Doena de Paget

Tnia Ferreira
Departamento Cincias da Vida Universidade de Coimbra, Portugal taniadaniela_silva@hotmail.com

Resumo A doena de Paget descrita em 1877 por Sir James Paget uma patologia
osteometablica caracterizada pelo aumento da remodelao ssea, tornando o osso mais espesso, frgil, susceptvel a fracturas e complicaes clnicas. A doena pode ser monosttica ou poliosttica e pode afetar quaisquer ossos, incluindo, os ossos da plvis, o fmur; os ossos do crnio; a tbia;vrtebras. O objectivo deste trabalho compreendermos melhor esta doena que ainda afecta alguns indivduos e demonstrar o poder da paleopatologia na anlise de doenas sseas metablicas, neste caso, a doena de Paget. Para a realizao deste artigo recorreu-se pesquisa no sistemtica de reviso bibliogrfica atravs da base de dados B-on, pertencente rede da Universidade de Coimbra, para assim compreendermos um pouco mais esta doena metablica. Palavras Chave Paget, ossos, paleopatologia, patologia, sintomas, etiologia, Abstract The disease described in 1877 by Sir James Paget is a metabolic bone disease characterized by increased bone turnover, making bones more dense, fragile and susceptible to fractures and clinical complications. The disease can be monostotic or polyostotic and can affect any bone, including bones of the pelvis, femur, skull bones, the tibia, vertebrae. The purpose of this study is to better understand this disease still affects some individuals and demonstrate the power of paleopathology in the analysis of metabolic bone diseases, in this case, Paget's disease. To realize this article appealed to the research of non-systematic literature review through the database of B-on, belonging to the network at the University of Coimbra, so we can understand a little more this metabolic disease. Key words Paget, bones, paleopathology, pathology, symptoms, etiology,

Tnia Ferreira

Introduo
A doena ssea metablica pode ser definida como uma doena que causa a ruptura na formao ssea normal, remodelao ou mineralizao, ou uma combinao desses (Albright e Riefenstein,1948 in Mays, 2008). No ano de 1877, o mdico ingls James Paget baseando-se em observaes e estudos em pacientes com deformidades sseas descreve pela primeira vez a doena de Paget (inicialmente designada como osteitis deformans) (Walsh, 2004). um distrbio crnico do esqueleto, no qual reas de ossos apresentam um crescimento anormal, aumentam de tamanho e tornam-se mais frgeis (Ralston, 2008). A renovao ssea anormal leva ao desenvolvimento de vrias complicaes, incluindo dor ssea, deformidades, fracturas patolgicas e osteoartrite secundria (Ralston, 2008). O distrbio pode afetar quaisquer ossos, incluindo, ossos da plvis; o fmur; crnio; a tbia; coluna vertebral (vrtebras) (Walsh, 2004). A doena de Paget a segunda doena osteometablica mais comum, atrs apenas da osteoporose (Kanis, 1998 in Mays, 2008). Apesar da sua elevada incidncia, tanto a osteoporose como a doena de Paget ainda no so bem compreendidas, e a paleopatologia tem a capacidade de tentar alcanar novas metas e objectivos na compreenso destas doenas, que ainda so um pouco misteriosas (Mays, 2008). A sua prevalncia aumenta com a idade (Ralston, 2008) e cerca de 8% da populao acima dos 75 anos afectado pela doena de Paget (Roodman, 2008). Esta enfermidade tem sido relatada em jovens, apesar de ser muito raro observ-la em pacientes com idade inferior a 45 anos (Roodman, 1998). Com efeito, considerada uma doena um pouco mais comum nos homens do que nas mulheres (Ralston, 2008). A sua etiologia ainda desconhecida, mas existem teorias sobre a sua origem, incluindo os factores genticos, virais e/ou ambientais (Whitehouse e Davies, 2006). Atinge preferencialmente a populao caucasiana, sendo mais comum na Europa, nos Estados Unidos, Austrlia, Nova Zelndia, e rara na sia, frica (Takata et al., 2004). Portanto, o objectivo deste trabalho compreendermos melhor esta doena que ainda afecta alguns indivduos no dia-a-dia e demonstrar o poder da paleopatologia na anlise de doenas sseas metablicas, neste caso, a doena de Paget.

