Quim. Nova, Vol. 26, No.

4, 550-555, 2003 ANTIMONIAIS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE: ESTADO DA ARTE

Divulgao

Susanne Rath*, Luciano Augusto Trivelin, Talitha Rebecca Imbrunito, Daniela Maria Tomazela, Marcelo Nunes de Jess e Percy Calvo Marzal Instituto de Qumica, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13084-971 Campinas - SP Heitor Franco de Andrade Junior e Andr Gustavo Tempone Instituto de Medicina Tropical de So Paulo, Universidade de So Paulo, Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 470, 05403-000 So Paulo - SP Recebido em 27/5/02; aceito em 15/1/03

ANTIMONIALS EMPLOYED IN THE TREATMENT OF LEISHMANIAISIS: THE STATE OF THE ART. Antimony preparations are the drugs of choice for the treatment of leishmaniasis over 90 years, a disease that currently affects 12 million people worldwide. Its introduction was based on 19th century concepts of therapeutic effects of metal salts as arsenicals and other metals, most of them abandoned due to toxic effects or better drugs. In the last three decades, there was a great improvement in the knowledge of cell biology and immunology of those infections, but chemotherapy has not been improved in the same strength. The structure and mechanism of action of the two pentavalent antimonial drugs of choice, meglumine antimoniate and sodium stibogluconate, are not well known and the contamination of those pharmaceutical by toxic contaminants have been verified. Keywords: antimony; leishmaniasis; therapy.

INTRODUO Leishmaniose A leishmaniose uma doena infecciosa zoontica, amplamente distribuda em todo mundo, que afeta o homem e os animais. Esta parasitose ocorre na sia, Europa, frica e Amricas, sendo que existem relatos sobre a doena, no continente americano, desde a poca colonial. Em 1571, Pedro Pizarro relatou que os povos situados nos vales quentes do Peru eram dizimados por uma doena que desfigurava o nariz, a qual foi posteriormente caracterizada como leishmaniose1. A importncia desta doena era tamanha, que as deformaes provocadas2 chegaram a ser registradas em peas cermicas por artistas da poca. A descoberta dos agentes etiolgicos das leishmanioses, entretanto, s ocorreu o final do sculo XIX, quando Cunningham em 1885, na ndia, descreveu formas amastigotas em casos de Calazar. Em 1898, o pesquisador russo Borovisky demonstrou ser um protozorio o agente etiolgico do Boto do Oriente. Em 1903, Leishman e Donovan realizaram as primeiras descries do protozorio responsvel pelo Calazar indiano, denominado mais tarde de Leishmania donovani. Igualmente em 1903, Wright descreveu o parasita do Boto do Oriente, conhecido atualmente como Leishmania tropica3 . A partir de 1904, diferentes relatos demonstram que o calazar no ocorria exclusivamente na ndia, visto que alguns casos tambm foram registrados na China. Como o Calazar na regio do Mediterrneo atingia principalmente crianas, as evidncias de diferenas entre o organismo causador do Calazar de uma regio para outra justificaram o estabelecimento de uma espcie Leishmania infantum por Nicole, em 1908. Um organismo semelhante foi descrito por Wright em 1903 em uma criana com Boto do Oriente na Sria, sendo proposto o nome de

