Bastarrachea y cols.

ARTCULO DE REVISIN

Macrfagos, inflamacin, tejido adiposo, obesidad y resistencia a la insulina

Ral A. Bastarrachea,a* Juan Carlos Lpez-Alvarenga,a Victoria Eugenia Bolado-Garca,b Jorge Tllez-Mendoza,c Hugo Laviada-Molinad y Anthony G. Comuzziea
of Genetics, Auxology and Metabolism Working Group Southwest Foundation for Biomedical Research, San Antonio, Texas, Estados Unidos de Amrica bServicio de Medicina Interna, Hospital General Regional Gabriel Mancera, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mxico D.F., Mxico cDepartamento de la Licenciatura en Nutricin, Facultad de Medicina, Universidad Autnoma del Estado de Mxico, Toluca, Mx., Mxico dDepartamento de Nutricin Humana y Trastornos del Metabolismo, Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Yucatn, Mrida, Yuc., Mxico
aDepartment

Recibido en su versin modificada: 14 de abril de 2007

Aceptado: 11 de septiembre de 2007

RESUMEN
La obesidad se asocia con un estado inflamatorio implicado en el desarrollo de aterosclerosis y resistencia a la insulina. Los macrfagos son claves en la gnesis de estos procesos. La obesidad induce la acumulacin de macrfagos en el tejido adiposo. Los macrfagos producen muchas de las molculas inflamatorias secretadas por el tejido adiposo. Las protenas quimioatrayentes de monocitos (MCP) y sus receptores son fundamentales en la respuesta inflamatoria y en el reclutamiento de clulas inmunes en sitios de inflamacin. La expresin en el tejido adiposo de una MCP, la quimiocina del ligando 2 del motif C-C (CCL2 o MCP1), est incrementada en proporcin a la adiposidad. El receptor 2 de quimiocina del motif C-C (CCR2) regula el reclutamiento y quimiotaxis de monocitos y macrfagos, es necesario para las respuestas inflamatorias dependientes de macrfagos y para el desarrollo de aterosclerosis. Ya que el receptor CCR2 regula las respuestas inflamatorias locales, se ha postulado que las MCP, actuando a travs de su receptor CCR2, podran regular la inflamacin inducida por la obesidad en el tejido adiposo. Este documento se enfoca en dilucidar los mecanismos moleculares y genticos que permiten reclutar y retener macrfagos en el tejido adiposo.

SUMMARY
Obesity is associated with a complex systemic inflammatory reaction that has been associated with the development of atherosclerosis and insulin resistance. Obesity also induces macrophage accumulation in adipose tissue. Macrophages produce many of the pro inflammatory molecules released by adipose tissue and have been implicated in the development of obesity-induced adipose tissue inflammation. Monocyte chemoattractant proteins (MCPs) and their receptors play key roles in the development of inflammatory responses and are crucial for the recruitment of immune cells towards inflammation sites . Adipose tissue expression of at least 1 MCP, C-C motif chemokine ligand-2 (CCL2 or MCP1), increases in proportion to adiposity. The C-C motif chemokine receptor-2 (CCR2) regulates monocyte and macrophage recruitment and is necessary for macrophage-dependent inflammatory responses and the development of atherosclerosis. Because CCR2 regulates monocyte and macrophage chemotaxis and local inflammatory responses, it has been hypothesized that monocyte chemoattractant molecules acting through CCR2 might regulate obesity-induced inflammation in adipose tissue. Our study focuses on the molecular and genetic mechanisms that recruit and retain macrophages in adipose tissue.

Palabras clave: Adipocito, macrfago, inflamacin, disfuncin endotelial, resistencia a la insulina, MCP1

Key words: Adipocite, macrophage, inflammation, endothelial dysfunction, insulin resistance, MCP1

Introduccin
a teora ms aceptada y unificada para describir la fisiopatologa del sndrome metablico1,2 es la resistencia a la insulina.3 La resistencia a la insulina se acompaa de muchas otras alteraciones4 como incremento en la concentracin de apo-B y C-III, cido rico, factores protrombticos (fibringeno, inhibidor del activador de plasmingeno-1 [PAI-1 por sus siglas en ingls]), viscosidad plasmtica, dimetilarginina asimtrica, homocistena, cuenta total de leucocitos

en la sangre, citocinas proinflamatorias, presencia de microalbuminuria, enfermedad de hgado graso no alcohlico o esteatohepatitis no alcohlica, sndrome obstructivo de apnea del sueo y enfermedad de ovarios poliqusticos, todos asociados con resistencia a las acciones de la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria.5 Los defectos en la accin de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa han sido caracterizados e incluyen una deficiencia en la habilidad de la hormona para suprimir la produccin heptica y renal de glucosa, y mediar la captacin

*Correspondencia y solicitud de sobretiros: Ral A. Bastarrachea. Department of Genetics Southwest Foundation for Biomedical Research 7620 NW Loop 410 at Military Drive, San Antonio, Texas, USA. Tel.: 78227-5301. Correo electrnico: raulbs@sfbrgenetics.org