Doena de Paget

Material e Mtodos:
Para a realizao deste artigo de reviso foi feita uma busca no sistemtica da bibliografia sobre a doena de Paget por meio da consulta aos indexadores de pesquisa na base de dados da B-on e Web of Knowledge pertencente rede da Universidade de Coimbra. Esta pesquisa foi efectuada na biblioteca do Departamento de Cincias da Vida. O levantamento realizou-se com as seguintes palavras-chave: paget's disease; doena de paget; paleopatologia; Paget ossos; Paget disease bones. Foram includos neste estudo, artigos de reviso, artigos originais e livros que abordavam o tema.

Doena de Paget: O incio

A doena de Paget uma doena osteometablica descrita pela primeira vez em 1877 por James Paget (Walsh, 2004). No ensaio On a form of Chronic Inflammation of Bones (Osteitis deformans), Paget descreve a doena com base nos resultados de exames microscpicos e atravs de detalhes post mortem dos ossos afectados (Jones, 1951). Observou a evoluo da doena desde a primeira manifestao at ao seu fim (existncia de sarcoma) (Jones, 1951):
Vi pela primeira vez este cavalheiro em 1856, quando estas coisas foram observadas por dois anos. Mas ele era grisalho e parecia mais velho do que realmente era () considerado em perfeito estado de sade. Ele andava com bastante fora e energia, mas de forma rgido. A sua tbia esquerda, especialmente na parte inferior, era ampla, irregular, e alteraes semelhantes podiam se sentidas na metade inferior do fmur esquerdo. Este membro no era severamente doloroso, mas poderia ter dor () o fmur e tbia esquerda ficaram maiores, mais pesadas e um pouco curvadas. Muito lentamente os membros direitos seguiram o mesmo caminho, at que obtiveram praticamente o mesmo tamanho e forma. Os membros tornaram-se, ento, quase simtricos na sua deformidade, apenas a curvatura do membro esquerdo estava um pouco mais para fora em comparao com o direito. Ao mesmo tempo, ou mais tarde, os joelhos comearam a ficar arqueados, talvez se devesse rigidez dos tecidos fibrosos, perdendo muito da sua distribuio natural e movimento. O crnio estava a ficar cada vez maior, de modo que quase todos os anos, por muitos anos, o seu chapu e o elmo que usava como membro do Yeomanry Corps precisava de ser aumentado () a sua cabea estava adiantada e abaixada, de modo que o pescoo era demasiado pequeno, e o queixo, quando ele segurou a cabea vontade, era proeminente. O trax pequeno e estreito subitamente alargou para um abdmen ainda mais curto e largo, enquanto que a plvis era baixa e larga.

Tnia Ferreira Os braos pareciam demasiado longos, e, embora os ombros fossem muito grandes, as mos pendem para baixo () De modo geral, a postura em p como a de um smio, contrastava com a sua grande cabea e feies em Janeiro de 1876 comea a lamentar-se de dores no seu antebrao e cotovelo esquerdo que, no princpio, pensava que era neurolgico . Mas o seu estado piorou, e um inchao apareceu sobre o tero superior do rdio, desenvolvendo-se de forma rpida, de modo que, quando o vi em meados de Fevereiro, parecia certo do crescimento de cancro osteide formando-se volta do rdio. Ainda assim, o estado geral de sade era bom () Contudo com crescimento rpido sobre o rdio, houve uma falha gradual na sua energia e emaciao e no dia 24 de Maro () ele morre () retendo ento, a doena pode ser uma inflamao nos ossos, eu sugiro como breve referncia e para o presente, que pode ser chamado () de Osteitis deformans. Um nome melhor pode ser-lhe atribudo quando mais se souber sobre ele (Paget, 1876 in Jones, 1951:

449).