Helcosoma tropicum para este parasita. Mais tarde ele foi colocado no gnero Leishmania: Leishmania tropica, Wright 1903. No continente americano, vrias doenas que criavam leses, freqentes em determinadas regies, eram chamadas de lcera de Bauru, ferida brava, uta, lcera dechiclero. A correlao destas leses com um protozorio do gnero Leishmania foi estabelecida por Gaspar Vianna, em 1909, no Instituto Oswaldo Cruz, recebendo o nome de Leishmania braziliensis. Em 1993, a Organizao Mundial da Sade considerou a Leishmaniose como a segunda doena de importncia pblica, causada por protozorio. VETORES Os vetores da leishmaniose so dpteros da famlia Psychodida, hematfagos pertencentes aos gneros Phlebotomus (Velho Mundo) e Lutzomyia (Novo Mundo), com vasta distribuio nos climas quentes e temperados. Somente as fmeas so hematfagas. Pertencem ao tipo dos dpteros de atividade crepuscular e ps-crepuscular, abrigando-se durante o dia em lugares midos, sombrios e bem protegidos dos ventos. So encontrados em tocas de animais silvestres, buracos de pau, ocos de bambu4. Os flebtomos, dos gneros Lutzomyia e Psychopopygus, infectam-se ao picar o animal portador da doena, aspirando macrfagos parasitados ou amastigotas livres no sangue ou tecidos e podem, assim, transmitir a doena ao homem5. Os mamferos portadores da leishmaniose so geralmente animais silvestres como a preguia, o tamandu, roedores, raposas e outros, sendo que grande parte das leses nestes no aparente. No Brasil, o mais importante reservatrio animal o co e a raposa6. A partir de estudos patofisiolgicos foi verificado que a Leishmania se desenvolve no tubo intestinal do hospedeiro invertebrado, na forma promastigota, e essa, uma vez introduzida nos mamferos atravs da picada, transforma-se na forma amastigota. Enquanto a forma promastigota flagelada e extracelular, a forma amastigota intracelular e sem movimento. A multiplicao dos amastigotas ocorre no interior de vacolos parasi-

*e-mail: raths@iqm.unicamp.br

Vol. 26, No. 4

Antimoniais Empregados no Tratamento da Leishmaniose: Estado da Arte

551

tforos em macrfago de diferentes tecidos, originando a doena na forma cutnea, mucocutnea e visceral. No Novo Mundo, so reconhecidas oito espcies de Leishmanias responsveis pela doena no homem, pertencentes ao subgnero Vianna (V) e Leishmania (L), onde os agentes etiolgiocos correspondentes so: Leishmania (V) braziliensis, Leishmania (V) guyanensis, Leishmania (V) panamensis, Leishmania (V) lainsoni, Leishmania (L) mexicana, Leishmania (L) amazonensis, Leishmania (L) venezuelensis e Leishmania (L) chagasi7. Basicamente podemos diferenciar duas formas de leishmaniose: a Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) e a Leishmaniose Visceral Americana (LVA). No Estado de So Paulo, o agente etiolgico responsvel pela ocorrncia da doena, principalmente da forma cutnea, a Leishmania (V) braziliensis. REAS ENDMICAS A leishmaniose prevalece nos quatro continentes, sendo considerada endmica em 88 pases, dos quais 72 so pases considerados em desenvolvimento. Segundo a Organizao Mundial da Sade 90% dos casos de leishmaniose visceral so registrados em Bangladesh, Brasil, Nepal, ndia e Sudo; 90% dos casos da leishmaniose mucocutnea ocorrem no Brasil, Bolvia e Peru e 90% dos casos da leishmaniose cutnea ocorrem no Afeganisto, Brasil, Ir, Peru, Arbia Saudita e Sria8. No Brasil, a leishmaniose visceral encontra-se disseminada em 17 estados das regies Nordeste, Centro-Oeste e Sudeste. A ampliao da rea de distribuio geogrfica da AIDS e sua extenso para camadas mais pobres da populao e, por outro lado, a crescente urbanizao da leishmaniose visceral faz supor que a prevalncia da co-infeco LVA / HIV venha a aumentar nos prximos anos. Entre 1985 e 2000, a leishmaniose atingiu no Brasil 422,5 mil pessoas e nos ltimos dois anos foram detectados 66,8 mil novos casos da doena, que permanece sem controle9. De 1999 a 2001, foram registrados no Estado de So Paulo, 87 casos de LVA, sendo que em sete casos a doena levou a bito10. DIAGNSTICO DA DOENA De modo geral o diagnstico da doena baseado no exame clnico dos sintomas e histrico fornecidos pelo paciente. Um dos principais problemas quanto a esse diagnstico inicial a semelhana do quadro clnico da leishmaniose visceral com algumas doenas linfoproliferativas e com a esquistossomose mansnica associada bacteriose septicmica prolongada. O diagnstico laboratorial pode ser realizado por (i) ensaios sorolgicos, entre os quais destaca-se o ensaio imunoadsorvente ligado enzima (ELISA) e o de imunofluorescncia indireta (IFI) e (ii) exame parasitolgico, realizado no material colhido por puno na medula ssea, bao ou fgado, onde o material examinado em lminas coradas, inoculado em cultura ou em hamster ou cultivado em meios apropriados. Ainda podem servir para diagnosticar a doena a anlise do hemograma e dosagem de protenas. Dependendo da forma clnica, pode ocorrer uma diminuio do nmero total de hemceas, leucopenia com linfocitose relativa e plaquetopenia, bem como inverso da relao albumina/ globulina11. FRMACOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE Apesar do uso medicinal de compostos de antimnio j ser conhecido desde a Antigidade, sculos antes da era crist, para diversos

