Infecciones Fungicas

InfeccIones fngIcas en pacIentes Infectados por el VIH
Coordinador Antonio Rivero Romn
Dedicatoria: A las personas infectadas por el VIH. Con el deseo de contribuir a mejorar su calidad de vida.
PFIZER S.A. Ttulo: InFECCIonES FngICAS En PACIEnTES InFECTAdoS PoR El VIH Editor: Antonio Rivero Romn, Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba Secretara de redaccin: Manuel Milla Martn Coordinacin Editorial: TAFICS S.l. ISBn: 978-84-691-1594-7 depsito legal: MA-548-08 Produccin: Urania
Reservados todos los derechos. ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente sin el permiso por escrito del titular del Copyright.
IntroduccIn desde los primeros aos de la epidemia de sida las infecciones fngicas han sido una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes infectados por el VIH, pudindose comprobar cmo la frecuencia y expresin clnica de estas infecciones se correlacionaba estrechamente con el grado de inmunocompromiso de los pacientes. de esta forma en la poca anterior a la utilizacin del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA), la incidencia de infecciones fngicas lleg a ser muy elevada. Esta alta incidencia junto a la existencia de infecciones fngicas de curso grave e incluso fatal contribuy de forma importante a la alta mortalidad de los pacientes infectados por el VIH en la era pre-TARgA. las infecciones fngicas, con frecuencia constituyen el primer signo de alerta de la existencia de inmunodepresin en pacientes con infeccin por el VIH conocida e incluso a veces constituye el primer signo de infeccin por el VIH en pacientes que desconocen la existencia de infeccin por el retrovirus. El uso generalizado del TARgA en pases desarrollados consigui mejorar la situacin inmunolgica de los pacientes y ello tuvo como consecuencia una notable disminucin de la morbilidad y mortalidad relacionada con la infeccin por VIH, merced a la disminucin de la incidencia de infecciones oportunistas, incluidas las de origen fngico. de este modo, la infecciones fngicas, se han ido alejando de la prctica clnica habitual especialmente aquellas poco prevalentes o con formas de presentacin poco habituales. de tal forma que las nuevas generaciones de clnicos que se ocupan del cuidado de pacientes infectados por el VIH, pueden haber tenido pocas oportunidades de atender a pacientes con entidades que en otros tiempos fueron muy comunes. Adems, en los ltimos aos la aparicin de nuevos frmacos antifngicos como voriconazol o caspofungina, han modificado de forma sustancial los esquemas teraputicos de muchas infecciones fngicas. En este escenario nos pareci oportuno revisar de forma exhaustiva los aspectos diagnsticos, epidemiolgicos, clnicos y teraputicos de las infecciones fngicas en pacientes infectados por el VIH. Esta fue el motivo fundamental por la que elaboramos la primera edicin de esta obra que vio la luz en el ao 2005. Han pasado tres aos y dada la gran acogida de la obra nos ha parecido fundamental para mantener su actualidad realizar una segunda edicin revisada de la misma. En sta hemos incrementado el nmero de captulos y hemos incorporado las ltimas novedades en cada uno de los captulos anteriores. Con ello queremos mantener el objetivo final de la primera edicin, contribuir, al menos modestamente, a mejorar la atencin de nuestros pacientes. Quiero agradecer al resto de autores su entusiasmo al aceptar participar en este proyecto. Su alta experiencia clnica, docente e investigadora han hecho posible la calidad del trabajo realizado. Ha supuesto para m un honor coordinar el trabajo de mis compaeros a los que profeso una gran admiracin profesional y con los que me une adems una sincera amistad. la realizacin de esta nueva edicin de esta obra libro ha sido posible gracias a la sensibilidad y apoyo de la empresa farmacutica Pfizer S.A. a la que quiero agradecer su incondicional colaboracin en nombre de todos los autores de esta obra. Finalmente quiero reiterar nuestro deseo de que este libro contribuya a mejorar el proceso de atencin a nuestros pacientes a quienes queremos dedicar esta obra.
Antonio Rivero Romn Editor
ndice de AUTOReS
Mara del Carmen Almodvar Pulido Antonio Antela Lpez
Unidad de gestin Clnica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba. Unidad de VIH-Enfermedades Infecciosas. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela. la Corua.
Julio Arrizabalaga Agirreazaldegi Mara Jess Bustinduy Odriozola ngela Camacho Espejo
Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastin. Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastin. Unidad de gestin Clnica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Xabier Camino Ortiz de Barrn Juan Jos Castn Osorio Manuel Cuenca Estrella Pere Domingo Pedrol
Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastin. Unidad de gestin Clnica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba. Servicio de Micologa. Centro nacional de Microbiologa. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Milagros Garca Lzaro
Unidad de gestin Clnica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Jos Antonio Gonzlez Nieto Jos Manuel Hermida
Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Jos Antonio Iribarren Loyarte Jos Lpez Aldeguer
Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastin. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario la Fe. Valencia.
Luis Fernando Lpez Corts Neus Lpez Nogueroles
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospitales Universitarios Virgen del Roco. Sevilla. Escuela de odontologa. Facultad de Medicina y odontologa. Valencia.
Fernando Lozano de Len Jos Antonio Martnez
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clnic. Barcelona.
Francisco Javier Martnez Marcos Jos Mensa Pueyo
Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clnic. Barcelona.
Santiago Moreno Guilln Antonio Rivero Romn
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Unidad de gestin Clnica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Juan Luis Rodrguez Tudela
Servicio de Micologa. Centro nacional de Microbiologa. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid.
Mara del Carmen Surez Marrero Julin Torre-Cisneros
Unidad de dermatologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva. Unidad de gestin Clnica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Xabier Zubeldia Caminos
Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastin.
ndice de cApTUlOS
Introduccin captulo 1 las micosis como condiciones oportunistas en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) ..................................................................................
Pere Domingo Pedrol
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captulo 2 Aspectos microbiolgicos de las infecciones fngicas en pacientes infectados por el VIH ......
Juan Luis Rodrguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella
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captulo 3 Candidiasis mucocutnea en pacientes infectados por el VIH .............................................

Jos Lpez Aldeguer y Neus Lpez Nogueroles
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captulo 4 Candidiasis sistmicas en pacientes infectados por el VIH .................................................

Antonio Antela Lpez
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captulo 5 Infecciones por Cryptococcus neoformans ..........................................................................

Antonio Rivero Romn, ngela Camacho Espejo, M del Carmen Almodvar Pulido y Milagros Garca Lzaro
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captulo 6 Aspergilosis en pacientes con infeccin por el VIH ............................................................

Fernando Lozano de Len
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captulo 7 Histoplasmosis y mucormicosis ...........................................................................................

Jos Manuel Hermida y Santiago Moreno Guilln
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captulo 8 Coccidioidomicosis, blastomicosis y esporotricosis en pacientes infectados por el VIH ........

Jos Antonio Iribarren Loyarte, Xabier Camino Ortiz de Barrn, Julio Arrizabalaga Aguirreazaldegui, M Jess Bustinduy Odriozola y Xabier Zubeldia Caminos
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captulo 9 Infecciones por hongos emergentes en pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana ................................................................................................................ .....
Juan Jos Castn Osorio y Julin Torre-Cisneros
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captulo 10 Manifestaciones cutneas de las micosis en los pacientes con infeccin por el VIH ...........
Francisco Javier Martnez Marcos, M del Carmen Surez Marrero y Jos Antonio Gonzlez Nieto
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captulo 11 Infecciones por Pneumocystis jirovecii en pacientes infectados por el VIH .......................
Luis Fernando Lpez Corts
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captulo 12 gua prctica de antifngicos ..............................................................................................

Jos Mensa Pueyo y Jos Antonio Martnez
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captulo 13 Atlas de figuras .....................................................................................................................
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Captulo 1
captulo 1 lAS MicOSiS cOMO cOndiciOneS OpORTUniSTAS en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViRUS de lA inMUnOdeFicienciA HUMAnA TipO 1 (ViH-1)
Pere Domingo Pedrol
1. IntRoDuccIn las infecciones fngicas son una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes inmunodeprimidos, y de forma especial en los que presentan neoplasias hematolgicas y trasplantes de rganos slidos. Son asimismo importantes y frecuentemente fatales, en ausencia de tratamiento, en los pacientes con infeccin avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y a menudo son la primera pista que alerta sobre la presencia de un sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El papel que desempea la infeccin por VIH-1 en algunas micosis se halla bien establecido, mientras que su papel favorecedor en otras micosis endmicas, como la paracoccidioidomicosis, no se halla an bien determinado. desde un punto de vista histrico pueden distinguirse dos etapas bien diferenciadas en la asociacin entre micosis e infeccin por VIH-1; la etapa previa a la aparicin del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA) y la etapa posterior a la utilizacin generalizada del mismo en los pases desarrollados. durante la etapa pre-TARgA, exista una elevada incidencia de infecciones fngicas, con especial pro-
tagonismo para las causadas por Candida albicans, protagonismo que se acentuaba conforme progresaba el estado de inmunodepresin del paciente (1). la disponibilidad y la utilizacin de los derivados triazlicos, itraconazol y sobre todo fluconazol, desde principios de la dcada de los noventa ayud a contener algunas epidemias fngicas y an constituyen el tratamiento de eleccin en muchas micosis asociadas al SIdA (2). no obstante, su uso continuado y masivo propici el desarrollo de resistencias a dichos frmacos, mientras que las limitaciones farmacolgicas inherentes a dicha familia farmacolgica as como su elevada potencialidad para causar interacciones con otros frmacos, hicieron imperativa la bsqueda de nuevos antifngicos, que se materializ en los derivados triazlicos de segunda generacin como voriconazol o en nuevos antifngicos con mecanismos de accin innovadores como la equinocandina caspofungina (2). la aparicin y posterior generalizacin del TARGA desde finales de 1996 abri una nueva poca caracterizada por una disminucin sin precedentes en la morbilidad y mortalidad relacionada con la infeccin por VIH-1 (3). Ello supuso tambin una disminucin de la incidencia de micosis asociadas a la infeccin por VIH-1, que tena como correlato biolgico la mejora de la funcin inmunolgica que
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InfeCCIones fngICAs en pACIentes InfeCtAdos poR el VIH
se observaba tras la instauracin del TARgA, cuantificable como un incremento de la subpoblacin de linfocitos Cd4+. Ello ha conllevado en la prctica a dos situaciones diversas, por un lado al planteamiento de la suspensin de la profilaxis antifngica en los pacientes que haban padecido infecciones fngicas graves y que previamente deban indefectiblemente seguir tratamiento de por vida y por otro, a la modificacin de la presentacin o del curso de infecciones fngicas coincidiendo con la reconstitucin inmunolgica inducida por el TARgA. Este ltimo supuesto ha venido a incluirse conceptualmente dentro de los denominados sndromes de reconstitucin inmunolgica. no obstante, y a pesar de los esperanzadores logros acometidos con la utilizacin del TARgA, existen algunos factores que ensombrecen dicho panorama. Por un lado, se estima que un tercio o ms de las personas con infeccin por VIH-1 en las sociedades desarrolladas permanece sin presentar condiciones definitorias de SIDA, incluyendo las infecciones fngicas. Adems, existen otros muchos casos de infeccin por VIH-1 no diagnosticados, lo cual adems de representar un pool para la continuacin de la propagacin de la epidemia, representa tambin posibles futuros casos de SIdA, a menos que estas personas sean adecuadamente identificadas y tratadas. Adicionalmente, las infecciones oportunistas aunque muestran una incidencia en declive no han desaparecido incluso entre los pacientes que reciben TARgA, a causa de problemas de acceso al sistema sanitario, problemas de adhesin al tratamiento o de resistencia del VIH-1 a los antirretrovirales. de hecho, el espectro de la enfermedad y las frecuencias relativas de infecciones oportunistas no han cambiado sustancialmente desde los primeros aos de la epidemia de infeccin por VIH-1 y en la poca TARgA, la neumona por Pneumocystis jirovecii, la esofagitis por Candida y las infecciones por micobacterias siguen siendo las infecciones oportunistas ms frecuentes (4). 2. InmunIDAD y mIcosIs la informacin de que se dispone sobre la respuesta inmunitaria en el hombre frente a los hongos productores de micosis es limitada aunque existe consenso prcticamente unnime en sealar que la
inmunidad en las micosis es primariamente mediada por clulas y que, aunque se detectan fcilmente anticuerpos de las clases IgM e IgG especficos, stos no desempean ningn papel protector (5). En trminos generales se acepta que los factores dependientes del husped tienen un protagonismo primordial en el desarrollo de la mayora de infecciones fngicas, puesto que el concepto de virulencia no tiene en Micologa la misma significacin e importancia que en otros apartados de la Microbiologa (5). As pues, la existencia de un estado de inmunocompetencia es esencial para evitar o disminuir el impacto de las micosis. Ello ha quedado ejemplificado en la epidemia de la infeccin por el VIH-1, en la que la disminucin de la incidencia de micosis y otras infecciones oportunistas ha corrido paralela a la aparicin del TARgA, que es capaz de controlar efectivamente la replicacin viral y permitir secundariamente la reconstitucin inmunolgica del paciente correctamente tratado. Es conocida la existencia de una inmunidad natural y tambin de una respuesta inmune especfica frente a los antgenos fngicos en la mayora de las micosis, incluso en aquellas calificadas de superficiales como es el caso de la pitiriasis versicolor y otras patologas cutneas asociadas con Malassezia (Pityrosporum). 2.1. Inmunidad natural o innata la integridad cutneomucosa constituye la primera barrera frente a la penetracin de los hongos patgenos o inicialmente saprobios. la ruptura del manto cutneo o mucoso, como sucede en las erosiones, heridas, quemaduras, maceraciones naturales o iatrognicas en el curso de exploraciones agresivas, tratamientos instrumentales o quirrgicos, y el uso comn de catteres vesicales y venosos, abren vas de entrada a los hongos ambientales, principalmente a los endosaprobios, como Candida albicans (5). la piel y los anejos se infectan con relativa facilidad al entrar en contacto con hongos dermatofitos, pero si las condiciones de higiene son deficientes o existen soluciones de continuidad en la capa crnea, alteraciones trficas o enfermedades asociadas, el desarrollo de las dermatofitosis se ve favorecido (5).