Figura 1: Primeiro caso da Doena de Paget nos ossos de um homem de 65 anos na altura da sua morte
(http://iaphomepage.org/int302/no302pg2.html)

Em 1882, registou mais sete casos de Osteitis deformans. Paget considerava que tratava-se de uma enfermidade pertencente a indivduos da meia-idade (cerca de 50 anos), cujo progresso decorria de forma lenta, podendo estar vrios anos sem influenciar a sade geral do paciente e apenas provocava mudanas de forma, tamanho e direco do osso afectado (Ethel et al., 1980). Apesar do crnio apresentar um enorme espessamento, a mente no era afectada (Ethel et al., 1980). Actualmente esta descrio por Paget bem aceite pela comunidade cientfica e mdica.

Doena de Paget

do conhecimento que esta doena no deriva de um processo inflamatrio como havia descrito Paget no incio, mas muito possivelmente de outros factores que ainda no esto bem esclarecidos, como os factores genticos e virais. A doena de Paget trata-se, portanto, de um distrbio caracterizado por remodelao ssea excessiva e formao de osso estruturalmente anmalo. Esta renovao pode levar ao desenvolvimento de vrias complicaes, incluindo dor ssea, deformidades, fracturas patolgicas e osteoartrite secundria (Van Staa et al., 2002). A doena de Paget constitui-se em trs fases, ou seja, a fase osteoltica (reabsoro inicial), a fase osteoltica-osteoblstica (reparao osteoblstica) e a fase osteoesclertica (cicatrizao). Em qualquer uma das fases, a doena pode ser classificada em: localizada ou monosttica (atinge um s osso ou parte dele); e generalizada ou poliosttica (compromete vrios ossos). O distrbio pode afetar quaisquer ossos, mas os mais comumente atingidos so: o fmur, plvis; crnio; a tbia e vrtebras. A doena de Paget a segunda doena ssea metablica mais comum e a maioria dos pacientes so idosos, geralmente com mais 40 anos de idade e afecta homens e mulheres, com uma ligeira predominncia nos homens. (Walsh, 2004). Apesar da doena de Paget ser muitas vezes assintomtica, 10 a 30% dos pacientes experimentam sensaes de dor, deformidades sseas, sintomas neurolgicos, fracturas patolgicas ou surdez (Walsh, 2004). A doena de Paget afecta cerca de 1% a 3% os indivduos com mais de 50 anos de idade e foi relatado alguns casos em que os indivduos tinham uma idade inferior aos 30, contudo, a sua presena em jovens adultos no deve ser confundida com outras doenas, incluindo a hiperfosfatasia congnita ou Doena juvenil de Paget(doena autossmica recessiva muito rara) (Ethel et al., 1980). Paget foi o primeiro a relatar esta doena, todavia outros investigadores tambm notaram alteraes tpicas pagticas no crnio de um Neandertal, no crnio de um egpcio antigo (Ethel et al., 1980). Alguns investigadores procederam anlise dos restos mortais de Beethoven, sugerindo que o grande compositor alemo padecia da doena de Paget no crnio e que poderia ter sido a causa para o seu dfice auditivo (surdez) (Ethel et al., 1980).