fins teraputicos, somente em 1912, Gaspar de Oliveira Vianna12 observou que o trtaro emtico era eficaz na teraputica da leishmaniose tegumentar americana. Trs anos mais tarde, na Itlia, tambm foi comprovada a eficcia desta droga no tratamento de Calazar13. Devido aos efeitos txicos e graves efeitos colaterais indesejveis associados ao emprego do trtaro emtico, e.g. intolerncia gastrintestinal e efeitos cardiotxicos, os antimoniais trivalentes (Tabela 1) foram sendo substitudos por compostos estibiados pentavalentes (Tabela 2). Bramachari, em 1920, desenvolveu o primeiro composto base de antimnio pentavalente, o uria estibamina, derivado urico do cido p-aminofenil estibnico. Em 1936, Schmidt introduziu na terapia mdica o gluconato de antimnio (V) sdico, conhecido comercialmente como Solustibosan (Bayer) ou Pentostam (Glaxo Wellcome)5,14. Tabela 1. Estrutura qumica de antimoniais trivalentes empregados na clnica mdica, com os respectivos nomes qumicos e comerciais Frmula estrutural Nome qumico/ Nome comercial

Tartarato de antimnio e potssio16 Trtaro emtico

Antimoniato de bis-catecol-3,5dissulfonato sdico16 Stibophen, Repodral, Fuadina

Tioglicolato de sdio e antimnio16

Durante a Segunda Guerra Mundial, surgiu na Frana um medicamento alternativo ao at ento gluconato de antimnio(V) sdico, o antimoniato de N-metil glucamina, comercializado como Glucantime (Rhne-Poulenc-Rohrer) ou antimoniato de meglumina. Enquanto o Pentostam distribudo, at hoje, nos pases de lngua inglesa, o Glucantime manufaturado comercializado nos pases de lnguas francesa e espanhola. Um estudo comparativo ente o medicamento original e o genrico correspondente do gluconato de sdio antimnio, realizado no Qunia, revela a viabilidade de comercializao do medicamento a custos menores e, em conseqncia, a possibilidade do tratamento de maior nmero de pacientes infectados pela leishmaniose visceral na frica15. ANTIMONIATO DE METILGLUCAMINA No Brasil, o medicamento base de antimnio, utilizado como primeira escolha na teraputica da leishmaniose, o antimoniato de metilglucamina. O composto obtido sinteticamente a partir do cido antimnico e da N-metil-glucamina, sendo a ltima obtida previamente a partir da aminao redutora da glicose em presena de metila-

552

Rath et al.

Quim. Nova

Tabela 2. Estrutura qumica de antimoniais pentavalentes empregados na clnica mdica Frmula estrutural proposta Nome qumico Nome comercial Antimoniato de N-metilglucamina14 Glucantime; Antimoniato de meglumina

Gluconato de antimnio (V) sdico 14, 17 ou Estibogluconato de sdio Pentostam Solustibosan