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Captulo 1
otros factores integrantes de la inmunidad natural son la normofuncionalidad de los granulocitos y macrfagos, as como de los linfocitos natural killer. El suero humano normal tiene una conocida actividad fungicida y en este contexto, la activacin de la va del complemento y los reactantes de fase aguda desempean tambin un papel defensivo frente a las infecciones fngicas (6). la respuesta inmediata a una infeccin microbiana es la inflamacin aguda, que es consecuencia de alteraciones vasculares con quimiotaxis leucocitaria. los reactantes de fase aguda comprenden la ferritina y los componentes del complemento, la alfa-1 antitripsina, el fibringeno, la haptoglobina, as como la protena C reactiva que en lesiones importantes puede aumentar su concentracin hasta mil veces y son, junto con el complemento, las protenas de fase aguda directamente relacionadas con la eliminacin de los microorganismos (6). los mecanismos de inmunidad natural o innata son eficaces para proteger frente a algunos hongos dbilmente patgenos, tales como los zigomicetos, especies de Aspergillus, etc. la levadura potencialmente patgena C. albicans se comporta normalmente como un endocomensal, entre otros factores, gracias a la integridad de la inmunidad innata. El suero humano normal es capaz de inhibir la germinacin de esporangioesporas de Rhizopus y tambin de producir el agrupamiento y aglutinacin no inmunolgica de C. albicans (clumping factor); en pacientes con candidiasis mucocutnea crnica se ha descrito la existencia de un factor inhibidor de esta sustancia aglutinante, que corresponde a un anticuerpo Igg anti-candida, que compite con el clumping factor por los sitios de la pared celular de esta levadura (7). Por otra parte, los leucocitos polimorfonucleares humanos intervienen de forma activa en la eliminacin de los hongos patgenos humanos primarios y tambin de diversos oportunistas, pero debe tenerse en cuenta que la actividad de los leucocitos slo es posible si se asocia a otros factores defensivos de husped, como son los factores sricos o los reactan-
tes de fase aguda y tambin es preciso considerar que la actividad de los polimorfonucleares puede verse alterada por la propia infeccin fngica. los linfocitos natural killer han demostrado tambin poseer efectos fungicidas sobre algunos hongos como los criptococos y las candidas (8). 2.2. Papel de los leucocitos polimorfonucleares (Pmn) la principal actividad fungicida de los PMn se expresa a travs de la destruccin de los hongos fagocitados por la va de la mieloperoxidasa, aunque actan como mecanismos adicionales, las protenas catinicas y la lisozima (5,8,9). Sin embargo, la capacidad de los PMn para fagocitar y destruir diferentes agentes causantes de micosis es variable. los neutrfilos humanos son capaces de fagocitar o destruir las levaduras de Histoplasma capsulatum, que puede sobrevivir en el interior de los macrfagos. Para las levaduras de Paracoccidioides brasiliensis ocurre algo similar con los neutrfilos de sujetos normales, pero no as en casi un tercio de los pacientes con paracoccidioidomicosis, que tiene reducida la capacidad fagoctica de sus leucocitos PMn. los conidios de Aspergillus fumigatus son capaces de resistir su destruccin en el interior de los PMn, no sucediendo lo mismo con los pequeos fragmentos de hifa del mismo hongo. de forma opuesta, los PMn pueden fagocitar y destruir las levaduras, pero no tienen la misma habilidad en el caso de las seudohifas, sobre todo si estn muy desarrolladas. C. albicans posee adems, glicoprotenas de superficie que favorecen la adherencia de los PMn a su pared. la opsonizacin de las levaduras de esta especie favorece e incrementa la capacidad fagoctica de los leucocitos as como su destruccin (5,8). Cryptococcus neoformans, gracias a su cpsula, no es fcilmente fagocitado, a menos que el tamao de sta sea muy reducido (8). 2.3. Inmunidad humoral en las micosis Tanto los hongos como sus productos extracelulares constituyen una importante fuente de antgenos capaces de generar una respuesta inmunohumoral especfica. En numerosas micosis primarias y oportunistas
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en pacientes no severamente inmunodeprimidos, se ha detectado la presencia de anticuerpos especficos de las clases Igg, IgE, e incluso IgM, cuyo predominio relativo depende del antgeno, del estado inmunitario del husped y de la forma clnica y evolutiva de la micosis. Aunque no ha podido demostrarse su papel como efectores de una proteccin frente a la infeccin fngica, constituyen la base de muchas tcnicas de diagnstico serolgico. dichos anticuerpos actan de forma similar a las opsoninas, favoreciendo la adhesividad de los PMn a las levaduras (Candida y Cryptococcus) (10). As pues, las inmunoglobulinas y el complemento parecen desempear un papel protector, pero ste no sera directo ni primordial, sino asociado a la actividad celular de los PMn y macrfagos (6). Se ha observado que en la criptococosis, la aparicin de anticuerpos y la desaparicin simultnea de la antigenemia es un factor de buen pronstico, pero se ignora si ello es debido a algn tipo de mecanismo protector (11). la existencia de inmunocomplejos es frecuente en algunas formas clnicas de micosis y se ha relacionado con las alteraciones inmunopatolgicas de la aspergilosis broncopulmonar alrgica. Adems, es bien conocido el papel que desempean los anticuerpos de la clase IgE en las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los hongos. 2.4. Inmunidad celular en las micosis Se acepta que la inmunidad mediada por clulas desempea un papel importante en los mecanismos de proteccin frente a las micosis y una de las primeras observaciones sobre la importancia de este fenmeno lo constituy el mal pronstico que confera la presencia de anergia cutnea en las micosis primarias, mientras que su reaparicin con el tratamiento antifngico constituye un marcador de evolucin favorable. La anergia cutnea en las micosis es especfica y reversible y se explica por uno o ms de los siguientes mecanismos; produccin de factores humorales que inhiben la blastognesis linfocitaria (inmunocomplejos, linfoquinas de los linfocitos T supresores), aumento de los linfocitos T supresores o alteracin en la circulacin de los linfocitos. los inmunocom-
plejos observados en varias micosis pueden inhibir la proliferacin de los linfocitos antgeno-especficos as como tambin pueden inhibir una respuesta inmunoespecfica los anticuerpos de la subclase IgG2. El desarrollo de una meningitis criptoccica en sujetos no inmunodeprimidos suele acompaarse de anergia cutnea a la criptococcina, positivizndose en ms del 50% de los pacientes con buena respuesta al tratamiento (11). En estos mismos pacientes, la demostracin de anticuerpos circulantes constituye tambin un signo de buen pronstico. Algunas formas clnicas de candidiasis se asocian a alteraciones de la inmunidad mediada por clulas como es el caso de la candidiasis mucocutnea crnica, en que existe una anergia cutnea a la candidina y en la que se ha descrito un factor bloqueante plasmtico que inhibe la transformacin linfocitaria. Al producirse la mejora con el tratamiento antifngico, desaparece tambin la produccin del factor de inhibicin de la migracin de los linfocitos (MIF) (12). En pacientes con SIdA, se ha comprobado que el nmero de portadores orales de levaduras aumenta en relacin inversa a la ratio de linfocitos Cd4+/Cd8+. Asimismo, la frecuencia y gravedad de la esofagitis por Candida en el SIdA se correlaciona con el grado de inmunodepresin de la enfermedad (13). Para algunas micosis se ha demostrado la importancia de ciertos factores raciales y genticos y as, las personas de raza filipina muestran mucha mayor susceptibilidad para presentar formas diseminadas de criptococosis, hecho que tambin se ha relacionado con la presencia del antgeno de histocompatibilidad HlA-A9 (14). 2.5. trastornos inmunolgicos en la infeccin por VIH-1 que predisponen a las infecciones fngicas Aunque el principal trastorno inmunolgico en la infeccin por VIH-1 se da en la inmunidad mediada por clulas, existen evidencias de disfuncin en muchos otros compartimentos involucrados en la respuesta inmunitaria, algunos de los cuales como hemos visto en captulos precedentes, desempean una funcin primordial en la defensa frente a las infecciones fngicas. En la infeccin por VIH-1 existen disfunciones en prcticamente todas las ramas de la
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Captulo 1
respuesta inmunitaria, incluyendo los linfocitos T y B, las clulas presentadoras de antgenos, las clulas natural killer y los neutrfilos. La disfuncin de los linfocitos Cd4+, tanto cuantitativa como cualitativa, es la anomala inmunolgica ms prominente en la infeccin por VIH-1 y las infecciones oportunistas que aparecen conforme avanza la enfermedad son primariamente debidas al trastorno en el nmero y/ o funcin de las clulas Cd4+ (15). Tambin resulta evidente durante todo el curso de la infeccin por VIH-1, la disregulacin del nmero y funcin de los linfocitos Cd8+, que adquieren un fenotipo anormal caracterizado por la expresin de marcadores de activacin y la ausencia de expresin de Cd25+ (16). las clulas de la lnea monocitos-macrfagos juegan un papel fundamental en la inmunopatognesis de la infeccin por VIH-1. Por un lado, actan como reservorios de la infeccin viral y su disfuncin contribuye a la disfuncin de los linfocitos Cd4+ y tambin a una disminucin de la capacidad defensiva del husped frente a los patgenos intracelulares (17,18). la funcionalidad de estas clulas se halla perturbada de mltiples formas en la infeccin por VIH-1, incluyendo su funcin de clula accesoria y esta disregulacin en la presentacin de antgenos puede a su vez causar una disminucin de la respuesta de los linfocitos Cd4+ (19). Asimismo, se han descrito anomalas inducidas por el VIH-1 en la ingesta de antgenos, en su capacidad oxidativa y en la quimiotaxis de las clulas del sistema mononuclear fagoctico (20,21-24), y como consecuencia dichas clulas tienen una menor capacidad para eliminar las levaduras intracelulares de especies de Candida (25,26), Toxoplasma gondii (27) e Histoplasma capsulatum (28). la infeccin por VIH-1 se asocia de forma invariable con hipergammaglobulinemia e hiperactivacin de los linfocitos B. A pesar de dicha hiperactivacin, la capacidad de los linfocitos B para responder a la estimulacin antignica se halla reducida (29,30). Adems, los linfocitos B secretan TnF-a e Il-6 que contribuyen a aumentar la replicacin viral (31-33). la activacin policlonal de los linfocitos B da lugar a la caracterstica hipergammglobulinemia de la infeccin por VIH-1
y tambin contribuye a la posibilidad de formacin de inmunocomplejos, cuya participacin en la patognesis de las infecciones micticas se ha comentado en captulos precedentes. durante todos los estados de la infeccin por VIH-1 es posible detectar disregulacin de los neutrfilos, que presentan diversos grados de activacin celular, aumento de su capacidad oxidativa, disminucin de su capacidad opsonizante (que aumenta conforme progresa la enfermedad), e incrementos en la produccin de citoquinas proinflamatorias (TNF-a e Il6) (34). la disfuncin neutroflica en los pacientes con infeccin por VIH-1 presenta evidentes connotaciones clnicas, cuyo ejemplo paradigmtico lo constituye el aumento en incidencia y gravedad de las infecciones por Candida, especialmente en mujeres. En un estudio que compar la capacidad de los neutrfilos de pacientes con infeccin por VIH-1 con los de controles normales con respecto a su capacidad para fagocitar y eliminar Candida albicans, los neutrfilos de los pacientes con SIDA mostraban similar capacidad fagoctica y para generar radicales de oxgeno, pero una mucha menor capacidad para eliminar Candida, lo que sugiere la existencia de algn defecto en su capacidad para eliminar el hongo por mecanismos no oxidativos (35). la infeccin por VIH-1, sobre todo en sus fases avanzadas se caracteriza por pancitopenia progresiva, atribuida a la inhibicin de la hematopoyesis por la accin del VIH-1 o de sus productos. En algunos pacientes, el descenso de los elementos formes de la sangre puede verse agravado por la frecuente utilizacin de frmacos, antirretrovirales o para el tratamiento o profilaxis de las infecciones oportunistas, que pueden condicionar una ulterior cada de las cifras de neutrfilos que predispone a la adquisicin de infecciones fngicas, especialmente por especies de Aspergillus (36). durante todo el curso de la infeccin por VIH-1 se observan trastornos en las clulas natural killer, trastornos que aumentan conforme progresa la enfermedad y que afectan tanto al nmero de subpoblaciones de dichas clulas como a su funcionalidad, lo que puede afectar a su actividad fungicida (37). Se ha mencionado ya la importancia de la inmunidad innata en la defensa frente a las infecciones fngicas. En este contexto, es preciso considerar las deficientes condiciones higinicas y la permanente
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agresin contra la barrera cutneo-mucosa que algunos de los pacientes con infeccin por VIH-1 presentan, como es el caso de colectivos con poco apoyo social, los pertenecientes a colectivos marginales y los usuarios de drogas por va parenteral (UdVP). Adems, las dermatosis tienen una mayor incidencia en la poblacin con infeccin por VIH-1 y en general, un curso ms rebelde al tratamiento (38). Todo ello contribuye a predisponer a estos pacientes a una mayor frecuencia de colonizacin y eventualmente de infeccin fngica. 3. HIstoRIA nAtuRAl DE lAs mIcosIs En lA InfEccIn PoR El VIRus DE lA InmunoDEfIcIEncIA HumAnA (VIH-1) la conocida frecuencia con que las infecciones fngicas complican el curso de los pacientes inmunodeprimidos, como los sometidos a quimioterapia antineoplsica o los que han sido sometidos a un trasplante de mdula sea o de rgano slido, era bien conocida en el momento en que hizo eclosin la epidemia de la infeccin por el VIH-1. As pues, y dado que el curso de la infeccin por el VIH-1 se caracterizaba por la aparicin de infecciones oportunistas y neoplasias, no result sorprendente que las micosis se constituyeran en importantes causas de infeccin oportunista en pacientes con SIdA (tabla 1).
la incidencia de cualquier infeccin fngica en pacientes inmunocomprometidos se halla influenciada sobre todo por el hbitat natural del hongo y por la alteracin en los mecanismos inmunitarios involucrados en la defensa frente a la infeccin fngica. As, las infecciones por hongos, que son ubicuos en el ambiente y que dependen de la existencia de inmunodepresin celular para causar enfermedad, son frecuentes en pacientes con SIdA y sirva como ejemplo la candidiasis mucocutnea y la criptococosis, as como la histoplasmosis y la coccidioidomicosis en determinadas reas geogrficas. Por otro lado, la candidiasis diseminada y la aspergilosis, que a pesar de la ubicuidad de sus agentes causales precisan para causar invasin del torrente sanguneo de la existencia concomitante de neutropenia grave, cuya existencia en el contexto del SIdA no es tan frecuente, no son tan caractersticas de la infeccin por VIH-1. El papel de la inmunidad celular en la patognesis de las infecciones superficiales por Pityrosporum y dermatofitos, que se hallan de forma frecuente en la piel humana como comensales, no est bien establecido. En el contexto de dichas infecciones, los factores locales como la humedad de la piel y el grado de recambio cutneo desempean probablemente un papel patognico ms importante (39). desde un punto de vista histrico existen, como hemos mencionado previamente, dos etapas bien diferen-
tabla 1. Enfermedades causadas por hongos en pacientes con infeccin por VIH-1. Patgeno Aspergillus spp. Blastomyces dermatitidis Candida spp. (predominantemente C. albicans) Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis Penicillium marneffei Pneumocystis jirovecii Sporothrix schenkii Enfermedad Traqueobronquitis, aspergilosis diseminada, aspergilosis pulmonar invasiva Infeccin pulmonar y/o diseminada, meningitis Candidiasis mucocutnea, candidiasis esofgica, candidemia, candidiasis pulmonar (nios) Enfermedad diseminada y/o pulmonar Meningitis, neumona, infeccin diseminada Infeccin diseminada, neumona neumona, lesiones cutneas, lesiones orolarngeas lesiones cutneas, infeccin diseminada (Sudeste asitico, Tailandia) Neumona, en enfermedad avanzada y con profilaxis, presentaciones atpicas (afeccin multiorgnica) lesiones cutneas difusas, poliartritis
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ciadas en las infecciones fngicas asociadas a la infeccin por el VIH-1, la etapa pre-TARgA en la que dichas infecciones tenan un gran protagonismo en trminos de morbilidad y mortalidad y una etapa post-TARgA con incidencia decreciente en los pases en que dicho tratamiento se ha implementado de manera generalizada. Es bien conocida la distribucin geogrfica de algunas micosis invasivas y es tambin conocido que la epidemia de la infeccin por VIH-1 ha aumentado la incidencia de las micosis con mbito geogrfico restringido y en ocasiones ha ampliado el mismo. Esbozaremos en primer lugar la importancia de la geografa en las micosis relevantes en la infeccin por VIH-1. 3.1. la importancia de la geografa en las micosis asociadas a la infeccin por VIH-1 La distribucin geogrfica diferenciada de las micosis tiene un impacto sobre su presentacin en pacientes con infeccin por VIH-1. En Europa y en Estados Unidos de Amrica la neumona por Pneumocystis jirovecii (antes Pneumocystis carinii) y la candidiasis esofgica, dos infecciones fngicas invasivas, se hallan entre las condiciones definitorias de SIDA ms frecuentemente diagnosticadas. Adems, en los pases industrializados, ambas patologas frecuentemente conducen al diagnstico de la infeccin por VIH-1. Por otro lado, en pases tropicales o subtropicales las infecciones por Cryptococcus neoformans y las micosis endmicas como Histoplasma capsulatum o Penicillium marneffei suelen ser muy frecuentes, aunque no existen datos fiables de incidencia, sobre todo en reas rurales (40). otras infecciones fngicas, sobre todo las infecciones superficiales como candidiasis oral o vaginal, dermatomicosis y onicomicosis son extraordinariamente prevalentes y en los pases del Sudeste asitico, la infeccin diseminada por P. marneffei es la infeccin fngica oportunista ms frecuente junto con la criptococosis. A pesar de ello, la penicilinosis no se halla incluida dentro de las enfermedades definitorias de SIdA, aunque en la prctica, en dicha rea endmica, se la considera como tal (41,42). la histoplasmosis diseminada se incluy pronto como una condicin definitoria de SIDA. Inicial-
mente se detectaron pocos casos de histoplasmosis, fundamentalmente porque la epidemia en sus inicios se hallaba restringida a individuos de hbitat predominantemente urbano, pero con la extensin de la misma hacia las reas endmicas de histoplasmosis del centro y Sudeste de EE.UU., se describieron un numero creciente de casos e incluso se observaron casos de histoplasmosis diseminada progresiva fuera de sus reas de endemicidad (43,44). de forma similar, la coccidioidomicosis se convirti en un problema importante para los pacientes con infeccin por VIH-1 residentes en las reas endmicas del Sur de California y Arizona (45). 3.2. las infecciones fngicas en la poca pre-tARGA Al principio de la epidemia de infeccin por el VIH-1 en 1981, las primeras observaciones correlacionaron la aparicin de candidiasis oral con la aparicin de neumona por Pneumocystis (46). desde entonces, la correlacin entre candidiasis mucocutnea (oral, vaginal o esofgica) y la progresin a SIdA ha sido ampliamente documentada y la candidiasis oral ha sido considerada como un parmetro predictor independiente de progresin a SIdA (47). Aunque la neumona por Pneumocystis se considera actualmente una infeccin fngica, no responde al tratamiento antifngico, excepto a la caspofungina que es extraordinariamente potente frente a P. jirovecii en modelos de animales inmunodeprimidos (48) y por tanto, no ser ulteriormente considerada en el contexto de la presente revisin. En pacientes con infeccin por VIH-1, la aparicin de infecciones fngicas se correlaciona con el grado de deplecin de linfocitos Cd4+ (tabla 2), aunque en reas endmicas, la exposicin a hongos dimrficos constituye tambin un factor clave. En la definicin revisada de caso de SIdA del ao 1993, diversas infecciones fngicas constituan condiciones definitorias de SIdA incluyendo la candidiasis esofgica, de trquea, bronquios o pulmonar, la coccidioidomicosis extrapulmonar, la criptococosis extrapulmonar, la histoplasmosis extrapulmonar y la neumona por
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tabla 2. Infecciones fngicas en el curso de la infeccin por VIH-1. Infeccin Aspergilosis invasiva Blastomicosis Candidiasis (mucosa)* Coccidioidomicosis Criptococosis Histoplasmosis Paracoccidioidomicosis Penicilinosis cD4+ asociado con la enfermedad clnica (clulas/mm3) 50-100 < 200 < 300 o durante el sndrome retroviral agudo < 250 < 200 < 200 < 100 < 200
la candidiasis resistente a los azoles se asocia generalmente a recuentos de linfocitos Cd4+ < 50 clulas/mm3
Pneumocystis (tabla 1) (49). no obstante, la candidiasis traqueal y pulmonar es muy infrecuente en los pacientes con infeccin por VIH-1, mientras que otras infecciones fngicas muy prevalentes en reas geogrficas restringidas (como la infeccin por P. marneffei) no se hallan incluidas en la definicin de SIdA de los Centers for Disease Control and Prevention (41,42). Por otro lado, las aspergilosis invasivas, la zigomicosis, la mucormicosis y la esporotricosis se han descrito con incidencia decreciente en el contexto del SIdA desde principios de la dcada de los noventa, as como tambin existen descripciones anecdticas de infecciones fngicas ms infrecuentes como las fusariosis o las tricosporiasis (50-57). 3.2.1. Micosis superficiales o mucocutneas en la infeccin por VIH-1 Entre stas se incluyen las candidiasis, las dermatofitosis y las infecciones por Malassezia. Candida spp. es la causa ms frecuente de infeccin fngica en los pacientes con infeccin por VIH-1 y se estima que hasta un 90% de los mismos presentarn candidiasis (incidencia estimada para la candidiasis orofarngea) en algn momento de su evolucin (58). la tasa de portadores orales de Candida spp. en pacientes con infeccin por VIH-1 se aproxima al 100% (59,60) y la candidiasis oral suele ocurrir cuando el recuento de linfocitos Cd4+ cae por debajo de 300 clulas/mm3 (61). En las mujeres con infeccin por VIH-1, existen tasas superio-
res de colonizacin vaginal por Candida spp., y aunque se supone que existe una mayor tasa de candidiasis vaginal que en las mujeres no infectadas, ello no se halla probado de manera definitiva (62). En las mujeres, la candidiasis vaginal a menudo precede a la candidiasis orofarngea (63). En un estudio reciente, se hall que los niveles basales de carga viral se correlacionaban con la prevalencia basal de candidiasis oral y dichos niveles eran un mejor predictor de la enfermedad oral que el recuento de Cd4+ en estadios tempranos de la infeccin por VIH-1 (64). la infeccin por candidas suele presentarse como candidiasis orofarngea, esofgica (10-20% de los pacientes) y vulvovaginal (30-60% de las mujeres infectadas) y slo muy raramente da lugar a enfermedad invasiva manifestada por candidemia, que suele presentarse como una infeccin de adquisicin nosocomial en pacientes con SIdA avanzado, instrumentalizados con catteres y/o neutropnicos (65). la afeccin cutnea puede incluir intertrigo, foliculitis, paroniquia y/u onicomicosis (66-68). la candidiasis traqueal, bronquial y pulmonar suele ocurrir como un evento final en la evolucin de la enfermedad. la especie ms frecuente de Candida aislada a partir de las mucosas de pacientes con infeccin por VIH-1 es Candida albicans que causa alrededor del 80% de las infecciones clnicamente significativas, pero otras especies como C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. parapsilosis, C.(Torulopsis) glabrata, C. krusei o la nueva especie C. dubliniensis pueden llegar a causar hasta el 20% de las
