E. Clasificacin de las vacunas E.1.

Vacunas vivas atenuadas Son derivadas directamente del agente que causa la enfermedad, virus o bacteria. Estos virus o bacterias son atenuados, es decir debilitados en el laboratorio generalmente por cultivos repetidos. Para producir una respuesta inmune, las vacunas vivas deben replicarse en la persona vacunada. Cuando estas vacunas replican generalmente no causan enfermedad tal como lo haria la enfermedad natural. Cuando en algunos casos se produce enfermedad, esta es generalmente leve y se refiere como un evento supuestamente atribuible a la vacunacin o inmunizacin (ESAVI). La respuesta del sistema inmune es semejante a la de la enfermedad natural ya que el sistema inmune no puede diferenciar entre una infeccion por una vacuna atenuada y una producida por el virus o bacteria salvaje o de la calle. Son generalmente efectivas con una sola dosis salvo cuando se administran por via oral (OPV), o cuando se quiere dar una dosis adicional. La inmunidad que generan estas vacunas puede ser interferida por anticuerpos circulantes de cualquier fuente (transfusiones, transplacentarios) y en estos casos no hay respuesta a la vacuna (falla de la vacuna). Estas vacunas son fragiles y se pueden danar o destruir con la luz o el calor. Entre las vacunas vivas atenuadas de uso en el PAI estan: virales vivas (sarampion, rubeola, paperas, polio, fiebre amarilla) y bacterianas vivas (BCG). E.2. Vacunas inactivas o muertas Estas vacunas son producidas por el crecimiento de la bacteria o del virus en un medio de cultivo, y se inactivan con calor o con productos quimicos (generalmente formalina). En el caso de vacunas inactivas que derivan de una fraccion, el organismo es tratado para purificar solamente ese componente. Estas vacunas no son vivas, por lo tanto no pueden replicar y tampoco pueden causar enfermedad, aun en personas inmunocomprometidas. La respuesta de la vacuna no se afecta con la presencia de anticuerpos circulantes. Estas vacunas pueden ser administradas aun con anticuerpos presentes en sangre por pasaje trasplacentario o por la administracion de sangre o derivados. Generalmente requieren multiples dosis, en general la primera dosis no genera inmunidad, es decir no produce anticuerpos protectores, solamente pone en alerta al sistema inmune y la proteccion se desarrolla recien despues de la segunda o tercera dosis. La respuesta inmune no se parece tanto a la infeccion natural como la de las vacunas vivas atenuadas, el tipo de respuesta es humoral y no mediada por celulas. Estos anticuerpos disminuyen en el tiempo y muchas veces es necesario dar dosis de refuerzo. En general, las vacunas inactivas en uso pueden ser inactivas a partir de todo el virus (IPV), a partir de subunidades o partes del antigeno (hepatitis B, pertusis acelular), toxoides (difteria, tetanos) o polisacaridos conjugados (Hib).