Uria estibamina16 Estibamine

mina. O composto, de frmula estrutural no definida, solvel em gua e pouco solvel em solventes orgnicos. O antimoniato de metilglucamina especialmente eficaz no tratamento de leishmaniose cutnea, mucocutnea e visceral. O medicamento provoca regresso rpida das manifestaes clnicas e hematolgicas da doena, bem como provoca a esterilizao do parasita. Devido s baixas dosagens e tratamentos descontnuos, comearam a ocorrer falhas na terapia e conseqente aumento das formas resistentes de parasitas18-20. A Organizao Mundial de Sade preconiza que as doses de antimoniais no devem ultrapassar 20 mg/kg/ dia, no se ultrapassando o limite de 850 mg de antimnio18, devido sua elevada toxicidade. Mialgias, dores abdominais, alteraes hepticas e distrbios cardiolgicos so efeitos colaterais freqentemente associados ao uso destas drogas18. Aps administrao endovenosa ou intramuscular, o antimoniato de metilglucamina rapidamente absorvido e, praticamente, 90% do antimnio excretado nas primeiras 48 h pelos rins16. Em conseqncia, faz-se necessria a administrao de doses elevadas do frmaco, em regime contnuo, para garantir um elevado teor de antimnio nos tecidos e, assim, obter a eficcia do tratamento. Efeitos colaterais como nefrites, distrbios gastrintestinais, cardiovasculares e respiratrios tm sido observados. Antimoniais pentavalentes so geralmente 10 vezes menos txicos em clulas de mamferos, quando comparados aos antimoniais trivalentes (trtaro emtico), utilizados primeiramente por Vianna em 191221. Em determinados casos, alm de destruir o parasita, o medicamento acaba por levar o paciente ao bito14. O antimnio ainda pode ser detectado no cabelo do paciente tratado com antimoniais pentavalentes aps um ano do trmino do tratamento22.

Apesar do emprego do antimoniato de metilglucamina no tratamento da leishmaniose por mais de 50 anos, a estrutura e composio do composto, igualmente ao gluconato de antimnio (V) sdico, ainda permanecem indeterminadas. Os dados mais recentes sobre a tentativa de caracterizao do antimoniato de metilglucamina foram reportados por Roberts et al.21. Segundo os autores, a razo molar antimnio: N-metil-D-glucamina de 1:1,37 e vrias espcies complexas entre o antimnio e N-metilD-glucamina coexistem em soluo. Oligmeros foram observados, sendo a maior massa molar encontrada de 507 uma. Espcies de forma geral (NMG-SB)n-NMG, onde NMG: N-metil-D-glucamina, foram identificadas. Demicheli et al.23 sintetizaram o antimoniato de metilglucamina e sugeriram que o antimnio se liga na metilglucamina atravs do oxignio do carbono C-3. No entanto, a eficcia teraputica destas formas polimricas ou mesmo do antimnio pentavalente ainda no foi esclarecida. H indcios que o Sb(III) substancialmente mais potente do que o Sb(V) contra promastigotas e amastigotas de, pelo menos, trs espcies de Leishmania. Esses resultados reforam a hiptese de uma converso metablica intramacrofgica do Sb(V) em Sb(III) sendo, neste caso, o Sb(III) o elemento txico s leishmanias no estado intracelular19. Pouco se compreende ainda sobre o mecanismo de ao desta droga e, sugere-se que o antimnio pentavalente possa ser uma pr-droga, sendo convertido a antimnio trivalente aps sua admistrao21, e que assim possa interferir no processo de -oxidao de cidos graxos e gliclise do parasita, levando uma depleo dos nveis de ATP intracelular18. Alm disso, existe na forma amastigota uma metaloprotease zinco dependente, que poderia ser inativada se o antimnio substitusse o zinco nesta enzima, essencial para o desenvolvimento do parasita24. Recentemente, Miekeley et al.25 verificaram que, aps administrao intramuscular de antimoniato de N-metilglucamina em pacientes com leishmaniose, ocorre converso in vivo do composto orgnico estibiado para as formas inicas Sb3+ e Sb5+. Ainda, foi observado que ocorre a bio-reduo do Sb5+ para a sua forma trivalente, corroborando outros estudos que evidenciam que a formao in vivo do Sb3+ seja responsvel tanto pela toxicidade da droga como pela atividade teraputica da mesma. OUTROS AGENTES QUIMIOTERPICOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE Alm dos antimoniais, outras drogas tm sido empregadas no tratamento das diversas formas da leishmaniose, entre as quais se destacam a pentamidina, anfotericina B, paromomicina e o miltefosine (Tabela 3). A descoberta da atividade quimioterpica das substncias do grupo das diamidas, do qual faz parte a pentamidina, foi inteiramente fortuita. A pentamidina, alm de ser relativamente eficaz na terapia da leishmaniose, eficaz no tratamento de casos incipientes de tripanossomase gambiense ou rodesiana26. A pentamidina comercializada sob o nome de Lomidina e encontra-se disponvel, nos Estados Unidos, somente no Servio de Medicamentos para Doenas Parasitrias do Servio de Sade Pblica. No tratamento da leishmaniose visceral (leishmaniose por L. donovani, ou Calazar) a pentamidina foi usada com sucesso, em sries de 12 a 15 doses. A segunda srie, administrada aps intervalo de 1 a 2 semanas, pode ser necessria em reas onde se sabe que a infeco responde de modo insatisfatrio ao tratamento. A substncia particularmente til em casos que no responderam aos antimoniais ou para pacientes com Calazar que sejam hipersensveis ao antimnio. A alta toxicidade desta droga tambm fator limitante para o uso. Hipoglicemia, hipotenso, alteraes cardiolgicas, nefrotoxicidade e, at mesmo, morte repentina foram descritas18.