Tnia Ferreira

Etiologia
A etiologia da doena de Paget permanece incerta e controversa, em que os factores genticos e virais so as principais teorias para a sua origem (Whitehouse e Davies, 2006). Diversas hipteses, no mutuamente exclusivas, foram propostas para explicar a patologia da doena, sendo as mais relevantes a viral e a gentica (Whitehouse e Davies, 2006). Estudos da distribuio das leses sseas em pacientes com doena de Paget mostraram que a probabilidade de um osso ser afetado muito similar sua probabilidade de sofrer os efeitos da osteomielite hematgena, sugerindo que a doena poderia ser causada por um agente infeccioso circulante (Harinck et al., 1996). A infeco por um vrus lento da famlia dos paramixovrus (vrus do sarampo, vrus respiratrio sincicial, vrus da cinomose canina) foi apoiada pela deteco de incluses nucleares e citoplasmticas semelhantes aos nucleocapsdeos paramixovirais em osteoclastos e transcritos de nucleocapsdeos do vrus do sarampo na medula ssea e em moncitos do sangue perifrico (Singer, 1999). A influncia da gentica no desenvolvimento da doena de Paget apoiada por estudos epidemiolgicos sobre diferenas tnicas que persistem com a migrao de populaes para outras partes do mundo(Siris et al., 1991).. Estudos de agregao familiar nos Estados Unidos da Amrica, mostram que parentes (primeiro grau) de pacientes com esta doena apresentam um risco acrescido de contrair a doena em comparao com pessoas que no tenham parentes com esta molstia (Siris et al., 1991). O microambiente da medula ssea em factores locais como o RANKL e a IL-6 poderia ter um papel neste processo, mas, no entanto, so fundamentais na gnese dos osteoclastos (Whitehouse e Davis, 2006). Observou-se que a doena de Paget familiar herdada como um trao autossmico dominante e a anlise gentica mostrou evidncias de uma ligao com o cromossoma 18q21-22 em algumas famlias (Haslam et al., 1998; Hocking et al., 2000). O cromossoma 18q21-22 contm tambm o lcus da ostelise expansvel familiar (doena rara), semelhante doena de Paget e que estava associada com mutaes activas do gene que codifica o RANK (Hughes et al.,2000).

Epidemiologia

Doena de Paget

H uma variao geogrfica distinta na prevalncia da doena Paget (Armas et al., 2002 in Whitehouse e Davies, 2006). Estudos epidemiolgicos mostraram enormes incidncia da doena de Paget no Reino Unido, tambm com alguma frequncia apesar de menor pases como a Austrlia, Amrica do Norte e Noroeste da Europa. Este distrbio raro entre os africanos, asiticos, escandinavos, irlandeses, suos e indivduos da Europa Ocidental (Van Staa et al., 2002). Afecta homens e mulheres, com uma ligeira predominncia nos homens (Ortner, 2003) Verificou-se, por exemplo, uma grande ocorrncia da doena em Buenos Aires (Argentina) em que 95% dos pacientes eram de ascendncia europeia (Gmez and Mautalen 2001 in Whitehouse e Davies). Um estudo arqueolgico de 2270 esqueletos em Humber, na Inglaterra mostraram uma prevalncia da doena em 2,1% dos esqueletos que apresentavam uma idade morte acima dos 40 anos. Recentemente, estudos comparativos de radiografias da plvis e testes bioqumicos sugerem uma reduo significante da incidncia de novos casos com a doena de Paget (Cundy et al. 1997 in Whitehouse e Davies)

Fisiopatologia e Patologia
A doena de Paget uma patologia mediada pelo osteoclasto. Um aumento do turnover (renovao) sseo resulta da hiperatividade dos osteoclastos conjuntamente com um aumento da atividade dos osteoblastos. A fase inicial caracterizada por uma reabsoro ssea excessiva na regio focal, e (exames radiolgicos mostram geralmente uma leso osteoltica) o nmero de osteoclastos est bastante aumentado nos stios sseos acometidos e contm um nmero elevado de ncleos, revelando a intensa atividade de remodelamento. Depois observa-se intenso recrutamento de osteoblastos e neo-formao ssea (Mays, 2008) A formao de osso aumenta acentuadamente, com o aumento de osteoblastos, que deposita-se no novo osso de forma catica, ento o tecido sseo formado encontra-se desorganizado e de pobre qualidade. Deste modo, o colgeno deposita-se de forma no linear (woven bone), ocorrendo a infiltrao medular por tecido conectivo fibroso e aumento da vascularizao. Com a evoluo do processo, o osso tornar-se esclertico (Mays, 2008).

