INSTRUCTIVO DE LLENADO PARA EL FORMULARIO F-RCPB-035 El propsito de este instructivo es detallar los pasos a cumplir para la Solicitud de Registro

Sanitario de un Producto Biolgico obtenido por la tecnologa del ADN Recombinante, Anticuerpo Monoclonal, o Teraputico obtenido por biotecnologa, as como los anexos a remitir.

De conformidad con la Ley de Medicamentos y el Reglamento de la Ley del Ejercicio de la Farmacia, para obtener la Autorizacin de Expendio en todo el territorio nacional de un Producto Biolgico obtenido por la tecnologa del ADN recombinante, Anticuerpo Monoclonal o Teraputico obtenido por biotecnologa, se debe cumplir con los requisitos mencionados a continuacin:

1 Solicitar el Formulario de Solicitud para el Registro Sanitario de Productos Biolgicos ADN Recombinante, Anticuerpos Monoclonales y Teraputicos (F-RCPB-035 ), en la Oficina de Recepcin de Muestras de Medicamentos del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel (INHR.R). 2 Llenar un Formulario F-RCPB-035 para cada Producto Biolgico ADN Recombinante, Anticuerpos

Monoclonales y Teraputicos a Registrar. Anexar una copia del formulario F-RCPB-035 en cada una de las carpetas de los anexos.

3 Para que la solicitud tenga validez, el original del formulario F-RCPB-035 debe contener la firma autgrafa del funcionario que deba suscribirla, la fecha de recepcin y el sello de la Divisin de Control Nacional de Productos Biolgicos. 4 Preparar los anexos legales, qumico farmacuticos y preclnico- clnico, ordenarlos en carpetas separadas e identificadas de acuerdo a lo indicado en el Apndice N I-R de este Instructivo. Observar que algunos de estos anexos deben ser originales legalizados o en copias compulsadas. 5 Organizar las muestras segn el Apndice N II-R de este Instructivo.

6 Aplicar la tarifa de Registro de Productos Biolgicos, segn la Gaceta Oficial vigente. El Pago debe efectuarse con cheque a nombre del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel. 7 Inutilizar timbres fiscales por un valor de 0,02 UT por pgina.
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8 El formulario y anexos, muestras, patrones, cheque de gerencia y una copia de la factura de pago a la Federacin Farmacutica Venezolana (FEFARVEN) deben ser entregados en la Oficina de Recepcin de Muestras de Medicamentos, INH RR, planta baja, Edificio Sede, Ciudad Universitaria, Caracas. 9 La Oficina de Recepcin de Muestras de Medicamentos del INHRR, revisar la solicitud presentada a fin de constatar la presencia de todos los recaudos exigidos. No se aceptarn solicitudes que presenten recaudos faltantes o algn tipo de enmienda en el Formulario de Solicitud y/o documentos anexos. Una vez revisada, la Oficina de Recepcin de Muestras del INHRR asignar un nmero a cada solicitud, sellar el

formulario F-RCPB-035 con la fecha de recepcin y emitir un recibo de pago proforma al Patrocinante. 10 El Patrocinante cancela la tarifa en la Caja del INHRR (Planta Baja del Edificio Sede), donde se devuelve el recibo original y una copia, enumerados, sellados y firmados. 11 El Patrocinante entrega copia del recibo de pago en la Oficina de Recepcin. El original ser para su archivo personal. 12 La Oficina de Recepcin de Muestras de Medicamentos del INHRR devuelve al Patrocinante una copia del formulario F-RCPB-035 sellada (sin anexos) y de la lista de chequeo, como constancia de recepcin de su solicitud. 13 En un lapso de 5 das hbiles, el INHRR, notificar al Patrocinante, mediante comunicacin, la admisin de la solicitud DEFINICIONES Se considera como Producto Biolgico todo medicamento obtenido mediante procesos biotecnolgicos y que requieren para su expendio, el registro sanitario correspondiente, Ley de Medicamentos, Gaceta Oficial Repblica Bolivariana de Venezuela, No. 37.006 del 03/08/00.

Proceso Biotecnolgico: Tecnologa que emplea seres vivos para la obtencin de principios activos, derivados del organismo empleado o mediante manipulaciones genticas (ADN recombinante).

