar a metabolitos en su mayor parte inactivos. Es metabolizada por el sistema del citocromo P450 (CYP) 3A4, por lo que pueden observarse interacciones con sustratos o fármacos metabolizados por esta vía.

Es eliminada por orina y heces, luego de su bio- transformación, y no se recupera el fármaco sin cambios en orina. La vida media de eliminación

(t 1/2 ) ha sido de 8 a 10,5 horas en distintos estudios con la administración de lercanidipina 10 ó 20 mg/día en pacientes hipertensos (Tabla III). Tiene una farmacocinética no lineal, y en pacientes hiper- tensos, el valor del área bajo la curva tiempo-con- centración plasmática (AUC) luego de 20 mg por vía oral una vez al día fue aproximadamente 4 veces mayor que luego de una dosis de 10 mg. La farmacocinética de lercanidipina en ancia- nos o pacientes con deterioro hepático o renal leve

a moderado no ha mostrado diferencias de lo

observado en pacientes hipertensos por otra parte

sanos, por lo que no se requiere efectuar ajustes de

la dosificación en estos pacientes.

En pacientes con deterioro renal severo some- tidos a diálisis se ha percibido acumulación de ler- canidipina luego de administraciones diarias repe- tidas. Aunque no se han efectuado estudios en pacientes con deterioro hepático severo, es posible que la biodisponibilidad y el efecto antihipertensi- vo de lercanidipina se incremente en estos pacien- tes. Por ende, no se recomienda el uso de lercani- dipina en pacientes con deterioro hepático o dete- rioro renal severo (clearance de creatinina <10 mL/min).

Tabla III. Propiedades farmacocinéticas de lercanidipina (LER) administrada como una única dosis de 10 mg o 20 mg en voluntarios sanos y pacientes con hipertensión leve a moderada.

Dosis

C máx

t máx

AUC

t 1/2

Eliminación de

(µg/L)

(horas)

(µg•h/L)

(horas)

metabolitos (%)

 

Orina

Heces

LER 10 mg

1,75

2,3

4,55

8,0

NR

NR

LER 20 mg

4,09

3,3

16,36

10,5

43,8

50,4

AUC = área bajo la curva tiempo-concentración plasmática

C máx = concentración plasmática máxima (promedio)

NR = no reportado

t 1/2 = vida media de eliminación

t máx = tiempo hasta alcanzar C máx

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Adaptado de Bang y cols., Drugs 2003.

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Se ha estudiado el potencial de interacciones medicamentosas de lercanidipina con otros fárma- cos en pacientes hipertensos y voluntarios sanos. La coadministración de medicamentos o sustancias que inhiben o inducen la actividad de CYP3A4 puede influir sobre el perfil farmacocinético de lercanidipi- na. Por lo tanto, se recomienda evitar la coadminis- tración de lercanidipina con inhibidores de CYP3A4 tal como jugo de pomelo, ciclosporina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y eritromicina. Otros fármacos metabolizados por el sistema CYP3A4 que deben ser utilizados con precaución son fluoxetina, mida- zolam, metoprolol, cimetidina, digoxina y simvasta- tina. Sin embargo, no se han demostrado hasta el momento interacciones clínicamente significativas al administrar lercanidipina 10 ó 20 mg/día con cimetidina, simvastatina, fluoxetina, sildenafil, war- farina, diuréticos o inhibidores de la ECA.

Eficacia terapéutica

La eficacia de lercanidipina ha sido evaluada en numerosos estudios clínicos en pacientes hiperten- sos. La mayoría de los estudios de lercanidipina fueron realizados en pacientes con hipertensión leve a moderada, aunque se han efectuado estudios también en pacientes con hipertensión severa o refractaria al tratamiento, y en subgrupos especia- les como pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 concomitante. En general, la dosis inicial de lerca- nidipina fue de 10 ó 20 mg/día en todos los ensa- yos, y en algunos estudios se efectuó un incremen- to de la posología a 20 ó 30 mg/día, luego de algu- nas semanas, en quienes no respondían a la dosis inicial más baja. Los estudios de lercanidipina generalmente han sido de corto plazo (2 a 16 semanas) aunque tam- bién se han realizado estudios a largo plazo (6 a 24 meses). En general, el punto final primario de los estudios de lercanidipina ha sido la reducción de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) al término del período de tratamiento. Otras varia- bles secundarias de resultado utilizadas general- mente en estos estudios han sido el número de pacientes con respuesta al tratamiento (reducción de PAD 10 mm Hg o alcance de PAD <90 mm