Tnia Ferreira

A doena de Paget uma anomalia ssea crnica, que pode afectar um nico osso ou vrios, mas nunca envolve o esqueleto inteiro (Ortner, 2003). Schmorl (1932 in Ortner, 2003) verificou uma incidncia de 3% da doena em 4600 corpos que tinham mais de 40 anos de idade no momento da morte. Em 138 esqueletos encontraram-se vrias leses distribudas da seguinte forma (percentagens em ordem decrescente de frequncia): sacro, 57%; espinha, 50% (vrtebra lombar, 26%; torcica, 17%; e cervical, 7%) fmur, 46%; crnio, 39%; esterno, 32%; plvis, 30%; clavcula, 18%; tbia, 11%; mero, 6% (Ortner, 2003: 435). Logo h uma preferncia pelo esqueleto axial (Ortner, 2003).

Paleopatologia
Pales (1929 in Ortner, 2003) relata a presena da doena Paget num fmur do Neoltico que apresentava alteraes post mortem nas superfcies articulares. Observou uma curvatura anterior da difise, com uma expanso acentuada do crtex. A radiografia indicou que o osso cortical na difise de densidade reduzida (Ortner, 2003) Wells e Woodhouse (1975 in Ortner, 2003) relatam um caso da doena de Paget num esqueleto do cemitrio anglo-saxo em Durham, na Inglaterra. O esqueleto do sexo masculino com cerca de 65 anos de idade era bastante grosso, a coluna apresentava cifoescoliose com evidncias de osteoartrose. Os ossos principais de todas as extremidades estavam curvados. No entanto, a pssima qualidade do osso impediu a elaborao de cortes microscpicos, no sendo possvel determinar a presena do mosaico histolgica, mas a deformidade encontrada nos ossos longos compatvel com Paget (Ortner, 2003). As vrtebras apresentavam estrias grosseiras verticais e uma descontinuidade das vrtebras afectadas (Ortner, 2003)

Doena de Paget

Figura 2: Leso na tbia esquerda. Caso do local arqueolgico de Humber (Ortner, 2003)

Ossos Afectados: crnio, ossos longos e chatos O crnio geralmente apresenta unicamente uma leso pagtica. A leso de Paget na calote craniana caracterizada pela reabsoro ssea predominante, resultando na reduo das trabculas e na criao de um espao de radioluscncia mais acentuado (Ortner, 2003). Esta rea anormal conhecida como osteoporose circunscrita (Erdheim 1935 in Ortner, 2003) e pode permanecer por vrios anos e desenvolver-se noutras partes do esqueleto (Kasabach e Gutman 1937 in Ortner, 2003).

Figura 3: Leso de Paget no crnio (calote craniana) (Ortner, 2003)

O fmur e a tbia so os locais mais comuns do envolvimento da doena de Paget nos ossos longos e a leso precoce nestes ossos representado pela reabsoro osteoclstica na espessura do crtex (Ortner, 2003). As costelas raramente so afectadas e podem apresentar uma espessura bastante acentuada (Ortner, 2003).

Tnia Ferreira

Figura 4: Doena de Paget no Fmur Esquerdo (Ortner, 2003)

Histria Clnica e manifestaes

Clinicamente, o paciente parecido com um smio, pois tem as pernas arqueadas, cifose dorsal e achatamento lateral da caixa torcica. Num estgio inicial, a doena de Paget silenciosa, assintomtica, mas progressiva. Quando a doena progride, 5% a 10% de todos os pacientes tornam-se sintomticos. As leses pagticas podem estar presentes num s osso (forma monstica) ou em vrios ossos (forma poliosttica), que geralmente mais sintomtica. Os sintomas mais freqentes, inclui a dor, deformidades sseas, sintomas neurolgicos, a osteoartrite e as fraturas patolgicas (Van Staa et al., 2002). A plvis e o fmur esto predominantemente envolvidos, causando dor nas suas articulaes (Josse et al., 2007). O crnio uma local afectado pela doena de Paget e pode aumentar de tamanho fazendo com que as sobrancelhas e a fronte apresentem um aspecto mais proeminente. O indivduo pode perceber esse aumento de tamanho ao usar um chapu de tamanho maior.
Figura 5: Arqueamento das pernas
(http://images.rheumatology.org/viewphoto.php?
imageId=2861841&albumId=75679)