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infecciones (58). de hecho, las especies no-albicans raramente causan infeccin clnicamente significativa en ausencia de infeccin simultnea por C. albicans, pero su frecuencia de aislamiento ha ido en ascenso desde un 3-4% a finales de la dcada de los ochenta (58). De forma consistente con la progresin de la enfermedad en la poca pre-TARgA, la incidencia de candidiasis oral en los pacientes con infeccin por VIH-1 oscilaba del 0% al 63% en pacientes asintomticos, al 43-78% en pacientes con complejo relacionado con el SIdA, y a un 54% al 93% en pacientes con SIdA (69). la forma clnica de presentacin ms frecuente es la candidiasis seudomembranosa (muguet), mientras que otras formas clnicas como la candidiasis eritematosa (o atrfica), la hipertrfica (o hiperplsica) y la queilitis angular son tambin frecuentes. La forma atrfica que se presenta como placas eritematosas en la bveda bucal frecuentemente pasa clnicamente desapercibida (70). Con la masiva utilizacin de los derivados azlicos, la candidiasis resistente al fluconazol emergi como un problema importante a mitad de la dcada de los noventa y en este momento, de un 5% a un 10% de las infecciones por Candida, tanto albicans como no-albicans, en pacientes con infeccin avanzada por VIH-1, eran producidas por especies resistentes al fluconazol (71). El factor predisponente ms importante en la mayora de los casos era la exposicin previa a derivados azlicos. Aunque la incidencia de infecciones por dermatofitos no parece aumentada en los pacientes con infeccin por VIH-1, suele existir afeccin extensa del cabello, uas y de la propia piel (61). Trychophyton rubrum puede producir una queratodermia palmoplantar grave similar a la queratodermia blenorrgica (68). las infecciones ungueales por dermatofitos pueden ser graves y de difcil tratamiento y la onicomicosis subungueal proximal afecta de forma predominante a pacientes con infeccin por VIH-1 (68,72-74). la pitiriasis versicolor suele ser muy extensa en los pacientes con infeccin por VIH-1 y el organismo causal, Malassezia furfur (Pytirosporum ovale) puede tambin causar una foliculitis pruriginosa generalizada (61). Se cree que la dermatitis seborreica se halla desencadenada o est exacerbada por Pityrosporum spp. (75, 76) y aparece con una frecuencia 10-30 veces mayor en los pacientes con infeccin por VIH-1
(77), afectando predominantemente el tronco, ingles y extremidades (78). Adems, en estos pacientes la dermatitis seborreica es ms inflamatoria y son tpicas las lesiones recalcitrantes y ocasionalmente pigmentarias, correlacionndose su gravedad con la evolucin de la infeccin por VIH-1 (77,79). 3.2.2. micosis sistmicas en la infeccin por VIH-1 (tabla 1) la criptococosis era una de las cuatro infecciones oportunistas con mortalidad elevada ms frecuentes en pacientes con SIdA en la poca pre-TARgA, junto con la neumona por P. jirovecii, la infeccin por citomegalovirus y la infeccin por Mycobacterium avium complex. Es causada por Cryptococcus neoformans var neoformans (serotipos A y d), que es una levadura dimrfica, encapsulada, de distribucin ubicua. Tpicamente, causa meningoencefalitis en pacientes con SIdA avanzado y con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 clulas/mm3 (80). Al principio de la epidemia de infeccin por VIH-1, la tasa de incidencia de criptococosis se hallaba entre el 5% y el 8% de los casos, pero en aos posteriores dicha tasa se redujo hasta el 2-3% de los pacientes debido al uso generalizado de los preparados azlicos (81-89). la criptococosis constitua en la poca pre-TARgA la infeccin fngica ms grave y la supervivencia media de los pacientes con SIdA y criptococosis era menor de ocho meses (85). la prstata es probablemente el reservorio del organismo, lo que haca imposible su erradicacin y obligaba a una terapia supresora indefinida (56). Histoplasma capsulatum es un hongo dimrfico que en el sujeto inmunocompetente da lugar a una infeccin autolimitada y leve, pero que en pacientes inmunodeprimidos produce una enfermedad prolongada y grave. Es una enfermedad endmica en los valles de los ros Mississippi y ohio y en algunas partes de Amrica Central y del Sur. Se han descrito brotes epidmicos, alguno de los cuales ha afectado a pacientes con infeccin por VIH-1 (90). la histoplasmosis afecta a un 2-5% de los pacientes con SIdA que viven en reas endmicas, pero se ha descrito en hasta el 25% de los pacientes procedentes de ciuda-
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des como Indianpolis (Indiana, EE.UU.) (91,92). En algunas localizaciones de las reas endmicas para histoplasmosis, sta se ha descrito como una de las infecciones oportunistas ms frecuentes entre los pacientes con SIdA. no obstante, se han observado tambin mltiples casos de histoplasmosis en pacientes con infeccin por VIH-1 que residan fuera de las reas consideradas endmicas para la infeccin. En pacientes con SIdA se presenta como una infeccin diseminada en el 95% de los casos y en un 85% de los mismos aconteca en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 clulas/mm3 (40). Coccidiodes immitis es un hongo dimrfico que es endmico en el Suroeste de EE.UU., Mxico y Amrica Central y del Sur (93). En Arizona, era la tercera infeccin oportunista ms frecuentemente diagnosticada, afectando a un 3% de los pacientes con infeccin por VIH-1 entre 1990 y 1995, tasa diez veces mayor a la de la poblacin general de EE.UU. (63,94,95). no obstante, al igual que suceda con la histoplasmosis, casi la mitad de los pacientes con SIdA e infeccin por C. immitis se diagnosticaron fuera de las reas conocidas de endemicidad (96). la coccidioidomicosis suele aparecer cuando el recuento de linfocitos Cd4+ cae por debajo de los 250 clulas/mm3 (97). Mientras que en pacientes inmunocompetentes, la coccidioidomicosis es una enfermedad autolimitada y asintomtica en el 60% de los sujetos, en pacientes con SIdA es diseminada en un 30% de los pacientes y afecta al Sistema nervioso Central en ms del 10% (98). la mortalidad en las primeras series descritas era elevada (42%) a pesar del tratamiento antifngico (97). la infeccin diseminada por Penicillium marneffei, que es un hongo dimrfico endmico en el Sudeste asitico y China, es una importante infeccin oportunista en esta rea del planeta, donde constitua la infeccin fngica ms frecuente, siendo la mayora de casos comunicados procedentes de Tailandia (41). En el norte de Tailandia, el 7% de los pacientes con SIdA tena penicilinosis situndose como la tercera infeccin oportunista ms frecuente en dicho pas (99). Se han descrito tambin casos de penicilinosis en pacientes con infeccin por VIH-1 de otras localizaciones geogrficas, despus
de la exposicin accidental al hongo en un rea endmica (100,101). Suele presentarse como una infeccin diseminada en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 clulas/mm3 (41). la aspergilosis es una infeccin fngica infrecuente pero a menudo mortal en pacientes con infeccin por VIH-1, en los que puede producir infecciones cutneas primarias (102,103) o aspergilosis pulmonar invasiva. la incidencia de aspergilosis en los pacientes con infeccin por VIH-1 se ha estimado en 3,5 casos por 1.000 pacientes-ao y se han descrito dos grandes patrones de enfermedad: aspergilosis pulmonar invasiva y aspergilosis bronquial obstructiva o traqueobronquitis necrotizante (51,52). Esta ltima suele aparecer en pacientes con menos de 50 linfocitos Cd4+/mm3, neutropnicos o en tratamiento con corticosteroides (54). Como factores de riesgo adicionales se han descrito el consumo de marihuana y el tabaquismo. la supervivencia media tras un episodio de aspergilosis era de tres meses y solo el 26% de pacientes haba sobrevivido ms de un ao (104). la blastomicosis es una infeccin fngica infrecuente en pacientes con SIdA, incluso en el rea endmica del medio oeste de EE.UU, causada por Blastomyces dermatitidis. Suele presentarse como una lesin pulmonar cavitada o una infeccin diseminada, con afeccin del Sistema nervioso Central y rpidamente progresiva, que puede adoptar un curso fulminante y mortal en un 40% de los pacientes con SIdA (105). Suele afectar a pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 200 clulas/mm3 (2). la paracoccidioidomicosis asocidada al SIdA se ha descrito en pacientes de Brasil, Venezuela y Colombia (106), y en Brasil su incidencia se asume que es del 0,02%. la infeccin por Paracoccidiodes brasiliensis es un evento tardo en el contexto de la infeccin por VIH-1 y los pacientes suelen tener recuentos de Cd4+ inferiores a 100 clulas/mm3. En los pacientes con infeccin por VIH-1 se asume que la infeccin representa la reactivacin de una infeccin latente con manifestaciones respiratorias y de la cavidad oral (2). A pesar del tratamiento antifngico la mortalidad es superior al 20% de los casos (40). la esporotricosis es una micosis granulomatosa crnica causada por el hongo dimrfico Sporothrix schenckii, que en pacientes con infeccin por VIH-1 y deplecin grave de
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linfocitos Cd4+ causa infeccin diseminada asociada a lesiones cutneas (que suelen ser las lesiones iniciales) y poliartritis (107). Pseudallescheria boydii se ha descrito como causa de infeccin diseminada en pacientes con SIdA e histolgicamente puede ser indistinguible de Aspergillus (106). 3.3. las infecciones fngicas en la poca posttARGA El TARgA suele, con los actuales estndares de tratamiento, suprimir la replicacin del VIH-1 y secundariamente mejorar la inmunidad celular en ms del 60% de los pacientes. los pacientes que responden, presentan aumentos muy importantes en sus recuentos de linfocitos Cd4+ concomitantemente a la supresin de la replicacin viral por debajo de los lmites de la detectabilidad de los tests actualmente en uso. los incrementos de linfocitos Cd4+ y Cd8+ parecen tener lugar en dos fases (108,109). la primera fase ocurre en las primeras 8-12 semanas de tratamiento y se observa un rpido incremento de linfocitos Cd4+, que se cree debido a la redistribucin en la circulacin, a partir del tejido linfoide, de los linfocitos previamente atrapados en los ganglios linfticos por la inflamacin caracterstica de la replicacin del VIH-1. As pues, la mayora de estos linfocitos son clulas memoria. la segunda fase de la respuesta de linfocitos T es un aumento ms lento pero continuado de clulas Cd4+, probablemente secundario a nueva produccin tmica y tambin a la divisin perifrica de las clulas en ausencia del efecto citoltico y de secuestro que tiene la replicacin del VIH-1. Como promedio, el aumento de linfocitos Cd4+ es de 100-150 clulas/mm3 en los primeros seis meses, con un aumento sostenido posterior durante aos si la respuesta al tratamiento contina (108,110). no todos los pacientes que reciben TARgA responden de forma ptima y as, entre el 5-15% presentan slo incrementos modestos de Cd4+ a pesar de una excelente supresin viral (108). otros tienen un fallo virolgico manifiesto, a pesar de una respuesta inmunolgica adecuada y presumiblemente este subgrupo de pacientes tiene cepas virales resistentes y en ellos, es de presumir una menor duracin de la respuesta inmunolgica (111). Ambos subgrupos de pacientes tie-
nen con toda probabilidad, algn riesgo de presentar infecciones oportunistas, lo cual resulta trascendente en el momento en que pueda plantearse la supresin de las profilaxis secundarias o el tratamiento de mantenimiento de infecciones fngicas previas. 3.3.1. Impacto del tARGA en la epidemiologa de las micosis oportunistas El patrn de las infecciones oportunistas de la cavidad oral en la poca TARgA ha mostrado un decremento sustancial con respecto a su incidencia en la poca preTARgA, aunque en algunos estudios dicha disminucin no llegara a adquirir significacin estadstica (112). Durante un periodo de un ao, se hall una disminucin del 30% al 4% en la prevalencia de candidiasis oral con una tendencia a la disminucin en la frecuencia de aislados de C. albicans resistente al fluconazol (113). En un estudio observacional en la etapa inicial de la poca TARgA en que a pacientes con infeccin avanzada por VIH-1 se les aadi ritonavir, se observ una disminucin significativa de la presencia de candidiasis oral que corri paralela a la disminucin de la carga viral del VIH-1 (114). Asimismo, en un estudio espaol que incluy 1.115 pacientes (la mayora usuarios de drogas por va parenteral), se observ el efecto protector de la administracin de TARgA sobre la candidiasis esofgica, aunque en este estudio no pudo desligarse dicho efecto beneficioso de una mejor adherencia a la profilaxis con fluconazol (115). Existen mltiples observaciones acerca de la resolucin de la candidiasis esofgica resistente al fluconazol tras el inicio del TARgA (116,117) y en la mayora de ellos, el tratamiento supresivo puede interrumpirse. no obstante, el tratamiento de combinacin antirretroviral tiene poco impacto en la recidiva de la candidiasis oral si no se acompaa de una disminucin significativa de la carga viral del VIH-1 y de un incremento sostenido del recuento de linfocitos Cd4+ (118,119). Por tanto, la supresin de la replicacin del VIH-1 y la reconstitucin inmunolgica con el TARgA es probablemente la mejor estrategia para la profilaxis primaria y secundaria de la candidiasis en todas sus formas clnicas (113,120). En un estudio reciente sobre 1.322 pacientes con criptococosis se hall que el 89% de los casos esta-
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ba asociado a infeccin por VIH-1 (121). Ello queda ejemplificado con datos procedentes del San Francisco General Hospital, donde de todos los pacientes diagnosticados de criptococosis en 1998 y 1999, el 40% estaban diagnosticados de infeccin por VIH-1 pero no realizaban seguimiento clnico activo y por tanto, no podan beneficiarse de acceso al TARGA; el 12% nunca haba recibido tratamiento antirretroviral, otro 12% eran pacientes no adherentes al tratamiento, un 26% reciban tratamiento subptimo y slo el 10% de los pacientes se hallaba recibiendo un tratamiento ptimo en el momento del diagnstico (122). dado que menos de un tercio de dichos pacientes se hallaban recibiendo tratamiento antirretroviral antes del diagnstico, pareca evidente que los pacientes con infeccin por VIH-1 que desarrollan criptococosis en la poca TARgA tienen un acceso limitado al sistema de salud y consecuentemente al tratamiento antirretroviral. los datos disponibles respecto a la prevalencia de las micosis sistmicas en la poca TARgA coinciden en sealar una disminucin muy importante de su incidencia en los pacientes con infeccin por VIH-1 (3,123). datos procedentes de San Francisco, sealan que entre 1995 y 1997 se produjo un descenso del 56% en el diagnstico de meningitis criptoccica (98). En nuestro medio, se han documentado descensos similares y en la actualidad resulta una rareza el diagnstico de una criptococosis en pacientes con infeccin por VIH-1 si exceptuamos aquellos en que dicha infeccin constituye la manifestacin inicial de la enfermedad. Aunque no existen datos disponibles similares para las micosis endmicas, probablemente la situacin en el contexto de la utilizacin generalizada del TARgA debe ser similar. Hasta el momento presente existen evidencias razonablemente bien establecidas sobre la seguridad de la suspensin de las profilaxis primaria frente a P. jirovecii, infeccin diseminada por Mycobacterium avium complex y toxoplasmosis (124,125). dicho supuesto puede llevarse a cabo siempre y cuando el recuento de linfocitos Cd4+ experimente un incremento por encima de un determinado dintel de seguridad y que dicho aumento sea sostenido durante tres a seis meses (126). El dintel de seguridad establecido vara en funcin de la infeccin oportunista de que se trate y as se ha fijado en 200
Cd4+/mm3 o mayor para la neumona por Pneumocystis, 100 Cd4+/mm3 o mayor para la toxoplasmosis y 50 Cd4+/mm3 o mayor para la infeccin por Mycobacterium avium complex (124). La retirada de la profilaxis secundaria parece tambin segura en pacientes con retinitis por CMV cuando el recuento de linfocitos Cd4+ aumenta por encima de 100 150 clulas/mm3 durante tres a seis meses, en ausencia de lesiones que comprometan la visin (127). Estas recomendaciones han sido promulgadas por las guas de la United States Public Health Service-Infectious Diseases Society of America para la prevencin de las infecciones oportunistas y en la actualidad forman parte de la rutina asistencial de los pacientes con infeccin por VIH-1 (127). Conforme se generan nuevos datos parece evidente que las micosis se comportan de forma similar. las evidencias iniciales sobre la seguridad de la suspensin de la profilaxis secundaria frente a la meningitis criptoccica tras una buena respuesta inmunolgica al TARgA en grupos reducidos de pacientes fue esperanzadora (128,129). En un estudio reciente llevado a cabo en Tailandia, los pacientes fueron randomizados a continuar o interrumpir la profilaxis secundaria cuando el recuento de linfocitos Cd4+ haba aumentado a ms de 100 clulas/mm3 y se haba logrado y mantenido la indetectabilidad del ARn del VIH-1 de forma sostenida durante al menos tres meses (130). Tras 48 semanas de seguimiento no se detectaron recidivas de meningitis criptoccica en ninguno de los dos grupos de pacientes. dichos datos han sido confirmados por los resultados de un estudio observacional, cooperativo, multinacional, que incluy 100 pacientes a los que se suspendi la profilaxis secundaria frente a C. neoformans y en los que se observaron cuatro recidivas de meningitis criptoccica tras un seguimiento de 28 meses (131). Resulta llamativo sealar que el antgeno criptoccico se elev precozmente tras la suspensin del tratamiento de mantenimiento en tres de los cuatro pacientes que presentaron recidiva, lo que sugiere que su determinacin seriada puede resultar til para monitorizar a los pacientes a los que se ha interrumpido la profilaxis secundaria anticriptoccica. No existen evidencias sobre si la profilaxis secundaria para la coccidioidomicosis puede suprimirse de for-
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ma segura en pacientes con infeccin por VIH-1 tras la instauracin del TARgA y existe un nico caso descrito en el que tras un incremento significativo del recuento de linfocitos Cd4+ (> 300 clulas/mm3) se produjo recidiva de la enfermedad tras la suspensin de la profilaxis secundaria (94). Por tanto, dada la ausencia de datos y la elevada tasa de recidivas de la coccidioidomicosis en pacientes sin infeccin por VIH-1, se prefiere el mantenimiento de una supresin a largo plazo en estos pacientes. Tampoco existen evidencias adecuadas sobre la posibilidad de recidiva de la penicilinosis tras una adecuada reconstitucin inmunolgica. En un estudio efectuado en Taiwn, se suspendi la profilaxis secundaria con itraconazol a nueve pacientes con SIdA y penicilinosis previa. la suspensin se produjo cuando el recuento de linfocitos Cd4+ ascendi a 85 clulas/mm3 y tras quince meses de seguimiento no se observ recidiva alguna (132). Recientemente, en un estudio observacional, prospectivo, que incluy 32 pacientes con histoplasmosis diseminada a los que se suspendi la profilaxis secundaria, no se observ durante un seguimiento de 24 meses ningn episodio de recidiva (133). Todos los pacientes que se incluyeron en el estudio tenan un recuento de linfocitos Cd4+ superior a 150 clulas/mm3, hemoculltivos y cultivos de orina negativos y un nivel de antgeno de Histoplasma en suero inferior a 4,1 unidades (133). 3.3.2. sndrome de reconstitucin inmunolgica en el contexto de las micosis invasivas El sndrome de reconstitucin inmunolgica es una entidad reconocida a raz de la implementacin generalizada del TARgA, que suele aparecer durante los tres primeros meses de tratamiento antirretroviral y que se caracteriza por un estado inflamatorio, inducido por el sistema inmune recientemente restaurado, dirigido contra patgenos que han infectado previamente al paciente con infeccin por VIH-1. Se ha descrito en el contexto de la infeccin por Mycobacterium avium complex (133) y tambin en conjuncin con tuberculosis, retinitis por citomegalovirus, infeccin por virus de la hepatitis C y virus de la hepatitis B, infecciones fngicas (criptococosis e histoplasmosis), herpes zster, leucoencefalopata multifocal progresiva e incluso asociado a enfermedades malig-
nas y de etiologa no infecciosa (134). El sndrome de reconstitucin inmunolgica suele caracterizarse, desde un punto de vista clnico, por presentar manifestaciones atpicas comparado con la presentacin clsica en pacientes con SIdA; en el caso de la infeccin por Mycobacterium avium complex suele aparecer linfadenitis en ausencia de bacteriemia, enfermedad extraocular y vtrea en el caso de la infeccin por citomegalovirus y lesiones captantes de contraste en el caso de la leucoencefalopata multifocal progresiva (134). de forma similar, el sndrome de reconstitucin inmune asociado a criptococosis se presenta con localizaciones infrecuentes y con manifestaciones clnicas bizarras. El intervalo entre el inicio del TARgA y el sndrome de reconstitucin inmune ha oscilado entre siete das y quince meses y el episodio de criptococosis haba sido diagnosticado entre un mes y un ao antes del inicio del rgimen TARgA (135137). El sndrome de reconstitucin inmune incluso apareci mientras la mayora de los pacientes se hallaban recibiendo tratamiento antifngico adecuado. Cuatro de siete pacientes tenan linfadenitis cervical y mediastnica como forma de presentacin (136,137). El diagnstico se estableci mediante histologa que demostr la presencia de criptococos y en todos los casos se hall positividad del antgeno criptoccico a ttulos elevados en sangre, pero no en lCR. los cultivos de lCR, tisulares y los hemocultivos fueron negativos en todos los pacientes. El tratamiento de los pacientes consisti en la continuacin de la terapia antifngica y la administracin de corticoides o antiinflamatorios no esteroideos. En otras ocasiones el resultado de la exuberante respuesta inflamatoria se manifiesta como exacerbaciones paradjicas del cuadro menngeo. Recientemente, se han descrito cinco pacientes que en un intervalo de entre dos y once meses de iniciado el TARgA, de forma concomitante o poco despus del diagnstico de criptococosis, experimentaron eventos caracterizados por inflamacin licuoral estril (138,139). El denominador comn de todos estos casos es el aumento de la inmunidad celular, que paradjicamente empeor la respuesta clnica debido a la gran carga antignica de los pacientes. dichos antgenos pueden corresponder a remanentes no viables de una infeccin bien tratada o a organismos
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vivos frente a los que existe una respuesta subclnica en el paciente inmunodeficiente, pero que eventualmente adquiere expresividad clnica cuando tiene lugar la restauracin inmunolgica. Existe una descripcin similar en un paciente con histoplasmosis que present linfadenitis al inicio del TARgA (140). Para otras micosis endmicas, no se ha descrito el mismo fenmeno, pero no existe razn alguna para creer que se comporten de forma distinta. no obstante, podra ocurrir que las manifestaciones del sndrome de reconstitucin inmune sean muy sutiles y autolimitadas y por ello escapen al diagnstico o se confundan con un efecto adverso frmacolgico o un fracaso del tratamiento de la infeccin oportunista inicial. 4. AsPEctos tERAPutIcos GEnERAlEs En lAs mIcosIs AsocIADAs A lA InfEccIn PoR VIH-1 El tratamiento de las infecciones fngicas asociadas a la infeccin por VIH-1, que ser detallado en posteriores captulos, no ha experimentado cambios
sustanciales en los ltimos aos, a pesar de la disponibilidad de nuevos frmacos tales como la caspofungina y el voriconazol que pueden contribuir a un tratamiento ms efectivo de las infecciones fngicas oportunistas, especialmente de aqullas causadas por hongos resistentes. Un aspecto muy importante en el tratamiento antifngico son las interacciones farmacolgicas entre los antifngicos y los frmacos antirretrovirales, que son frecuentes y que deben considerarse de forma exhaustiva, especialmente si ambas familias de frmacos deben ser administrados de forma concomitante durante periodos prolongados de tiempo (40). las interacciones ms frecuentes se hallan esquematizadas en la tabla 3. El aspecto de la terapia antifngica que mayor cambio ha experimentado ha sido el concepto de profilaxis secundaria, puesto que la profilaxis secundaria de muchas infecciones fngicas puede en los momentos actuales ser suprimido de forma temporal o perma-
tabla 3. Interacciones farmacolgicas de los antifngicos con frmacos frecuentemente utilizados en pacientes con infeccin por VIH.