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Hg) y el número de pacientes con presión arterial normalizada (PAD 90 mm Hg o PA <140/90). En estudios de hipertensión leve a moderada, se ha examinado la reducción de PAD y PAS con ler- canidipina 10/20 mg/día. En el estudio ELYPSE (Eficacia de Lercanidipina y su Perfil de Seguridad) de Barrios y cols. (n = 9.059) y en el estudio de Schwinger y cols. (n = 7.046) fueron enrolados pacientes con hipertensión grado 1 ó 2 (PA 180-140/110-90 mm Hg) o grado 3 (>180/>110 mm Hg). En ambos estudios, la mayo- ría de los pacientes habían sido tratados previa- mente con al menos un agente antihipertensivo, y el tratamiento fue cambiado a lercanidipina mono- terapia o lercanidipina en combinación con otros antihipertensivos, debido a falta de eficacia o esca- sa tolerabilidad al tratamiento previo. En forma global, la PAS media se redujo 19-26 mm Hg y la PAD media disminuyó 13-15 mm Hg, comparado con los valores basales, luego de 12 semanas de tratamiento en estos 2 estudios que comprendieron más de 16.000 pacientes. El estudio ELYPSE de Barrios y cols. (Blood Press 2002) informó reducciones significativas de la PAS y PAD media a partir de los valores basales luego de

4 semanas de tratamiento. En el estudio de

Schwinger y cols. (Dtsch Med Wochenschr 2002), 42,2% de los pacientes recibían otro agente antihi- pertensivo además de lercanidipina 10 mg/día. No obstante, la reducción de la presión arterial fue

similar en estos pacientes en coterapia y en quienes recibieron lercanidipina como monoterapia (PAD,

26 vs 26 mm Hg, y PAS, 15 vs 14 mm Hg).

En cuanto a la evaluación de puntos finales secundarios, en el estudio ELYPSE, luego de 4 y 12 semanas de tratamiento, 50% y 64% de los pacien- tes habían mostrado respuesta al tratamiento, y 32% de los pacientes normalizaron los niveles de presión arterial (<140/90 mm Hg) al término de la terapia.

Estudios comparativos

En varios estudios de comparación de lercanidi- pina frente a otros antagonistas del calcio, se ha observado que lercanidipina ha sido tan efectiva como nifedipina de liberación lenta (SR, slow rele-

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ase) 20-40 mg dos veces al día, nifedipina GITS 30-60 mg una vez al día, amlodipina 10 mg/día, felodipina 10-20 mg/día y verapamilo SR 240 mg/día. En estos estudios, la dosis empleada de ler- canidipina para la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con hipertensión leve a moderada fue de 10 a 20 mg/día, y la dura- ción de la terapia fue de 2 a 16 semanas. La medición ambulatoria de la presión arterial durante 24 horas luego de la administración de los fármacos mostró que la reducción de la PAD pro- medio fue en general de la misma magnitud con lercanidipina 10 mg/día (18 mm Hg) que con nife- dipina SR 20 mg dos veces al día (18 mm Hg). Sin embargo la reducción de PAD fue mayor con lerca- nidipina (18 mm Hg) que con amlodipina 10 mg una vez al día (15 mm Hg), verapamilo SR 240 mg una vez al día (12 mm Hg) y felodipina de libera- ción extendida (ER, extended release) 10 mg una vez al día (8 mm Hg). Las tasas de normalización de la presión arterial en los pacientes que recibieron lercanidipina 10 ó 20 mg/día oscilaron entre 72% y 89% en los estu- dios de 4 semanas de duración, y entre 76% y 89% en los estudios de 16 semanas de duración. Al ser comparada lercanidipina con otros agen- tes antihipertensivos de otras clases terapéuticas, se observó que 4 semanas de tratamiento con lercani- dipina 10 mg una vez al día fue tan eficaz como captopril 25 mg dos veces al día, atenolol 50 mg/día o hidroclorotiazida 12,5 mg/día en estudios para reducir la presión arterial en pacientes con hipertensión leve a moderada. En todos los grupos de tratamiento, el número de pacientes con res- puesta a la terapia y con normalización de la pre- sión arterial se incrementó luego de titular la dosis en los pacientes sin respuesta inicial. En general, la proporción de pacientes con normalización de la presión arterial fue del 71-100% en los grupos de lercanidipina y del 65-96% en otros grupos de tra- tamiento luego de 12-24 semanas de terapia.

