Antiinflamatrios no-hormonais: inibidores da ciclooxigenase 2

Maria Odete Esteves HilrioI; Maria Teresa TerreriII; Cludio Arnaldo LenIII
I

Professora associada e livre-docente. Responsvel, Setor de Reumatologia Peditrica, Departamento de Pediatria, Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM), So Paulo, SP II Professora afiliada, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM, So Paulo, SP III Professor adjunto, Departamento de Pediatria, UNIFESP-EPM, So Paulo, SP Correspondncia

RESUMO OBJETIVO: Analisar os antiinflamatrios no-hormonais (AINH) inibidores seletivos da Cox 2 quanto ao mecanismo de ao, principais indicaes, posologia e efeitos adversos mais comuns. FONTES DOS DADOS: MEDLINE e LILACS, sites da Food and Drug Administration (FDA) e da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Foram selecionados os artigos mais importantes, com destaque para as publicaes dos ltimos 5 anos. SNTESE DOS DADOS: As principais indicaes dos AINH so o controle da dor e da inflamao aguda e crnica. No existem evidncias que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro. At a presente data, nenhum inibidor da Cox2 foi liberado para uso na faixa etria peditrica. Apenas o meloxicam e o etoricoxibe podem ser prescritos para adolescentes (13 e 16 anos, respectivamente). Os inibidores seletivos da Cox 2 so indicados em pacientes com efeitos adversos comprovadamente relacionados aos AINH no seletivos. Em alguns casos de alergia aspirina, os Cox 2 seletivos podem ser prescritos, mas seu uso deve ser cuidadoso. Os principais efeitos adversos incluem os cardiovasculares e os fenmenos trombticos. CONCLUSES: Os inibidores seletivos da Cox 2 so medicamentos que vm sendo utilizados em algumas situaes clnicas bem determinadas e podem oferecer algumas vantagens com relao aos AINH no seletivos. No entanto, devido ao custo mais elevado e aos potenciais efeitos adversos cardiovasculares, seu emprego deve ser criterioso. Palavras-chave: Antiinflamatrios no-hormonais, inibidores da Cox 2, indicaes, efeitos adversos.

Introduo

Os antiinflamatrios no-hormonais (AINH) constituem um grupo heterogneo de medicaes, sendo na maioria cidos orgnicos com ao analgsica, antitrmica e antiinflamatria. Esses medicamentos so largamente usados para combater a febre e a dor aguda ou crnica1. So as medicaes mais vendidas em todo o mundo e, em conjunto com os analgsicos e antitrmicos, correspondem a aproximadamente 30% dos medicamentos utilizados (prescritos ou no por mdicos) 1. Sntese de prostaglandinas e leucotrienos Quando ocorre uma leso na membrana celular, que constituda fundamentalmente por fosfolpideos, a enzima fosfolipase A2, presente nos leuccitos e plaquetas, ativada por citocinas pr-inflamatrias, como a interleucina (IL)-1. Esta enzima leva degradao dos fosfolpideos, resultando na produo de cido araquidnico. Este, ao ser metabolizado, forma os leucotrienos, pela ao da enzima lipooxigenase, e as prostaglandinas, as prostaciclinas e os tromboxanos, pela ao da enzima ciclooxigenase (Cox). Na produo das prostaglandinas a partir do cido araquidnico, a primeira enzima envolvida a Cox2-4. Esta converte, por oxigenao, o cido araquidnico em dois componentes instveis: a prostaglandina G2 e a prostaglandina H2. Essas prostaglandinas so posteriormente transformadas por isomerases em prostaciclina, em tromboxane A2, e em prostaglandinas D2, E2 e F2. A prostaglandina E2 importante por sua ao pirognica e no aumento da sensibilidade dor. O cido araquidnico tambm leva produo de leucotrienos, via enzima lipooxigenase (Figura 1).