frmaco
Rifampicina Rifabutina Fenitona (Phen) Carbamacepina Efavirez (EFV) nevirapina (nVP) delavirdina (dlV) Indinavir (IdV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Nelfinavir (NFV) didanosina (ddI) Zidovudina (ZdV)
Antifngicos
Ketoconazol (KEt) KET KET Phen -- KET KET nd NVP DLV IDV nd nd nd KET nd fluconazol (flu) FLU FLU Phen -- FLU FLU EFV nd nd IDV RTV nd nd nd ZDV Itraconazol (ItR) ITR ITR Phen -- ITR ITR nd nd nd IDV RTV nd nd ITR nd Voriconazol (VoR) VOR VOR Phen -- VOR VOR nd nd nd SC nd nd nd nd nd caspofungina (cAs) CAS CAS CAS nd CAS CAS nd nd nd nd SC nd nd
ND: datos no disponibles; NC: sin cambios; : aumento o disminucin de la concentracin srica
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nente en aquellos pacientes que presentan una mejora marcada de sus parmetros inmunolgicos y un control efectivo de la replicacin del VIH-1 (40,98). la suspensin del tratamiento de mantenimiento es segura para la meningitis criptoccica, la histoplasmosis, la penicilinosis y la candidiasis oral o esofgica recidivante, pero no puede necesariamente generalizarse a todas las infecciones fngicas invasivas. El clnico a cargo de pacientes con SIdA debe estar alerta cuando inicie TARgA a pacientes con infecciones fngicas invasivas recientes, puesto que en ocasiones pueden presentar un deterioro paradjico de su situacin clnica a pesar de un control adecuado de la replicacin viral y de una mejora sustancial en su recuento de linfocitos Cd4+ (40,98). dichos cuadros, que se han observado sobre todo en la criptococosis, estn enmarcados dentro del sndrome de reconstitucin inmune, y no deben hacer sospechar al terapeuta fracaso del tratamiento de la infeccin oportunista ni reaccin adversa a frmacos, supuestos ambos que podran conducir a una modificacin o suspensin errnea de alguno de los tratamientos del paciente. Parece obvio sealar que la epidemia de infeccin por VIH-1 contina y que por tanto, los terapeutas deben estar vigilantes ante las diversas formas de las infecciones fngicas invasivas, pero resulta tambin obvio que la epidemiologa actual de las micosis demuestra el xito conseguido gracias al TARgA y por tanto, permite decir que el mejor tratamiento antifngico en el contexto de las micosis asociadas a la infeccin por VIH-1 es aquel tratamiento combinado antirretroviral que conduzca a la ptima reconstitucin inmunolgica. El TARgA ha permitido curar las infecciones micticas en pacientes con infeccin por VIH-1, un objetivo que pareca quimrico hace tan slo diez aos. A pesar del optimismo actualmente existente con respecto al futuro de las infecciones oportunistas, debemos recordar que ste se basa en el mantenimiento continuado del xito del tratamiento antirretroviral; si ste fracasa, es posible que asistamos a un nuevo resurgir de las infecciones oportunistas incluyendo las micosis.
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Captulo 2
captulo 2 ASpecTOS MicROBiOlGicOS de lAS inFecciOneS FnGicAS en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH
Juan Luis Rodrguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella
1. IntRoDuccIn las infecciones fngicas pueden considerarse entre las enfermedades oportunistas ms frecuentes en pacientes infectados por el VIH. desde que a mediados de la dcada de los 90 del siglo XX se introdujo la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART, del ingls Highly Active Antiretroviral Therapy), la prevalencia de las micosis ha descendido notablemente. no obstante, en los pases subdesarrollados o en vas de desarrollo, que no pueden pagar el elevado coste que tiene esta terapia, las infecciones fngicas siguen constituyendo una de las principales complicaciones (1). las micosis por Candida, particularmente la candidiasis orofarngea, la pneumocistosis (infecciones por Pneumocystis jirovecii, anteriormente conocido como P. carinii), las infecciones por Cryptococcus neoformans, y las infecciones por hongos endmicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Penicillium marneffei, principalmente) son las infecciones por hongos ms frecuentes en este tipo de enfermos. la mayora de las infecciones por hongos en el paciente VIH son micosis invasoras de mal pro-
nstico, si no se tratan adecuadamente o si no se recupera el sistema inmunolgico. Por ello, deben realizarse esfuerzos para diagnosticar estas infecciones de forma fiable y precoz. Algunas de ellas son de fcil diagnstico por el cuadro clnico caracterstico o por la elevada rentabilidad del examen histolgico o de las tcnicas microbiolgicas tradicionales. otras sin embargo, son ms de difciles de detectar con las tcnicas convencionales, por lo que se han desarrollado mtodos alternativos de rentabilidad variable (2,3). En este captulo se incluye una revisin sobre el diagnstico microbiolgico de las micosis en enfermos VIH positivos. El texto se divide en dos secciones principales. En la primera de ellas, se aborda el diagnstico microbiolgico tradicional, incluyendo la toma de muestras, exmenes directos, cultivos y estudios de sensibilidad, haciendo hincapi en los aspectos ms problemticos y novedosos. En la segunda parte, se analizan los mtodos diagnsticos alternativos al estudio microscpico y cultivo tradicionales, como los estudios serolgicos, la deteccin de molculas fngicas y la aplicabilidad diagnstica de las nuevas tcnicas basadas en la biologa molecular.
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2. mtoDos DIAGnstIcos conVEncIonAlEs los mtodos microbiolgicos convencionales para el diagnstico de las infecciones fngicas en pacientes VIH positivos, no son diferentes a los que se utilizan para otros grupos de enfermos, por lo que no van a ser analizados extensamente. no obstante, en esta seccin se incluyen unas recomendaciones sobre determinados aspectos, que deben ser resaltados si se quiere mejorar la rentabilidad diagnstica de estos mtodos. El diagnstico convencional est basado en la observacin microscpica y en el cultivo de las muestras clnicas, por lo que deben aplicarse los protocolos que se recogen en las guas y los consensos publicados recientemente, por diferentes asociaciones o grupos de expertos que trabajan en micologa mdica (4,5). En trminos generales, la recogida y el transporte de la muestra no requiere medidas especiales. debe ser enviada al laboratorio con rapidez o conservar refrigerada si no es procesada en menos de una hora. El examen microscpico directo es de gran utilidad para la identificacin de estructuras fngicas (levaduras o filamentos), por lo que debe realizarse siempre que sea posible. En los exmenes en fresco se utilizan contrastes que ayudan a identificar los hongos, como la tinta (Parker) o el azul de lactofenol. Tambin puede emplearse el microscopio de fluorescencia aplicando como contraste fluorescente el blanco de calcoflor. Adems existe la posibilidad de realizar tinciones como la de gram, giemsa, azul de metileno o argnticas (6). las muestras deben sembrarse en varios medios de cultivo. la mayora de los hongos crece en medios habituales como el agar sangre y el agar chocolate pero adems, deben utilizarse medios especficos para hongos como el agar glucosado de Sabouraud. En las muestras en las que pueda existir una infeccin polimicrobiana o flora bacteriana comensal deben emplearse medios selectivos, como el agar Sabouraud con cloranfenicol con o sin gentamicina. Adems pueden emplearse medios de cultivo diferenciales en las infecciones por levaduras, como los
medios diferenciales cromognicos que permiten reconocer, presuntivamente, varias especies de levaduras por el color de la colonia (figura 1). Estos medios son de gran utilidad para distinguir las infecciones mixtas. Por eso, ante la presencia de levaduras en una muestra clnica procedente de un enfermo con una micosis invasora, debe aadirse un medio de cultivo cromgeno, ya que permite adelantar 24-48 horas el diagnstico de infeccin mixta y sobre todo, descartar si existen en la muestra, levaduras con sensibilidad disminuida a fluconazol como Candida krusei o Candida glabrata (5,7). En el caso de los hemocultivos, las tcnicas basadas en el mtodo de lisis-centrifugacin pueden mejorar la sensibilidad de los cultivos tradicionales (bifsicos), dada la tendencia de los hongos a disponerse intracelularmente, aunque varios sistemas automatizados de cultivo y deteccin, permiten aislar Candida con una eficacia similar. En pacientes de alto riesgo de micosis, en caso de no utilizar el sistema de lisiscentrifugacin, se recomienda dar pases ciegos de los hemocultivos negativos (5). Uno de los aspectos que ms tiene que destacarse, es que deben identificarse las especies de levaduras y de hongos filamentosos. Actualmente, existe suficiente informacin epidemiolgica y alternativas teraputicas como para reconocer, que el tratamiento antifngico puede ser diferente si se identifica una determinada especie (8). Quiz el ejemplo ms conocido, es el de C. krusei, para la que no debe emplearse fluconazol por su resistencia intrnseca. Pero adems, slo por citar otros casos, hoy se sabe que Aspergillus terreus, a diferencia de Aspergillus fumigatus, muestra resistencia in vitro a la anfotericina B, por lo que se recomienda emplear otro antifngico en las infecciones por esta especie. Scedosporium apiospermum es resistente in vitro a la mayora de los antifngicos, sin embargo, es sensible a voriconazol y a posaconazol, azoles que se han empleado con xito en infecciones por esta especie. otros hongos como Scedosporium prolificans o algunas especies de Fusarium son multirresistentes in vitro, por lo que los tratamientos convencionales no suelen ser eficaces, por ello, ante una infeccin por estas especies deben intentarse terapias de rescate con combinaciones de antifngicos o con inmunomoduladores (9).
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Captulo 2
A continuacin, se recogen algunas recomendaciones para cada una de las infecciones fngicas ms habituales en pacientes VIH positivos. tabla 1. Medios especficos que se utilizan para el cultivo e identificacin de hongos por su morfologa micro y macroscpica. En la tabla slo se incluyen los medios ms habituales. Especies de hongos levaduras medios de cultivo Agar harina de maz Agar harina de arroz Medios diferenciales cromognicos Agar sangre con BHI* Agar Saboraud con infusin de corazn Agar con extracto de levadura Agar sangre de Francis Agar extracto de malta Agar harina de maz Agar Czapeks dox Agar extracto de malta Agar extracto de maz Agar Saboraud-glucosa c/s cicloheximida Agar patata Agar agua Agar extracto de malta Agar extracto de maz Agar Saboraud-glucosa c/s cicloheximida Agar patata Agar agua Agar extracto de malta Agar extracto de maz Agar Saboraud-glucosa c/s cicloheximida Agar patata Agar agua
Hongos endmicos
Aspergillus spp.
otros hongos hialinos
Hongos feoides
Zigomicetos
*: Infusin de corazn y cerebro
La identificacin de la mayora de las levaduras que se aslan de pacientes est al alcance de casi todos los laboratorios asistenciales, ya que existen mtodos comerciales de identificacin, como API ID 32C, API 20C AUX, Auxacolor, Candifast, Fungicrom, etc., que tienen una fiabilidad alta, aunque siempre deban complementarse con un agar que permita el estudio morfolgico (agar harina de maz o agar arroz). Para identificar algunas especies poco frecuentes en muestras clnicas es necesario recurrir a pruebas adicionales, como la fermentacin de azcares, el crecimiento a diferentes temperaturas, la presencia de ureasa, etc. Ms difcil puede ser la identificacin de la especie aislada de moho u hongo filamentoso, que en bastantes casos puede requerir el concurso de un centro de referencia,
ya que no existen mtodos comerciales de identificacin para estos hongos. Debe resaltarse que la identificacin no puede realizarse por el aspecto microscpico de las hifas en las muestras clnicas, sino a travs de las caractersticas macro y microscpicas de los cultivos realizados en medios especficos (tabla 1) (4). 2.1. candidiasis la infeccin por Candida ms habitual en este tipo de enfermos es la candidiasis orofarngea (CoF), que aparece en ms del 90% de los infectados, si no reciben tratamiento antirretroviral. otras infecciones por Candida son menos frecuentes, como la candidemia, que se describe excepcionalmente en el paciente VIH (1).
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En el caso de la CoF, el diagnstico microbiolgico es sencillo, dada la accesibilidad del sitio de infeccin y la rentabilidad del cultivo (10). no obstante deben hacerse algunas consideraciones. Candida albicans se considera casi el nico agente etiolgico de la infeccin, aunque en ocasiones se asla en compaa de otras especies de Candida o de Saccharomyces. Algunos expertos dudan sobre el papel patgeno de estas especies, pero en ocasiones, no se asla C. albicans, por lo que podran existir CoF por especies no-C. albicans. Por tanto, los medios de cultivo diferenciales son particularmente tiles en esta infeccin, pues permiten diagnosticar las posibles infecciones mixtas o descartar la presencia de C. albicans (11). Un punto que debe considerarse es que las infecciones por C. albicans pueden estar producidas por cepas diferentes, y en caso de enfermos que han recibido tratamientos prolongados con azoles, el desarrollo de resistencia suele ser un fenmeno progresivo, en el que participan mecanismos diversos y que no afecta a todas las cepas por igual (7). Por eso, se piensa que los pacientes con CoF recidivante pueden tener infecciones mixtas por cepas sensibles y resistentes, por lo que se recomienda hacer estudios de sensibilidad a varias cepas y de esta forma, aumentar la posibilidad de hallar la poblacin resistente (12). otro aspecto que debe destacarse es que hay que intentar distinguir entre C. albicans y Candida dubliniensis. Esta ltima especie fue descrita hace unos aos como causa de CoF recidivantes en personas infectadas por el VIH. C. dubliniensis es muy parecida fenotpicamente a C. albicans, pero parece que puede desarrollar resistencia a los azoles con ms facilidad, por lo que el laboratorio de Microbiologa debe hacer esfuerzos para distinguirlas. Algunos sistemas comerciales (ID 32C, Vitek 2) identifican presuntivamente C. dubliniensis, pero no es as en la mayor parte de los mtodos comerciales. Por tanto, deben realizarse pruebas complementarias, entre las que destaca el cultivo a 42-45C, temperaturas a la que C. dubliniensis no suele crecer. Sin embargo, debemos considerar que algunas cepas de C. dubliniensis crecen a 42C y que un nmero pequeo de aislamientos de C. albicans no crecen a
45C, por lo que puede ser necesario emplear otros test diferenciales. Entre ellos, el ms fiable es la secuenciacin del internal transcibed spacers (ITS) del gen que codifica el ADNr. Esta tcnica tiene una sensibilidad y especificidad del 100% para diferenciar ambas especies. Sin embargo, estas tcnicas slo se encuentran disponibles en algunos centros de referencia (4,5,13). 2.2. neumocistosis las neumocistosis son las infecciones causadas por el hongo ascomiceto Pneumocystis jirovecii, antes conocido como P. carinii. Este microorganismo estaba clasificado como un protozoo, hasta que hace unos aos fue reclasificado como una especie fngica, gracias a estudios filogenticos moleculares. La pneumocistosis afecta a enfermos inmunodeprimidos y hasta la aparicin del SIdA era una infeccin infrecuente descrita en nios desnutridos y enfermos oncohematolgicos (14). desde el punto de vista microbiolgico, P. jirovecii muestra una particularidad significativa, ya que es un microorganismo que no puede cultivarse en medios habituales. Para su aislamiento se necesitan cultivos celulares especficos, que no se encuentran disponibles en la mayora de los laboratorios asistenciales. Por ello, el diagnstico de la pneumocistosis se basa en el examen microscpico de muestras respiratorias, principalmente el esputo inducido o los lavados bronquiales o broncoalveolares. El diagnstico definitivo requiere la observacin de los quistes o trofozotos caractersticos. Pueden necesitarse biopsias pulmonares o de otros tejidos. Para la visin de los quistes pueden utilizarse varias tcnicas, entre las que destacan las tinciones de plata-metenamina (grocott, gomori, etc.), la de giemsa o la del azul de toluidina. En algunos centros sanitarios se estn empleando tcnicas de inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales, que muestran una sensibilidad y especificidad superiores al 95%. Dadas la rentabilidad y sencillez de la fluorescencia, esta tcnica se ha convertido en el mtodo de referencia para el diagnstico de la pneumocistosis, aunque el desarrollo de ensayos moleculares basados en la PCR (Polymerase Chain Reaction) puede que cambie esta situacin (2,14).