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Inflamacin y obesidad y el metabolismo de la glucosa en tejidos insulinosensibles (por ejemplo, msculo y tejido adiposo). Uno de los factores ms importantes que contribuyen al desarrollo de resistencia a la insulina es el exceso de cidos grasos circulantes.6 Estos cidos grasos libres unidos a la albmina plasmtica provienen principalmente de los triglicridos almacenados en el tejido adiposo, y son secretados a la circulacin a travs de la accin enzimtica de la lipasa sensible a hormona, que a su vez depende del AMP cclico.7 Cuando la insulina alcanza los tejidos blanco, el exceso de cidos grasos libres ocasiona resistencia a su accin fisiolgica debido al exceso de disponibilidad de sustrato, cuyo efecto se traduce en alterar la sealizacin de la cascada intracelular y la expresin molecular de los genes bajo su control.8 El objetivo de este documento se encamina a presentar los hallazgos ms recientes sobre los mecanismos moleculares y genticos que permiten reclutar y retener macrfagos en el tejido adiposo. A travs de estos hallazgos se presentar la evidencia que vincula la biologa y la funcin coordinada entre las vas inflamatorias y metablicas, as como la hiperactivacin del sistema inmune en el tejido graso, a travs de sustancias bioactivas expresadas por macrfagos, principalmente MCP1 y su receptor CCR2. Estos conceptos explican las bases celulares de la disfuncin endotelial y las alteraciones en el metabolismo de la glucosa secundarias a resistencia a la insulina. Tambin se analizar cmo los aspectos bsicos moleculares y genmicos se traducen en una fisiopatologa orientada a sus aplicaciones clnicas futuras. expresin de esta cinasa proinflamatoria, siendo que la actividad de la JNK se encuentra incrementada en el hgado, msculo y tejido graso. En roedores, la falta de activacin o prdida de la funcin del gen que expresa JNK1 previene el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tanto en modelos genticos de obesidad, como en roedores obesos sobrealimentados con dietas hipercalricas.11 Estudios recientes en roedores han demostrado que la inhibicin de JNK en estos animales que presentan diabetes o aterosclerosis puede ser una opcin teraputica viable para estas enfermedades en humanos.13 Otras dos cinasas proinflamatorias que tambin desempean un papel categrico en inhibir las acciones de la insulina, particularmente en respuesta a la presencia de metabolitos lipdicos, son el complejo NF-b-IKK y PKC-. Se ha observado que la infusin de lpidos da lugar a elevacin en los niveles de metabolitos intracelulares de cidos grasos, como el diacilglicerol (DAG) y acil-CoAs. La elevacin de estos metabolitos lipdicos se correlaciona directamente con la activacin de PKC- y con aumento en la fosforilacin de serina 307 del IRS1, pasos metablicos moleculares que dan lugar a inhibicin de la sealizacin del receptor de insulina.14 La PKC- tambin impide la sealizacin del receptor de insulina a travs de la activacin de otras cinasas de serina/ treonina como IKK o JNK.15 La IKK afecta la sealizacin de la insulina a travs de al menos dos vas: la fosforilacin del IRS1 en los residuos de serina 307;16 y en segundo lugar, activa el potente factor de trascripcin proinflamatorio NF-, que estimula la produccin de mltiples mediadores inflamatorios incluyendo a TNF- e IL6.17 Aunque los mecanismos moleculares por los que la obesidad causa resistencia a la insulina a nivel muscular son muy amplios, no es el tema que nos ocupa y slo se han mencionado para categorizar la importancia de las vas proinflamatorias NF-, JNK y PKC- en alterar la va de sealizacin de la insulina, y concatenarlas con la presencia de macrfagos en el tejido adiposo, para poder efectuar la vinculacin de los sistemas inflamatorios y los sistemas metablicos.

Vas moleculares proinflamatorias generadoras de resistencia a la insulina en la obesidad

En aos recientes se ha postulado que la activacin crnica de las vas proinflamatorias puede ser un mecanismo de la resistencia a la insulina. Varios estudios han implicado a la activacin crnica de la va proinflamatoria del factor nuclear kappa beta (NF-) y de la cinasa aminoterminal c-Jun-1 (JNK1 por sus siglas en ingls), como los mecanismos subyacentes. La mayora de estos estudios han enfocado la activacin de estas vas en los tejidos blanco de la insulina (tejido adiposo, hgado y msculo) como un mecanismo celular etiolgico. Varias cinasas de serina/treonina son activadas por estmulos inflamatorios o de estrs y contribuyen a la inhibicin de la sealizacin de insulina, siendo las ms relevantes la JNK, el inhibidor de NF- cinasa (IKK), y PKC-.9 Los tres miembros del grupo de cinasas de serina/treonina JNK, JNK1, 2 y 3, pertenecen a la familia de las cinasas proteicas activadoras de la mitognesis (MAPK por sus siglas en ingls) y regulan mltiples actividades para el desarrollo y la funcin celular, principalmente por su habilidad sobre el control de la trascripcin a travs de inducir fosforilacin de las protenas activadoras que incluyen c-Jun y JunB.10 La JNK recientemente ha sido considerada uno de los principales reguladores metablicos centrales, as como un elemento primordial en el desarrollo de la resistencia a la insulina en la obesidad.11,12 En la obesidad es posible detectar una sobre-