Clasificacin de las Vacunas Introduccin En este artculo se expone, atendiendo a diversos criterios, la clasificacin de las vacunas existentes en la actualidad, unas ya clsicas y otras que se han ido desarrollando en los ltimos veinte aos, fruto de los avances de la inmunologa y de la aparicin de la tecnologa del ADN recombinante (Figura 1). Desde que Jenner y Pasteur iniciaron en los siglos XVIII-XIX las primeras estrategias de vacunacin, se han sucedido numerosos intentos dirigidos a ampliar el nmero de enfermedades susceptibles de prevencin y a su vez, conseguir para cada una de ellas el tipo de vacuna ideal, cuyas caractersticas estn recogidas en la Tabla 1 . De las distintas definiciones que se han hecho de las vacunas, es de destacar la que las considera como "suspensiones de microorganismos atenuados o inactivados (muertos), o sus fracciones, que se pueden administrar a personas sanas susceptibles a determinadas enfermedades, con objeto de inducirles inmunidad activa protectora contra las mismas". Clasificacin de las vacunas Aunque las vacunas se pueden clasificar bajo aspectos diferentes, en este artculo se har en base a tres criterios: 1.- Microbiolgico, segn su naturaleza, composicin y mtodo de obtencin. 2.- Sanitario, segn los objetivos que se pretenden conseguir con su aplicacin individual o colectiva. 3.- Vas de administracin de las mismas. 1. Clasificacin microbiolgica Salvo excepciones, las vacunas disponibles en la actualidad, tienen su origen en los propios agentes infecciosos contra los que se vacuna, los cuales son sometidos a diferentes modificaciones para eliminar su poder patgeno pero manteniendo su capacidad inmungena. Las excepciones son la vacuna contra la viruela, cuyo componente es el propio virus de la vacuna (enfermedad de las vacas), que posee inmunidad cruzada con el virus de la viruela e inmuniza a los humanos contra la enfermedad, y la vacuna contra la hepatitis B empleada en la actualidad, que es obtenida por recombinacin gentica. De ah que bajo este criterio se clasifiquen a las vacunas en vricas y bacterianas; y a su vez, cada una de ellas se dividen en dos grupos: a) vacunas de microorganismos vivos atenuados y b) vacunas de microorganismos muertos o inactivados. Estas ltimas a su vez se clasifican en enteras , cuando contienen el virus o la bacteria completa y de subunidades , cuando lo que contienen son antgenos secretados o fracciones vricas o bacterianas de distinta naturaleza ( Tablas 2 y 3 ). 1a. Vacunas de organismos vivos atenuados. Las vacunas vivas consisten en preparaciones de microorganismos que pueden replicar in vivo en el husped de forma similar al microorganismo nativo, originando una infeccin inaparente o con

