INSTITUTO DE ESTUDIOS SUPERIORES EN NEUROCIENCIAS, PSICOANLISIS Y SALUD MENTAL

SNDROME DE RETT

ALUMNA: Liliana Bernabe Uribe

DOCENTE: Gloria Adriana Castro Pacheco

GRADO: III Trimestre

ASIGNATURA: NP del Retraso Mental

Junio 2011

SNDROME DE RETT Antecedentes Histricos En 1966, Rett describe como atrofia cerebral progresiva asociada a hiperamoniemia un sndrome clnico caracterizado por movimientos estereotipados de las manos, oligofrenia grave e hiperamoniemia que se observa exclusivamente en nias. En 1977, detalla algunas caractersticas del sndrome, como el inicio de la semiologa clnica hacia el final del primer ao o durante el segundo, y su curso lentamente progresivo. En 1980, Hagberg comunica 16 casos, en nias suecas, que cursan con demencia infantil, autismo y prdida del uso de las manos; forman parte de un trabajo multicntrico posterior, en el que se propone para designar este fenotipo clnico la denominacin de sndrome de Rett (SR), en reconocimiento al autor de la primera descripcin. Los primeros criterios establecidos en Viena, en 1984, se modifican en 1988, por The Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group y, posteriormente por Hagberg, en 1993, y se establecen criterios diagnsticos necesarios, de apoyo y de exclusin; se considera que los primeros tienen que presentarse obligatoriamente, los segundos pueden presentarse o ausentarse y la presencia de uno o ms de los terceros excluye el diagnstico (Tabla I). Definicin y Diagnstico Es la causa ms frecuente de retraso mental (RM) profundo en mujeres y es una enfermedad neurolgica de las llamadas raras porque aparece en 1 de cada 12.000-15.000 nias nacidas vivas. Es una patologa ligada al cromosoma X pero que, a diferencia de la mayora de ellas, afecta sobre todo a mujeres, aunque tambin se da en unos pocos varones. Entre los criterios necesarios, tienen mayor valor predictivo la prdida cualitativa de los logros adquiridos y las estereotipias manuales, que, aun sin ser patognomnicas, son muy sugestivas y caractersticas en el contexto global. Entre los criterios de apoyo, por su frecuencia y, a veces, espectacularidad, se encuentran las disfunciones respiratorias y, con posterioridad, los trastornos trficos y vasomotores. El EEG en sueo lento muestra, habitualmente, entre los tres y medio y cinco aos, una actividad de punta-onda continua, y tambin la mirada preservada, incluida en los puntos aadidos en el estadio II, nombrado como imantacin ocular; porque, si se acerca y mira fijamente a la cara de una nia con SR, se observa que sta no slo mantiene la mirada, sino que aproxima su cara a la nuestra hasta, en ocasiones, rozarla. Casi simultneamente al establecimiento de los primeros criterios diagnsticos del SR clsico (SRC) se publican casos que, aunque cumplen un gran nmero de ellos y tienen un aire familiar, difieren de los SRC por el inicio ms temprano o tardo, los sntomas iniciales como las crisis epilpticas, o sus manifestaciones clnicas, ms atenuadas o incompletas. Se denominan SR atpicos o variantes (SRV).

Tabla I. Criterios diagnsticos para el Sndrome de Rett (Nieto, et al; 2003)

Las diferentes expresiones fenotpicas del SRC y SRV se recogen en la tabla II (Nieto, et al; 2003).

La amplia variedad clnica de los SRV indujo a Hagberg y Skjeldal, en 1994, a sugerir un modelo de criterios de inclusin, diferentes a los del SRC, aplicables a la edad escolar, aunque tambin puedan aplicarse a otras edades, que se dividen en dos grupos: grupo A, de criterios primarios ms caractersticos de SR, pero con poder diagnstico dbil si no se asocian a los criterios siguientes, y B, de criterios evidentes en el examen clnico con mayor poder diagnstico (Tabla III).

Tabla III. Criterios de Sndrome de Rett Variante (criterios de exclusin) (Nieto, et al; 2003).

Etiologa La causa del SR se ha discutido desde su identificacin y ha ido adquiriendo mayor relevancia su base gentica. Entre 1992 y 1998 se delimita y localiza en el cromosoma X la regin Xq28, donde se hallan los genes candidatos. En 1999, Amir et al identifican la causa responsable de un gran nmero de nias con SR a mutaciones de novo del gen vinculado al cromosoma X dominante, que codifica la protena 2 de fijacin de la metil-CPG (MECP2) (Fig. 1). Esta protena, presente en el ncleo de diferentes neuronas del SNC, se une a los residuos de citosina en el ADN genmico. La MECP2 acta como un inhibidor general transcripcional, al unirse a los complejos de remodelacin de la cromatina y modular de esta forma la expresin gnica. La prdida de la capacidad funcional de la protena MECP2 podra causar un desequilibrio entre la transcripcin y el silencio gnico, e interferir as, de forma decisiva, en la transcripcin gnica y en los productos proteicos de muchas neuronas diferentes del SNC. Esta alteracin produce una importante disfuncin celular cerebral. Los defectos celulares y funcionales podran deberse a la ausencia de la funcin continuada de la MECP2 en las neuronas, ms que a una alteracin del desarrollo cerebral. Se ha sugerido que la inactivacin del cromosoma X (ICX) por los diferentes tipos de mutaciones del gen MECP2, contribuye a la heterogeneidad fenotpica del SRC y sus variantes.

