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Valutazione Lezione 10

Lultima parte della valutazione dello stato nutrizionale da studiare la regolazione della spesa energetica mentre finora abbiamo parlato della regolazione dellassunzione di cibo sebbene in maniera ridotta. Nella regolazione del peso corporeo oltre a regolare lassunzione di cibo dobbiamo fare riferimento anche alla spesa energetica. Ora ci soffermiamo sui meccanismi dove gli ormoni vanno a funzionare: Meccanismi della spesa energetica . Quando parliamo di metabolismo basale intendiamo le funzioni vitali del nostro organismo e comprendono i trasporti di membrana , potenziali dazione , reazioni di sintesi, produzione di calore ecc. Dunque quando parliamo di Spesa energetica parliamo di una serie di meccanismi molto complessi. Nella spesa energetica ricoprono un ruolo importante i Mitocondri perch a livello mitocondriale quello che mangiamo viene trasformato in energia (ATP) che poi ci servir per tutti i meccanismi che abbiamo gi visto come: contrazione muscolare, trasporti di membrana attivi primari e secondari, potenziale dazione dunque tutto il nostro metabolismo basale richiede ATP che viene sintetizzato nei mitocondri. I mitocondri non sono funzionali al 100%, si parla di accoppiamento dei mitocondri quando sfruttano lenergia derivata dai nutrienti formando ATP e lefficienza dei Mitocondri va dal 10% al 20%. Si parla poi di disaccoppiamento di mitocondri (procedura per spendere pi energia) quando la catena di trasporto degli elettroni non accoppiata alla sintesi dellATP. Dunque se da una parte i Mitocondri producono ATP che serve al funzionamento delle pompe e di tutti gli altri processi che richiedono energia dallaltra parte avremo una parte di energia proveniente dai nutrienti che viene dissipata sotto forma di calore. Con questa forma di calore non produciamo ATP facciamo un lavoro inutile perch produciamo calore ma disperdiamo energia sotto forma di calore appunto ed aumentiamo inevitabilmente la spesa energetica. Quando passano gli elettroni da un citocromo allaltro per ogni elettrone che passa viene pompato con un H+ e si crea un gradiente maggiormente concentrato con pi H+ allesterno rispetto allinterno della matrice mitocondriale, quindi si crea un gradiente Ipotonico che normalmente viene utilizzato quando il mitocondrio accoppiato e viene utilizzato dallATP sintetasi per produrre appunto ATP. Quando viene dissipato questo gradiente ipotonico senza produrre ATP viene prodotto invece calore, che viene dissipato con una proteina disaccoppiante (tipo UCP-1). Quando si sono scoperte le proteine disaccoppianti si pensato come ad un meccanismo su cui poter agire per far aumentare la spesa energetica con un eventuale farmaco antiobesit. Come aumentare la spesa energetica: da una parte attraverso disaccoppiamento mitocondriale (facciamo aumentare il disaccoppiamento mitocondriale facendo ridurre ATP e facciamo spendere maggiormente sotto forma di calore), dallaltra attraverso I cicli futili esempio contrazione muscolare perch si fa un lavoro per poi tornare indietro infatti se io alzo il microfono faccio un lavoro se invece in questo momento ho un brivido non faccio nessun lavoro ma faccio solo una contrazione/decontrazione ma alla fine sfrutto linefficienza della contrazione perch in questultima una parte viene persa sotto forma di calore. In tutti i meccanismi compreso la contrazione muscolare i mitocondri non sono efficienti al 100% inoltre per una notevole quantit di ATP i Mitocondri devono lavorare molto ed insieme allATP producono sempre calore, cio una parte di energia viene dissipata sempre sotto forma di calore.