sntomas mnimos, provocando con ello una respuesta inmune, celular y humoral, similar aunque algo inferior a la provocada por la infeccin natural. La atenuacin del microorganismo, mediante pases sucesivos en diferentes huspedes animales o medios de cultivo, es lo que garantiza la eliminacin de la capacidad de inducir enfermedad; pero su gran inmunogenicidad provoca generalmente proteccin a largo plazo y con un mnimo de dosis (las dosis de refuerzo se administran en las vacunas vivas para evitar el riesgo de fallo en la primera dosis, no para reactivar la respuesta inmune, como ocurre con las vacunas inactivadas). La excepcin la constituye la vacuna antipoliomieltica oral trivalente tipo Sabin, de la que es necesario administrar varias dosis, para evitar los fenmenos de interferencia que pueden producirse con otros virus existentes en el tracto digestivo y los propios virus vacunales. Como inconveniente tienen el ser vacunas ms inestables, ms difciles de producir, ms reactgenas y el que, en determinadas circunstancias, pueden provocar la enfermedad en el husped o incluso propagarse a otro sujeto (Tabla 4). 1b. Vacunas de microorganismos muertos o inactivados Las vacunas muertas o inactivadas se componen de microorganismos inactivados, trmica o qumicamente, o bien se trata de fracciones o subunidades de los mismos, incapaces de reproducirse, y por ello incapaces de producir la enfermedad en el husped o de transmitirse a otro sujeto. Son vacunas generalmente bien toleradas, menos reactgenas que las vacunas vivas, muy seguras y de ms fcil fabricacin. Desde el punto de vista inmunolgico son menos inmungenas que las vacunas vivas, precisando adyuvantes, la administracin de varias dosis para la primovacunacin y posteriormente varias dosis de refuerzo para que la proteccin obtenida sea a largo plazo. Por lo general estimulan fundamentalmente la inmunidad humoral y preparan la memoria inmunolgica e incluso en algunos casos, sobre todo cuando se administran con adyuvantes o sistemas de liberacin, pueden estimular la inmunidad mediada por linfocitos T citotxicos (Tabla 5) . En la Figura 2 se resumen las estrategias actuales de generacin de vacunas vricas atenuadas e inactivadas, y en la Figura 3 las de vacunas bacterianas. Como se ha sealado antes y se ha recogido en las Tablas 2 y 3 , dentro de las vacunas atenuadas y de las inactivadas se pueden distinguir vacunas de grmenes enteros o de clulas enteras, y vacunas de subunidades como los toxoides o anatoxinas, los antgenos purificados y los polisacridos capsulares. Vacunas de clulas enteras. En ellas los microrganismos obtenidos a partir de cultivos se atenan por pases sucesivos en animales o en medios de cultivo (sarampin, rubola, varicela y otras vricas o bacterianas de este grupo); o bien se inactivan mediante el calor o agentes qumicos diversos como el fenol o el formol (gripe, hepatitis A, antipertusis y otras). Vacunas de subunidades o fracciones. Las vacunas de fracciones o subunidades son preparaciones purificadas o sintetizadas de determinados componentes (protenas, pptidos, carbohidratos, toxinas, etctera) de microorganismos. Tienen las mismas ventajas e inconvenientes generales que las vacunas inactivadas, pero se caracterizan por una menor reactogenicidad (derivada de la ausencia de otros componentes no deseados del patgeno completo inactivado) y, por su simplicidad, mayor facilidad para generar mejoras (modificaciones estructurales, conjugaciones, molculas recombinantes, etctera). En la Figura 4 se esquematizan las estrategias actuales de produccin de vacunas de fragmentos. Las vacunas de anatoxinas o toxoides se obtienen de las toxinas bacterianas que intervienen en la infeccin que se purifican a partir de los cultivos bacterianos y se detoxifican por la accin del calor, el glutaraldehido o el formol. Son en general vacunas que proporcionan una inmunidad intensa y prolongada (aproximadamente 10 aos cuando se completan todas las dosis). En la actualidad se dispone de los toxoides tetnico y diftrico, adems del toxoide pertsico de la vacuna acelular contra la tos ferina, aunque este ltimo se obtiene mediante tcnica de recombinacin gentica que aumenta su inmunogenicidad y asegura su incapacidad para revertir a la variante txica. Con una tcnica semejante se obtuvo la mutante no txica de toxina diftrica CMR 197, que se utiliza como protena transportadora en algunas vacunas de polisacridos conjugadas. Otras vacunas de fracciones son las que estn constituidas por protenas o pptidos que contienen eptopos protectores cuya identificacin por tcnicas genticas, bioqumicas e inmunolgicas permiten determinarlos con gran especificidad. De ellas y entre las no recombinantes, estn la vacuna plasmtica contra la hepatitis B obtenida del antgeno de superficie del virus B (aislada del plasma de sujetos infectados) y las diversas vacunas acelulares contra la tos ferina obtenidas a expensas de los antgenos mayores de Bordetella pertussis , tales como la toxina pertsica inactivada, la hemaglutinina filamentosa, la pertactina y uno o ms tipos de aglutingenos de las fimbrias bacterianas. De gran inters actual son tambin las vacunas de subunidades constituidas por polisacridos capsulares , sobre todo despus de la conjugacin de stos con transportadores proteicos. Es conocido que mltiples microorganismos poseen una cpsula externa de naturaleza polisacrida y que los anticuerpos que generan son protectores frente a la infeccin.