Poblaciones especiales

Se han efectuado estudios de lercanidipina en poblaciones especiales. La eficacia de lercanidipi-

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na en pacientes con hipertensión severa (PAD 110

mm Hg) fue evaluada en un estudio randomizado

sin enmascaramiento y en varios ensayos clínicos como subgrupos de la población total. En forma global, lercanidipina 20-40 mg/día redujo en forma

significativa la PAD media en aproximadamente 22 y 29 mm Hg en pacientes con hipertensión esencial severa luego de 30 ó 60 días de tratamiento (p <0,001 para ambos períodos de tratamiento). La mayoría de los pacientes con hipertensión severa

que recibieron lercanidipina 20 a 40 mg/día mos-

traron buena respuesta al tratamiento. En pacientes con hipertensión refractaria al

tratamiento previo, el uso de lercanidipina 10-30 mg/día manifestó ser eficaz como terapia adicio- nal en pacientes con hipertensión que no respon-

dían al tratamiento con otros agentes antihiperten-

sivos. Lercanidipina 10-30 mg/día fue tan eficaz

como nitrendipina 10-30 mg/día cuando fue utili- zada como fármaco adicionado a pacientes que no respondían a atenolol 50-100 mg/día, enalapril 10-20 mg/día o HCTZ/amilorida 20-50/2,5-5 mg/día. Luego de adicionar lercanidipina 10-30 mg/día a estos regímenes, la presión arterial se normalizó (PAD 90 mm Hg) en 76% de los pacientes que recibieron lercanidipina 10 mg/día, comparado con 65% de quienes recibieron nitren- dipina 10 mg/día. En ancianos (edad >60 años) lercanidipina 5-

30 mg/día disminuyó la presión arterial sin afec-

tar la frecuencia cardíaca en pacientes con hiper- tensión esencial leve a moderada o pacientes con hipertensión sistólica aislada. La reducción de la presión arterial media con lercanidipina fue sig- nificativamente superior a la observada con pla- cebo y similar a la registrada con amlodipina 5-

10 mg/día, nifedipina GITS 30-60 mg/día y laci-

dipina 2-4 mg/día luego de 24-26 semanas de tra- tamiento. En el estudio COHORT (Leonetti G, y cols., Am J Hypertens 2002), un trabajo que enroló 828 pacientes gerontes con hipertensión leve a mode- rada, lercanidipina 10-20 mg/día redujo los valo-

res medios de PAS/PAD en 20/10 mm Hg luego de 4 semanas, y 30/14 mm Hg luego de 6 meses de tratamiento.