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Captulo 2
2.3. criptococosis la criptococosis es la infeccin causada por especies de levaduras que pertenecen al gnero Cryptococcus. C. neoformans tiene tres variedades conocidas; las variedades grubii y neoformans que se asocian con los serotipos A y d, y la variedad gattii relacionada con los serotipos B y C. las dos primeras variedades tienen una distribucin cosmopolita, formando parte de la flora telrica, generalmente asociada a deyecciones de aves. la variedad gattii es ms habitual en pases tropicales y forma parte de la flora vegetal, siendo aislada con frecuencia en rboles como el eucalipto (1,15). la criptococosis est causada, predominantemente, por dos variedades, la variedad neoformans y la variedad gattii. las dos variedades de C. neoformans descritas anteriormente son estados imperfectos del hongo (asexuales o anamorfos). Su estado perfecto (sexual o teleomorfo) se denomina, respectivamente, Filobasidiella neoformans var. neoformans y F. neoformans var. bacillispora. Aunque los estados sexuales de C. neoformans nunca se han aislado en la naturaleza, se sospecha que son las formas infecciosas de la enfermedad. Estos hongos producen basidiosporas, que son de pequeo tamao por lo que pueden inhalarse fcilmente y alcanzar los alveolos pulmonares (15). Una de las caractersticas epidemiolgicas ms llamativa de la criptococosis en pacientes VIH positivos, es que casi todos los casos estn causados por la variedad neoformans, incluso en reas tropicales, en las que la variedad que ms abunda es la gattii. otros autores creen que esta caracterstica se debe a que la poblacin afectada por el SIdA es eminentemente urbana, por lo que no tiene ocasin de verse infectada por la variedad gattii, que tiene su nicho natural en las zonas rurales. Sin embargo, en los ltimos aos se ha observado que en zonas urbanas tropicales, la criptococosis en pacientes no VIH est causada, a partes iguales, tanto por la variedad neoformans como por la gattii, y que la criptococosis en inmunocompetentes est relacionada, mayoritariamente, con la variedad gattii. Por tanto, es muy probable que el VIH favo-
rezca la infeccin por la variedad neoformans, por causas que aun se desconocen (11). otras especies de Cryptococcus tambin se han implicado en infecciones humanas, y aunque siguen siendo raras, cada vez se describen con ms frecuencia, por lo que deben ser tomadas en consideracin. Cryptococcus albidus, Cryptococcus terreus y Cryptococcus laurentii causan infecciones oportunistas profundas en enfermos inmunodeprimidos, tanto VIH positivos como negativos, e infecciones posquirrgicas o asociadas a prtesis en enfermos inmunocompetentes (1). Hasta mediados del siglo XX, la literatura mdica recoga alrededor de 300 casos de infeccin por C. neoformans, pero desde entonces el aumento en el nmero de casos ha sido constante, gracias a los avances diagnsticos y al incremento de enfermos con factores de riesgo. Tras la aparicin del SIdA, C. neoformans se ha convertido en una de las causas ms habituales de meningoencefalitis en adultos. Sin embargo, desde la introduccin de la terapia antirretroviral de alta eficacia, se ha observado un descenso del 70% en el nmero de casos de la infeccin. Aun as, la criptococosis sigue constituyendo un criterio diagnstico de SIdA y aparece, segn zonas geogrficas, en el 5-35% de los enfermos HIV positivos sin tratamiento y con recuentos de linfocitos Cd4+ por debajo de 50 por mm3 (11,15). la criptococosis no produce sintomatologa clnica especfica ni signos radiolgicos o histopatolgicos identificables, por lo que su diagnstico debe basarse en la observacin, cultivo e identificacin del microorganismo. En la meningoencefalitis y en las infecciones diseminadas, C. neoformans puede ser aislado con facilidad de muestras de lquido cefalorraqudeo (lCR), hemocultivos, secreciones respiratorias y orina. Actualmente, se sospecha que este hongo es muy ubicuo y que es inhalado con frecuencia por el ser humano, sin producir sintomatologa clnica y permaneciendo en estado latente en el tejido pulmonar, y quiz, en otros tejidos como el prosttico. de esta forma, cuando aparecen condiciones favorecedoras como la inmunodepresin o enfermedades debilitantes, el microorganismo se reactiva y aparece la infeccin clnica. no obstante, tambin
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parecen existir reinfecciones e infecciones primarias sintomticas, e incluso infecciones policlonales (11,15). El examen directo del lCR con tinta china permite observar las tpicas levaduras encapsuladas en un 75% de los casos, siendo diagnstico de la infeccin en enfermos VIH positivos, con cuadro clnico compatible (figura 2). Habitualmente, el LCR suele mostrar cifras ligeramente alteradas de leucocitos, glucosa y protenas, que no ayudan a diagnosticar la micosis. otras tinciones (gram, giemsa, etc.) permiten observar levaduras, pero sus resultados no son tan especficos como los de la tinta china (5). Aun aceptando la buena especificidad de la tinta china, la presencia de C. neoformans en una muestra clnica debe ser confirmada, mediante cultivo u otra tcnica que ayude a la identificacin definitiva de la levadura. Esta especie no necesita medios especficos para su aislamiento y crece en los medios de cultivo que se emplean rutinariamente (agar sangre, agar chocolate y medios habituales para hongos). La identificacin se realiza por pruebas bioqumicas convencionales entre las que destacan la observacin de la cpsula, la actividad ureasa y fenoloxidasa y la asimilacin del inositol (11). Una tcnica de gran utilidad es la deteccin del antgeno polisacrido de C. neoformans, que detecta la presencia de antgeno del microorganismo en lCR y en suero. Este test es diagnstico hasta en un 90% de los casos, aunque se han descrito falsos negativos en enfermos inmunodeprimidos y falsos positivos en infecciones por Trichosporon spp. Asimismo existen varias tcnicas moleculares tanto para el diagnstico clnico como para la identificacin de laboratorio, que actualmente slo se utilizan en laboratorios de referencia, pero que quiz se difundan en los prximos aos, y que sern analizadas en el apartado dedicado a las tcnicas alternativas al cultivo (4). 2.4. Infecciones por hongos endmicos dentro de los hongos endmicos, slo tres de ellos causan con frecuencia infecciones en enfermos VIH
positivos, H. capsulatum, C. immitis y P. marneffei. Estas tres especies son hongos dimrficos, es decir que se encuentran en forma de levadura en los tejidos infectados y en forma filamentosa en su nicho ecolgico natural, desde donde infecta al ser humano, generalmente por inhalacin. Por otra parte, H. capsulatum y C. immitis son hongos patgenos primarios, ya que pueden causar enfermedad tambin en personas inmunocompetentes, mientras que P. marneffei es un hongo oportunista, que solo es capaz de producir infeccin clnica en enfermos inmunodeprimidos. otros hongos endmicos como Blastomyces dermatitidis o Paracoccidioides brasiliensis y otros hongos dimrficos como Sporothrix schenckii tambin pueden afectar a enfermos VIH, pero con menor frecuencia que las tres especies citadas (1). las infecciones por hongos endmicos en pacientes VIH se presentan como cuadros diseminados, de mal pronstico, que tienen tendencia a recidivar, produciendo una infeccin crnica debilitante que necesita de tratamiento antifngico supresor de por vida. la introduccin de los nuevos tratamientos antirretrovirales ha cambiado el pronstico de estas infecciones, como se ha indicado para otras micosis, pero en el caso de estas enfermedades, este cambio ha sido menos acusado, ya que suelen ser frecuentes en pases subdesarrollados de zonas tropicales o subtropicales, en los que la mayora de los enfermos no puede afrontar el gasto de los nuevos frmacos. El diagnstico de la infeccin por H. capsulatum, C. immitis, B. dermatitidis y P. brasiliensis en pacientes VIH positivos, no es una tarea sencilla. En muchas ocasiones, se produce un cuadro crnico o subcrnico caracterizado por fiebre y afectacin general, sin otra sintomatologa caracterstica. En trminos generales, la rentabilidad del diagnstico microbiolgico convencional no es muy alta, por lo que se han desarrollado tcnicas alternativas al cultivo. la toma de muestras debe incluir hemocultivos, orina y secreciones respiratorias. Adems deben biopsiarse las lesiones cutneas y, en ocasiones, la mdula sea o los ganglios linfticos. otras muestras pueden
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Captulo 2
ser rentables en determinados pacientes, como el lCR en casos con afectacin neurolgica (1,5,6). El examen microscpico directo puede ayudar al diagnstico, pero la presencia del hongo endmico debe confirmarse por cultivo. Los medios ms adecuados para el cultivo de estas especies el agar sangre con infusin de corazn y cerebro (BHI) o el agar Sabouraud con infusin de corazn, con o sin antibiticos para inhibir la flora bacteriana. En los casos de C. immitis y de P. brasiliensis, los medios de cultivo ms tiles son el agar con extracto de levadura y el agar Sabouraud con glucosa. la incubacin se realiza a 28-30C, obtenindose las formas miceliales de estos patgenos (1,2,4). la forma levaduriforme puede conseguirse subcultivando el hongo micelial a 37C en agar BHI, pero a veces se necesitan medios especiales complementados con cistena, al agar sangre de Francis, el agar sangre de Sabhi o el medio sinttico Salvin. la demostracin del dimorfismo sirve como mtodo de identificacin, pero a veces es difcil de conseguir o se tarda varias semanas, por lo que pueden identificarse observando la morfologa macro y microscpica de las colonias de las formas filamentosas, o por la deteccin de exoantgenos o de otros componentes especficos. Debe sealarse que los hongos patgenos primarios pertenecen al grupo III desde el punto de vista de la bioseguridad, por lo que deben ser procesados en instalaciones que cumplan los requisitos recogidos en el Real decreto 664/1997 y por personal adiestrado (5). P. marneffei es un hongo dimrfico que causa infecciones diseminadas en enfermos inmunodeprimidos. Es endmico en el Sudeste asitico y desde la aparicin del SIdA, se ha convertido en una de las infecciones oportunistas ms frecuente en esta rea geogrfica. Se sospecha que el ser humano se contagia por la inhalacin de esporas y que la infeccin progresa cuando el sistema inmunolgico se encuentra daado. Asimismo, se cree que puede permanecer latente en el tejido pulmonar o en ganglios regionales, reactivndose cuando se produce un dficit inmunolgico, produciendo una micosis diseminada con afectacin pulmonar.
El diagnstico de la infeccin por P. marneffei es bastante sencillo, ya que puede aislarse con facilidad en muestras respiratorias, sangre, orina o muestras cutneas. las tcnicas histopatolgicas tambin pueden ayudar al diagnstico, pero debe sealarse que no es fcil diferenciarla de la histoplasmosis o de otras infecciones. El diagnstico definitivo se realiza por cultivo e identificacin del hongo, con lo que adems puede comprobarse su capacidad dimrfica. P. marneffei crece a 25-30C como un hongo micelial verdoso que produce un pigmento difusible de color rojo (figura 3). El hongo puede identificarse adems mediante una tcnica de inmunodifusin, que detecta antgenos de esta especie a partir de las colonias cultivadas. Tambin existen otras tcnicas para el diagnstico de esta infeccin, como la fluorescencia para identificacin del hongo en extensiones histolgicas y tcnicas moleculares basadas en la PCR (1,16). 2.5. Infecciones por otros hongos En los ltimos aos, como en otros grupos de pacientes con factores predisponentes, se ha observado un aumento de las infecciones por hongos emergentes en los enfermos VIH positivos. los hongos patgenos emergentes son especies patgenas nuevas o poco conocidas, que muestran una prevalencia baja, pero que cada vez se describen con mayor frecuencia. la mayor parte de estas especies se encuentran entre la flora saprofita del ser humano o son floras de plantas, del suelo o de objetos inanimados, por lo que pueden causar infecciones con facilidad, cuando un enfermo presenta determinados factores de riesgo, como la inmunodepresin que produce el VIH. generalmente, el hongo es inhalado o coloniza dispositivos intravasculares o disemina desde la flora saprofita del paciente, produciendo una infeccin sistmica de mal pronstico. la mayora de estos microorganismos son poco virulentos para el ser humano, por lo que la infeccin diseminada se produce en personas que sufren alteraciones inmunolgicas o anatomo-fisiolgicas muy graves. Por tanto, la respuesta a la infeccin depende en mayor medida, de la correccin de las alteraciones de base que del tratamiento antifn-
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gico especfico. No obstante, varias especies de estos hongos son resistentes in vitro a los antifngicos sistmicos, por lo que este factor debe tomarse en cuenta en el manejo de una infeccin diseminada (8,15,17). En el paciente VIH se han descrito con cierta frecuencia, infecciones por varias especies de Zygomycota, por otros hongos filamentosos como Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans o Fusarium spp., y por levaduras como Saccharomyces spp., Rhodotorula spp., o Trichosporon spp. En varios pases, entre los que se encuentra Espaa, S. prolificans se ha descrito como agente de infecciones profundas graves en varios enfermos HIV positivos, que han evolucionado negativamente, produciendo la muerte del paciente en muchos casos. Esta especie es resistente in vitro a todos los antifngicos disponibles en la actualidad (9,17). Para diagnosticar las infecciones por estas especies emergentes no se necesitan tcnicas o medios especiales, por lo que debe seguirse el diagnstico micolgico convencional, descrito anteriormente (tabla 1). Debe insistirse en que deben identificarse las especies que causan infecciones invasoras y en caso de especies poco frecuentes, debe realizarse un estudio de sensibilidad a los antifngicos. La identificacin al nivel de especie es bastante complicada y por eso se han introducido tcnicas moleculares como la secuenciacin de genes especficos que estn disponibles en los laboratorios de referencia. Para finalizar, este apartado har referencia a la aspergilosis en el paciente infectado por el VIH. El SIdA no se considera entre los principales factores de riesgo de la aspergilosis. Esta micosis suele darse en enfermos neutropnicos y en personas que reciben tratamientos prolongados con corticoides. no obstante, en los ltimos aos se han descrito aspergilosis profundas en decenas de pacientes VIH, con enfermedad avanzada (recuento de linfocitos Cd4+ por debajo de 50 clulas/ mm3). En la mitad de estos enfermos existan adems, otros factores de riesgo como neutropenia o corticoterapia, pero en el otro 50% slo se detect la infeccin por VIH, como factor de riesgo (1,18).
El diagnstico de la infeccin por Aspergillus en los pacientes VIH no es diferente de la de otros enfermos ni de las infecciones causadas por otras especies. El diagnstico convencional ha sido recogido en prrafos anteriores y el diagnstico alternativo, muy desarrollado en la aspergilosis, ser analizado con posterioridad. 2.6. Estudios de sensibilidad a los antifngicos En la ltima dcada se han desarrollado varios mtodos para realizar pruebas de sensibilidad in vitro a los antifngicos. Estos mtodos han mostrado una buena reproducibilidad inter-laboratorio y cierta capacidad para detectar la resistencia in vitro a estos frmacos, por lo que la mayora de los expertos creen que las pruebas de sensibilidad a los antifngicos deben realizarse en determinadas ocasiones. Adems, el desarrollo de mtodos reproducibles as como la generalizacin de las tcnicas de susceptibilidad han generado algunas evidencias que tienen aplicabilidad clnica. As por ejemplo, hoy se sabe que C. krusei muestra resistencia in vitro a los azoles o que Trichosporon asahii es resistente in vitro a la anfotericina B, y que estas resistencias se asocian a fracasos teraputicos, por lo que no deben emplearse estos frmacos para tratar infecciones producidas por estas especies (12,19). Por otra parte, la disponibilidad de mtodos fiables ha impulsado la realizacin de estudios epidemiolgicos con la intencin de conocer el perfil de sensibilidad y la distribucin de especies, en una zona geogrfica concreta. Estos estudios ayudan a elegir el tratamiento emprico ms adecuado en un rea o en un hospital determinado. Estudios epidemiolgicos realizados en Espaa han demostrado que el 95% de las candidemias se producen por especies sensibles in vitro al fluconazol, por lo que sigue siendo recomendable utilizar fluconazol como tratamiento inicial de estas micosis (8,20). Recientemente, el European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (EUCAST) ha publicado los puntos de corte para fluconazol y levaduras. Se pueden consultar en la siguiente pgina WEB: http://www.escmid.org/sites/index_f.aspx?par=2.4, en el apartado clinical breakpoints.
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Por tanto, puede aceptarse que los estudios de sensibilidad no son necesarios en todos los enfermos, ya que la realizacin peridica de cortes epidemiolgicos establece cul puede ser el tratamiento ms adecuado en la mayora de los casos. Sin embargo, s que est indicado identificar todas las cepas infecciosas al nivel de especie, ya que no hacerlo puede afectar negativamente al manejo del enfermo, como ya se ha insistido anteriormente, a lo largo del presente captulo. Existen varios ejemplos que nos ayudan a entender esta afirmacin. de esta forma, si un enfermo ha empezado a ser tratado con fluconazol y la especie causante de la infeccin se identifica como C. krusei o C. glabrata est indicado un cambio de tratamiento sin necesidad de realizar un estudio de sensibilidad. o por ejemplo, si en un enfermo con una infeccin diseminada, se asla una cepa perteneciente a una especie multirresistente, como S. prolificans o Scopulariopsis brevicaulis, debe intentarse un tratamiento de rescate con combinaciones de frmacos e inmunomoduladores, sin esperar los resultados de sensibilidad del laboratorio (5,9). Por otra parte, las pruebas de sensibilidad s que pueden estar indicadas en algunas situaciones individuales. Estas indicaciones deben basarse en casos en las que pueden aportar informacin vital en el tratamiento del paciente, como por ejemplo, en cepas procedentes de enfermos que no responden al tratamiento habitual, en cepas de enfermos que han recibido profilaxis o tratamiento antifngico previo, ya que en estos casos se han descrito los microorganismos resistentes y por ltimo, en cepas pertenecientes a especies poco frecuentes, de las que se desconoce su espectro de sensibilidad in vitro (5). En estas situaciones, el estudio de sensibilidad puede ayudar a elegir la mejor alternativa farmacolgica, si se toman en consideracin los resultados obtenidos in vitro. Pero no debe olvidarse, que el enfermo VIH positivo es un paciente inmunodeprimido, en el que las infecciones fngicas suelen presentar cuadros crnicos recidivantes, por lo que la evolucin de la micosis depende de muchas variables y no slo de la sensibilidad in vitro de las cepas. Por tanto, los estudios de sensibilidad deben considerarse un factor ms en el manejo del enfermo VIH con
infeccin fngica, que debe integrarse en el conjunto de variables que influyen en las decisiones teraputicas. 3. mtoDos DIAGnstIcos AltERnAtIVos En este apartado se van a describir los mtodos alternativos disponibles para el diagnstico de las infecciones fngicas. Algunos de ellos, se han desarrollado en paralelo a la pandemia del SIdA, como aquellos destinados a diagnosticar la histoplasmosis y la criptococosis. Sin embargo, los encaminados a diagnosticar la candidiasis, la aspergilosis y otras infecciones oportunistas se han validado, principalmente, en el paciente neutropnico, por lo que los datos en el colectivo de pacientes con SIdA son o muy escasos o inexistentes. 3.1. Diagnstico de micosis invasoras mediante la deteccin de 1-3--D glucano la primera metodologa que se va a comentar es la deteccin de un componente de la pared fngica, el (1-3)--d glucano. Este glucano se encuentra presente en muchas especies fngicas, por lo que su deteccin podra emplearse como tcnica diagnstica panfngica. Por otra parte, este mtodo no es eficaz para diagnosticar infecciones por algunos hongos como C. neoformans y otros Basidiomycota y por especies de Zygomycota. Existen tres tcnicas comerciales denominadas Fungitec g test (Seikagaku Kogyo Corporation), Wako WB003 test (Wako Pure Chemical Industries) y glucatell (Acciusa Cape Cod). En mayo de 2004, esta ltima tcnica (glucatell) ha sido aprobada por la FdA norteamericana para su utilizacin en el diagnstico de la infeccin fngica invasora. En el ltimo estudio publicado y realizado en pacientes neutropnicos, la sensibilidad oscil entre el 60% y el 100% dependiendo del nmero de muestras utilizadas para realizar el diagnstico. En todos los casos, la especificidad fue mayor del 90% (21). En paralelo el valor predictivo positivo fluctu entre el 43% y el 80% mientras que el valor predictivo negativo fue muy elevado y siempre mayor del 96% (21). Sin embargo, un artculo reciente demuestra que se produce un nmero elevado de falsos positivos (52%) en pacientes con bacteriemia (22) por lo que se necesitan ms estudios que aclaren la verdadera utilidad de esta tcnica.