Doena de Paget

Esse aumento dos ossos do crnio pode acarretar perda auditiva devido leso do ouvido interno, dilatao de veias do couro cabeludo devida ao aumento do fluxo sangneo ao crnio (Josse et al., 2007). As vrtebras apresentam aumento de tamanho, enfraquecimento e deformaes, acarretando diminuio da estatura. Quando os ossos dos membros inferiores so afectados, o indivduo pode apresentar arqueamento e os seus passos tornam- se curtos e titubeantes. Nos indivduos com doena de Paget a complicao mais grave da doena nos ossos o osteosarcoma, que afecta raramente os indivduos, ocorrendo em menos de 1% dos casos (Takata et al., 2004).

Diagnstico e tratamento
A doena de Paget detecta-se muitas vezes de forma acidental, ao efectuar-se exames laboratoriais ou radiografias por outros motivos. O diagnstico confirma-se atravs de radiografias e exames laboratoriais que medem no sangue os valores de fosfatase alcalina (uma enzima produzida pelas clulas formadoras de osso). A cintilografia permite averiguar quais os ossos que esto afectados. A Cintilografia ssea o mtodo mais sensvel para identificar actividade da doena, mas o exame pode ser positivo em reas afetadas por processos osteodegenerativos ou mesmo metastticos (Josse et al., 2007). Deste modo, realizar radiografias simples das regies indicadas pela cintilografia o procedimento mais especfico. Tambm temos como opo a radiologia que permite visualizar o aumento do volume sseo, espessamento da cortical, trabeculado grosseiro e leses lticas e esclerticas caractersticas (Josse et al., 2007). Outro mtodo de diagnstico da doena de Paget atravs do aumento da atividade osteoblstica refletido nos nveis elevadosda fosfatase alcalina total srica ou de sua isoenzima ssea. O grau de elevao destes marcadores pode indicar a extenso da doena (monosttica ou poliosttica, se h envolvimento ou no do crnio) e a severidade do ataque sseo. Valores de fosfatose alcalina 10 vezes superior ao normal indica comprometimento do crnio ou doena poliosttica, enquanto que valores inferiores podem indicar deona monosttica ou a forma esclertica da doena (Josse et al., 2007). Os marcadores de reabsoro ssea (fragmentos do colgeno tipo I liberados em circulao) esto aumentados. A dosagem dos telopeptdeos sricos (NTX ou CTX) a que apresenta maior sensibilidade para avaliar a atividade da doena. Estes ndices podem

Tnia Ferreira

ser usados no acompanhamento ps- tratamento com bisfosfonatos e a remisso da doena se acompanha de normalizao dos marcadores (Josse et al., 2007). A bipsia ao osso raramente efectuada no diagnstico da doena de Paget, mas pode ser til para diferenciar os osteoblasticos, de metstases ou osteosarcomas (Josse et al., 2007). O indivduo que sofre da doena de Paget precisa de tratamento no caso dos sintomas serem incmodos ou se existir um risco considervel de complicaes (perda da audio, artrite). A dor alivia-se, geralmente com aspirina, outros anti-inflamatrios e analgsicos comuns (Josse et al., 2007). No caso de uma perna arqueada, o uso de palmilhas podem ajudar na marcha. Em certas circunstncias a cirurgia necessria para aliviar os nervos comprimidos ou para substituir uma articulao com artrose (Josse et al., 2007). Nesse caso, pode administrar-se bifosfonatos ou calcitonina para atrasar a progresso da doena. Estes medicamentos tambm so usados para dores causadas por esta perturbao, prevenindo ou atrasando a progresso da debilidade nas pessoas sujeitas a operao, prevenindo artrose, audio, (Josse et al., 2007).