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Tolerabilidad

Lercanidipina fue bien tolerada en pacientes ancianos (edad >60 años) durante tratamientos a corto plazo (8-24 semanas) y a largo plazo (más de 6 meses). Los eventos adversos en general fueron leves y transitorios con el uso de las posologías recomendadas. En las comparaciones de lercanidipina con otros agentes antihipertensivos, se ha observado

se asoció con una menor incidencia global de even- tos adversos (Figura 3). Asimismo, un menor número de pacientes fueron retirados de los estu- dios en los grupos de lercanidipina comparado con los otros antagonistas del calcio. En el estudio COHORT (6-24 meses), el que comprendió más de 800 pacientes 60 años de edad con hipertensión leve a moderada, la inciden-

cia de eventos adversos fue similar en los grupos de lercanidipina, amlodipina y lacidipina (26%, 28%

que el perfil de tolerabilidad de lercanidipina 10 ó

y

22%, respectivamente). El edema periférico fue

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mg/día es similar al de captopril 50-100 mg/día,

el

evento adverso más común en los tres grupos de

atenolol 50-100 mg/día y losartán 50-100 mg/día. La cefalea y el edema periférico son los eventos adversos más frecuentemente informados en estos estudios y la incidencia fue similar en los distintos grupos de tratamiento. Al ser comparado el uso de lercanidipina 5-20

tratamiento, pero la tasa de incidencia de este even- to adverso en quienes recibieron lercanidipina fue aproximadamente la mitad de la observada en el grupo de amlodipina (9,3% vs 19%; p <0,001). No se observó una diferencia significativa en el núme- ro de pacientes que se retiraron del estudio debido

mg una vez al día con otros antagonistas del calcio como nitrendipina (10 ó 20 mg/día), nifedipina SR (20-40 mg dos veces al día) y nifedipina GITS (30-

60 mg una vez al día) se percibió que lercanidipina

Lercanidipina Felodipina Nifedipina GITS Lacidipina Nitrendipina Nifendipina SR Romito Cherubini Rengo
Lercanidipina
Felodipina
Nifedipina GITS
Lacidipina
Nitrendipina
Nifendipina SR
Romito
Cherubini
Rengo
Policicchio
y cols.
y cols.
y cols.
y cols.
Incidencia global de eventos adversos (%)

Figura 3. Incidencia global de eventos adversos observados durante tratamientos de 8 a 24 semanas con lercanidipina 5-30 mg/día en pacientes con hipertensión esencial. Lercanidipina fue comparada frente a otros antagonistas del calcio con dosis habi- tuales. Todos los estudios fueron de grupos paralelos, randomi- zados y a doble ciego.

Adaptado de Bangy cols., Drugs 2003.

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a edema periférico en los grupos de lacidipina y

lercanidipina (1,4% vs 2,4%). La incidencia de edema periférico en el estudio ELLE (Elderly and Lercanidipine) llevado a cabo por Cherubini y cols. (Arch Gerontol Geriatr 2003) fue de 2,8% en quienes fueron tratados con lercani- dipina 5-10 mg/día y de 6,4% en el grupo de laci- dipina 2-4 mg/día (p <0,10). En este trabajo que

comprendió 324 pacientes ancianos con hiperten- sión leve a moderada, el porcentaje de pacientes retirados del estudio debido a edema periférico fue similar en ambos grupos (1,9% con lercanidipina vs 1,9% con lacidipina) e inferior al informado con nifedipina (7,3%).

Posología y administración

Lercanidipina oral es comercializada en la mayoría de los países de Europa, Asia y Sudamérica para el tratamiento de la hipertensión. La información para la prescripción del Reino Unido indica que lercanidipina debe ser utilizada para el tratamiento de hipertensión leve a modera- da, con una posología inicial de 10 mg por vía oral una vez al día, administrada al menos 15 minutos antes de las comidas. La posología puede ser incre- mentada a 20 mg/día en pacientes que no han res- pondido en forma satisfactoria luego de un mínimo