Quindi nel nostro organismo esistono una notevole quantit di cicli futili che io posso far aumentare per produrre calore come ad esempio: andare a sintetizzare la proteine e poi andare a degradarle quindi fare un lavoro inutile. Si soffermeremo sul disaccoppiamento mitocondriale e su alcuni cicli futili (Lipogenesi - Ossidazione Lipidica Shuttle del Glicero-fosfato) La proteina disaccoppiante 1 [UCP-1] presente a livello del tessuto adiposo bruno. Nelluomo il tessuto adiposo bruno presente in minima quantit soprattutto alla nascita e nei primi mesi di vita. Il tessuto adiposo bruno agisce attraverso il sistema nervoso Adrenergico attraverso quindi il sistema nervoso simpatico ed alla fine della via attraverso cui le diete o la termogenesi da freddo o termogenesi da dieta come agisce? A livello del SNC (Sistema Nervoso Simpatico) viene attivato con lazione di Adrenalina o Noradrenalina. Adrenalina: agisce sui recettori Beta adrenergici a livello degli adipociti (in questo caso bruni) e vanno a produrre C-AMP, poi si hanno degli effetti acuti e cronici. Acuti sono quelli pi immediati inerenti allattivazione UCP1. Effetti Cronici: aumenta pure il numero di UCP1 trascritte quindi si ha laumento della sintesi di UCP1 ed addirittura la Biogenesi Mitocondriale vengono dunque prodotti pi Mitocondri, quindi quando la temperatura si abbassata e deve esserci una termogenesi da freddo oppure nei casi in cui si attiva la termogenesi da dieta quello che avviene che attraverso ladrenalina si va ad attivare un UCP1 in maniera Acuta, mentre come effetto Cronico aumenta la trascrizione di UCP1, aumenta la produzione e biogenesi di mitocondri e in questo modo si ha una maggior quantit di mitocondri e una maggiore quantit di energia.

Si visto che in realt anche la Leptina probabilmente agisce in questo modo ed andando ad attivare la via degli ormoni Melano-Cortinergici vanno anche ad attivare anche il SNS e quindi laddove sono presenti gli Adipociti Bruni viene attivata la via Beta-Adrenergica vengono attivate UCP1 e come effetto cronico sintetizzato ulteriormente UCP1 vengono sintetizzati ulteriori Mitocondri. Quindi questo uno dei meccanismi con cui la Leptina fa aumentare la spesa energetica aumentando UCP1 termogenina e aumentando mitocondri UCP-1 nel tessuto adiposo bruno. Per quanto riguarda i Topi se la via di segnalazione che parte dai Neuroni Melano-Cortinergici attraverso il recettore MC4 se viene inattivato come nei Topi knockout ovviamente non si ha laumento della spesa energetica dovuto allattivit ed al numero di UCP1 per cui questi topi sono obesi. Ovviamente nelluomo se non c questo meccanismo presente nel tessuto adiposo bruno questo meccanismo deve essere altrove. Dopo UCP-1 sono state scoperte altre proteine disaccoppianti UCP-2 Obiquitaria che si trova dappertutto (questo viene chiesto allesame) UCP-1= Nei mitocondri del Tessuto Adiposo Bruno UCP-2= Obiquitaria si trova in tutti i tessuti dunque non pu essere un target per farmaci antiobesit trovandosi ovunque perch andremmo a cogliere tutti gli organi UCP-3= Si trova a livello del muscolo scheletrico UCP-4= a livello del sistema nervoso centrale Poi c anche UCP-5 sono state scoperte tutta una serie di isoforme quindi se allinizio con la Termogenina (localizzata nel tessuto adiposo bruno) si era sperato in un farmaco che potesse agire su questo bersaglio con la scoperta delle altre UCP e vedendo che sono presenti un p dappertutto si cominciato a pensare se la loro