Macrfagos y adipocitos
En fechas recientes se ha acumulado evidencia sobre el papel del tejido adiposo en el desarrollo del estado inflamatorio sistmico que contribuye a los riesgos cardiovasculares y a la vasculopata asociados con obesidad. Los adipocitos estimulados por seales de origen infeccioso o inflamatorio secretan muchos reactantes de fase aguda y mediadores de la inflamacin, que incluyen TNF-, PAI-1, MCP1, IL1, IL6, IL8, IL10, IL15, factor inhibidor de leucemia, factor de crecimiento del hepatocito, SAA3, factor inhibitorio de la migracin de macrfagos, haptoglobina, factores de complemento B, D, C3, prostaglandina E2 y moduladores inflamatorios potentes como la leptina, la adiponectina y la resistina.18 Adems de los adipocitos, el tejido adiposo contiene fibroblastos, preadipocitos, macrfagos que residen en este tejido, y constituyentes vasculares. Se sabe que los macrfagos son contribuyentes cruciales en el proceso inflamatorio

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Bastarrachea y cols. sistmico general. Los macrfagos han sido implicados tambin en el desarrollo y mantenimiento de la inflamacin inducida por la obesidad en el tejido adiposo, y producen muchas de las molculas proinflamatorias secretadas por el tejido adiposo. Es de notar que existe una conexin obvia entre el nivel de coordinacin de las vas inflamatorias y metablicas, destacndose por la coincidencia entre la biologa y la funcin de los macrfagos y adipocitos en la obesidad.19 La expresin gentica de ambas clulas es similar: los macrfagos expresan la mayora de los productos proteicos genticos del adipocito, como las protenas transportadoras de cidos grasos (FABP-aP2 por sus siglas en ingls) y el PPAR, mientras que los adipocitos pueden expresar muchas protenas que podran considerarse exclusivas de genes proinflamatorios de macrfagos, tales como TNF-, IL6 y metaloproteinasas de la matriz (MMP por sus siglas en ingls). La habilidad funcional de estos dos tipos de clulas tambin coincide y se sobrepone. Los macrfagos pueden atraer, englobar y almacenar lpidos para convertirse en clulas espumosas aterosclerticas. Los preadipocitos bajo ciertas circunstancias pueden presentar propiedades fagocticas y antimicrobianas, y pueden tener la capacidad de diferenciarse en macrfagos en un medio ambiente propicio, lo que sugiere un papel inmunolgico potencial de estos preadipocitos.19 Ms an, se ha podido documentar que los macrfagos y los adipocitos se localizan juntos en el tejido adiposo excesivo caracterstico de la obesidad. Estos hallazgos indican que la obesidad se caracteriza por una acumulacin de macrfagos en el tejido adiposo, y agregan una nueva dimensin en la manera como debemos entender e interpretar la gnesis de la obesidad y su fuerte relacin con los procesos inflamatorios que ocurren simultneamente en el tejido adiposo. Los macrfagos en el tejido adiposo definitivamente contribuyen a la produccin de mediadores inflamatorios en conjunto con los adipocitos, lo que sugiere una potencial e importante influencia de dichos macrfagos en promover resistencia a la insulina.19 Con base en anlisis inmunohistoqumicos, se ha documentado la presencia de clulas endoteliales, clulas del estroma, clulas sanguneas y macrfagos en tejido mamario y tejido adiposo visceral de humano.20 Se ha podido documentar tambin que la poblacin de macrfagos residentes constituye un importante componente de la fraccin vascular del estroma, ya que estos macrfagos pueden ser identificados en muestras de tejido adiposo subcutneo y en tejido adiposo visceral.21 Los macrfagos tisulares realizan varias funciones, tales como proteccin contra microorganismos. Tambin ejercen actividades citotxicas contra clulas tumorales y regulan la homeostasis local a travs de la produccin de factores de crecimiento y citocinas. En efecto, estos macrfagos se encuentran presentes en tumores humanos donde al parecer promueven la angiognesis tumoral, residiendo tambin en las placas aterosclerticas donde son importantes para la acumulacin nociva intracelular de lpidos, la formacin de clulas espumosas y la modulacin de la funcin de crecimiento vascular y celular.22,23 Ya que se ha podido determinar que el nmero de macrfagos presentes en el tejido adiposo correlaciona positivamente con el ndice de masa corporal, se podra tambin especular que estos macrfagos podran contribuir al crecimiento de la masa grasa corporal, en forma similar a la descrita en la angiognesis tumoral. Esta correlacin entre la cantidad de macrfagos residentes en el tejido adiposo y la obesidad ha sido encontrada en varios modelos murinos de obesidad, encontrndose tambin en tejido adiposo subcutneo humano.24,25 La infiltracin a los tejidos de monocitos circulantes es un fenmeno complejo que involucra varios pasos que incluyen la activacin del endotelio capilar, la expresin aumentada de las molculas de adhesin, como el ICAM1, la adhesin de monocitos circulantes seguida de su trasmigracin a travs del endotelio y su diferenciacin en macrfagos. Tal parece que los adipocitos humanos, mediante la produccin de factores solubles estimula la diapdesis de los monocitos sanguneos. Dicha diapdesis se relaciona con la activacin de las clulas endoteliales capilares derivadas del tejido adiposo y con incremento en la expresin de la ICAM1 y PECAM1. Concentraciones elevadas en plasma de las molculas de adhesin solubles celulares (E-selectin, VCAM1, ICAM1 y el factor de von Willebrand) han sido informadas en individuos con sobrepeso y obesidad, sugiriendo que el incremento de la masa grasa corporal se asocia con una activacin endotelial sistmica temprana.26,27 Por lo anterior, se puede aducir que son los factores derivados de los adipocitos liberados a la circulacin sistmica los que desempean un papel primordial en la activacin de las clulas endoteliales.26,28,29 Entre las adipocitocinas que se han informado producidas por el tejido adiposo, se encuentran factores inflamatorios tales como la IL8 y TNF-, y, de mayor importancia para poder interpretar el proceso inflamatorio en el tejido adiposo,30,31 factores quimiotcticos atrayentes de monocitos y macrfagos tales como MCP1, MIP1 y GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor por su significado en ingls).27,32