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de 2 semanas de tratamiento, período necesario para que sea evidente el efecto antihipertensivo máximo. No se requiere ajuste de la posología al iniciar el tratamiento en pacientes ancianos o pacientes con deterioro hepático o renal leve a moderado, aunque se recomienda precaución y titulación pro- gresiva de la dosis. No se recomienda el uso de ler- canidipina en pacientes con disfunción hepática o renal severa. Está contraindicado el uso de lercanidipina durante el embarazo y la lactancia, en mujeres con potencial de concebir (a menos que utilicen un método efectivo de anticoncepción) y en pacientes con trastornos de la conducción cardíaca. Está con- traindicado el uso de lercanidipina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva no tratada, obs- trucción al flujo de salida ventricular izquierdo, angina de pecho inestable, síndrome del seno enfermo e infarto de miocardio reciente. Lercanidipina no debe ser administrada junto con inhibidores del sistema CYP 3A4 (ciclospori- na, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, jugo de pomelo). Además, se recomienda precaución al administrar lercanidipina con sustancias o sustratos que puedan modificar este sistema enzimático (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, midazo- lam, metoprolol, propranolol y amiodarona). Lercanidipina puede ser coadministrada en forma segura con warfarina, fluoxetina, simvastatina y bajas dosis de cimetidina (800 mg/día). En los pacientes que reciben digoxina concomitante, se deben monitorear sus niveles plasmáticos y efectos clínicos.

Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial

El manejo de la hipertensión arterial compren- de modificaciones del estilo de vida y la terapia far- macológica. Las guías para el manejo de la hiper- tensión pueden variar ligeramente según cuál sea el órgano o sociedad que las emita. Las guías más ampliamente aceptadas son la Joint National Committe, on Prevention, Detection, Evaluation y

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Treatment of High Blood Preasure, séptima edición (JNC-VII) y las recomendaciones de la ESH (European Society of Hypertension). Ambas guías aconsejan la reducción de la presión arterial hasta por debajo de 140/90 mm Hg en pacientes con hipertensión esencial y hasta menos de 130/80 mm Hg en poblaciones de alto riesgo tales como los pacientes con nefropatía o diabetes. Las recomendaciones de JNC-VII sugieren que la terapia para la hipertensión debe ser iniciada con diuréticos ya sean solos o en combinación con anti- hipertensivos de otras clases (antagonistas del cal- cio, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina, betabloqueantes). Sin embargo, la guía JNC-VII también señala que los calcioantago- nistas pueden ser utilizados como terapia de prime- ra línea en pacientes con hipertensión sistólica ais- lada y en pacientes con angina de pecho concomi- tante. Por su parte, las guías de ESH indican que todas las clases de antihipertensivos pueden ser uti- lizados tanto para el inicio como para el manteni- miento de la terapia antihipertensiva. Las guías americanas y europeas concuerdan en que la mayoría de los pacientes requieren dos o más agentes antihipertensivos para alcanzar los objetivos de los niveles de hipertensión arterial. Por lo tanto, el uso de agentes con un aceptable perfil de seguridad es particularmente importante para alcanzar el éxito terapéutico en los regímenes de combinación. Algunos estudios han sugerido que la combinación de un calcioantagonista con un inhibidor de la ECA produce un efecto antihiper- tensivo aditivo y un mejor perfil de eventos adver- sos. Lercanidipina redujo la presión arterial al ser utilizado como fármaco adicionado a pacientes que no respondían de manera adecuada a la monotera- pia con atenolol (betabloqueante), hidroclorotiazi- da (diurético) o enalapril (inhibidor de la ECA). En estos estudios no se informó un incremento de los eventos adversos, lo que sugiere que lercanidipina puede ser asociada efectivamente con otras clases de agentes antihipertensivos. Lercanidipina fue bien tolerada durante la monoterapia en pacientes con hipertensión leve a moderada. Los eventos adversos más frecuentes estuvieron relacionados con la vasodilatación y