Vol. 26, No. 4

Antimoniais Empregados no Tratamento da Leishmaniose: Estado da Arte

553

Tabela 3. Outras drogas empregadas na terapia da leishmaniose, com os respectivos nomes qumicos e comercial Frmula estrutural Nome Qumico/ Nome comercial Isetionato de pentamidina18 Lomidina

tolerado. Em todas as doses testadas, a droga produziu excelentes resultados de cura parasitolgica (contra Leishmania donovani). Estudos clnicos de fase III do miltefosine contra leishmaniose visceral esto sendo planejados30. TOXICOLOGIA DO ANTIMNIO Antimnio considerado um agente clastognico, mas no mutagnico no seu estado trivalente, sendo esta espcie responsvel pelos principais efeitos txicos. Ainda no foi comprovada a carcinogenicidade do antimnio em humanos, embora o Sb2O3 seja classificado, pelo IARC, como possvel carcingeno humano31. Estudos epidemiolgicos ocupacionais no comprovam para humanos, a ocorrncia de cncer de pulmo causada pelo antimnio em animais de experimentao, particularmente ratos fmeas32-34. As poucas informaes existentes sobre os aspectos toxicolgicos do antimnio so provenientes de estudos de compostos orgnicos base de antimnio de uso farmacolgico35. O antimnio acumula-se, em geral, em rgos vascularizados e tecidos, principalmente rins e fgado, alm de possuir grande afinidade pelo bao e pelo sangue. Uma quantidade expressiva de antimnio no sangue pode estar relacionada com a grande afinidade do Sb(III) pelos eritrcitos36. O metabolismo do antimnio est relacionado com a mudana de valncia aps incorporao no organismo vivo, aproximadamente de 5-10%. No homem, assim como em roedores, apenas uma pequena quantidade de Sb(V) reduzida para a forma trivalente. Entretanto, quantidades similares de Sb (III) so oxidadas para o estado pentavalente. A evidncia de metilao de antimnio em mamferos baixa. Assim sendo, parece que o organismo no possui mecanismos eficientes de detoxificao do Sb(III)37. A excreo de Sb (III) e (V) em humanos preferencialmente via renal. Mais que 80% do Sb (V) administrado intravenosamente como estibogluconato excretado na urina aps 6-8 h38. A cintica, de compostos de antimnio pentavalente (estibogluconato e antimonato de meglumina), aps injeo intramuscular, pode ser descrita por um modelo de dois compartimentos e trs termos farmacocinticos, representando uma fase inicial de absoro com tempo de meia vida de 0,85 h, seguida de uma fase de eliminao rpida com tempo de meia vida de 2,02 h e, por ltimo, uma fase de eliminao com tempo mdio de meia vida de 76 h37,39. METODOLOGIAS ANALTICAS PARA A DETERMINAO DE ANTIMNIO Diversas metodologias analticas tm sido desenvolvidas para a determinao de antimnio em matrizes como sedimento, material biolgico, ligas metlicas, medicamentos, alimentos, bebidas e outros. No entanto, pelo fato do antimnio ser um elemento txico cumulativo, que foi detectado em guas naturais, a matriz gua tem sido a mais estudada. A especiao do antimnio nas diferentes matrizes fundamental, visto que a toxicidade e o comportamento biolgico so dependentes do estado de oxidao. Muitos mtodos permitem apenas a determinao do elemento em um dos estados de oxidao, sendo o outro determinado indiretamente, por diferena entre o antimnio total e o previamente determinado. Neste sentido, as tcnicas hifenadas so promissoras, visto que permitem simultaneamente separar e quantificar as espcies Sb(III), Sb(V) e organoantimoniais, diminuindo assim a introduo de erros provenientes da determinao indireta. As tcnicas hifenadas representam uma tendncia atual no desenvolvimento de metodologias analticas, entre as quais se destacam, entre outras, a eletroforese capilar com espectrometria de massas com fonte de plasma acoplado induti-