Concluso
A doena de Paget do osso caracterizada por reabsoro ssea acelerada seguido pela deposio de ossos densos e desorganizados matriz. A doena pode ser monstica ou polisttica, dependendo dos ossos envolvidos. O sintoma mais comum dor ssea. Normalmente afectam os idosos. Atinge preferencialmente a populao caucasiana, sendo mais comum na Europa, nos Estados Unidos, na Austrlia e na Nova Zelndia, e rara no Extremo Oriente. A incidncia global da doena de Paget em caucasianos cerca de 3%, mas de acordo com os estudos epidemiolgicos parece estar a diminuir. O diagnstico confirmado por radiografias simples e por cintilografias. O achado laboratorial caracterstico um nvel de FAS total elevado. Com base na observao atual da prtica clnica, a doena de Paget deve ser subdiagnosticada e possivelmente o seu controle est aqum do ideal. Portanto, um diagnstico mais precoce e mais freqente poderia produzir melhores resultados teraputicos e prevenir as significativas complicaes da doena de Paget.

Bibliografia:

Doena de Paget

Ethel, S.; Siris, M.D.; Thomas, P.; Jacobs, M.D.; Canfield, R.E. 1980 Pagets disease of bone. New York Academy of Medicine 56(3): 285-304 Harinck, H.I.J.; Bijvoet, O.L.M; Vellongo, C.J.L.R; Blanskma, H.J.; Frijlink, W.B. 1986. Relation between signs and symptoms in Pagets disease of bone. Quarterly Journal of Medicine, 58: 133-51 Haslam, S.I.; Hull, W.V.; Manoles-Piga, A.; Bolemans, W.; San-Millan, J.L.; Nakatsuka, K.; Willems, P.; Haites, N.E.; Ralston, S.H. 1998. Pagets disase of bone: evidence for a susceptibility locus on chromossome18q and for genetic heterogeneity. Journal of Bone and Mineral Research, 13(6):911-917 Hocking, L.; Slee, F.; Haslam, S.L; Candy, J.; Nicholson, G.; Van Hal, W.; Rolston, S.H. 2000. Familial Pagets disease of bone: patterns of inheritance and frequency of linkage to chromosome 18q. Bone, 26: 1095-103 Hughes, A.E.; Rolston, S.H.; Marker, J.;Bell, J.; Macpherson, H.; Wallace, K.G. 2000. Mutation in TNFRSIIA, affecting the signal peptide of rank cause familial expansible osteolysis. Nature Genetics, 29: 45-48 Jones, A.R. 1951. Sir James Paget. The Journal of Bone and Joint Surgery, 33b: 446-451 Josse, R.G.; Hanley, D.A.; Kendler, D.; Ste Maries, L.; Adachi, J.D.; Brown, J. 2007. Diagnosis and treatment of Pagets disease of bone. Clinical and investigative medicine, 30 (5): E210-E223 May, S. 2008 Metabolic Bone Diseases In: Pinhosi, R.; Mays, S. (eds.). Advances in Human Paleopathology. New York, Wiley Ortner, D. 2003. Identification of pathological conditions in human skeletal remains. New York, Academic Press Ralston, S.H. 2008. Pathogenesis of Pagets disease of bone. Bone, 43: 819-825

Roodman, G.D. 1998. Pagets disease of bone. Advances in organ biology, 50: 661675 Siris, E.S.; Ottmann, M.; Flaster, E.; Kelsey, J.L. 1991. Familial aggregation of Pagets Disease of bone. Journal of Bone and Mineral Research, 6: 495-500

Tnia Ferreira

Takata, S.; Yasui, N.; Nakatsuka, K.; Ralston, S.H. 2004. Evolution of understanding of genetics of Pagets disease of bone and related diseases. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 22: 519-523 Walsh, J.P. 2004. Pagets disease of bone. MJA, 281: 262-265 Whitehouse, R.; Davies, A.D. 2006. Pagets disease of bone In: Whitehouse, R.; Davies, A.D. (eds.) Imaging of the hip & bony pelvis. New York, Springer http://images.rheumatology.org/viewphoto.php? imageId=2861841&albumId=75679 [Acedido em 10-06-2011] http://iaphomepage.org/int302/no302pg2.html [Acedido em 10-06-2011]