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fueron mareos, cefalea y edema periférico. Es importante señalar que lercanidipina 10-20 mg/día se asoció con una menor incidencia de edema peri- férico que el uso de amlodipina 5-10 mg/día o nife- dipina GITS 30 mg/día. En una comparación de lercanidipina 10-20 mg/día vs lacidipina 2-4 mg/día, el retiro de pacientes del tratamiento debi- do a edema periférico fue similar en ambos grupos. El tratamiento con lercanidipina también fue eficaz en pacientes ancianos (>60 años) con hiper- tensión leve a moderada o hipertensión sistólica aislada. Las reducciones de presión arterial con ler- canidipina 5-30 mg/día fueron similares a las alcanzadas con amlodipina 5-10 mg/día, nifedipina GITS 30-60 mg/día y lacidipina 2-4 mg/día luego de 24 a 26 semanas de tratamiento. La frecuencia de eventos adversos informados en cada grupo de tratamiento fue asimismo similar. En varios estu- dios se ha demostrado que lercanidipina es eficaz también para reducir la presión arterial en pacien- tes con hipertensión severa, hipertensión refracta- ria al tratamiento y pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2 concomitante. Las guías JNC-VII y ESH, al igual que los lineamientos de World Health Organization– International Society of Hypertension (WHO-ISH) y de British Hypertension Society (BSH) coinciden en que el objetivo primario del tratamiento de la hipertensión es reducir la morbilidad y mortalidad, disminuyendo la presión arterial y modificando así otros factores de riesgo cardiovascular. Las investi- gaciones sugieren que lercanidipina, al igual que otros antagonistas del calcio, puede reducir eficaz- mente la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Asimismo, algunos estudios han sugerido que ler- canidipina puede reducir la hipertrofia ventricular izquierda y mejorar el perfil glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2. La información para la prescripción de lercani- dipina sugiere que el tratamiento sea iniciado con una posología de 10 mg/día y titulado luego de 2 semanas en forma gradual hasta una dosis más alta (20 mg/día) en los pacientes que no respondieron a la posología inicial. Los hallazgos de los estudios clínicos han mostrado que el número de pacientes que responden a la terapia o que alcanzan una nor-

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malización de la presión arterial (<140/90 mm Hg) puede ser incrementado cuando la dosis es aumen- tada a 20 mg/día en los pacientes que no respondie- ron a la terapia inicial con 10 mg/día. Por lo tanto, la dosis de 20 mg/día puede ser requerida en algu- nos pacientes para lograr un efectivo control de la presión arterial.

Conclusiones

Lercanidipina es un antagonista del calcio dihi- dropiridínico de tercera generación que ha demos- trado eficacia antihipertensiva y buena tolerabili- dad. Los estudios clínicos muestran que lercanidi- pina 10-20 mg/día es tan efectiva para reducir la presión arterial como nifedipina SR 20-40 mg dos veces al día, amlodipina 10 mg una vez al día, felo- dipina 10-20 mg/día, verapamilo 240 mg una vez al día, losartan 50-100 mg/día y nifedipina GITS 30- 60 mg una vez al día en pacientes con hipertensión leve a moderada. Las reducciones máximas de pre- sión arterial a lo largo de 24 horas, medidas mediante el monitoreo ambulatorio de la presión arterial, mostraron resultados similares, aunque con una tendencia favorable a lercanidipina, com- parado con otros antagonistas del calcio. Se ha demostrado eficacia en pacientes con hipertensión leve a moderada, hipertensión severa, hipertensión resistente al tratamiento (donde lerca- nidipina fue utilizada como terapia adicionada al tratamiento de base), en ancianos y en pacientes con diabetes tipo 2. Lercanidipina es tan eficaz y tan bien tolerada como otros antagonistas del cal- cio, pero presenta una menor incidencia de eventos adversos, particularmente de edema periférico. Los estudios clínicos han mostrado que lercanidipina puede ser utilizada en combinación con otros anti- hipertensivos en forma eficaz y segura. Por lo tanto, lercanidipina es una opción apropiada para el tratamiento inicial y de mantenimiento en pacien- tes con hipertensión esencial leve a moderada.

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Título y publicación originales:

“Lercanidipine. A Review of its Efficacy in the Management of Hypertension”, Lynne M. Bang et al. Drugs 2003; 63(22): 2449-2472. Copyright de la traducción al castellano © 2007 Adis International Argentina, S.A.

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