1. Categora de Producto: PARTE 1 - INFORMACION GENERAL Segn la Ley de Medicamentos, Gaceta Oficial Repblica Bolivariana de Venezuela, No. 37.006 del 03/08/00, se consideran a los fines del Registro Sanitario tres categoras de Productos Biolgicos Nuevo
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A, Nuevo B y Conocido. A los fines de agilizar los procesos de evaluacin correspondientes, en este Instructivo se indica adems la subdivisin en Nuevo A1, Nuevo A2, Nuevo B1, Nuevo B2 y Conocido. Producto Nuevo A1: Se consideran en esta categora al producto innovador, as como tambin a aquel producto que contenga en su formulacin excipientes (adyuvantes, estabilizantes, preservativos, entre otros), no aprobado(s) en Venezuela para Productos Biolgicos. Producto innovador: Aquel producto cuyo principio activo o combinacin de principios activos, no se encuentren aprobados en Venezuela., o estando aprobados sean elaborados mediante el uso de nuevas tecnologas. Producto Nuevo A2: Aquel cuyo principio activo o combinacin de principios activos ya se encuentran registrados en el pas, pero la solicitud corresponde a un laboratorio fabricante diferente al del producto aprobado. Producto Nuevo B1: Aquel producto elaborado por un determinado laboratorio, ya registrado en el pas que corresponda a una nueva forma farmacutica, va de administracin o indicacin en poblacin peditrica. Producto Nuevo B2: Aquel producto elaborado por un determinado laboratorio, ya registrado en el pas que corresponda a una presentacin con sistema envase-cierre diferente. El tiempo de anlisis para los Productos Nuevos Categoras A1, A2, B1 y B2 ser de 180das. Producto Conocido: aquel principio activo aprobado en Venezuela, que sea elaborado por el mismo Laboratorio y que vaya a ser comercializado por otra casa de representacin. El tiempo de anlisis para los productos conocidos ser de 60 das.

2. Nombre del producto: Debe sealarse el nombre sugerido o marca del producto, seguido de la concentracin y forma farmacutica. 3. Nombre genrico: Debe sealarse el nombre genrico completo del producto en su Denominacin Comn Internacional.

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4. Tipo de producto Biolgico: A los fines de su evaluacin para el Registro Sanitario, se consideran dos tipos de productos biolgicos: Recombinantes: Aquellos productos obtenidos mediante la aplicacin de la tecnologa del ADN recombinante, como por ejemplo interferones, interleuquinas, insulina, entre otros. Anticuerpos Monoclonales : Poblacin de molculas de anticuerpos, que consecuentemente, poseen la misma especificidad, diseados contra un antgeno en particular, mediante

manipulacin Celular y/o tcnicas de Ingeniera Gentica. Teraputico Biotecnologco: Aquel principio activo obtenido mediante procesos

biotecnolgicos que no implican manipulacin gentica. Ejemplo, obtencin de enzimas mediante cultivo de E.coli. 5. Forma Farmacutica: Sealar la forma farmacutica del producto 6. Concentracin: en caso de contener mas de un principio activo debe especificarse la concentracin de cada uno de ellos asociada 7. Indicar con una equis X en el recuadro que corresponda, dependiendo si se trata de un producto de fabricacin nacional o extranjera. Nota: Los anexos requeridos para los productos Nuevo A1, A2, B1, B2 y Productos Conocidos, se encuentran en el Apndice I-R. Cada anexo debe ir en la carpeta identificada en el dorso con el color correspondiente. No se requieren copias adicionales a las sealadas para cada carpeta, a excepcin de los TEXTOS, que debern colocar tres copias en las Carpeta Roja y Amarilla, que indica el Anexo I-R. Para diferentes presentaciones, incluir los textos por triplicado para cada una. En el caso de que alguno de los recaudos indicados en el Formulario F-RCPB-035 , no proceda para un producto en particular o no pueda ser cumplido al momento de efectuar la solicitud del Registro Sanitario, el Farmacutico Patrocinante deber efectuar la correspondiente exposicin de motivos, para su consideracin. En caso de considerarse improcedente le ser notificado mediante comunicacin, durante el perodo de evaluacin respectivo.