Este fue el fundamento de las primeras vacunas de polisacridos, donde este componente del microorganismo acta como antgeno. As surgieron las vacunas de este tipo frente al Haemophilus influenzae tipo b, los meningococos A, C, W e Y 135 y frente al neumococo, primero con 14 serotipos (14-valente) y posteriormente con 23 (23-valente). Sin embargo estas vacunas tienen como inconvenientes que slo evocan respuesta inmunitaria humoral mediante anticuerpos opsonizantes a partir de los dos aos de edad, que la proteccin que ofrecen es poco duradera y que no inducen fenmenos de memoria inmunolgica con las revacunaciones. Por ello ha supuesto un gran avance la conjugacin de los antgenos polisacridos capsulares con protenas transportadoras, fundamentalmente mutantes atxicas de toxina diftrica, tetnica o de protena de membrana del meningococo B. De esta manera se transforma un inmungeno T-independiente en T-dependiente y surgen las llamadas vacunas conjugadas que, a diferencia de las de polisacridos simples, son inmungenas desde los primeros meses de la vida, confieren inmunidad a la mayora de los indivduos que las reciben, la inmunidad que inducen es duradera, y generan fenmenos de memoria inmunolgica con las revacunaciones. De ellas tenemos como disponibles actualmente las vacunas conjugadas contra el Haemophilus influenzae tipo b, el meningococo C y contra los serotipos de neumococo 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F (vacuna antineumoccica conjugada heptavalente). Vacunas todas ellas de gran inters por su eficacia en los menores de 2 aos, que es la edad precisamente de mayor susceptibilidad a las infecciones invasivas causadas por dichos agentes patgenos Dentro de la clasificacin microbiolgica de las vacunas y segn el mtodo de obtencin del antgeno, se pueden diferenciar las vacunas clsicas o no recombinantes, en las que no se utilizan las tcnicas de recombinacin de ADN para su obtencin, y vacunas en las que se utilizan dichas tcnicas. Vacunas y ADN recombinante. Dentro de estas vacunas se diferencian dos variedades: las recombinantes y las sintticas. En las vacunas recombinantes la vacuna est compuesta por partculas proteicas producidas en clulas husped, generalmente levaduras, en las que se ha insertado por tcnicas de recombinacin de ADN el material gentico responsable de su codificacin. Es el caso de la vacuna recombinante contra la hepatitis B, en la cual la recombinacin del gen S que codifica el HBsAg en las clulas del husped, permite obtener partculas de HBsAg casi idnticas a las que circulan en el plasma de personas infectadas. Son vacunas por tanto de genes clonados y expresados. Las vacunas sintticas se elaboran a partir de polipptidos que copian la secuencia primaria de aminocidos de los determinantes antignicos del microorganismo. Este tipo de vacunas ha tenido un escaso desarrollo, ya que uno de sus principales obstculos parece ser la escasa inmunogenicidad de estos pptidos sintticos, que precisaran el concurso de protenas transportadoras capaces de aumentar su antigenicidad. Otras vacunas basadas en tcnicas de ADN recombinante, como las vacunas de genes expresados en vectores o las vacunas de ADN desnudo estn en fase experimental, aunque son en general muy prometedoras por su capacidad de proporcionar una proteccin a largo plazo y ser relativamente estables en diversas situaciones. Sin embargo se cuestiona su seguridad en relacin a la induccin de tumores o fenmenos de autoinmunidad. Igualmente estn en fase experimental las llamadas vacunas antiidiotipo , contra molculas peligrosas como endo o exotoxinas, y otras. Tipos de vacuna segn su composicin y aplicacin. Segn su composicin las vacunas pueden contener uno o ms antgenos de la misma o de diferentes especies. As se denomina vacuna monocomponente cuando contiene un antgeno de un solo microorganismo y vacuna multicomponente cuando contiene varios antgenos de la misma especie, como ocurre con las vacunas acelulares de la tos ferina. Cuando contienen varios serotipos o serogrupos de un mismo germen se habla de vacunas polivalentes. Son, por ejemplo, las vacunas contra meningococos A y C o las vacunas 23-valente o heptavalente contra el neumococo. En relacin a su aplicacin , se pueden considerar las vacunas simultneas y las vacunas combinadas . Las primeras con aquellas que se administran en el mismo acto vacunal, pero separadas fsicamente. Cuando se combinan fsicamente diversas vacunas individuales, es decir se combinan varios agentes inmungenos antes de su administracin en la misma jeringa, se habla de vacunas combinadas, las cuales tienen su propia tecnologa de fabricacin y sus controles de inmunogenicidad, reactogenicidad y eficacia protectora, debiendo demostrarse que son al menos tan eficaces y no ms reactgenas que cada uno de sus componentes por separado. De ellas, adems de las de tres componentes clsicas (DTP, triple vrica) han ido apareciendo en los ltimos aos las de cuatro, cinco y seis componentes. En estas ltimas se asocian las vacunas para difteria, ttanos, tos ferina acelular, polio parenteral, Haemophilus influenzae tipo b y hepatitis B.