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3.2. candidiasis Para el diagnstico de las candidiasis invasoras se dispone de tcnicas basadas en la deteccin de diferentes antgenos o componentes fngicos y en la deteccin de anticuerpos. En los ltimos aos se han utilizado principalmente, tcnicas de aglutinacin o de ElISA para la deteccin de diferentes compuestos (mananos, glucanos, d-arabinitol, enolasa, etc.). 3.2.1. tcnicas basadas en la deteccin de manano y anticuerpos anti-manano Existen varias comercializadas como LA-Candida Detection System (Immuno Mycologics Inc), ICon Candida Assay System (Hybritec Inc) o Platelia Candida (Biorad). Slo la ltima ha sido evaluada con detalle y se fundamenta en la deteccin mediante ElISA de antgenos y anticuerpos de Candida. las tcnicas basadas en la deteccin de manano tienen una sensibilidad media del 40-50% y ms de un 95% de especificidad, mientras que las tcnicas basadas en la deteccin de anticuerpos anti-manano 50% y 94% respectivamente. Cuando se utilizan las dos tcnicas de forma combinada la sensibilidad alcanza el 80% y la especificidad el 93% (23,24). Para los pacientes con antigenemia positiva, el test de deteccin de manano tendra una aplicacin adicional, que sera la monitorizacin de la respuesta al tratamiento. Aunque aparentemente la sensibilidad y especificidad son buenas, no hay que olvidar que en estos trabajos el estndar comparativo es el hemocultivo. Es decir, la utilizacin combinada de ambas tcnicas diagnosticara el 80% de las candidiasis invasoras con hemocultivo positivo. Por todo ello, no existen evidencias que apoyen la instauracin de estas tcnicas en los laboratorios asistenciales. Antes de ello deben someterse a ms estudios, con estratificaciones por tipo de enfermo y cuadro clnico para conocer su utilidad real. 3.2.2. Deteccin de anticuerpos antimicelio frente a Candida spp. Se ha comercializado recientemente un test desarrollado en Espaa y denominado Candida albicans IFA Igg (Vircell, Espaa) para la deteccin antimicelio
de diversas especies pertenecientes al gnero Candida. los estudios realizados por el propio equipo que ha desarrollado el mtodo indican que tiene una sensibilidad del 84,4% y una especificidad del 94,7% (25). 3.3. criptococosis la deteccin de antgeno criptoccico para el diagnstico de la criptococosis es, probablemente, el mejor test basado en la deteccin de antgeno que se utiliza para el diagnstico de una enfermedad infecciosa. la prueba consiste en una aglutinacin de partculas de ltex y est comercializada por varias compaas. Cualquiera de ellas aporta excelentes resultados de sensibilidad y especificidad cuando se siguen estrictamente las instrucciones del fabricante. los falsos positivos son infrecuentes; pero es importante recordar la posibilidad de reacciones cruzadas con los polisacridos del agar, por lo que es muy importante evitar la contaminacin del lCR durante la siembra. Una cuestin interesante es la reaccin cruzada que presenta esta prueba con los antgenos de Trichosporon spp. y de Stomatococcus mucilaginosus, lo que tambin puede ocasionar resultados falsos positivos en la deteccin de antgeno criptoccico, en algunos pacientes con infecciones diseminadas por estos microorganismos (26). 3.4. Aspergilosis invasora En los ltimos aos se han desarrollado varias tcnicas que intentan diagnosticar de forma precoz la aspergilosis invasora. Esta micosis muestra unos porcentajes de mortalidad del 50-90% segn diferentes estudios, cifras que estn relacionadas con la poblacin estudiada y los problemas diagnsticos asociados con esta infeccin. la tcnica mas desarrollada y validada es la deteccin de galactomanano que se ha comercializado mediante un test de ElISA tipo sndwich (Platelia Aspergillus, BIoRAd). Esta prueba ha demostrado su mayor utilidad en pacientes hematolgicos considerados de alto riesgo de sufrir la infeccin. En esta poblacin tiene una elevada sensibilidad y especificidad cuando se realizan determinaciones seriadas, por lo que puede contribuir al diagnstico precoz de la aspergilosis invasora. la tcnica se ha utilizado con diversas muestras clnicas, aunque
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el test diagnstico ha sido desarrollado para determinaciones serolgicas (27-30). Hasta la fecha, no ha sido analizado en enfermos VIH positivos. 4. mIcosIs EnDmIcAs 4.1. Histoplasmosis 4.1.1. Deteccin de antgeno polisacrido la deteccin de un polisacrido de Histoplasma capsulatum en suero y orina es muy til para el diagnstico de la histoplasmosis, especialmente en pacientes con SIdA e infeccin diseminada. Se trata de una tcnica de ElISA. la sensibilidad es ms elevada en orina que en suero. As, la prueba es positiva en el 90% de los pacientes con infeccin diseminada si se utiliza la orina, pero cuando se utiliza el suero, solo se detecta el antgeno en el 50% de los casos. Esta tcnica tambin es til en lavados broncoalveolares de pacientes VIH positivos con infiltrados pulmonares causados por este hongo (31). Se han detectado falsos positivos con muestras de pacientes que tenan blastomicosis, paracoccidioidomicosis e infecciones causadas por Penicillium. Sin embargo, no parece que haya reacciones cruzadas con Coccidioides immitis (32). Por ltimo, esta prueba es til para monitorizar la respuesta del paciente al tratamiento. Si la evolucin es buena se detectar una disminucin paulatina de antgeno y por el contrario, la elevacin es la norma cuando el paciente no responde o recae (33). desgraciadamente, esta prueba solo esta disponible en EE.UU. ya que no hay kit comercial disponible y el anticuerpo utilizado para detectar el antgeno no se puede conseguir comercialmente. 4.1.2. Deteccin de anticuerpos la deteccin de anticuerpos ha jugado y juega un papel importante en el diagnstico de la histoplasmosis. Sin embargo, en el paciente con SIdA y otros pacientes inmunosuprimidos su sensibilidad es muy baja. Para que se detecten anticuerpos se necesitan de dos a seis semanas de evolucin de la infeccin y por tanto, son ms tiles para diagnosticar la infeccin pulmonar crnica y la histoplasmosis diseminada. Asimismo,
se utilizan con gran rentabilidad para diagnosticar la meningitis causada por este microorganismo. la deteccin de anticuerpos, unido a un cuadro clnico compatible en un paciente adecuado, suele ser el nico dato diagnstico de este sndrome. Se producen falsos positivos fundamentalmente en pacientes con linfoma, tuberculosis, sarcoidosis y otras infecciones fngicas. Existen dos tcnicas para detectar anticuerpos, la fijacin de complemento, que utiliza dos antgenos, uno de la fase levaduriforme y otro de la fase micelial, y la inmunodifusin. Un resultado > 1:32 o una elevacin de cuatro veces en el ttulo de anticuerpos con la prueba de fijacin de complemento son indicativos de infeccin activa. los anticuerpos persisten durante mucho tiempo y as, la presencia de un ttulo aislado slo indica que el paciente ha tenido contacto con H. capsulatum. Adems, esta tcnica es menos especfica, ya que tiene reacciones cruzadas con otras infecciones fngicas en el 18% frente a un 5% de la inmunodifusin. la inmunodifusin detecta dos bandas de inmunoprecipitacin denominadas H y M. la banda M aparece con la infeccin aguda y con la crnica, persistiendo durante meses o aos tras la resolucin de la enfermedad. la banda H aparece en muchas menos ocasiones y, excepcionalmente, sin banda M. Es indicativa de infeccin crnica y progresiva. Se han desarrollado enzimoinmunoensayos (EIA) para detectar anticuerpos, pero no estn estandarizados y no se pueden recomendar. la deteccin de anticuerpos mediante inmunodifusin est disponible en el Servicio de Micologa del Centro nacional de Microbiologa. 4.1.3. Deteccin de ADn mediante PcR Recientemente el Servicio de Micologa del Centro nacional de Microbiologa ha validado una PCR en tiempo real para el diagnstico de la histoplasmosis (34). Para ello, se han analizado veintids muestras clnicas de catorce pacientes con histoplasmosis probada. once de catorce pacientes fueron diagnosticados mediante esta tcnica (78,8%). Todas las muestras respiratorias fueron positivas mientras que slo en el 70% de los sueros fue detectado Adn. la especificidad fue del 100%.
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4.2. Blastomicosis la deteccin de anticuerpos no es una tcnica muy til en esta enfermedad. la existencia de reacciones cruzadas, especialmente con H. capsulatum, es la principal razn. La reaccin de fijacin de complemento ha sido utilizada con xito para estudios epidemiolgicos pero no para diagnstico clnico. la inmunodifusin alcanza una sensibilidad del 80%, que mejora si se utiliza un EIA con un antgeno de la fase levaduriforme. la utilizacin de estas tres tcnicas para detectar anticuerpos en los pacientes afectados por el mayor brote de blastomicosis conocido hasta la fecha, ofreci una rentabilidad diagnstica baja, ya que la fijacin de complemento tuvo un 9% de sensibilidad, la inmunodifusin un 28% y el EIA un 77% (35). Por tanto, las tcnicas de deteccin de anticuerpos disponibles no son tiles para el diagnstico de la blastomicosis. Recientemente, se ha publicado un artculo en el que se describe la deteccin de un antgeno en orina. La sensibilidad fue del 92,9% y la especificidad del 79,3%. El mayor problema de esta tcnica, son las reacciones cruzadas con otras infecciones fngicas. As, el 93,6% de los pacientes con histoplasmosis, el 100% con paracoccidioidomicosis, el 70% con Penicillium marneffei, el 2,9% con criptococosis y el 1,1% con aspergilosis dan resultados falsos positivos con esta prueba (36). no obstante, es un primer paso importante que requiere ms investigacin hasta ser completamente validado. Sin embargo, con este antgeno es posible que no se pueda distinguir entre blastomicosis e histoplasmosis ya que el eptopo detectado parece ser una glicoprotena comn a ambos hongos (36). 4.3. coccidioidomicosis Como ocurre con el resto de infecciones, la produccin de anticuerpos es muy baja frente a Coccidioides spp. en pacientes inmunodeprimidos y por tanto, la deteccin de los mismos es de poca ayuda diagnstica. desgraciadamente, no existe ninguna prueba capaz de detectar antgenos de Coccidioides spp.
la deteccin de anticuerpos es til en el manejo de aquellos pacientes en los que hay sospecha o se ha confirmado la coccidioidomicosis. Las pruebas cualitativas como la inmunodifusin, el EIA o la aglutinacin de partculas de ltex detectan IgM lo que significa una infeccin aguda o una recada. duran poco, ya que van disminuyendo paulatinamente y no son tiles para el diagnstico de meningitis. Por el contrario, la reaccin de fijacin de complemento detecta IgG, que aparece mas tardamente y es ms persistente. Adems, la cuantificacin de la IgG tiene valor diagnstico y pronstico. As, los pacientes con un ttulo > 1:16 tienen mayor riesgo de diseminacin. Adems en los pacientes en los que el hongo ha diseminado, se pueden utilizar muestras clnicas de las zonas afectadas, como por ejemplo, el lCR u otros lquidos como el pleural, el sinovial o el peritoneal para detectar anticuerpos, teniendo la precaucin de confirmar previamente que existen en suero (37). Tambin se pueden detectar anticuerpos mediante inmunodifusin y EIA. El Servicio de Micologa del Centro nacional de Microbiologa ha diseado una PCR en tiempo real para el diagnstico de la coccidioidomicosis que est en fase de validacin. 4.4. Paracoccidioidomicosis Se han desarrollado pruebas con alta sensibilidad para el diagnstico de esta enfermedad especialmente para la deteccin de anticuerpos que incluyen inmunodifusin, contrainmunoelectroforesis, fijacin del complemento, inmunofluorescencia indirecta y ELISA. Aquellos pacientes que tienen la forma grave de la enfermedad (juvenil y crnica multifocal diseminada) tienen un ttulo ms elevado de anticuerpos, que los pacientes con formas leves de la infeccin. nicamente, los anticuerpos desaparecen en aquellos pacientes con infeccin crnica y limitada al cabo de un ao, mientras que los que tienen enfermedad ms grave necesitan dos aos. Se han desarrollado tcnicas de deteccin de antgeno. El antgeno ms utilizado es el gp43 que es detectado en la prctica totalidad de los sueros de pacientes infectados por este microorganismo, siendo adems til para el seguimiento de la enfermedad y su respuesta al tratamiento (38). Recientemente se han publicado datos
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de la deteccin del antgeno gp70 para el diagnstico y el seguimiento de esta infeccin. los resultados son prometedores. la sensibilidad fue del 100% en pacientes con la forma aguda y la crnica unifocal, y del 98,43% en pacientes con la multifocal crnica. la sensibilidad y la especificidad del ELISA, con otras muestras diferentes del suero como el lBA y el lCR, fueron del 100%. Por ltimo, este ElISA es tambin til para el seguimiento de los pacientes y as, en aquellos que responden al tratamiento, se detectan concentraciones decrecientes del antgeno (39). El Servicio de Micologa del Centro nacional de Microbiologa ha diseado una PCR en tiempo real para el diagnstico de la paracoccidioidomicosis que est en fase de validacin (Buitrago MJ, Arribi A, Puente S, gmez-lpez A, gutirrez MC, Rodrguez-Tudela Jl y Cuenca-Estrella M. Imported paracoccidioidomycosis in Spain: diagnosis by a realtime PCR (RT-PCR) based assay. Abstract 1849. 47th ICAAC, 2007 Chicago, EEUU). 4.5. Infeccin causada por Penicillium marneffei Como para otros patgenos fngicos se han desarrollado un buen nmero de pruebas diagnsticas basadas en la deteccin de anticuerpos. Sin embargo, y como se ha comentado anteriormente, estas pruebas tienen una utilidad limitada en el paciente con SIdA, ya que tiene una respuesta anormal de anticuerpos. Se han empleado diferentes metodologas como inmunodifusin, inmunofluorescencia indirecta y ELISA. Por otro lado, tambin se han desarrollado tcnicas de deteccin de antgeno. la primera de ellas fue descrita por Kaufman et al. (40) y con ella obtuvieron una buena especificidad, pero una discreta sensibilidad. Posteriormente, desakorn et al. (41,42) desarrollaron un ElISA convencional, un dot blot ElISA y una aglutinacin mediante partculas de ltex para detectar, mediante un anticuerpo policlonal, un antgeno de este hongo en orina. La sensibilidad y la especificidad de cada una de las tcnicas fue la siguiente: i) dot blot ElISA, sensibilidad 94,6% y especificidad 97,3, ii) ELISA 97,3% y 98%, iii) aglutinacin de partculas de ltex 100% y 99,3%. Posteriormente, Chaiyaroj et al. (43) desarrollaron dos anticuerpos monoclonales que se han utilizado para
disear un ElISA. la sensibilidad de esta prueba fue del 92,45% y la especificidad del 97,5%. Por ltimo, Prariyachatigul et al. (44) han desarrollado una tcnica de PCR para el diagnstico y la identificacin de este microorganismo. los resultados indican que esta tcnica identifica el hongo de forma correcta. Sin embargo, su utilidad para el diagnstico directo en muestras clnicas es limitada, por lo que actualmente no se recomienda para los laboratorios asistenciales. 4.6. neumocistosis Existen varias tcnicas para el diagnstico de las infecciones causadas por Pneumocystis jirovecii. Sin embargo, la que parece ms prometedora, es la basada en la PCR. Para el desarrollo de esta tcnica, se han utilizado numerosas dianas como los internal transcribed spacers del Adnr, genes mitocondriales y otros genes que codifican glicoprotenas de superficie. La mayora de los estudios han obtenido una alta sensibilidad y especificidad al compararla con la deteccin mediante examen directo en lBA. En otras muestras como exudados orofarngeos, los resultados han sido peores (45). Recientemente, larsen et al. (46) han desarrollado una PCR cuantitativa en tiempo real con sondas FRET, con la intencin de diferenciar entre pacientes colonizados e infectados. los datos obtenidos, aunque preliminares, han indicado una potencial diferenciacin entre ambos tipos de sujetos. Asimismo, esta tcnica se ha empleado para el diagnstico de la neumona por P. jirovecii, en un estudio prospectivo y ciego (47). Para ello, se analizaron lavados orofarngeos de 113 pacientes con sospecha de neumona por este hongo. la sensibilidad fue del 88% y la especificidad del 85%. Sin embargo, si los pacientes haban recibido ms de un da de tratamiento, la sensibilidad de la tcnica disminua. Cuando se analizaron estos pacientes por separado se obtuvieron los siguientes resultados; para aquellos pacientes que haban recibido un da de tratamiento, la sensibilidad de la prueba alcanz el 92% y la especificidad disminuy al 75%; para aquellos que haban recibido ms de un da, la sensibilidad fue del 83% y la especificidad del 100%. Resumiendo, se puede decir que con esta tcnica alternativa y utilizando una muestra no invasora, se consigue diagnosticar, de forma sencilla, la neumona causada por este hongo.