Papel de MCP1 y CCR2

Las protenas quimioatrayentes de monocitos (MCP por sus siglas en ingls) y sus receptores son cruciales en el desarrollo de la respuesta inflamatoria y en el reclutamiento de clulas inmunes a los sitios de inflamacin. En roedores y humanos obesos, la expresin en el tejido adiposo de al menos una MCP1, el ligando 2 de quimiocina del motif C-C (CCL2 o MCP1), est incrementada en proporcin a la adiposidad. Tanto su expresin en el tejido adiposo como las concentraciones circulantes de MCP1 se encuentran aumentadas en la obesidad y disminuyen despus de un tratamiento con tiazolidinedionas.33,34 Estudios recientes implican al MCP1 y a su receptor CCR2 en la regulacin de la funcin de los adipocitos. Estos estudios encontraron que MCP1 inhibe la captacin de glucosa estimulada por insulina, as como la expresin de genes metablicamente importantes como seran Glut4, PPAR y FABP4 en lneas celulares de adipocitos en roedores.35 CCR2 es un receptor para varias MCP, incluyendo CCL8 (MCP2) y CCL7 (MCP3),36 y es necesario para el reclutamiento de monocitos/macrfagos en modelos murinos de aterosclerosis, artritis reumatoide e infecciones micobacterianas.37