Las principales ventajas son entre otras las de disminuir el nmero de inyecciones que el nio recibe en cada momento vacunal, disminuir el nmero de visitas al centro de vacunacin, mejorar el cumplimiento del calendario de vacunaciones y permitir una mejor armonizacin de dichos calendarios entre regiones o pases con circunstancias sociales y sanitarias semejantes. 2.- Clasificacin sanitaria La clasificacin sanitaria de las vacunas se basa en los objetivos epidemiolgicos que se pretende alcanzar con la aplicacin de las mismas a la poblacin. En relacin a estos objetivos epidemiolgicos deben considerarse dos grandes grupos de enfermedades infecciosas vacunables: las de reservorio humano y transmisin interhumana, como las enfermedades respiratorias, sarampin, varicela, difteria, tos ferina y otras, y las de reservorio no humano como las zoonosis. En ambos grupos el objetivo de la vacunacin es proteger al individuo vacunado contra el agente correspondiente. Pero en las primeras la vacunacin no solo debe proporcionar una proteccin individual, sino tambin una proteccin colectiva, la llamada inmunidad de grupo, que contribuye a romper la cadena de transmisin y obtiene resultados superiores a la suma de las inmunidades individuales. Esta inmunidad colectiva es la que protege a la comunidad del riesgo de una epidemia, confiere proteccin indirecta a los individuos no vacunados y puede eliminar la enfermedad cuando su tasa es suficiente para interrumpir la transmisin de la misma. De ah que desde el punto de vista sanitario se consideran dos grupos de vacunas: las de recomendacin sistemtica o universal y las optativas o no sistemticas. Vacunas sistemticas. Son aquellas cuyo objetivo es proteger a las personas susceptibles y obtener tambin la inmunidad de grupo, para as controlar y si es posible, eliminar la enfermedad en la comunidad. Son por tanto vacunas recomendadas para toda la poblacin, salvo contraindicaciones concretas. En todos los pases se aplican dentro de los programas de salud pblica, siguiendo una cronologa determinada que suele plasmarse en los calendarios vacunales. En la Tabla 6 se enumeran las vacunas sistemticas de aplicacin en Espaa. Vacunas optativas o no sistemticas. Son aquellas que no forman parte de un programa de salud pblica como las anteriores. Su aplicacin tiene carcter individual o en grupos de poblacin, y se basa en circunstancias personales, ambientales o de otro tipo que rodean al paciente. Dentro de ellas pueden establecerse tres grandes grupos de indicaciones: 1) Existencia de factores de riesgo individuales o ambientales, como edad, profesin, enfermedades crnicas, catstrofes, exposicin a algunas enfermedades, u otras. 2) Circunstancias epidemiolgicas determinadas, como brotes epidmicos o contactos ntimos. 3) Viajes internacionales a determinados pases con alta incidencia de ciertos procesos no incluidos en las vacunaciones sistemticas. En la Tabla 7 se recogen las vacunaciones optativas o no sistemticas en Espaa. 3.- Clasificacin segn vas de administracin Finalmente, bajo este criterio se consideran las siguientes: 1.- Vacunas inyectables: Intradrmica (BCG y rabia). Subcutnea (SRP, VPI, neumoccica, meningoccica, tifoidea parenteral, fiebre amarilla, varicela, encefalitis japonesa) Intramuscular (las subcutneas y adems HB, HA, DTP, DT, T, D, DTPa, Hib, gripe, neumoccica conjugada, rabia (VCDH, VRA), encefalitis por garrapatas). 2.- Vacunas orales (VPO, antitfica oral Ty21a y anticolrica oral CVD103-HgR) 3.- Vacunas inhaladas intranasales (vacuna de la gripe adaptada al fro-no disponible en Espaa-) Como perspectivas de futuro aparecen las vacunas comestibles derivadas de plantas transgnicas, y las vacunas percutneas mediante parches transdrmicos.