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Captulo 2
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Captulo 3
captulo 3 cAndidiASiS MUcOcUTneA en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

Jos Lpez Aldeguer y Neus Lpez Nogueroles
1. IntRoDuccIn la candidiasis mucocutnea tiene tres formas de presentacin en el paciente con infeccin por VIH: afectacin orofarngea, esofgica y vulvovaginal. la candidiasis orofarngea fue una de las primeras manifestaciones conocidas de la infeccin VIH y se presenta en personas con inmunodepresin moderada o avanzada y precede en meses o aos a otras manifestaciones infecciosas ms graves (1,2). la candidiasis esofgica tiene mayor importancia clnica, es un marcador de inmunodepresin grave y es el evento oportunista ms frecuente en los pases desarrollados. la afectacin vulvovaginal es una manifestacin relativamente frecuente en las mujeres premenopusicas y su frecuencia es mayor en mujeres infectadas por el VIH, aunque no se ha encontrado relacin entre su presencia y el grado de inmunodepresin (3). Es llamativo el contraste entre la frecuente afectacin candidisica de piel y mucosas en los pacientes infectados por el VIH y la rareza de formas invasoras, a diferencia de lo que sucede en otros inmunodeprimidos. 2. mIcRoBIoloGA y EPIDEmIoloGA los hongos del gnero Candida son levaduras, hongos unicelulares que se reproducen por gemacin. las
levaduras se distinguen entre s por su tamao o forma, la existencia de cpsula, el mecanismo de formacin de clulas hijas, formacin de hifas verdaderas o pseudohifas, y presencia o no de esporas sexuales. Existen adems mtodos bioqumicos para diferenciarlas. Candida albicans es el agente que predomina en todas las formas de candidiasis mucocutnea. otros patgenos menos frecuentes son C. glabrata, C. parapsilopsis, C. tropicalis, C. kruseii y otras especies (4,5). Candida spp. es un comensal habitual del tubo digestivo; est presente en un tercio de las personas normales y en la mayora de los pacientes infectados por el VIH (6). las infecciones candidisicas estn causadas, en general, por organismos de la propia flora del paciente; raramente se ha descrito transmisin persona a persona (7). las cepas de Candida spp. que se aslan en los enfermos infectados por el VIH no difieren de las encontradas en pacientes no infectados. Sin embargo C. dubliniensis se ha identificado ltimamente como ms comn en pacientes infectados por el VIH, aunque las manifestaciones clnicas de esta candidiasis son indistinguibles de las causadas por C. albicans (8-10). la recurrencia de la enfermedad es frecuente en pacientes muy inmunodeprimidos y puede deberse a reactivacio-
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nes de la cepa responsable de la infeccin previa o a la reinfeccin por una nueva cepa. la inmunodepresin es el factor predictivo ms importante de aparicin de candidiasis en el paciente infectado por el VIH. Sin embargo, hay otros factores como el grupo sanguneo (factor lewis, gen secretor), el flujo y la presencia de constituyentes antimicrobianos de la saliva, las condiciones de la barrera epitelial y la presencia de flora normal e inmunidad local. Hay estudios que describen alteraciones de varios de estos mecanismos de control de Candida spp. en los pacientes infectados por el VIH (11-12). Tambin el nivel de carga viral del VIH se relaciona directamente con la aparicin de candidiasis en algunos estudios (13-15). Sin embargo, es de notar la falta de correlacin entre la afectacin vaginal y el grado de inmunodepresin. la enfermedad orofarngea y la vulvovaginal son las formas ms comunes de candidiasis mucocutnea. la forma orofarngea en la poca previa al TARgA afectaba a ms del 90% de los pacientes infectados por el VIH con enfermedad avanzada, recidivando en el mismo ao en ms del 60% de los casos (16,17). la extensin de la candidiasis al esfago (candidiasis esofgica) es menos frecuente (15-20% de los enfermos infectados por el VIH) y es la infeccin oportunista definitoria de caso de SIdA ms comn en los pases occidentales y la primera causa de enfermedad esofgica en pacientes infectados por el VIH (18). la candidiasis vulvovaginal se ha descrito en el 25-60 % de las mujeres infectadas por el VIH, proporcin similar a la de la candidiasis orofarngea; sin embargo esta incidencia no es mucho mayor a la que presentan mujeres no infectadas por el VIH, ya que hasta el 75 % de las mujeres en edad gestacional pueden presentar candidiasis vaginal. Sin embargo, en un estudio reciente que recoge datos desde la poca pre-TARgA, la prevalencia de candidiasis vaginal ha descendido en las mujeres infectadas por el VIH, mantenindose estable en las no inmunodeprimidas, aunque las recidivas son ms frecuentes en las primeras (19,21). la epidemiologa de la candidiasis mucocutnea en pacientes infectados por el VIH a lo largo de la historia de la enfermedad se ha modificado por dos factores im-
portantes. El primero ha sido la introduccin en clnica de frmacos antifngicos, fundamentalmente los azoles. El uso de estos frmacos disminuy la prevalencia de infecciones por Candida spp. al tiempo que facilit la emergencia de cepas resistentes y formas clnicas refractarias al tratamiento. Por otra parte la introduccin del tratamiento antirretroviral de gran eficacia (TARgA) supuso una reduccin importante de todas las infecciones oportunistas y, entre ellas, la candidiasis mucocutnea. El impacto del TARgA en la incidencia de candidiasis mucocutnea fue tal que la incidencia de sta descendi del 40% al 5% en un ao (21-25). 3. mAnIfEstAcIonEs clnIcAs la candidiasis orofarngea es asintomtica en la mayora de los pacientes. Sin embargo puede presentarse con sensacin de dolor urente, alteracin en la percepcin del sabor y dificultad para deglutir slidos o lquidos. la forma de presentacin ms comn es la candidiasis pseudomembranosa o muguet (figura 4) que consiste en presencia de placas blanquecinas en la mucosa yugal, paladar o lengua. otras formas menos comunes son la candidiasis atrfica, la candidiasis hiperplsica o la queilitis angular. la candidiasis esofgica, frecuentemente asociada a la afectacin orofarngea, cursa con disfagia y odinofagia (figura 5). Sin embargo, en el 40% de los pacientes con candidiasis oral hay afectacin esofgica asintomtica (26). Raramente la afectacin esofgica cursa sin afectacin de la cavidad oral. la candidiasis vulvovaginal se presenta con prurito, flujo blanquecino de olor dulzn, eritema vaginal con o sin placas blanquecinas, dispareunia, disuria y edema de labios y vulva con lesiones ppulo-pustulosas perifricas (figura 6). Los sntomas se exacerban los das anteriores a la menstruacin, mejorando al inicio de la misma. la candidiasis vaginal es frecuente durante la gestacin, durante un tratamiento antibitico o anticonceptivo con dosis altas de estrgenos, en pacientes con diabetes mellitus descompensada, con infecciones de transmisin sexual o por vestir ropa muy ajustada (27,28). la transmisin de mujer a hombre de la candidiasis vulvovagi-
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Captulo 3
nal no ha sido del todo aclarada, aunque los compaeros sexuales masculinos de mujeres con vulvovaginitis candidisica pueden presentar un exantema transitorio, eritema, prurito o sensacin de quemazn minutos u horas despus de una relacin sexual no protegida. 4. DIAGnstIco El diagnstico de la candidiasis orofarngea es fundamentalmente clnico dado el aspecto caracterstico de las lesiones. Se puede confirmar con la visin en fresco de un raspado de la lesin en hidrxido potsico (KoH) observndose pseudohifas y levaduras en gemacin. Se puede hacer un diagnstico presuntivo por la respuesta al tratamiento antifngico en un cuadro tpico. El cultivo del exudado mostrara la presencia de Candida spp. Sin embargo en ausencia de los hallazgos clnicos tpicos de la enfermedad, la positividad de un cultivo de exudado no significa el diagnstico de candidiasis debido a la frecuente colonizacin por Candida spp. de la cavidad oral (29). Por ello el cultivo de las lesiones solo est indicado en caso de que stas no mejoren con tratamiento antifngico. En este caso, o bien si la respuesta es pobre o hay una recidiva precoz, se descartar que se trate de una levadura con resistencia intrnseca o respuesta pobre a azoles (C. krusei o C. glabrata) mediante cultivo. El requerimiento de una biopsia para el diagnstico de una candidiasis orofarngea es excepcional. la candidiasis esofgica se diagnostica de presuncin en los pacientes con candidiasis orofarngea que presentan disfagia u odinofagia. Este diagnstico de sospecha se puede confirmar mediante esofagograma
o endoscopia digestiva alta que solo sera necesaria cuando los sntomas persisten a pesar del tratamiento antifngico (30). la endoscopia es ms til que el esofagograma puesto que ayuda en el diagnstico de otras enfermedades esofgicas que requieren visualizacin (como lceras aftosas, por CMV o herpes simple) si los sntomas esofgicos persisten y las lesiones de la cavidad oral han desaparecido (31). En el diagnstico histolgico se observan hifas invadiendo la mucosa. En caso de efectuarse la endoscopia se debe efectuar cultivo para descartar presencia de cepas resistentes. El diagnstico de la vulvovaginitis candidisica se presume ante los sntomas y hallazgos clnicos sospechosos y la observacin de levaduras en el examen microscpico en fresco (con KOH) que confirma el diagnstico y ayuda en el diagnstico diferencial con otras entidades (p.e. tricomoniasis) que pueden producir sntomas similares. dado que Candida es un comensal habitual de la vagina no debe efectuarse cultivo si la preparacin con KoH es negativa. Sin embargo, si no hay respuesta al tratamiento antifngico estndar, se debe descartar mediante cultivo la presencia de una cndida resistente. las pruebas de susceptibilidad de Candida a antifngicos no estn bien estandarizadas. desde la ClSI se han propuesto definiciones para la susceptibilidad in vitro segn una metodologa estandarizada (protocolo M27-A1), pero los resultados de las pruebas in vitro no deben usarse rutinariamente para iniciar el tratamiento antifngico debido a que la correlacin entre la susceptibilidad y la respuesta no est clara (tabla 1) (32,33). Se ha demostrado que la resistencia in vitro a antifngicos
tabla 1. Puntos de corte para los estudios de sensibilidad in vitro del gnero Candida*. cmI (rango, g/ml) Sensible fluconazol Itraconazol flucitosina Anfotericina B 8 0,125 4 1,0 Intermedio o sensible (segn dosis)** 16-32 0,25-0,5 8-16 Resistente > 32 > 0,5 > 16 2,0
* Concentraciones de frmaco propuestas para uso segn el protocolo M27-A1 (ClSI). ** La categora sensible segn dosis significa que asegurndose la mxima dosis y biodisponibilidad del frmaco se puede asegurar el xito del tratamiento.
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no es rara. La resistencia a fluconazol vara del 5-56% mientras que a ketoconazol, itraconazol y voriconazol son menos frecuentes (0-25%) y es extremadamente rara la resistencia a anfotericina B o caspofungina (3439). las diferencias encontradas en los distintos estudios se explican por el distinto grado de inmunodepresin de los pacientes estudiados, su variable exposicin previa a antifngicos, el diseo no homogneo de los estudios, la prevalencia de cepas no-albicans y los distintos mtodos de laboratorio usados en los estudios. 5. tRAtAmIEnto Existe un amplio nmero de frmacos tiles para el tratamiento de la candidiasis. la respuesta al tratamiento
depende de la idoneidad del frmaco elegido, su dosificacin y propiedades farmacocinticas, la extensin y gravedad de la infeccin y la adhesin al tratamiento. los agentes antifngicos usados en el tratamiento de las candidiasis mucocutneas se clasifican en: polienos (nistatina y anfotericina B) que actan unindose al ergosterol de la pared fngica aumentando la permeabilidad osmtica y la lisis celular; azoles, que se subdividen en imidazoles (clotrimazol) y triazoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol) que inhiben las enzimas dependientes del citocromo P450 fngico y la sntesis del ergosterol de la pared; inhibidores de la sntesis de pirimidina, como la flucitosina que inhibe la sntesis de Adn y ARn fngicos; equino-
tabla 2. Tratamiento de la candidiasis cutneo-mucosa en el paciente infectado por el VIH. frmaco tratamiento de eleccin
nistatina (suspensin) 105 unid/cc, 5 cc/6h, 7-14 das 100-200 mg/d, 7-14 das 100-200 mg/d, 7-14 das 200 mg/d, 7-14 das Molestias digestivas Molestias digestivas, hepatitis Molestias digestivas, hepatitis Molestias digestivas, hepatitis, alteraciones endocrinas
Dosis candidiasis orofarngea
EE. AA.
tratamiento alternativo
Itraconazol Fluconazol Ketoconazol
candidiasis esofgica tratamiento de eleccin

Fluconazol Itraconazol (jarabe) 100-200 mg/d, 14-21 das 100 mg/12h, 14-21 das Molestias digestivas, hepatitis Molestias digestivas, hepatitis Alteraciones visuales, molestias digestivas, hepatitis Molestias digestivas, fiebre, hepatitis, reaccin en lugar de infusin Molestias digestivas, hepatitis, alteraciones endocrinas
tratamiento alternativo
Voriconazol Caspofungina Anfotericina B 200 mg/12h, 14-21 das 50 mg/24 horas, 7-14 das 0,5-1,0 mg/kg/d, 14-21 das
candidasis vulvovaginal tratamiento de eleccin

Clotrimazol Miconazol Fluconazol ovulo 500 mg, 1 dosis ovulo 100 mg, 1/da, 7 das Crema 1%, 5g/d, 7 das Crema 2%, 5g/d, 7 das 150 mg, dosis nica Irritacin local Irritacin local Irritacin local Irritacin local Mnimas molestias digestivas
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Captulo 3
tabla 3. Principales interacciones medicamentosas de los azoles. Efecto farmacolgico Azoles afectados Descenso concentracin plasmtica del azol
disminucin de la absorcin Anticidos, antagonistas receptor H2, sucralfato, omeprazol Aumento metabolismo azoles Isoniacida Rifampicina Fenitona Carbamacepina Fenobarbital K, I K K, I, F, V, P K, I, V, P I, V, P K, I, V K, I, F, V, P F, V, P K, I, F, V, P K, F, V K, I, V, P K, I, F, V, P K, I, F, V, P I F, V K, I, F, V, P I K, I, F, P K, I, F, P I, F, V F nefrotoxicidad nefrotoxicidad Toxicidad fenitona Hipoglucemia Arritmias Hemorragias Sedacin Edemas Uvetis Rabdomiolisis Toxicidad digital Arritmias Toxicidad teofilina Toxicidad sirolimus Sedacin
secuela potencial
Fracaso del tratamiento antifngico
Aumento concentracin plasmtica de

Ciclosporina Tacrolimus Fenitona Sulfonilureas loratadina, terfenadina, astemizol Anticoagulantes orales Triazolam, alprazolam, midazolam nifedipino / felodipino Rifabutina lovastatina (e inhib HMg CoA) digoxina Cisaprida Teofilina Sirolimus nortriptilina
K: ketoconazol; I: itraconazol; F: fluconazol; V: voriconazol; P: posaconazol
candinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) que son lipopptidos cclicos que inhiben la enzima 1,3 beta-glucano-sintasa, enzima especfica de los hongos e involucrada la sntesis de la pared fngica (40). El tratamiento de la candidiasis orofarngea o vulvovaginal moderadas es relativamente simple y la respuesta es similar si el tratamiento es tpico o sistmico (tabla 2). Sin embargo, en las formas graves se debe recurrir al tratamiento sistmico. En los casos de candidiasis esofgica se indicar siempre tratamiento sistmico (40,41).