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Inflamacin y obesidad Actualmente la MCP1 ha sido agregada a la creciente lista de adipocitocinas. Se ha demostrado que es producida por macrfagos y clulas endoteliales a travs de la activacin del factor de transcripcin nuclear . La MCP1 recluta monocitos, leucocitos y otras clulas inflamatorias en respuesta a un estmulo inflamatorio. La MCP1 circulante se ha encontrado elevada en modelos animales con obesidad (ratones ob/ob y ratones con obesidad inducida por dieta) en comparacin con compaeros de camada delgados, encontrndose tambin que disminuye despus de una prdida de peso. En humanos, la MCP1 circulante se ha asociado con enfermedad cardiovascular y est elevada en los pacientes con diabetes tipo 2 comparados con personas sin diabetes. Estudios recientes han podido dilucidar que los niveles de mRNA de la MCP1 en el tejido adiposo humano se correlacionan con diferentes grados de adiposidad (a mayor adiposidad, mayor cantidad de mRNA de MCP1), y que la MCP1 circulante disminuye despus de la prdida de peso en sujetos con obesidad severa.32,35 Existe evidencia slida que sugiere que los procesos inflamatorios se encuentran involucrados en la patognesis de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. El bloqueo de la expresin gnica de MCP1 por medio de la transfeccin de una delecin mutante de la porcin N-terminal del gen MCP1 disminuye dramticamente la progresin a la aterosclerosis en ratones mutantes a los que tambin se les ha eliminado por knock-out gentico el gen que expresa la apolipoprotena E. Los roedores mutantes ApoE/ son extremadamente propensos a desarrollar enfermedad cardiovascular severa. Estos roedores mutantes ApoE/ son un modelo experimental de aterosclerosis. El gen de la apoprotena E (ApoE) se ha considerado protector en el desarrollo de aterosclerosis. Por lo anterior, en ratones con doble eliminacin (knock-out) de los genes MCP1 y ApoE existe proteccin para el establecimiento de la placa ateromatosa, obviamente favorecida por la ausencia en la expresin de MCP1.38 En ratones con obesidad inducida por dieta se encontraron niveles elevados de MCP1 asociados con aumento en los monocitos activados y en la captacin de LDL oxidadas en monocitos a travs de la activacin de los receptores carroeros (scavengers), confirmndose la hiptesis de que MCP1 puede desempear un papel importante en el proceso aterosclertico dentro de la pared del vaso. Experimentos in vitro mostraron que niveles elevados de glucosa (e 35 mM) incrementan la produccin de MCP1 en clulas endoteliales humanas, evidencindose tambin que la MCP1 bloquea la captacin de glucosa estimulada por insulina en la cepa de adipocitos 3T3-L1, hecho que sugiere una participacin directa de la MCP1 en la resistencia a la insulina relacionada con obesidad.39,40 Es importante entender cmo un aumento progresivo en la masa grasa corporal da lugar al reclutamiento de clulas inmunes hacia el tejido adiposo. El primer aspecto a considerar es que la MCP1 (CCL2), al ser un potente quimioatrayente para los monocitos, es producida tambin en el tejido adiposo y su expresin va en aumento en paralelo con el incremento en la cantidad de grasa corporal. Este hecho sugiere que la MCP1 podra ser la protena ms importante para el reclutamiento de monocitos en el tejido adiposo. El segundo aspecto es la actividad y expresin del receptor especfico para MCP1 denominado CCR2. Los ratones a los que se les ha eliminado genticamente la expresin de CCR2 estn protegidos parcialmente en desarrollar resistencia a la insulina inducida por dieta alta en grasa, y exhiben reducciones en el reclutamiento de macrfagos hacia el tejido adiposo y en la expresin de genes proinflamatorios.41 Tambin es interesante mencionar que algunos macrfagos encontrados en el tejido adiposo de roedores obesos son grandes y multinucleados. Estas clulas gigantes multinucleadas son las mismas que se encuentran con frecuencia en sitios con inflamacin crnica y resultan de la fusin o ingurgitacin entre los mismos macrfagos activados. Un dato interesante es haber determinado que la mayora de los macrfagos, incluyendo estas clulas multinucleadas en el tejido adiposo, se observan como agregados en sitios donde existe necrosis de adipocitos.42 Se ha podido determinar que el receptor especfico CCR2 regula el reclutamiento de macrfagos y monocitos y es indispensable que tanto su funcionalidad como su expresin sea completa para una respuesta inflamatoria dependiente de macrfagos apropiada y, consecuentemente, para que pueda iniciarse el desarrollo de aterosclerosis. En ratones obesos seleccionados con la misma cantidad de adiposidad, la prdida parcial o total de la funcin del gen CCR2 redujo el contenido de macrfagos y el perfil gentico inflamatorio del tejido adiposo, increment la expresin de adiponectina, disminuy la esteatosis heptica, mejor la homeostasis de glucosa sistmica y la sensibilidad a la insulina, y, como consecuencia, se pudo deducir que hubo notable mejora en la disfuncin endotelial.41 En estos ratones obesos, el tratamiento a corto plazo con un frmaco antagonista del receptor CCR2 disminuy el contenido de macrfagos del tejido adiposo y mejor la sensibilidad a la insulina.43 Estos hallazgos sugieren que el CCR2 influye en el desarrollo de la obesidad, la inflamacin del tejido adiposo y la resistencia a la insulina sistmica asociada, desempeando tambin un papel clave en mantener a los macrfagos en el tejido adiposo y la resistencia a la insulina local a nivel del adipocito.

Inicio del proceso inflamatorio: angiognesis, tejido adiposo y sistema inmune

El tejido adiposo es sin lugar a dudas el sitio patognico donde inicia localmente la resistencia a la insulina inducida por la obesidad, antes de volverse sistmica. Su produccin endocrina y paracrina de protenas bioactivas dado su perfil de expresin gentico secretor, refleja un estado inflamatorio generalizado en este tejido. El adipocito por s mismo es clave en el inicio del desarrollo de inflamacin inducida por obesidad.44,45 Las protenas producidas por los adipocitos que podran iniciar dicho proceso incluyen TNF-, IL6, resistina, leptina, adiponectina, MCP1, PAI-1 y angiotensingeno. Por otro lado, las clulas inmunes reclutadas (principalmente monocitos y macrfagos) expresan las mismas protenas vasoactivas y proinflamatorias, con excepcin de la leptina y