funzione sia solo quella di Termogenesi oppure possano avere altre funzioni. Si pensa che proteggano dei radicali liberi, che siano dei canali del calcio sono state fatte tante ipotesi per senzaltro dissipano il gradiente ipotonico quindi in qualche modo producono calore. Allora se nel tessuto bruno la loro prima funzione quella di produrre calore (Termogenesi non da brivido) quando le UCP sono localizzate altrove la loro prima funzione potrebbe essere come gi detto quella di proteggere dai radicali liberi. I Radicali Liberi si formano quando gli elettroni che stanno saltando da un citocromo allaltro per arrivare allossigeno nella catena di trasporto degli elettroni si disperdono e non seguono la catena di trasporto degli elettroni e fanno una nube intorno alla catena trasporto degli elettroni, a questo punto questi elettroni dispersi vanno a legarsi ad altre molecole formando appunto i radicali liberi. In qualche modo gli elettroni tendono a disperdersi quando molto elevato il gradiente protonico. I citocromi funzionano cacciando protoni allinterno quindi quando molto elevato il gradiente protonico se ci sono molte H+ allesterno ovviamente fanno fatica a portare altre H+ quando si raggiunti una certa soglia . Quindi quando il potenziale di membrana mitocondriale dovuta alla presenza di questi H+ molto elevata questi citocromi non riescono pi a trasportare gli elettroni da una parte allaltra questi elettroni restano fuori formando questa nube e si formeranno successivamente i radicali liberi . Per se noi abbiamo ad esempio delle proteine disaccoppianti UCP che fanno staccare H+ avremo un minore gradiente protonico meno H+ fuori e dunque gli elettroni passeranno meglio da un citocromo ad un altro senza difficolt; inoltre per ogni H+ che esce rientra poi attraverso UCP quindi tutte queste isoforme UCP abbassando gradiente protonico ci proteggono dai radicali liberi. Questo a livello muscolare costante perch se vogliamo contrarre i muscoli e abbiamo bisogno di molto ATP ed abbiamo bisogno di far lavorare i Mitocondri questi tendono a portare sempre pi elettroni per far produrre ATP per se abbiamo un gradiente elevato avremo i radicali liberi UCP si trova in grosse quantit nel tessuto bruno, UCP-3 nel muscolo scheletrico questo potrebbe essere un buon Target per qualche farmaco antiobesit per far aumentare la spesa energetica (per chi fa poca attivit fisica). Nei bambini notiamo una elevata Termoregolazione e un preciso sistema di regolazione del peso corporeo. Da studi recenti sembra che il tessuto adiposo bruno venga in alcune situazioni riprodotto nelluomo (parte del tessuto adiposo bianco in alcuni casi diventa bruno). Questo sarebbe lideale perch abbiamo i mitocondri abbiamo UCP1 che ci fa fare la Glicolisi e ci va a togliere i gas ed possibile produrre calore e spesa energetica ovviamente tutto questo anche se in minima parte avviene in casi eccezionali. Infatti stato visto che: Ponendo in Estate un soggetto ad una temperatura esterna di 28 gradi ed il soggetto poi sottoposto ad una temperatura esterna di 19 gradi (a freddo). Quello che si nota da un soggetto adattato ad una temperatura calda fatto stare poi al freddo per qualche giorno che a livello delle Spalle si notano macchie pi scure ed stato quindi ipotizzato che fosse tessuto adiposo bruno. Si pensa che avvenga ci per produrre calore ma sono ad ogni modo supposizioni. Questo avviene anche in minima parte in Inverno: Gli ormoni tiroidei vanno ad agire su UCP-1 nel BAT dove vanno ad attivare UCP-3 nel muscolo scheletrico e quindi questi ormoni vanno ad aumentare la spesa energetica attraverso UCP-3 quindi le persone ipertiroidee hanno pi UCP-3.