Para Productos Categora Nuevo A1 y A2, se sugiere solicitar Audiencia previa con la Divisin de Control Nacional de Productos Biolgicos, telfono 0212-6932731, a los fines de revisar recaudos especficos segn el tipo de producto. PARTE 2 LEGAL
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Se refiere a los datos de los representantes legales del producto y los documentos y certificados que deben anexarse a esta solicitud. El patrocinante deber suministrar los datos referentes a direccin, telfono y fax, que garanticen la comunicacin oportuna. En el formulario F-RCPB-035 , debe llenar la informacin requerida para los puntos 09 al 15. A partir del punto 16, anexar la documentacin, ordenada de manera secuencial, con separadores entre los diferentes requisitos identificando el cdigo al cual corresponde, ejemplo R-L1, R-QF1, etc. En relacin a los puntos 10, 11, 12 se acepta un mximo de dos laboratorios involucrados para cada

proceso, siempre y cuando demuestren que el origen de la materia prima, mtodo productivo y calidad del producto terminado son las mismas en ambos casos.

16. Documentos Legales: Los documentos legales otorgados en idioma extranjero debern ser traducidos al castellano por intrprete pblico en Venezuela
16.1

Poder del Patrocinante: Poder del Propietario (empresa o persona natural) o del Representante Comercial otorgado al Patrocinante, en original o copia compulsada, indicando en cual expediente se encuentra el Poder original.

16.2 Poder del Representante: Poder del Propietario (empresa o persona natural) otorgado a un

Representante comercial, en original o copia compulsada, indicando en cual expediente se encuentra el Poder original.
16.3 Certificado de Producto Farmacutico: Siguiendo el esquema OMS (en caso de Productos

importados).
16.4 Listado de Pases en los que se encuentra registrado el producto: Indicando el nmero de registro

en el pas y fecha en que se otorgo el mismo.

16.5 Certificado de Libre Venta: Emitido por la Autoridad Sanitaria correspondiente, certificando la

libre comercializacin del producto en el pas de origen

16.6 Certificado de elaboracin: Solo para productos nacionales. 16.7 Certificado de Buenas Prcticas de Manufactura: Para cada uno de los laboratorios involucrados

en la manufactura del producto expedido por la Autoridad Sanitaria correspondiente.

16.8 Certificado de instalacin y funcionamiento de la Casa de Representacin: Expedido por la

Autoridad Sanitaria correspondiente.

16.9 Constancia de condiciones adecuadas de almacenamiento: Emitido por el Farmacutico Regente

del Almacn donde se conservar el producto en el pas, para su posterior distribucin. Debe
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especificar las condiciones de almacenamiento en que se conservar el producto a registrar y los controles a efectuar para garantizar dichas condiciones. Para productos de elaboracin nacional, este Despacho una vez aprobado el Registro, emitir el certificado de liberacin del o los lotes correspondientes.
16.10 Constancia de la aprobacin del nombre genrico: Emitida por una Institucin oficial, en el caso

de principios activos nuevos o nuevas vas de obtencin. De tratarse de principios activos ya aprobados remitir la referencia correspondiente.
16.11 Garanta de Cadena de Fro: Carta de compromiso emitida por cada uno de los laboratorios

involucrados en el proceso de manufactura del producto donde se expliquen las medidas tomadas en cuenta para garantizar la cadena de fro del producto, desde el sitio de origen del principio activo, producto final y en cada una de las etapas de distribucin en el pas. En el caso que todas las etapas de produccin sean efectuadas por un mismo fabricante se acepta un solo documento como garanta de cadena de fro que englobe lo indicado anteriormente, firmada por el Farmacutico Patrocinante del producto.

PARTE 3 - QUIMICO FARMACEUTICO Se divide en lo relacionado al o los principios activos y la informacin concerniente al producto final. La Informacin debe estar en idioma Espaol. Para otros idiomas, colocar las traducciones y la informacin original.

17. Presentaciones: Especificar las diferentes presentaciones en que ser comercializado el producto a

registrar.

Solo se aceptarn en una misma solicitud de registro aquellas presentaciones que

correspondan al mismo Sistema Envase-Cierre. En el caso requerir la aprobacin del producto en diferentes tipos de envase, ejemplo frasco-ampolla de vidrio y Jeringa Pre-llenada, deber introducir la solicitud como Producto Nuevo A1, A2 o B1 segn corresponda, para un tipo de envase y Producto Nuevo B2, para el otro envase.