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Bastarrachea y cols. la adiponectina.46,47 Ambos tipos celulares, adipocitos y macrfagos reclutados, parecen participar en forma coordinada en la patognesis de la resistencia a la insulina inducida por inflamacin.48 Ya que prcticamente la totalidad de los cidos grasos son acumulados en los adipocitos, se asume de manera general que el proceso inflamatorio se inicia en los adipocitos y es amplificado por los macrfagos. Otras clulas encontradas en el tejido adiposo tambin participan en el proceso inflamatorio, como las clulas vasculares. Este rgano es un tejido altamente vascularizado con mltiples capilares en contacto con cada adipocito. El escenario parece indicar que conforme el tejido adiposo prolifera y se expande en paralelo con aumento en los depsitos de nutrimentos, tambin prolifera la irrigacin del rgano mediante angiognesis acelerada, a travs de procesos similares a la angiognesis que mantiene el crecimiento tumoral. La microvasculatura, adems de ser un elemento clave para el crecimiento, desarrollo y expansin del tejido adiposo, indudablemente es importante en la inflamacin de este tejido. Es posible predecir y detectar cambios en las clulas endoteliales del tejido adiposo en respuesta a una adiposidad alterada y en aumento. Estas clulas endoteliales del tejido adiposo tambin incrementan la expresin de sustancias vasoactivas claves para reclutar clulas del sistema inmune, como seran las protenas de adhesin ICAM1, VCAM1, E-selectina y Pselectina, en respuesta a un incremento gradual en la cantidad total de grasa corporal. Ocurre lo mismo con MCP1 y, como ya se mencion, la MCP1 es el elemento principal en inducir la migracin de los monocitos circulantes al interior del espacio subendotelial que inicia el proceso de su diferenciacin a macrfagos.49,50 Es muy probable que el proceso inflamatorio primario, que da lugar a resistencia a la insulina y disfuncin endotelial, se desarrolle inicialmente de la siguiente manera: un exceso de alimentacin y un aumento paulatino del tejido graso corporal causan acumulacin de lpidos en los adipocitos, iniciando un estado de estrs celular reflejado por la activacin de las cinasas inflamatorias JNK y NF-. Como escribimos anteriormente, estas vas de sealizacin molecular proinflamatoria regulan la fosforilizacin de protenas y eventos de transcripcin celular dando lugar a la produccin elevada de citocinas proinflamatorias por los adipocitos, incluyendo TNF-, IL6, leptina, resistina, quimiocinas como el MCP1 y otros mediadores proaterognicos, como el PAI-1. Las molculas de adhesin ICAM1 y VCAM1 y las molculas quimioatrayentes que provienen de las clulas endoteliales en el tejido adiposo en expansin, se unen a las integrinas y a los receptores de quimiocinas (CCR), respectivamente, en la superficie de los monocitos para reclutarlos hacia el tejido adiposo. Los monocitos se diferencian en macrfagos y producen altas cantidades de las mismas citocinas inflamatorias y quimiocinas producidas por los adipocitos junto con otras ms, para promover una inflamacin local que se refleja en resistencia a las acciones de la insulina a nivel de los adipocitos, con la consiguiente liplisis y propagacin de la ditesis inflamatoria a nivel sistmico generalizado.11,25 La secrecin aumentada de citocinas y lpidos derivados de la grasa abdominal y sistmica alcanza la circulacin portal y contribuye a la inflamacin heptica y a la resistencia a la insulina en el hepatocito. Este incremento de lpidos como sustrato, es secundario al aumento de adiposidad corporal, y a su vez activa la respuesta inflamatoria en el hgado, con aumento asociado en la produccin de citocinas y quimiocinas. Mediadores proinflamatorios y proaterognicos son producidos en el hepatocito. Al mismo tiempo, clulas inmunes asociadas, incluyendo monocitos y macrfagos, son reclutados y activados, y en conjunto causan resistencia local a la insulina y esteatosis en el hepatocito. Este proceso se une a la ditesis inflamatoria sistmica que ocurre desde el tejido adiposo y promueve resistencia a la insulina en el msculo esqueltico y otros tejidos, adems de aterognesis en la vasculatura51 (Figura 1).

Implicaciones teraputicas y perspectivas futuras

Se ha podido determinar que la sealizacin del receptor CCR2 es crtica en la gnesis de la respuesta inmune y la aterosclerosis. Hallazgos recientes han demostrado el complejo papel del CCR2 en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad y sus fenotipos asociados. En animales magros no pueden detectarse efectos del genotipo CCR2 sobre rasgos metablicos, indicando que se necesita una interaccin genmedio ambiente para que CCR2 afecte el metabolismo e

Dieta hipercalrica excesiva alta en grasa saturada Sedentarismo -predisposicin gentica Acumulacin de lpidos en el adipocito Estrs celular: Activacin de cascadas proinflamatorias de sealizacin molecular (Genes PKC-, IKK-NF y JNK sobreexpresados) Produccin Incrementada de citocinas proinflamatorias en el tejido adiposo: cidos grasos libres (FFA), TNF-, IL6, MCP1, resistina, leptina, PAI-1 incrementados Adiponectina disminuida Activacin e infiltracin de monocitos hacia el tejido adiposo: Unin de ICAM1 y VCAM1 a CCR2 Monocitos diferenciados en macrfagos Inflamacin local-apoptosis Macrfagos activados-necrosis-muerte del adipocito Hipoadiponectinemia marcada Inflamacin sistmica Resistencia a la insulina Disfuncin endotelial

Figura 1. Mecanismos potenciales para la activacin del proceso inflamatorio en el tejido adiposo.