Fig. 1 Gen MECP2 (Amir et al, 1999)

ESTADIOS EVOLUTIVOS DEL SNDROME DE RETT CLSICO En la evolucin de los diferentes signos y sntomas alternan fases de mayor y menor progresin, con ligeros matices diferenciales de una a otra nia, aun sin perder el aire familiar que les proporciona el compartir los criterios admitidos por unanimidad; se establecen inicialmente cuatro estadios evolutivos que se mantienen con pequeas modificaciones y algunos puntos aadidos, frutos de las observaciones de los ltimos aos (Tabla IV).

Tabla IV. Estados clnicos del Sndrome de Rett clsico (Nieto, et al; 2003).

Fenotipos Clnicos de SRC Fenotipo I. SRC ambulante Corresponde, en la clasificacin actual, a un estadio III permanente o de larga evolucin antes de pasar al estadio IV. Es el ms frecuente de los SR, y el SR por antonomasia. Los primeros signos de anormalidad se aprecian en el cuarto trimestre del primer ao y se instauran lentamente hasta pegar el salto en el estadio II. La desaceleracin del permetro ceflico ocurre muy lentamente y slo se manifiesta a partir de los 3-5 aos, aunque algunas nias, pocas, mantienen un permetro craneal normal. Los trastornos del contacto social y la comunicacin se observan hacia los 2 aos; el dficit del lenguaje a los 20 meses, aproximadamente, en los que la nia que dice varios bislabos propositivos algunas incluso frases de dos palabras, los pierde progresivamente.

En el estadio III, en edades avanzadas (18-20 aos), algunas nias recuperan algunas, pocas o muy pocas, palabras. La prdida del uso til de las manos en aquellas que lo hacen ms tarde, mantienen o logran, con el tiempo, un cierto grado de prensin para usos muy concretos. As, toman palomitas o gusanitos y se los meten en la boca, o tiran objetos, pero no son capaces de darle otra utilidad voluntaria. La marcha se hace cada vez menos armnica, con inestabilidad, torpeza, escaso juego articular y, a partir de los 10-12 aos, andan con frecuencia de puntillas; los reflejos musculares profundos se hacen vivos y aparece hipertona de segmentos distales, que evoluciona hacia una espasticidad marcada con deformidades osteoarticulares. La disfuncin respiratoria es frecuente; aparece hacia los 4-6 aos y predominan las crisis de hiperventilacin. Las crisis epilpticas, frecuentes en el 70% de los casos, se controlan precozmente en el 80% y persisten ms all de la pubertad en un 20%. La escoliosis es una complicacin tarda, que se manifiesta a partir de los 10-12 aos. Los trastornos trficos y vasomotores aparecen tambin tardamente en la primera dcada. Fenotipo II. SRC ambulante transitoria Corresponde a un estadio IV-A precoz, pues el tiempo que permanece ambulante es escaso. Los primeros signos de anormalidad aparecen hacia los 9-10 meses. La desaceleracin del permetro craneal comienza hacia el final del primer ao y se manifiesta a los 3 aos. La prdida del contacto social tiene lugar hacia los 20-22 meses y el dficit progresivo del lenguaje a los 20 meses. La prdida del uso de las manos ocurre a una edad algo inferior que la del fenotipo I. La prdida de la deambulacin ocurre meses despus de haberla logrado y pasan por una etapa de inestabilidad y dispraxia de la marcha cada vez ms pronunciada. La disfuncin respiratoria se inicia hacia los 3-4 aos y alterna fases de crisis de hiperventilacin con otras de crisis de apnea, a veces muy espectaculares, por retener la respiracin largo tiempo y ponerse intensamente cianticas. Las crisis epilpticas se controlan en dos tercios de ellas y persisten en el otro tercio. La escoliosis se instaura relativamente pronto, a los 6-8 aos, cuando la nia est en la silla de ruedas, y progresa con relativa rapidez. Los trastornos neuromotores se caracterizan por debilidad del tronco y miembros, con consuncin y aparicin de rigidez, con signos distnicos, con flexin casi constante de pies, lo que es muy caracterstico de este fenotipo.