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En este punto adems, deber seleccionar la casilla que corresponda indicando si el envase es de Venta al Pblico o de uso Hospitalario.
18. Caractersticas del envase de comercializacin: Indicar las especificaciones y materiales del sistema

envase cierre del producto. Deben declarar capacidad del envase primario y contenido del mismo.
19. Textos: Deben incluir los modelos de texto de empaque, etiquetas y prospecto, propuestos para su

comercializacin en el pas. Los textos deben cumplir con lo establecido en las Normas de la Junta Revisora de Productos Farmacuticos. El prospecto debe contener condiciones de administracin, indicaciones, posologa, vas de administracin, modo de uso, las restricciones de uso, especificar advertencias, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas e interacciones. Cada carpeta debe contener, tres (3) copias de los modelos de empaque, etiquetas y prospecto, para las correcciones respectivas. Para diferentes presentaciones, incluir los textos por triplicado para cada una.
20. Materiales para el anlisis y Certificados analticos: La cantidad de muestras a remitir para el

Registro, as como el nmero de muestras a captar en los dos primeros lotes de comercializacin, se especifican en el anexo II-R de este instructivo. Para productos de elaboracin nacional, podra requerir la evaluacin de un mayor nmero de lotes. El Patrn deber ser entregado junto con los dems recaudos, al momento de solicitar el registro, en cantidad suficiente para la evaluacin de al menos (5) Lotes. En caso de metodologas analticas desarrolladas por el Laboratorio Fabricante, podra requerirse el suministro de reactivos especficos, capacitacin de personal, entre otros.
21. Aspectos relacionados con el o los principios activos: En el caso de productos con ms de un principio

activo debern suministrar la siguiente informacin para cada uno de ellos de manera individual.
21.1.

Descripcin: Resumen que describa las caractersticas generales del principio activo y su estructura, as como tambin, el fundamento del proceso de manufactura. En el caso de

productos categora B1 y B2, esta descripcin sera una declaracin firmada por el Farmacutico Patrocinante donde indique que el principio activo del producto en registro, es igual al empleado en el producto previamente registrado.
21.2. Datos del Ente responsable de la evaluacin y aprobacin del Principio activo: Especificar los

datos de la unidad encargada de realizar la evaluacin y anlisis del principio activo para la autorizacin de uso en la fabricacin del producto final.
21.3. Descripcin de la clave del lote del principio activo: Explicacin del origen y significado de los

nmeros y/o letras que conforman la clave del lote del principio activo

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21.4. Caracterizacin fisicoqumica y biolgica: mtodos empleados para la caracterizacin del o los

principios activos. En el caso de productos con similares de origen natural, deben remitir comparacin de la estructura molecular del producto frente al de origen natural, ejemplo Insulina recombinante e Insulina natural.
21.5.

Listado de productos fabricados y precauciones de contaminacin cruzada: Describir los procedimientos empleados para el control y prevencin de la contaminacin cruzada. Debe aclarar que otros productos se elaboran en esas reas.

21.6.

Mtodo de Manufactura del o los principios activos: a) Listado de los principales materiales utilizados en la produccin del principio activo. b) Declaracin de sustancias de origen animal y/o humano empleadas y su fuente de origen: En caso que sean utilizadas sustancias de origen animal o humano, deben notificar el tipo de sustancia, su origen y remitir certificado de ausencia de agentes patgenos y

adventicios. En caso de no utilizarla, declaracin de No Utilizacin firmada por el representante del Laboratorio Productor o en su defecto por el Patrocinante. c) Caracterizacin, especificaciones y controles de calidad de las fuentes utilizadas en la elaboracin del principio activo. c.1 Para productos ADN recombinante deber describir el origen y procedimiento de obtencin de la Clula transformada as como el mantenimiento y control de calidad del Sistema de Bancos Celulares, puntos QF 17 al QF 22. c.2 Para Anticuerpos Monoclonales deber describir el origen de las fuentes, procedimiento de obtencin de la lnea productora, mantenimiento y control de calidad, segn lo especificado en los puntos QF 23 al QF 31. d) Flujograma de produccin: Debe remitir un diagrama de flujo donde se indiquen los diferentes pasos de produccin y puntos de control en la elaboracin del principio activo. e) Purificacin: Describir detalladamente el proceso de purificacin del principio activo. f) Proceso de estabilizacin del Principio activo: Cuando se requieran procesos adicionales de estabilizacin del principio activo deber especificar materiales y metodologa empleada. g) Controles en proceso: Descripcin de los controles de calidad realizados.
21.7

Farmacutico

Mtodos analticos y especificaciones del o los principios activos: Debe remitir los procedimientos estndar de los mtodos analticos del principio activo y las especificaciones de los mismos.
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21.8

Perfil de impurezas del principio activo: Cuando proceda, anexar el perfil de impurezas contenidas en el principio activo, as como las especificaciones de calidad respectivas.