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Inflamacin y obesidad influya en los procesos metablicos.41,42 Se ha podido determinar que en roedores bajo un rgimen de alimentacin elevado en grasas saturadas, la expresin del gen CCR2 y su producto proteico, el receptor CCR2, controla la conducta alimentaria, estimula el desarrollo de obesidad y de inflamacin asociada con obesidad en el tejido adiposo; es el principal inductor de la acumulacin de macrfagos en el tejido adiposo, inhibe la expresin de adiponectina, e influye negativamente a nivel sistmico sobre la esteatosis heptica y la sensibilidad a la insulina.41,42 Una vez que se ha establecido la obesidad, se ha documentado que la inhibicin a corto plazo de la sealizacin del CCR2 con un antagonista especfico, atena la acumulacin de macrfagos inducidos por la obesidad y la resistencia a la insulina. Respecto a la influencia de CCR2 sobre la conducta alimentaria, el receptor CCR2 tambin parece ejercer accin en la capacidad de los centros del apetito para responder positivamente a una dieta alta en grasa. Se ha postulado que la regulacin de la conducta alimentaria dependiente de CCR2 ocurre a travs de las acciones de este receptor sobre clulas en la periferia, que a su vez secretan molculas que actan sobre centros neuronales en el sistema nervioso central. No se puede descartar el hecho de identificar en un futuro poblaciones neuronales que expresen CCR2 en reas hipotalmicas especficas y de esta manera poder determinar si la inhibicin central o perifrica de CCR2 puede atenuar el desarrollo de la obesidad inducida por dietas hipercalricas y altas en su contenido graso, aun antes de su inicio.41 La adiponectina es una hormona producida en los adipocitos que regula positivamente la sensibilidad a la insulina en hgado y msculo. La elevada proteccin a desarrollar resistencia a la insulina en los ratones obesos a los que se les ha eliminado la expresin del receptor CCR2 (denominados CCR2/), comparada con los CCR2+/+ que expresan el receptor, es consistente con una mayor expresin de adiponectina y mayores concentraciones de adiponectina circulante en los ratones obesos CCR2/. Estos hallazgos sugieren la existencia de un mecanismo dependiente de CCR2, por el cual la obesidad induce una disminucin marcada en la expresin de adiponectina. La modulacin de la expresin de adiponectina puede ocurrir indirectamente a travs de la interaccin del receptor CCR2 expresado en el tejido adiposo y con la expresin de genes inflamatorios inducidos por obesidad. Las citocinas inflamatorias, especialmente TNF-, inhiben la expresin de adiponectina por los adipocitos. Esta situacin podra explicar cmo el bajo perfil de expresin inflamatorio del tejido adiposo de los ratones obesos CCR2/ contribuye al mantenimiento de la expresin adecuada de adiponectina, protegiendo contra el desarrollo de resistencia a la insulina y disfuncin endotelial en estos roedores mutantes. Estos hallazgos tienen consecuencias clnicas importantes, como que la inhibicin de la expresin del receptor CCR2 por antagonistas selectivos podra tener efectos directos o indirectos en aumentar los niveles de adiponectina.41 El tratamiento a corto plazo con un antagonista del CCR2 reduce la fraccin de macrfagos en el tejido adiposo y mejora la sensibilidad a la insulina, por lo que se ha postulado que cualquier tratamiento que prevenga la infiltracin de macrfagos en el tejido adiposo en obesos, tendr efectos benficos en la respuesta inflamatoria y el estado metablico anormal. Sin embargo, se debe tener presente que existen funciones biolgicas normales efectuadas por los macrfagos en el tejido adiposo. Un estudio reciente demostr que ms de 90% de los macrfagos en el tejido adiposo se encuentra rodeando a los adipocitos muertos. Esto sugiere que una de las funciones normales es limpiar desechos necrticos del tejido adiposo, algo similar a los bien conocidos efectos de los macrfagos en otros estados inflamatorios.52 Otras investigaciones han indicado que la microhipoxia del tejido local podra tener un papel en la quimiotaxis y en la retencin de macrfagos en los depsitos de grasa en expansin. La adipognesis y angiognesis se encuentran firmemente compenetradas durante el proceso de acumulacin y crecimiento del tejido adiposo en desarrollo, y como en el crecimiento de un tumor, el crecimiento excesivo del tejido adiposo durante el desarrollo de la obesidad depende de la formacin de nuevos vasos sanguneos para poder obtener y proveerse de oxgeno y nutrimentos.53 Ya que las quimiocinas, como el MCP1 (CCL2) tambin pueden actuar como factores angiognicos, es tentador especular que tanto stas como su receptor (CCR2) estn involucrados en la neovascularizacin que ocurre durante la expansin del tejido adiposo. En este caso, la inhibicin de la infiltracin de macrfagos podra afectar la expansin del tejido adiposo al interferir con el proceso angiognico.53 Para finalizar, no cabe duda que el receptor CCR2 es una pieza clave en la patognesis y la aparicin del fenotipo de obesidad y sus comorbilidades asociadas. La identificacin del CCR2 como posible objetivo teraputico en los esfuerzos para tratar la disfuncin endotelial secundaria a la resistencia a la insulina en la obesidad, y a la obesidad misma, representa otro enfoque prometedor.