Anfotericina B18 Fungizone

Miltefosine30

Paromomicina18 Humatin

A anfotericina B um antibitico antifngico derivado de uma cepa de Streptomyces nodosus, sendo indicada para o tratamento da leishmaniose mucocutnea americana, embora no se considere frmaco de primeira eleio. A anfotericina B pode ser incorporada em lipossomas carregadores sendo absorvida pelo sistema reticuloendotelial onde o parasita da leishmania reside, e assim pouco absorvido pelos rins, o maior rgo alvo para a toxicidade da anfotericina B. Estudos de fase II, em pequena escala, determinaram a dose mnima efetiva e os resultados confirmaram que o AmBisomeTM consideravelmente menos txico que a anfotericina B convencional. O AmBisomeTM provou ser eficaz tanto no tratamento da leishmaniose cutnea como mucocutnea, sendo utilizado nos casos onde existe falha com a terapia de antimoniais27. Sua administrao mais eficaz d-se por via endovenosa e como as outras, tambm possui nefrotoxicidade e pode levar depleo dos nveis de potssio e magnsio no organismo28. Outro medicamento que se tem mostrado efetivo contra a leishmaniose visceral a paromomicina (tambm chamada aminosidine), antibitico aminoglicosdeo que ativo contra espcies de leishmania in vitro e in vivo. Estudos clnicos, para se testar a eficcia da paromomicina injetvel contra a leishmaniose visceral, tm sido realizados na ndia, onde o tratamento antimonial padro no muito efetivo e as taxas de mortalidade so altas. Outro medicamento ainda utilizado no arsenal teraputico o alopurinol, vantajoso especialmente por sua administrao oral e baixa toxicidade, porm h diversos casos relatados em que esta droga no foi eficaz no controle da infeco29. Atualmente, todos os medicamentos disponveis para o tratamento da leishmaniose so injetveis. Foi verificado que o miltefosine, uma droga anti-cncer alquilfosfolipdica, ativo contra Leishmania spp, in vitro e in vivo, e pode vir a ser o primeiro tratamento oral para a leishmaniose visceral. Resultados de estudos de fase II, na ndia, indicam que quando o miltefosine oralmente administrado bem

554

Rath et al.