Los trastornos trficos y vasomotores aparecen hacia los 5-6 aos. Fenotipo III. SRC no ambulante Corresponde a un estadio IV-B. Se caracteriza por la aparicin temprana de los primeros signos de anormalidad, hacia los 5-8 meses, con hipotona axial inicial, que impide en algunos casos conseguir la sedestacin o, si la adquieren, la pierden pronto, y yacen con frecuencia en la sillita. A partir del 2-3 ao aparece una hipertona de segmentos distales, que se extiende en direccin proximal. La microcefalia es constante y la desaceleracin del aumento del permetro se puede apreciar desde el final del primer ao. Los trastornos del contacto social se manifiestan claramente a los 18 meses, y la prdida del balbuceo o primeros bislabos, si los posea, ocurre hacia los 12 meses; la prdida del uso til de las manos tiene lugar entre los 8 y los 24 meses, con una edad media de 17,8 meses, algo inferior a la de los otros dos grupos. Las estereotipias aparecen hacia los 13-14 meses, antes que en los fenotipos I y II, y son con frecuencia bucomanuales, sobre todo al principio; se meten la mano, a veces el puo, en ocasiones como se si golpearan, con o sin salivacin; ms tarde, alternan las estereotipias bucomanuales con estereotipias manuales, no siempre bimanuales con contacto, sino manuales individualmente, y entrelazan o engurruan los dedos, pero siempre axiales, en la parte interior del cuerpo. La disfuncin respiratoria se observa tardamente y no siempre est presente; la ms frecuente en es la expulsin de aire y saliva y el ensalivado de las manos. Las crisis epilpticas se presentan en la misma proporcin y en las mismas edades que en los otros fenotipos, pero la evolucin vara, con una supresin temprana o tarda en la mitad y persistencia, a pesar de los tratamientos, en el resto. La escoliosis es una complicacin precoz y progresiva, que les deforma cada vez ms. Los trastornos trficos se instauran precozmente y la hipotrofia se marca ms en los segmentos distales de los miembros, las manos y, principalmente, los pies. Los trastornos vasomotores son evidentes tambin en los primeros aos, con cianosis, frialdad y atrofia de piel. De lo expuesto, se deduce que el fenotipo clnico va a condicionar la evolucin, que ira de ms a menos grave en los fenotipos III, II y I; es decir, cuanto ms precoz sea la aparicin de algunos de los signos caractersticos, ms grave es el fenotipo y ms rpida su evolucin.

Epidemiologa en Mxico
Incidencia (anual) del Sndrome de Rett: 1 de cada 10,000-15,000 nacimientos de mujeres vivas Tasa de incidencia del Sndrome de Rett: aproximadamente 1 de cada 10,000 o 0.01% o 27,200 personas en EEUU Extrapolacin de la tasa de incidencia para el Sndrome de Rett a Paises y Regiones (Tabla V) AMRICA DEL SUR Incidencia Extrapolada Poblacin estimada 27 272,9452 18,410 184,101,1092 1,582 15,823,9572 4,231 42,310,7752 1,428 14,280,5962 10,495 104,959,5942 535 5,359,7592 619 6,191,3682 2,754 27,544,3052 389 3,897,9602 2,501 25,017,3872

Pas/Regin Belize Brazil Chile Colombia Guatemala Mexico Nicaragua Paraguay Peru Puerto Rico Venezuela

Tabla V. Incidencia en Amrica del Sur (recuperado de http://www.rettsyndrome.org.es/informacion/estadistica/)

CONCLUSIONES En los ltimos aos se han llevado a cabo enormes progresos respecto a: Clarificar y definir la gran variabilidad fenotpica en los casos con SR. Estudiar el mecanismo de actuacin de las mutaciones en el gen MECP2 en relacin con el fenotipo que producen. Averiguar la existencia de otros genes cuyas mutaciones puedan estar en el origen del SR y de anomalas en la maduracin del sistema nervioso central, en general. Con ellos se sabe hoy da que el gen MECP2 es la causa principal del SR, aunque su funcin no es slo reprimir la transcripcin de otros genes, sino tambin regular la expresin dinmica de otros genes en las neuronas. Por ello, en el SR hay una alteracin de la plasticidad neuronal, una disfuncin de las neuronas aminrgicas con fallos en la sinaptogenia, una detencin del normal desarrollo neuronal, alteraciones todas ellas complejas, para las que tambin existen otros genes implicados y que asimismo se hayan en otros sndromes, como el autismo. Aunque muchos aspectos se van clarificando poco a poco, como los criterios de inclusin para estudios moleculares, sern necesarios muchos ms trabajos para entender el funcionamiento normal del desarrollo cerebral y los genes implicados en ste.

Referencias
Tejada, M (2006) Sndrome de Rett: actualizacin diagnstica, clnica y molecular. REV NEUROL; 42 (Supl 1): S55-S59 Nieto-Barrera, M; Nieto-Jimnez, M; Siljestrm, ML (2003) Fenotipos clnicos del sndrome de Rett clsico REV NEUROL; 36 (Supl 1): S146-S152 Poch-Oliv, ML (2006) Evaluacin y diagnstico del paciente con retraso del desarrollo: protocolos estandarizados desde el punto de vista del neuropediatra REV NEUROL; 42 (Supl 1): S99-S102 DeFries, J (2006) Gentica de la Conducta. Ed, Ariel, Barcelona, 2006, Pag. 159