Um avano importante na teraputica antiinflamatria foi a descoberta de duas isoformas da Cox (tambm denominadas

prostaglandinas sintetases): Cox 1 e Cox 2. A Cox 1 apresenta 17 aminocidos na poro aminoterminal, enquanto que a Cox 2 apresenta 18 aminocidos na poro carboxi-terminal. Embora sejam muito semelhantes na sua estrutura protica, essas enzimas so codificadas por genes diferentes. A Cox 1 e a Cox 2 tm aproximadamente 60% de homologia gentica e seus genes esto localizados nos cromossomos 9 e 1, respectivamente 2. As Cox 1 e Cox 2 tm pequenas diferenas, o que lhes confere funes distintas. A Cox 1 est presente em quase todos os tecidos (vasos sanguneos, plaquetas, estmago, intestino, rins) e , por isso, denominada de enzima constitutiva. A Cox 1 est associada produo de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiolgicos, como proteo gstrica, agregao plaquetria, homeostase vascular e manuteno do fluxo sanguneo renal. Em contraste, a Cox 2 est presente nos locais de inflamao, sendo, por isso, denominada de enzima indutiva. Ela expressa primariamente por clulas envolvidas no processo inflamatrio, como macrfagos, moncitos e sinovicitos. Entretanto, se sabe que ela tambm se encontra em outros tecidos e rgos, como rins, crebro, ovrio, tero, cartilagem, ossos e endotlio vascular. A Cox 2 induzida pelas citocinas (IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral [TNF]) e outros mediadores nos stios de inflamao (como fatores de crescimento e endotoxinas). Ela , tambm, provavelmente, expressa no sistema nervoso central, e tem papel na mediao central da dor e da febre. Por outro lado, a expresso da Cox 2 pode ser inibida por glicocorticides, IL-4, IL-10 e IL-14. Mais recentemente, foi descrita uma terceira Cox, chamada Cox 35. Funes das prostaglandinas As prostaglandinas esto envolvidas em diferentes processos fisiolgicos e patolgicos, incluindo vasodilatao ou vasoconstrio, contrao ou relaxamento da musculatura brnquica ou uterina, hipotenso, ovulao, metabolismo sseo, aumento do fluxo sanguneo renal (resultando em diurese, natriurese, caliurese e estmulo de secreo de renina), inibio da secreo gstrica de cido, resposta imunolgica, hiperalgesia, regulao da atividade quimiottica celular, resposta endcrina e angiognese, entre outros. No trato gastrintestinal, as prostaglandinas I2 e E2 so citoprotetoras da mucosa gstrica - por inibirem a secreo cida, aumentarem o fluxo sanguneo local, promoverem a produo de muco, aumentarem a sntese de glutation (e conseqentemente a capacidade de eliminar radicais livres) e por aumentarem a sntese de bicarbonato e o fluxo sanguneo para as camadas superficiais de mucosa gstrica. Nos rins, aumentam a filtrao glomerular, por seu efeito vasodilatador. Por fim, no sistema cardiovascular, podem apresentar vrios efeitos hemodinmicos, como a ao vasodilatadora. Promovem tambm o relaxamento do msculo liso. O tromboxano A2

(substncia que favorece a coagulao) produzido a partir da Cox plaquetria, e age como potente agente agregante. As prostaglandinas tambm tm efeitos fisiopatolgicos, como eritema e aumento do fluxo sanguneo local, hiperalgesia por provvel sensibilizao de receptores da dor e elevao da temperatura corprea no hipotlamo por estmulo de citocinas. Quando sua produo aumentada, ocorre maior sensibilidade dor e febre e incremento da resposta inflamatria. Entretanto, as prostaglandinas tambm podem ter ao antiinflamatria pela supresso da sntese de IL-1 e do TNF. Mecanismo de ao A ao dos AINH consiste na inibio das enzimas Cox, com conseqente diminuio da produo de prostaglandinas, combatendo, assim, a inflamao, a dor e a febre. Existem antiinflamatrios que inibem de forma mais seletiva ou especfica a Cox 1 ou a Cox 26. Apenas a Cox 1 inibe a formao de tromboxane. A inibio da Cox 1 est associada a aumento do risco de sangramentos e a danos no trato gastrintestinal. Os inibidores seletivos e especficos de Cox 2 foram desenvolvidos na tentativa de diminuir a incidncia dos efeitos adversos da inibio da Cox 12. Tais inibidores incluem: piroxicam, meloxicam, diclofenaco, naproxeno e nimesulide (inibidores seletivos da Cox 2, primeira gerao); e celecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, parecoxibe e lumiracoxibe7 (inibidores seletivos, mais especficos da Cox 2, segunda gerao). A dose dos AINH necessria para reduzir a inflamao mais elevada do que aquela necessria para inibir a formao de prostaglandinas, sugerindo outros mecanismos de ao pelos quais so mediados os efeitos antiinflamatrios. Alm da inibio da produo de prostaglandinas, os antiinflamatrios atuais inibem proteinases especficas envolvidas na degradao de proteoglicanos e colgenos de cartilagem, e inibem a gerao de radicais de oxignio, principalmente superxido8. Essas medicaes tambm interferem na liberao de bradicinina, na resposta linfocitria ao estmulo antignico, na fagocitose e na quimiotaxia de granulcitos e moncitos8. Farmacocintica So caractersticas dos AINH: - rpida absoro; - a maior parte da absoro ocorre no estmago e poro superior do intestino delgado; - a absoro menor quando administrados noite; - a maioria se liga a protenas plasmticas;