21.9

Consistencia en la Produccin: Protocolos analticos de al menos tres (3) lotes consecutivos del principio activo. En el caso de que la codificacin del lote no permita evidenciar con facilidad que los lotes son consecutivos, debe remitir una carta en la que certifique esa informacin.

21.10 Reprocesamiento: En aquellos casos en que proceda el reprocesamiento del principio activo,

sealar los criterios y metodologa empleada.

21.11 Estabilidad: Estudio de estabilidad del o los principios activos, que debe incluir protocolo,

resultados, conclusiones, periodo de validez de cada uno de los principios activos, condiciones de almacenamiento y sistema envase-cierre, para tres lotes del principio activo, debidamente firmados por el responsable del estudio. 22. Aspectos relacionados con el producto final:
22.1 Datos del Organismo responsable de la evaluacin y aprobacin del producto final: Especificar

los datos de la unidad encargada de realizar la evaluacin y anlisis del producto final para su aprobacin.
22.2 Descripcin de la clave del lote del producto final: Explicacin del origen y significado de los

nmeros y/o letras que conforman la clave del lote del producto final.
22.3 Formula Maestra del producto final y formula cuali-cuantitativa por dosis, expresada en el

sistema mtrico decimal, en unidades internacionales o su similar cuando proceda. Debe estar avalada por el Farmacutico Patrocinante.
22.4 Mtodo de produccin: Remitir el proceso de fabricacin y un diagrama detallado de la

fabricacin del producto final, sealando los puntos de control.

22.5 Perfil de impurezas del producto final: Perfil de impurezas derivadas del proceso productivo y

las especificaciones de calidad correspondientes.

22.6 Mtodos analticos y especificaciones del producto final: Sealando el procedimiento empleado

para el muestreo, mtodos analticos y especificaciones del producto final y patrones utilizados, as como tambin, para los excipientes, preservativos y estabilizantes incluidos en la formulacin final. En caso de contener sustancias de origen animal o humano como estabilizante, se debe remitir certificados de que las mismas se encuentran libres de agentes patgenos y agentes adventicios.
22.7 Consistencia en la produccin: Remitir los Protocolos analticos de al menos tres (3) lotes de

producto final elaborados consecutivamente, a partir de lotes diferentes de principio activo.

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Deben declarar para cada uno, el nmero de lote de principio activo empleado. Puede incluirse el protocolo correspondiente al lote de las muestras sometidas a Registro. En el caso de que la codificacin del lote no permita evidenciar con facilidad que los lotes son consecutivos, debe remitir una carta en la que certifique esa informacin.
22.8 Estabilidad del producto final: El Estudio debe cumplir con la Normativa Vigente (Norma de

Junta Revisora de Productos Farmacuticos) e incluir protocolo, descripcin detallada del sistema envase- cierre del producto en evaluado, resultados de al menos tres lotes elaborados a partir de lotes diferentes de principio activo, conclusiones, periodo de validez y condiciones de almacenamiento propuestas y debidamente firmado por el responsable del estudio. Adems de la temperatura indicada para la conservacin, el estudio debe incluir la Evaluacin de Estabilidad Acelerada, como por ejemplo 25C y 35C. En el caso de productos liofilizados, los estudios de estabilidad una vez reconstituido. Para productos concentrados, remitir estudio de estabilidad en cada una de las soluciones propuestas para su dilucin y tiempo mximo de uso. Para productos multidosis, deben incluir en el estudio de estabilidad, el ensayo de esterilidad durante el tiempo mximo propuesto de utilizacin.