Quim. Nova

vamente (CE-ICP-MS), cromatografia lquida de alta eficincia com espectrometria de fluorescncia atmica com gerao de hidretos (HPLC-HG-AFS) e a cromatografia lquida de alta eficincia com espectrometria de absoro atmica e gerao de hidretos (HPLC-HGAAS)40. Embora esses mtodos sejam indubitavelmente promissores para a especiao de antimnio, ainda so pouco viveis para serem empregados no controle e qualidade de medicamentos, onde se requer mtodos simples, baratos e de elevada freqncia analtica. Metodologias analticas reportadas na literatura para a determinao de antimnio em frmacos recomendam, principalmente, mtodos volumtricos e/ou potenciomtricos. Os mtodos volumtricos so baseados na reduo do Sb(V) para Sb(III) com um agente redutor, geralmente iodeto em meio cido. O iodo formado no processo evaporado e Sb(III) determinado por iodometria. Essa metodologia no adequada, visto que permite apenas a determinao de antimnio total. Ainda, est sujeita a erros decorrentes de uma eliminao incompleta do iodo formado anteriormente determinao do Sb(IIII). A farmacopia brasileira ainda no apresenta monografia para o doseamento de antimnio no antimoniato de metilglucamina. A determinao de antimnio pentavalente no estibogluconato de sdio, segundo a monografia contida na Farmacopia Britnica, realizada mediante titulao potenciomtrica do antimnio com sulfato ferroso amoniacal. No entanto, essa metodologia, alm de ser lenta, carece de preciso. Bloomfield et al.41 descreveram um mtodo por injeo em fluxo para a determinao de antimnio pentavalente no Pentostam. No entanto, at ento, nenhuma das metodologias acima citadas faz referncia a determinao seletiva de Sb(III) e (V) nos frmacos estudados. A importncia da especiao do antimnio no frmaco importante, visto que o efeito teraputico versus toxicidade est intimamente relacionado com o estado de oxidao do elemento. Nesse sentido, importante que as monografias apresentadas nas farmacopias sejam revistas. A contaminao do antimoniato de metilglucamina por antimnio (III) foi relatada por Franco et al.42 e Rath et al.43 empregando diversas metodologias como a polarografia de pulso diferencial, espectrometria de absoro atmica, espectrometria de emisso tica com plasma indutivamente acoplado e a espectrofotometria. Cabe destacar, que a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade do Brasil colocou, recentemente, em estudo e consulta pblica uma monografia para o antimoniato de meglumina a ser introduzida no 4 Fascculo da Farmacopia Brasileira. Nesta monografia, sugere-se o doseamento do antimnio trivalente e pentavalente por espectrometria de absoro atmica com gerao de hidretos em batelada, com atomizao em cela de quartzo, sendo que o Sb(V) previamente reduzido por uma soluo redutora de tetraidroborato de sdio em meio alcalino44. CONCLUSES A leishmaniose uma doena infecciosa que vem aumentando consideravelmente em todo mundo. Nas ltimas trs dcadas, houve um grande avano no conhecimento da biologia celular e imunologia nestas infeces, mas a quimioterapia no foi aprimorada em igual amplitude. Preparaes de antimnio so as drogas de escolha no tratamento das leishmanioses, nos ltimos 90 anos. Sua introduo foi baseada em conceitos teraputicos do sculo XIX, onde era significativa a participao teraputica de sais de metais, como arsnio e outros. A indstria pouco tem contribudo no desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento da leishmaniose e, no Brasil, a droga de eleio continua sendo o antimoniato de metilglucamina. A estrutura e composio desta droga ainda no foram totalmente esclarecidas,