- a ao farmacolgica da droga livre (no ligada); - a metabolizao predominantemente heptica e mais rpida na criana; - a excreo renal; - a eliminao mais rpida em crianas do que em adultos, exigindo doses mais freqentes. Em um estudo com 11 crianas com neoplasia, foi avaliada a farmacocintica do celecoxib9. Os autores observaram diferenas importantes em relao disponibilidade do celecoxib em crianas comparadas aos adultos, tais como eliminao duas vezes mais rpida e metade da meia-vida. Observaram tambm que a absoro da medicao otimizada quando esta tomada com refeio rica em gordura. Em trabalho realizado com 18 pacientes com artrite reumatide juvenil, estudou-se a farmacocintica da suspenso do meloxicam, tendo sido observada maior eliminao da medicao nas crianas mais novas, porm com meia-vida semelhante nas diversas faixas etrias10.
Indicaes

As indicaes mais comuns dos AINH na infncia e adolescncia so o controle da febre, das dores aguda e crnica e da inflamao. O cido acetilsaliclico, o naproxeno, o ibuprofeno e o tolmentin so os nicos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para uso na faixa etria peditrica. Apesar de no liberada para a faixa etria peditrica, a indometacina utilizada no controle da febre e da dor de crianas e adolescentes com artrite idioptica juvenil (AIJ). Os inibidores seletivos da Cox 2 so indicados nos pacientes que apresentam efeitos adversos comprovadamente relacionados ao uso de AINH no seletivos, como a intolerncia gstrica no controlada pela associao de medicamentos gastro-protetores. Na faixa etria peditrica, o uso dos Cox 2 limitado, uma vez que a maioria desses medicamentos contra-indicada antes dos 18 anos de idade. A Tabela 1 mostra a dose, a posologia e a idade mnima recomendada dos AINH pela FDA e pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Os AINH so utilizados rotineiramente por vrios especialistas. Pediatras, otorrinolaringologistas, reumatologistas, ginecologistas e ortopedistas so os maiores prescritores desses medicamentos. As indicaes habituais dos AINH so apresentadas na Tabela 211-17.
Inibidores especficos da Cox 2 e atopia

Devemos ser cautelosos ao prescrever os AINH para pacientes atpicos com sensibilidade ao cido acetilsaliclico, uma vez que