Bibliografa Ellis RW. New technologies for making vaccines. Vaccine 1999; 17: 1596-1604. Katz SL. Future vaccines and a global perspective. Lancet 1997; 350: 1767-1770. Liu MA. Vaccines in the 21 st century. Brit Med J 1999; 319: 1301-1306. McDonnell WM, Askari FK. DNA vaccines. N Engl J Med 1996; 334: 42-45. Moxon ER. Applications of molecular microbiology to vaccinology. Lancet 1997; 350: 1240-1244. Orenstein WA , Hinman AR , Bart KJ. Inmunization. En: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases. 4 ed. New York : Churchill-Livingston 1995: 27702790.

Tablas Tabla 1. Caractersticas de una vacuna ideal Elevada eficacia y efectividad contra la enfermedad Proteccin de larga duracin Inmunidad satisfactoria a cualquier edad Posibilidad de administracin al recin nacido Administracin sencilla, preferible no invasiva (p.e. oral) Dosis nica (idealmente) Seguridad (efectos secundarios mnimos o inexistentes) Estabilidad (en condiciones de utilizacin variables) Facilidad de fabricacin Coste reducido Compatibilidad con otras vacunas Tabla 2. Clasificacin microbiolgica de las vacunas Vivas atenuadas VRICAS Virus enteros

Subunidades

Inactivadas (muertas) Varicela Rabia Fiebre amarilla Gripe Polio oral Sarampin Polio parenteral Rubola Hepatitis A Parotiditis Encefalitis japonesa Gripe Hepatitis B

Tabla 3. Clasificacin microbiolgica de las vacunas Vivas atenuadas Inactivadas (muertas) BACTERIANAS Clulas enteras BCG Clera parenteral Tos Clera oral ferina Tifoidea oral SubunidadesToxoides Difteria Ttanos Polisacridos Simples Meningococo A,C,Y, W 135 Neumococo 23-valente Conjugadas Hib conjugada Meningococo C Neumococo 7-valente Acelulares Tos ferina acelular Tabla 4. Caractersticas de una vacuna viva (atenuada) Se replica en el husped pero con virulencia atenuada Ventajas: Induce respuesta celular y humoral Menor nmero de dosis Proteccin de mayor duracin Inconvenientes: Posibilidad de reversin Puede ser ms reactgena La infeccin puede ser transmisible desde la persona vacunada Dificultad de fabricacin Tabla 5. Caractersticas de una vacuna inactivada (muerta) Incapaz de replicarse en el husped No produce la enfermedad Ventajas: Menos reactgena No transmisible a otro sujeto no vacunado Fabricacin ms sencilla

Inconvenientes: Escaso estmulo de la inmunidad celular Necesidad de varias dosis iniciales y posteriores refuerzos para una proteccin completa y prolongada Tabla 6. Vacunas sistemticas recomendadas en Espaa Hepatitis B Difteria Ttanos Tos ferina acelular Haemophilus influenzae tipo b Poliomieltis inyectable Menigoccica conjugada serogrupo C Sarampin Rubola Parotiditis Tabla 7. Vacunas no sistemticas en Espaa BCG Hepatitis A Varicela Neumoccicas polisacridas y conjugadas Gripe Fiebre tifoidea Meningoccica polisacrida serogrupos A, C, Y, W135 Clera Rabia Fiebre amarilla Encefalitis japonesa Encefalitis por garrapatas Carbunco Viruela Peste

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4