e o mecanismo de ao ainda pouco conhecido. Existem fortes evidncias que o antimnio pentavalente seja reduzido in vivo sua forma trivalente, o que vem a explicar a toxicidade da droga, bem como seu efeito teraputico. Ainda, o medicamento disponvel no Brasil tem apresentado problemas quanto sua qualidade. Quanto s metodologias analticas, ainda existe uma deficincia quanto disponibilidade de mtodos simples e de baixo custo que permitam a especiao de antimnio e que possam ser implantados em laboratrios de controle de qualidade de medicamentos, visando no somente a determinao do teor de Sb(V), mas tambm de possveis contaminantes txicos. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem FAPESP e ao CNPq por auxlios e bolsas concedidas. Em homenagem ao Mdico, Cientista e Professor P. Marsden, in memorian, que tanto contribuiu para os avanos na terapia da leishmaniose no Brasil. REFERNCIAS
1. Goldman, L.; Arch. Dermatol. 1983, 119, 540. 2. http://www.dbbm.fiocruz.br/tropical/leishman/indice.html, acessada em Setembro 2002. 3. Hoare, C. A.; Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1938, 32, 67. 4. http://www.sucen.sp.gov.br/doencas/index.htm, acessada em Maio 2002. 5. Berman, J. D.; Rev. Infect. Dis. 1988, 10, 560. 6. http://www.funasa.gov.br/pub/GVE/GVE0517A.htm, acessada em Maio 2002. 7. Grimaldi, G.; Tesh, A. B.; McMahon, P. D.; Am. J. Trop. Med. Hyg. 1989, 41, 689. 8. http://www.who.int/emc/diseases/leish/leisgeo1.html, acessada em Maio 2002. 9. Zorzetto, R.; Pesquisa FAPESP 2001, 68, 53. 10. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/leishvis.htm, acessada em Maio 2002. 11. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/inf_lva2000.htm, acessada em Maio 2002. 12. Vianna, G. O.; Anais do 7 Congresso Brasileiro de Medicina e Cirurgia 1912, 4, 426. 13. Di Christina, G.; Caronia, G.; Bull. Soc. Pathol. Exot. 1915, 8, 63. 14. Marsden, P. D.; Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 1985, 18, 187. 15. Moore, E.; OFlaherty, D.; Heuvelmans, H.; Seaman, J.; Veeken, H.; Wit, S.; Davidson, R. N.; Bulletin of the World Health Organization 2001, 79, 388. 16. Limongi, J. P. Em Farmacodinmica; Corbett, C. E., ed.; Livraria Editora Artes Mdicas: So Paulo, 1973, cap. 61. 17. Goldsmith, R. S. Em Farmacologia Bsica e Clnica; Katzung, B. G., ed.; Guanabara Koogan S.A.: Rio de Janeiro, 1998, cap. 54. 18. Balaa-Fouce, R.; Reguera, R. M.; Cubra, C.; Ordez, D.; Gen. Pharmacol. 1998, 30, 435. 19. Sereno, D.; Lemesre, J. L.; Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 972. 20. Berman, J. D.; Wyler, D. J.; J. Inf. Diseases 1980, 142, 83. 21. Roberts, W. L.; McMurray, W. J.; Rainey, P. M.; Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 1076. 22. Drea, J. G.; Costa, J. M. L.; Holzbecher, J.; Ryan, D. E.; Marsden, P. D.; Clin. Chem. 1987, 33, 2081. 23. Demicheli, C.; Figueiredo, T. L.; Carvalho, S.; Sinesterra, R. D.; Lopes, J. C. D.; Frezard, F.; BioMetals 1999, 12, 63. 24. Bangs, J. D.; Ransom, D. A.; Nimick, M.; Christie, G. H.; Mol. Biochem. Parasitol. 2001, 114, 111. 25. Miekeley, N.; Mortari, S. R.; Schubach, A. O.; Anal. Bioanal. Chem. 2002, 372, 495. 26. Doua, F.; Miezan, T. W.; Singaro, J. R. S.; Yapo, F. B.; Baltz, T.; Am. J. Trop. Med. Hyg. 1996, 55, 586. 27. Yardley, V.; Croft, S. L.; Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 13, 243. 28. Rang, H. P.; Dale, M. M. Em Pharmacology; 2nd ed., Churchill Livingstone: UK, 1991. 29. Martinez, S.; Marr, J. J.; New Engl. J. Med. 1992, 326, 741. 30. Fischer, C.; Voss, A.; Engel, J.; Medical Microbiol. Immunolog. 2001, 190, 85. 31. http://www-cie.iarc.fr/htdocs/monographs/vol47/47-11.htm, acessada em Setembro 2002.

Vol. 26, No. 4

Antimoniais Empregados no Tratamento da Leishmaniose: Estado da Arte

555

32. Gerhardsson, L.; Brune, D.; Nordberg, G. F.; Wester, P. O.; Scand. J. Work Environ. Health 1982, 8, 201. 33. Jones, R. D.; Occup. Environ. Med. 1994, 51, 772. 34. Groth, D. H.; Stettler, L. E.; Burg, J. R.; Busey, W. M.; Grant, G. C.; Wong, L.; J. Toxicol. Environ. Health 1986, 18, 607. 35. Gebel, T.; Chem.-Biol. Interact. 1997, 107, 131. 36. Felicetti, S. A.; Thomas, R. G.; McClellan, R. O.; Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1974, 35, 292. 37. Chulay, J. D.; Fleckenstein, L.; Smith, D. H.; Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1988, 82, 69. 38. Rees, P. H.; Kesting, M. I.; Kager, P. A.; Hockmeyer, W. T.; Lancet 1980, 2, 226.

39. Pamplin, C. L.; Desjadins, R.; Chulay, J.; Tramont, E.; Henricks, L.; Canfield, C.; Clin. Pharm. Ther. 1981, 29, 270. 40. Krachler, M.; Emons, H.; J. Anal. At. Spectrom. 2001, 16, 20. 41. Bloomfield, M. S.; Dow, D. A.; Prebble, K. A.; J. Pharm. Biomed. Anal. 1992, 10, 779. 42. Franco, A.; Barbosa, A. C.; Rath, S.; Drea, J. G.; Am. J. Trop. Med. Hyg. 1995, 52, 435. 43. Rath, S.; Jardim, W. F.; Drea, J. G.; Fresenius J. Anal. Chem. 1997, 358, 548. 44. http://www.ufsm.br/farmacopeia/.html, acessada em Setembro 2002.