PARTE 4 - PRECLINICO CLINICO A.- INFORMACION GENERAL 23. Exposicin Sumaria: Resumen en el cual se indiquen las razones tcnicas, cientficas y sanitarias por las cuales el producto constituye un producto biolgico y justificar la inclusin de cada uno de los ingredientes activos, aditivos o excipientes. 24. Informe del experto: Informe detallado del producto, que incluya el informe qumico-farmacutico, preclnico y clnico, realizado por uno o ms Expertos. Debe anexarse el Curriculum Vitae del o los expertos que realicen dicho(s) informe(s), as como la bibliografa de los trabajos revisados por cada experto. 25. Tabla de contenido (ndice de materia): anexo que contenga el ndice que conforme el material cientfico remitido que permita la bsqueda fcil de los datos que se requieren. Cada punto remitido deber estar debidamente separado y sealado (ejemplo: pestaas, separadores). Las carpetas contentivas del material remitido deben ser lo suficientemente seguras y practicas.
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ESTUDIOS PRECLINICOS: 26. Estudios de Toxicidad: Sern solicitados en el caso de Productos Biolgicos Categora Nuevo A1, A2 y B1 segn el caso. Dichos estudios deben incluir Toxicidad General a dosis nica y/o dosis mltiple, Toxicidad Especial (Embriotoxicidad, Mutagenicidad y Carcinogenicidad) y Toxicidad Local (tolerancia local). En algunos casos podra requerirse Estudios de Toxicidad Embriofetal y Perinatal Cada una de las pruebas realizadas deber detallar la va de administracin, lapso y rgimen de dosificacin, numero de animales, especies y cepas susceptibles, periodo de observacin, condiciones de observacin y mantenimiento, signos premortem, cambios en el peso corporal, posibles actividades biolgicas observadas, evaluaciones de laboratorios y estudios anatomopatolgicos. Los resultados deben incluir todas las grficas tablas y evaluaciones estadsticas necesarias. Los estudios de toxicidad sern de acuerdo al esquema posolgico del producto, a dosis nica o dosis mltiples. En el caso de principios activos previamente evaluados pero que empleen nuevos aditivos como adyuvantes, preservativos, estabilizantes o excipientes, podra ser necesaria la evaluacin Toxicolgica completa. 27. Farmacodinamia: Incluir Estudios de (Estimulacin del Sistema Inmunolgico). 28. Farmacocintica: En el caso de productos con nuevos aditivos (adyuvante, preservativos, estabilizantes, excipientes), remitir estudios a dosis nica y dosis mltiple. 29. Estudios para los aditivos: En el caso de que el producto contenga nuevos preservativos, adyuvantes, estabilizantes y/o excipientes, debe remitir los estudios preclnicos que demuestren su eficacia y seguridad en combinacin con los dems ingredientes y principios activos del producto. C. ESTUDIOS CLINICOS Sern solicitados en el caso de Productos Biolgicos Categora Nuevo A1, A2 y B1. Debern enviar, de acuerdo al tipo de producto, estudios clnicos en los que se evale Inmunogenicidad, Eficacia, Seguridad y Farmacocintica. Dichos estudios deben ser realizados en una poblacin representativa del universo para el cual esta indicado, con un diseo metodolgico acorde al diseo estadstico empleado y estar publicados en rganos de divulgacin cientfica de reconocida trayectoria, con sus respectivas traducciones. Para productos ADN recombinantes, adems, debe remitir estudios de inmunogenicidad, en los que se evale el desarrollo de anticuerpos contra la protena obtenida.
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Actividad y Proteccin Inmunolgica e Inmunogenicidad

APENDICE II-R:

NUMERO DE MUESTRAS PARA EL REGISTRO SANITARIO Y LOS DOS PRIMEROS LOTES DE COMERCIALIZACION DE PRODUCTOS ADN RECOMBINANTE, ANTICUERPOS MONOCLONALES Y TERAPEUTICOS

1. FORMAS LQUIDAS Y LIOFILIZADOS

VOLUMEN
MENOR O IGUAL A 1 mL MAYOR DE 1 ML Y MENOR DE 5 mL MAYOR O IGUAL A 5 mL

NUMERO DE MUESTRAS
8 6 4

2.- FORMAS FARMACEUTICAS SLIDAS: Ser considerado de acuerdo al tipo de producto.

Nota: En caso de Solicitudes que incluyan ms de una presentacin, debern remitir lo indicado en el punto correspondiente para la presentacin de mayor volumen y una muestra de las dems presentaciones. Ejemplo. Solicitud de aprobacin de presentaciones de 1 y 5 mL de un producto cuya forma farmacutica es una solucin, debern remitir 4 muestras de la presentacin de 5 mL, 1 muestra de la presentacin de 1 mL.
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Tomar en cuenta que el nmero de muestras indicado en este Apndice, aplica para el lote de registro, primero y segundo lote de comercializacin, y al momento de efectuar el control Programado respectivo durante la comercializacin del producto. En caso de requerir un nmero adicional de muestras para continuar un determinado ensayo, ser notificado al Farmacutico Patrocinante.
A.R: Autoridad Regulatoria A.R: Autoridad Regulatoria

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