I CICLI FUTILI
Possono essere di vario tipo ma noi ci soffermeremo su due tipologie: Shuttle Alfa-GliceroFosfato-Deidrogenasi e Lipogenesi-Denovo-OssidazioneLipidica. Quando nel citosol arrivano i nutrienti alla fine viene prodotto (nel caso del Glucosio) attraverso la Glicolisi viene prodotto NADH. Questo deve essere trasportato allinterno dei Mitocondri dal citosol e questo trasporto pu avvenire attraverso lo Shuttle una quella del MALATO-ASPARTATO e laltra Alfa-GliceroFosfato-Deidrogenasi. Mentre con lo Shuttle Malato-Aspartato il NADH da fuori viene ritrasformato in NADH allinterno, infatti Ossalacetato si trasforma in Malato e dal NADH si forma il NAD, il malato entra allinterno e si ritrasforma in Ossalacetato e il NAD si ritrasforma di nuovo in NADH: allesterno avremo trasformato il NADH in NAD attraverso la trasformazione dellOssalacetato in Malato e allinterno abbiamo ritrasformato il Malato in Ossalacetato avendo riformato di nuovo NADH. NADH --- 3 ATP FADH2 --- 2 ATP Quando noi trasformiamo un NADH in FADH2 perdiamo un ATP invece di formarne tre ne formeremo due: laltro ATP viene disperso sotto forma di calore. Abbiamo sprecato energia. Lo Shuttle Alfa-Glicero-Fosfato-deidrogenasi trasforma il Nitrosi-Acetil-Fosfato in Glicerolo tri-fosfato trasformando NADH in NAD. Nel Glicerolo-Tri-Fosfato Deidrogenasi mitocondriale ritrasforma il glicerolo-trifosfato in Idrossi-Aceton-fosfato per riproduce FADH2 quindi a livello della catena di trasporto degli elettroni non arriva un NADH ma arriva FADH2. Facendo funzionare questo shuttle Alfa-Glicerolofosfato-deidrogenasi ci fa dissipare maggiore energia sottoforma di calore: perdiamo ATP e produciamo calore. Lormone Tiroideo T3 aumenta lattivit di questo Shuttle ed aumentando questa attivit crea dispersione di calore. Quindi un farmaco che ci fa attivare lAlfa-Glicerolofosfato-deidrogenasi ci fa produrre pi calore dissipando energia. Anni fa curioso sapere che gli ormoni tiroidei (Anfetamine ed Ormoni Tiroidei) venivano utilizzati per effettuare diete dimagranti ma solo dopo stato visto che soprattutto gli ormoni Tiroidei provocavano problemi alla Tiroide, tachicardia e altri problemi. Meccanismo Lipogenesi Denovo-Ossidazione-Lipidica Questo ciclo attivato dalla Leptina pu essere un ulteriore meccanismo dove la Leptina va a produrre energia. Se notiamo il Glucosio che entra in alto a destra nella nostra cellula, questo Glucosio entra nella Glicolisi e nel ciclo di Krebs riproduce Citrato produciamo Acetil-CoA, e attraverso unenzima ACC (Acetil-CoA-Carbosilasi), si produce il Malonil-CoA, questo il primo passaggio per sintetizzare i Trigliceridi. Quando attiva lInsulina essa attiva il GLUT per lassorbimento del Glucosio ma inoltre dobbiamo inibire lossidazione degli acidi grassi perch dobbiamo sintetizzare e non ossidare ed per questo motivo che il MalonilCoA va in inibire il CPT (carnitina-palmitoil-transferasi) che va a trasportare gli acidi grassi allinterno del Mitocondrio. Il Glucosio che entra viene in qualche modo avviato dalla glicogenesi per trova attraverso AMP-K (chinasi AMP attivata dalla Leptina) va ad inibire lAcetil-CoA Carbossilasi. Normalmente AMP-K va ad inibire lACC, inibendola lACC non produce Malonil-CoA o comunque ne produce in pochissime quantit dato che ACC non inibita al 100% e quindi si va ad inibire di meno la CPT e quindi attiva la via dellossidazione degli acidi grassi.

Quindi possiamo dire che la Leptina da una parte labbiamo vista attrverso il sistema dei Neuroni-MelanoCortinergici attraverso recettore MC4 ed attraverso il sistema nervoso simpatico affidare UCP1 a livello del tessuto adiposo bruno. Qui la vediamo agire a livello del muscolo scheletrico attraverso meccanismo LipogenesiDenovo-Ossidazione-Lipidica, attraverso lAMP-K che va ad inibire lACC. Unaltra funzione importante dellAMP-K andare ad effondere GLUT4 in maniera indipendente. Quindi il GLUT4 non solo insulina-dipendente, ma dipende anche dalla presenza dellAMP-K perch questultimo va a mettere GLUT4 sulla membrana plasmatica e quindi permette passaggio del Glucosio. Si visto che un altro modo per attivare lAMP-K si ha attraverso la contrazione muscolare. LAMP-K una chinasi sensibile all AMP. LAMP si forma quando lATP viene trasformato in ADP e questo infine in AMP. LAMP-K quindi il sensore dello stato energetico della cellula dipende dal rapporto ATP e AMP. Se c molta ATP in una cellula c poco AMP quindi lAMP-K non viene attivata. Se invece nella cellula c molto AMP ed ovviamente poco ATP, lAMP chinasi viene attivata.

Dunque in un muscolo che si sta contraendo sar pi elevato ovviamente lAMP (visto che viene consumato ATP) e attivata lAMP-K avremo GLUT-4 esposto. Quindi per soggetti obesi o soprappeso insulino-resistenti e leptinorestistenti, laltro modo per abbassare la glicemia e attivare il ciclo Lipogenesi Denovo-Ossidazione-Lipidica la contrazione muscolare. Quindi possiamo capire come lattivit fisica utile in tutti i modi per far aumentare la spesa energetica compreso questo meccanismo: attraverso la contrazione muscolare aumenta il rapporto AMP/ATP quindi aumenta lAMP e quindi sar attivata lAMP-K ed avremo il trasportatore del GLUT-4 che abbassa la glicemia. Con la contrazione muscolare tramite lAMP-K oltre al GLUT-4 ci fa esporre anche unaltra proteina FAT-CD36 che il trasportatore degli acidi grassi (lo fa anche lInsulina).