existe a possibilidade de exacerbao do quadro alrgico. Nesses casos, os AINH inibidores seletivos da Cox 2 podem ser uma opo teraputica, uma vez que o mecanismo da resposta de sensibilidade ao AAS envolve particularmente a enzima Cox 1. importante ressaltar que essa recomendao baseada em poucos estudos envolvendo pequeno nmero de pacientes, e que existem relatos de casos espordicos com piora significativa da asma tambm com o uso dos inibidores seletivos da Cox 2. Martin-Garcia et al. no observaram exacerbao da asma aps o uso de celecoxib (200 mg/dia por 7 dias), um inibidor altamente seletivo da Cox 2, em 33 pacientes com asma induzida por AINH18. Em um estudo placebo-controlado, Bavbek et al. avaliaram a segurana de trs AINH (nimesulida, meloxicam e rofecoxib) em um grupo de 137 pacientes com histria de alergia a essa classe de medicamentos19. Foram observadas reaes cutneas e respiratrias em 24 pacientes: nimesulida 14,3%, meloxicam 8,1% e rofecoxib 2%. Apenas no grupo que recebeu rofecoxib no foi detectada exacerbao de asma preexistente. O etoricoxib, outro inibidor seletivo da Cox 2, tambm mostrou-se seguro quando utilizado em pacientes com urticria e angioedema20. A exacerbao da urticria pelos AINH no Cox-seletivos conhecida de longa data. Os AINH so inibidores da Cox e a explicao terica desse mecanismo pode ser baseada no fato de que essas enzimas so responsveis pela sntese de prostaglandinas pr-inflamatrias (PGD2) e antiinflamatrias (PGE2). A PGE3 inibe a sntese de leucotrienos (LTB4); portanto, o bloqueio da produo de PGE2 poderia aumentar a produo dos leucotrienos, com piora dos sintomas clnicos. Os inibidores seletivos da Cox 2 bloqueiam preferencialmente a sntese da PGD2 e, em menor escala, da PGE2. Esse mecanismo poderia explicar a melhora da urticria em alguns pacientes tratados com a associao de anti-leucotrienos e AINH Cox 2 especficos21.
Efeitos adversos

No existem evidncias contundentes que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro e, muitas vezes, a escolha se baseia na menor freqncia e intensidade dos efeitos colaterais e no custo da medicao. Embora a idade superior a 60 anos, a histria prvia de complicaes gastrintestinais e o uso concomitante de corticosterides sejam os principais fatores de risco para complicaes gastrintestinais graves com o uso dos AINH, no podemos esquecer que o uso crnico dessas medicaes pode acarretar esofagite, gastrite ou duodenite, lcera gstrica ou duodenal, mesmo que subclnicas, em crianas e adolescentes. Em estudo realizado em nosso servio com 14 crianas com artrite reumatide juvenil em uso crnico de AINH, das quais apenas 27% apresentavam queixas gastrintestinais, foram observadas leses endoscpicas macroscpicas em 43% e microscpicas em 57% dos pacientes. Embora as crianas

sejam, de modo geral, menos queixosas do que os adultos, especialmente no que se refere gastropatia decorrente do uso de AINH, isso no significa que estejam isentas de apresentar leses endoscpicas, como j foi demonstrado22. A grande discusso e as maiores incertezas talvez residam no uso espordico ou por curto perodo (poucos dias) dos AINH. Quais os verdadeiros riscos? No h estudos na literatura que comprovem a segurana dessas medicaes neste esquema de tratamento. Isto, no entanto, no descarta a possibilidade de leses erosivas e mesmo sangramentos pela mucosa gastroduodenal com trs ou quatro tomadas da medicao. Eventos gastrintestinais Idade avanada, doena ulcerosa pptica prvia, sangramento prvio e uso concomitante de outro AINH ou corticosteride so fatores de risco para as complicaes gstricas como as ulceraes de mucosa, a esofagite de refluxo, o estreitamento esofagiano e a lcera pptica23. Como esses efeitos so mediados principalmente pela inibio da Cox 1, acreditava-se que os inibidores seletivos da Cox 2 seriam uma alternativa mais segura. Entretanto, apesar de alguns estudos terem referido menor freqncia de complicaes gastrintestinais com os inibidores da Cox 2 do que com os AINH tradicionais, a recente preocupao com a segurana cardiovascular tem limitado a utilizao dessas medicaes. Eventos renais Situaes como insuficincia cardaca congestiva, cirrose, diabetes, nefropatia hipertensiva, idade avanada e depleo de volume constituem fatores de risco que podem predispor ao aparecimento de complicaes renais. Reteno de sal, insuficincia renal aguda reversvel e nefrite tbulo-intersticial so alguns dos efeitos indesejveis. Embora os inibidores seletivos especficos da Cox 2 possam acarretar menos alteraes renais, ainda assim no esto isentos de induzir algumas dessas alteraes24. Eventos cutneos Fotossensibilidade, eritema multiforme, urticria e sndrome de Steven-Johnson tm sido observados com os AINH de modo geral. Um estudo com 381 adultos que apresentavam reao "pseudoalrgica" aos AINH observou boa tolerncia nimesulida e ao meloxicam23. Eventos hepticos: toxicidade heptica com elevao das transaminases, colestase e necrose podem ocorrer especialmente com os inibidores de Cox 1. Eventos hematolgicos