Anlisis crtico de la informacin

Aunque no cabe la menor duda que los conceptos que pretenden explicar los mecanismos de la resistencia a la insulina inducida por la inflamacin se encuentran en fases de avanzada54 paralelas al intento de dilucidar las causas de la epidemia de la obesidad, an existen mecanismos adicionales no relacionados asociados con la aparicin de resistencia a la insulina. Como ejemplo podemos indicar la presencia de polimorfismos en genes que codifican varios de los componentes moleculares de la va de sealizacin de la insulina en los sndromes de resistencia a la insulina, en pacientes con lipodistrofia que carecen de tejido adiposo. Estos polimorfismos son diferentes a los encontrados en la resistencia a la insulina de pacientes tpicos con sobrepeso y diabetes tipo 2. As mismo, hay gran optimismo por tener a la inflamacin como el objetivo directo para intervenciones farmacolgicas dirigidas a prevenir o tratar la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, o modular el riesgo para la enfermedad cardiovascular y otras condiciones metablicas. Todava no se ha investigado a fondo si esta estrategia podra incluir algn beneficio a los pacientes que cursan con estas condiciones. No cabe duda que haber

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Bastarrachea y cols. demostrado que TNF- induce resistencia a la insulina fue un gran paso en vincular la inflamacin a la patognesis ms importante que predispone a la diabetes tipo 2. Pero ante la presencia de tantas citocinas y quimiocinas, TNF- por s misma no parece tener gran importancia como objetivo farmacolgico. Se antojara ms prudente intentar modular las seales moleculares convergentes e integrativas relacionadas con la expresin de JNK o IKK/NF-. Tambin se desconoce si existen diferencias en los distintos grupos tnicos, teniendo como muestra al grupo asitico que parece presentar las caractersticas de la inflamacin inducida por un aumento de tejido adiposo, con puntos de corte menor que los utilizados para diagnosticar obesidad y sobrepeso. Se ha podido demostrar que las TZD (pioglitazona y rosiglitazona) y los inhibidores de la HMG CoA reductasa tienen propiedades antiinflamatorias ms all de sus acciones primarias relacionadas con la homeostasis de la glucosa y la disminucin del colesterol, respectivamente. Las TZD actan a nivel de PPAR secuestrando cidos grasos en el adipocito y mejorando la sensibilidad a la insulina sistmica. Sin embargo, han demostrado una tolerabilidad limitada y efectos adversos. Es de particular preocupacin la tendencia de la mayora de estos frmacos a inducir un aumento de peso corporal. Su efecto antiinflamatorio se relaciona con ejercer contencin en la expresin de NF-. Las estatinas han mostrado tambin regular a la baja la expresin de NK- y la protena C reactiva, reduciendo la expresin de citocinas protrombticas. Sin embargo, a pesar de estas acciones antiinflamatorias, las estatinas no parecen influir de manera significativa sobre la resistencia a la insulina o sobre la glucemia. Un ltimo ejemplo son los salicilatos. Aunque altas dosis de salicilatos inhiben directamente NK- y disminuyen los niveles de glucosa, su utilidad clnica para este hecho podra verse limitada por sus efectos antitrombticos y antiagregantes plaquetarios, que, acoplados a irritacin intestinal, podran estar asociados a un poco aceptable riesgo elevado de sangrado gastrointestinal. Sin embargo, haber documentado que la diabetes tipo 2, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares se caracterizan por resistencia a la insulina y una inflamacin crnica subclnica (subaguda), y que el mecanismo desencadenante es a travs de activacin de macrfagos en el tejido adiposo, conocer los pasos ntimos moleculares de esta interaccin a travs de sus receptores CCR2 y poder manipularlos, abre un inmenso campo en la investigacin farmacogenmica futura para el descubrimiento de frmacos que simultneamente se podrn utilizar para las enfermedades metablicas como la obesidad y la diabetes tipo 2, y otras enfermedades con fondo predominantemente inflamatorio, como sera la artritis reumatoide.
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