Anemia hemoltica, neutropenia, trombocitopenia e aplasia de medula so hoje raramente observadas com o uso dos AINH, especialmente dos inibidores da Cox 2. Eventos em sistema nervoso central: cefalia, zumbido e tontura, embora possam ocorrer, so pouco referidos por crianas e adolescentes. Eventos cardiovasculares Inmeros trabalhos tm sido publicados recentemente sobre a toxicidade cardiovascular dos diversos AINH, especialmente dos inibidores seletivos da Cox 225. Ainda no est estabelecido se o risco especfico de um inibidor Cox 2 em particular, aplicvel a todas a classe dos inibidores de Cox 2, ou caracterstica de todos os AINH26. Infarto agudo do miocrdio, isquemia cerebrovascular, hipertenso e exacerbao da insuficincia cardaca congestiva parecem estar associados com o uso de pelo menos alguns dos AINH27. O mecanismo responsvel pela toxicidade cardiovascular dos inibidores da Cox 2 ainda no est totalmente esclarecido. A hiptese mais provvel envolve a ruptura no balano da prostaciclina e do tromboxane A2. A prostaciclina vasodilatadora e inibe a agregao plaquetria e a proliferao vascular, enquanto que o tromboxane A2 causa agregao plaquetria, vasoconstrio e proliferao da musculatura lisa. As plaquetas, que expressam somente Cox 1, so as produtoras primrios do tromboxane A2, e as clulas endoteliais produzem a prostaciclina em resposta ao Cox 225,28. Os AINH, que inibem tanto Cox 1 como Cox 2, mantm certa homeostase entre a prostaciclina e o tromboxane A2. J os inibidores seletivos de Cox 2 inibem predominantemente a prostaciclina, desviando o balano em favor do tromboxane. Em recente estudo com 33.309 pacientes que apresentaram infarto do miocrdio, foi observado que qualquer AINH utilizado em doses habituais pode determinar maior risco para essa complicao, especialmente em pacientes idosos27. Embora as crianas e adolescentes no faam, em geral, parte do grande grupo de risco para desenvolver complicaes cardiovasculares, devemos ficar atentos especialmente quando tratamos de pacientes com doenas crnicas cuja doena de base j representa um risco para o desenvolvimento de aterosclerose e fenmenos tromboemblicos. Outra grande preocupao o crescente nmero observado nos ltimos anos de crianas e adolescentes com hipertenso e/ou obesidade em conseqncia de uma dieta inadequada e do sedentarismo. Os AINH so contra-indicados para crianas e adolescentes nas seguintes situaes: sndrome dispptica, doenas virais, comprometimento da funo renal, doena cardaca (especialmente insuficincia cardaca congestiva), insuficincia heptica, hipertenso arterial sistmica, alteraes da coagulao, antecedente de reao alrgica aos AINH e uso de anticoagulantes orais e hipoglicemiantes orais. Em estudo randomizado, duplo-cego, com 225 crianas com artrite idioptica juvenil para avaliao de eficcia e segurana

de duas doses de meloxicam em comparao com o naproxeno, os autores observaram pelo menos um efeito adverso em 74% dos pacientes que utilizaram 0,125 mg/kg/dia de meloxicam, 80% no grupo que fez uso de 0,25 mg/kg/dia dessa medicao e em 85% dos pacientes que utilizaram naproxeno14. Distrbios gastrintestinais, como dor, diarria, nusea e vmitos foram uma das queixas mais freqentes, sem diferena entre os trs grupos (Tabela 3).
Interaes medicamentosas

Os AINH, por se ligarem fortemente s protenas plasmticas, podem deslocar outras medicaes de seus stios ligantes. o que ocorre com o metotrexato, a fenitona e as sulfonilurias, aumentando sua atividade e toxicidade. Em resumo, os AINH, de um modo geral, devem ser utilizados somente quando houver indicao precisa, uma vez que podem acarretar efeitos adversos mesmo quando utilizados por curtos perodos. Os inibidores seletivos de COX 2 ainda no esto aprovados para uso em crianas. Estudos controlados randomizados e de longo prazo so necessrios especialmente para comprovar a sua segurana.