la nistatina est disponible en preparacin tpica o jarabe oral. la formulacin oral no se absorbe y tiene mnimos efectos adversos. La flucitosina est disponible por va oral e intravenosa y se asocia a efectos adversos moderados como nuseas, vmitos, diarrea, hemorragia gastrointestinal, insuficiencia renal, hepatitis, trombopenia, anemia y leucopenia. durante el tratamiento con flucitosina se deben controlar los parmetros de laboratorio (hemograma, funcin renal y heptica) para detectar los efectos adversos. El clotrimazol est disponible como crema, polvo y comprimidos vaginales;
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tiene pocos efectos colaterales, y no se absorbe por va digestiva. El ketoconazol est disponible como comprimidos, crema u vulos vaginales. la absorcin oral requiere pH gstrico cido por lo que la aclorhidria que se ha documentado en pacientes infectados por el VIH o la toma de anticidos puede reducir su absorcin. El itraconazol est disponible en cpsulas orales y solucin (la solucin en ciclodextrina que mejora la biodisponibilidad no est disponible en nuestro pas); adems su absorcin mejora cuando se toma con una comida grasa. La biodisponibilidad del fluconazol es mejor que la de itraconazol o ketoconazol ya que su absorcin no depende de la acidez gstrica o la ingesta. El fluconazol est disponible en suspensin, cpsulas o ampollas intravenosas. El voriconazol est disponible en comprimidos y ampollas intravenosas. El posaconazol se presenta solamente en jarabe. los efectos colaterales de ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol y posaconazol son similares: cefalea, dispepsia, diarrea, nuseas o vmitos, hepatitis y exantema. El voriconazol puede causar alteraciones transitorias de la visin y el posaconazol, alteraciones electrocardiogrficas (arritmias). La administracin de azoles durante tiempo prolongado exige la vigilancia de las enzimas hepticas. los triazoles tienen accin represora sobre algunos isoenzimas del citocromo P450, por lo que interaccionan con otros frmacos frecuentemente usados por los pacientes con infeccin por VIH (tabla 3) (42). las equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) se administran por va intravenosa y la primera est aprobada para el tratamiento de las infecciones producidas por hongos filamentosos y candidiasis sistmica resistente a fluconazol. Sus efectos adversos son fiebre, nuseas, vmitos y complicaciones en el punto de la infusin. Existe un amplio nmero de estudios de tratamiento antifngico de la candidiasis orofarngea pero son difciles de comparar e interpretar dado el distinto tamao de las series, la heterogeneidad de las poblaciones incluidas, la escasa duracin del seguimiento y el diseo abierto de los mismos. No existe ningn estudio estratificado por el nmero de linfocitos Cd4+, que es el factor ms importante de aparicin de candidiasis y de respuesta al tratamiento, ya que los pacientes muy inmunodeprimidos responden peor al tratamiento, tiene menor ndice de erradicacin y
recidivan con ms frecuencia. la proporcin de curacin clnica en los ensayos clnicos vara del 34% al 100%, pero en la clnica diaria la respuesta oscila entre el 75% y el 95%. no se han observado diferencias en la respuesta de la candidiasis orofarngea al tratamiento tpico o sistmico, o en funcin del frmaco triazlico empleado en los pacientes que presentan su primera infeccin (43). El tratamiento de la candidiasis esofgica no se ha estudiado tan bien como la orofarngea. la mayora de los expertos recomiendan tratamiento sistmico por la gravedad del cuadro, la dificultad para la deglucin y la falta de evidencia de respuesta al tratamiento tpico. los ndices de respuesta a los tratamientos sistmicos son bastante buenos. En un ensayo se ha demostrado que el fluconazol es ms eficaz que el ketoconazol (44). No hay estudios que comparen itraconazol con fluconazol, pero se cree que el tratamiento con jarabe de itraconazol con ciclodextrina (no comercializado en Espaa) es tan eficaz como el fluconazol. En un estudio aleatorizado y doble ciego, voriconazol se ha mostrado al menos tan eficaz como el fluconazol en el tratamiento de la candidiasis esofgica demostrada histolgicamente en pacientes inmunodeprimidos (45). El posaconazol se ha demostrado til en pacientes con candidiasis esofgica resistente a fluconazol (46). Las equinocandinas son otra opcin teraputica. la caspofungina no es superior al fluconazol en ausencia de resistencia a azoles, pero si la hubiera, la caspofungina es menos txica que la anfotericina B (47-49). Eficacia similar se ha encontrado con micafungina o anidulafungina (50-51). no se ha publicado ningn ensayo clnico que evale el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal en mujeres con infeccin VIH y las recomendaciones vigentes se basan en las de la poblacin no infectada por VIH. la tasa de curacin clnica de la candidiasis vulvovaginal en mujeres no infectadas por VIH es del 72% a 98% en la mayora de los ensayos (52-53). Clsicamente el tratamiento habitual de la candidiasis vulvovaginal consista en clotrimazol o miconazol tpicos durante siete das, aunque tratamientos ms cortos se han mostrado igualmente eficaces. En un estudio comparando una dosis nica de fluconazol (150 mg oral) con siete das de tratamiento tpico con
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Captulo 3
clotrimazol (comprimidos vaginales de 100 mg), la proporcin de curacin clnica en el da 35 era similar en ambos grupos (75%) y la erradicacin micolgica era de 63% para el grupo con fluconazol y 57% para el de clotrimazol (46). En las mujeres infectadas por el VIH el tratamiento tpico o sistmico son igualmente eficaces, pero las recidivas son frecuentes. 6. cAnDIDIAsIs REfRActARIA Se dice que una candidiasis es refractaria al tratamiento cuando no hay respuesta clnica (curacin) con un tratamiento antifngico adecuado en dosis y tiempo (p.e. 15 das). las primeras publicaciones que hablaban de candidiasis refractaria al tratamiento son de principio de los aos 90 y se referan a enfermedad refractaria a tratamiento con fluconazol (54). Su importancia se deba a la necesidad de utilizar medicacin por va parenteral. la incidencia anual de candidiasis orofarngea resistente a fluconazol se ha descrito entre el 4-5% en la poca previa al TARgA, pero al igual que otras enfermedades oportunistas ha descendido con la generalizacin de este tratamiento antirretroviral. Sin embargo el fracaso teraputico
puede deberse tambin a absorcin inadecuada del frmaco o interacciones medicamentosas que reduzcan los niveles del antifngico. la candidiasis refractaria a la anfotericina B es muy rara. la candidiasis refractaria ocurre en personas con infeccin VIH avanzada e inmunodepresin grave (cifras de linfocitos Cd4+ inferiores 50 clulas/mm3) que han llevado tratamiento antifngico durante periodos prolongados de tiempo. En algunas series se ha descrito que los enfermos con candidiasis refractaria tenan una exposicin ms prolongada a antifngicos (419 vs. 118 das, p < 0,001) o a azoles por va sistmica (272 vs. 14 das, p < 0,001) que los pacientes del grupo control (54,55). otros factores predictivos de candidiasis refractaria son la profilaxis con cotrimoxazol y la existencia de otras enfermedades oportunistas. la candidiasis refractaria es difcil de tratar y esta dificultad es mayor conforme va aumentando el tiempo de exposicin a antifngicos. Es muy importante determinar qu frmacos y qu dosis se van a indicar y si la adherencia va a ser adecuada (tabla 4). Adems se deben retirar los frmacos con los que pueda haber
tabla 4. opciones teraputicas para la candidiasis refractaria al tratamiento. frmaco tratamiento tpico
Violeta de genciana Anfotericina B (solucin 100 mg/ml)
Dosis
Enjuagues orales semanales 5 ml, QId 400-800 mg, Qd o BId 100 mg/kg/d, TId 2,5-5 ml, BId 0,5-1,0 mg/kg/d, Qd 1-3 mg/kg/d, Qd 200 mg BId 50 mg Qd Combinacin de IP + ITIAn
tratamiento sistmico
Fluconazol Flucitosina Itraconazol (solucin 40 mg/ml) Anfotericina B Anfotericina liposmica Voriconazol Caspofungina
tratamiento adyuvante
TARgA BId: dos veces al da; Qd: una vez al da; QId: cuatro veces al da; IP: inhibidores de la proteasa; ITIAn: inhibidores de la transcriptasa inversa
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interacciones o modificar la dosis de antifngico para conseguir que sus niveles sean adecuados. Son escasos los estudios controlados de tratamiento de la candidiasis refractaria. El frmaco de eleccin sigue siendo la anfotericina B parenteral en caso de afectacin grave o afectacin esofgica (55,56). Se han descrito xitos teraputicos de candidiasis resistente a fluconazol con voriconazol, posaconazol o caspofungina (39,46,49,57,58). En las formas no graves se puede intentar anfotericina B en suspensin oral, dosis altas de fluconazol o jarabe de itraconazol, pero la respuesta global est alrededor del 5060%. El TARgA adecuado cambiar la respuesta al tratamiento. Adems de mejorar la situacin virolgica e inmunolgica de los enfermos con TARgA, los inhibidores de la proteasa han demostrado cierto efecto antifngico al inhibir una aspartato proteasa de la candida. la duracin del tratamiento antifngico en la enfermedad refractaria se basa en la respuesta clnica, pero debe ser de al menos catorce das para las formas orofarngea o vulvovaginal y entre 21-28 das en caso de candidiasis esofgica. dada la elevada proporcin de recidivas precoces se requiere tratamiento de mantenimiento supresor. 7. PRofIlAxIs DE lA cAnDIDIAsIs El mejor modo de prevenir la candidiasis mucocutnea es revertir la inmunodeficiencia relacionada con la infeccin VIH. El TARgA es la mejor intervencin aislada capaz de reducir la incidencia de candidiasis mucocutnea. Varios estudios han demostrado un descenso en la proporcin de enfermos colonizados o con candidiasis clnica con el uso de TARgA (21,23,25). otras intervenciones que ayudan a reducir su incidencia son dejar de fumar, mantener una buena higiene oral y evitar en lo posible el uso de antibiticos o corticosteroides. La profilaxis primaria de la candidiasis orofarngea no se acepta en ninguna gua a pesar de que es una complicacin frecuente de la infeccin VIH avanzada (60,61). Un estudio aleatorizado que comparaba clotrimazol con fluconazol demostr que fluconazol pue-
de prevenir las infecciones fngicas invasoras, como criptococosis o candidiasis esofgica, pero no mejoraba la supervivencia. Tambin el tratamiento con dos dosis semanales de fluconazol reducan la incidencia de candidiasis orofarngea (RR = 0,50; IC95%, 0,330,71) o vulvovaginal (RR = 0,56; IC95%, 0,41-0,77) en un grupo de 323 mujeres con infeccin de VIH moderadamente avanzada con un seguimiento medio de 29 meses (62). As pues sabemos que la profilaxis con fluconazol reduce el riesgo de candidiasis pero no mejora la supervivencia. Por otra parte, otros estudios han demostrado que la exposicin mantenida a antifngicos como el fluconazol favorece la emergencia de resistencias y formas clnicas refractarias al tratamiento por lo que no se recomienda la realizacin de profilaxis primaria (43). En cuanto a la profilaxis secundaria, sus indicaciones deben individualizarse (60,61). Algunos expertos recomiendan profilaxis en personas con un episodio anterior de candidiasis esofgica, pero en general en los enfermos con recidivas escasas (menos que tres episodios por ao) puede tratarse aisladamente cada episodio. Una aproximacin alternativa es proporcionar al paciente una cantidad determinada de antifngicos y comenzar precozmente el tratamiento al primer sntoma. Esta alternativa puede ser til para enfermos adherentes, con cierto nivel educativo y recidivas frecuentes, particularmente los que tienen recuentos de linfocitos Cd4+ muy bajos. Se recomienda profilaxis en pacientes con enfermedad avanzada cuando se prescriben antibiticos o corticosteroides, como en el caso de neumona por Pneumocystis jirovecii. La profilaxis se har con fluconazol 100-200 mg administrado una vez al da o itraconazol jarabe 100 mg administrado dos veces al da, aunque hay estudios que aconsejan una pauta con las mismas dosis dos veces por semana. El tratamiento tpico puede ser til en algunos pacientes. En resumen slo se indicar el uso continuo de frmacos antifngicos a los pacientes con recidivas frecuentes o con formas graves de candidiasis de mucosas para evitar la emergencia de resistencias; se deben evitar las interacciones farmacolgicas, simplificar los tratamientos y buscar frmacos con poca toxicidad y con precio asequible.
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Captulo 4
captulo 4 cAndidiASiS SiSTMicAS en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

Antonio Antela Lpez
1. IntRoDuccIn En los ltimos aos, las infecciones fngicas en general han adquirido una importancia creciente. El desarrollo de nuevas tcnicas quirrgicas, la utilizacin de terapias inmunosupresoras, la aplicacin de tratamientos antimicrobianos de amplio espectro, el uso de catteres intravenosos de larga duracin y, sobre todo, la aparicin y extensin de la epidemia de SIdA, son las razones principales del incremento de su frecuencia. dentro de las infecciones fngicas, las candidiasis sistmicas representan entidades con una particular relevancia debido al aumento de su incidencia, a la dificultad de su diagnstico precoz y a su habitual mal pronstico. Paradjicamente, se consideran infecciones que acompaan al progreso mdico y en particular al aumento de supervivencia de los pacientes con tumores slidos y hematolgicos, al desarrollo de los trasplantes de rganos y a la utilizacin de nuevas herramientas asistenciales tales como catteres y dispositivos intravasculares, frmacos inmunosupresores y nuevos antibiticos. la epidemia del SIdA, sobre todo durante los primeros aos de su extensin, cuando an no dispona-
mos de un tratamiento antirretroviral eficaz, contribuy de forma decisiva a incrementar la incidencia de las infecciones por Candida. As, la candidiasis se constituy en una de las infecciones oportunistas ms frecuentes entre los pacientes con infeccin por VIH, no slo en su vertiente mucocutnea sino tambin sistmica, sobre todo en contextos geogrficos en los que la va de adquisicin principal de la infeccin por VIH era la adiccin a drogas por va intravenosa, como ocurri en Espaa. En la poca actual de la infeccin por VIH, el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA) ha conducido a una reduccin marcada de todas las infecciones oportunistas en todos aquellos pases en los que los frmacos son accesibles. las infecciones fngicas no son una excepcin, con un descenso del 20-25% en la incidencia respecto a la que exista en la dcada de los 90 (1). Por otro lado, las infecciones asociadas a situaciones muy avanzadas de la infeccin por VIH, como la candidiasis resistente a azoles o la aspergilosis ocurren de forma muy infrecuente, lo que refleja la mejora global de la funcin inmunolgica. la relacin entre el buen control de la replicacin del VIH y el descenso de la incidencia de infecciones fngicas est bien establecida, de forma que hoy da se considera que el
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factor fundamental en el tratamiento y la prevencin de las infecciones por hongos en pacientes con infeccin por VIH es el tratamiento antirretroviral efectivo (2). 2. EntIDADEs clnIcAs
das entidades clnicas con especial relevancia y que merece la pena comentar por separado, como son los casos de la endoftalmitis, la osteomielitis, la endocarditis y la meningitis. 3. mIcRoBIoloGA y EPIDEmIoloGA
En la infeccin diseminada por Candida se han establecido y definido distintas entidades (3), distinguindose entre candidiasis diseminada aguda, candidiasis diseminada crnica y candidemia. La candidiasis diseminada aguda se define como la infeccin producida por el gnero Candida en ms de dos rganos internos no contiguos o la presencia de infeccin en un rgano acompaada de hemocultivo positivo para Candida. Adems, la coriorretinitis con hallazgos especficos de la infeccin por Candida y la candidemia acompaada de lesiones cutneas por Candida se consideran tambin formas de candidiasis diseminada aguda. la candidiasis diseminada crnica, antes candidiasis hepatoesplnica, es una forma especial de candidiasis invasiva que ocurre en pacientes con neutropenia prolongada en el seno de determinadas hemopatas, como el sndrome mielodisplsico, la anemia aplsica o la leucemia. Se trata de pacientes con neutropenia grave por alguno de los procesos citados, generalmente agravada por la quimioterapia, que cuando se recuperan de la neutropenia presentan fiebre mantenida a pesar de tratamiento antibitico emprico. La candidemia se refiere al aislamiento de Candida en al menos un hemocultivo, siendo su implicacin clnica diferente segn est en relacin con la implantacin de un catter endovascular, se asocie a manifestaciones clnicas de sepsis u ocurra en un paciente inmunodeprimido o inmunocompetente. la candidemia asociada a catter implica que ste es la causa de aqulla siempre que se hayan descartado otras fuentes de infeccin. la candidemia con clnica infecciosa es considerada tambin por muchos autores como una forma diseminada de candidiasis. Finalmente, la infeccin por Candida en ciertas localizaciones, generalmente en el contexto de una candidiasis diseminada aguda, da lugar a determina-
las infecciones producidas por Candida, sobre todo las formas invasivas, aparecen generalmente en huspedes susceptibles y la procedencia de la infeccin es habitualmente endgena. El gnero Candida incluye ms de 150 especies y, de ellas, C. albicans, C. krusei, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. rugosa, C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. stellatidea, C. dubliniensis y C. glabrata han sido aisladas en el hombre. la especie aislada con ms frecuencia en la candidiasis diseminada es C. albicans (50-65% de los casos). En los ltimos aos, no obstante, se ha comprobado un cambio en la etiologa en muchos centros, aumentando la proporcin de infecciones producidas por especies diferentes a C. albicans. C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis y C. krusei ocupan, por este orden, los siguientes lugares en incidencia como causantes de candidiasis diseminada. La utilizacin profilctica de ketoconazol y fluconazol, frmacos a los que son resistentes C. krusei y la mayor parte de los aislamientos de C. glabrata, puede jugar un papel decisivo en el incremento de infecciones causadas por estos microorganismos, hecho comprobado tanto en nuestro pas como fuera de nuestras fronteras (4,5). C. tropicalis, por otro lado, aparece en situaciones de neutropenia, antibioterapia y alteraciones de la mucosa digestiva, y C. parapsilosis se asocia a la administracin de nutricin parenteral o a la implantacin de catteres vasculares. Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de candidiasis invasiva. En ocasiones son consecuencia de la actuacin del mdico, como es la utilizacin de antibiticos de amplio espectro, el empleo de catteres vasculares, la nutricin parenteral, el tratamiento con corticosteroides e inmunosupresores y el uso de agentes citotxicos. En otros casos, la causa
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subyacente es la propia susceptibilidad del paciente a la infeccin fngica ocasionada por procesos predisponentes, como ocurre en pacientes postoperados, usuarios de drogas por va parenteral, grandes quemados, recin nacidos de bajo peso, receptores de trasplante de rganos, neutropnicos, diabticos, malnutridos, pacientes con neoplasias e inmunodeprimidos en general, entre los que ocupan un lugar prevalente las personas que viven con infeccin por VIH. 4. PAtoGEnIA En las infecciones por Candida, los hechos patognicos fundamentales son: la transformacin de un microorganismo comensal en patgeno y la mayor susceptibilidad del husped a la infeccin por dicho patgeno. la colonizacin, que supone la primera fase de este proceso, se inicia mediante la adherencia de Candida a las superficies mucocutneas gracias a la presencia de diferentes molculas en su superficie que se unen a las clulas epiteliales. Seguidamente, se produce la invasin de las mucosas y la produccin de respuesta inflamatoria por parte del husped, que expone mecanismos de defensa a diferentes niveles para impedir la invasin mucosa y la diseminacin hematgena. Cuando alguno de estos mecanismos est alterado, se produce predisposicin a la invasin fngica. El primer mecanismo de defensa frente la infeccin por Candida es, por tanto, el mantenimiento de la integridad mucocutnea. las alteraciones de la piel y mucosas causadas por traumatismos, quemaduras o maceracin, y el uso de catteres o agujas intravenosas, crean una puerta de entrada para el microorganismo. los mecanismos de inmunidad celular son tambin cruciales en la proteccin frente a infecciones mucosas producidas por Candida, como atestiguan las mltiples infecciones de este tipo que se producen en los pacientes con infeccin por VIH no tratada (6). otros factores del husped importantes en la defensa frente a las infecciones por Candida incluyen un ritmo adecuado de secrecin y una composicin normal
de la saliva, factores de inmunidad local en las mucosas e interacciones de la flora microbiana (7). Muchos estudios confirman que, adems de las alteraciones bien conocidas de la inmunidad celular, existen alteraciones de varios de estos mecanismos locales de defensa frente a las infecciones por Candida, en pacientes con infeccin por VIH (6-9). Se ha demostrado en los pacientes VIH-positivos una disminucin del flujo de saliva y de los niveles y de la funcin de ciertos factores antimicticos como Ig A, lisozima, lactoperoxidasa, histatinas y lactoferrina. Todas estas alteraciones hacen que las infecciones mucocutneas por Candida sean muy frecuentes en los pacientes con infeccin por VIH no tratada. Sin embargo, la candidiasis sistmica es rara en pacientes con SIdA, comunicndose la aparicin de candidemia en menos del 1% de los pacientes, incluso en la poca en que no disponamos de un tratamiento antirretroviral eficaz (10), aunque algunas series de necropsias sugieren que estas cifras pueden estar infraestimadas (11). la candidemia en pacientes con infeccin por VIH ocurre habitualmente cuando existen adems otros factores de riesgo, como neutropenia, nutricin parenteral, tratamiento antibitico de amplio espectro o uso de corticosteroides (12). Entidades especficas de la candidiasis invasiva como la endocarditis, endoftalmitis, osteomielitis y meningitis por Candida suelen ocurrir ms como consecuencia del uso intravenoso de drogas que de la propia inmunodepresin asociada a la infeccin por VIH. la rareza de la candidiasis invasiva en los pacientes con infeccin por VIH, a pesar de la alta frecuencia de la candidiasis mucocutnea en esta poblacin, parece ser consecuencia de la funcin adecuada de los neutrfilos en la mayora de los pacientes, adems de la eficacia de otras respuestas humorales conservadas (13). 5. cAnDIDEmIA y cAnDIDIAsIs DIsEmInADA AGuDA En este apartado nos referimos a la deteccin de Candida en hemocultivos y al cuadro de sepsis aguda
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producido por la diseminacin hematgena de Candida con sus manifestaciones sistmicas. Excluimos a la candidiasis diseminada crnica, que no es motivo de revisin en este captulo, y a las entidades que se refieren a localizaciones concretas de la infeccin diseminada por Candida, discutidas en apartados especficos. globalmente, se estima que la tasa anual actual de candidemias en hospitales generales es de cinco a diez episodios por cada 10.000 ingresos, lo que supone el 5-10% del total de septicemias nosocomiales (14). En Espaa, el estudio EPInE ha constatado un incremento gradual del aislamiento de Candida en las infecciones nosocomiales y ya superan el 7% del total de los microorganismos aislados, constituyendo el cuarto en frecuencia (15). En pacientes con infeccin por VIH, la candidemia se presenta con mucha menor frecuencia desde que comenz la era del TARgA. En un estudio italiano, se ha estimado que la incidencia de la candidemia nosocomial entre pacientes infectados por VIH ha disminuido de 1,1 casos por 100 pacientes-ao entre 1992 y 1996 a 0,09 casos por 100 pacientes-ao entre 1997 y 2001 (16). En esta serie, el factor que se asocia con mayor frecuencia a la aparicin de candidemia es el uso de catteres venosos centrales y la mortalidad es elevada (59%), sobre todo cuando el agente causal es una cepa de Candida no albicans. En las series publicadas en Espaa (17,18), la mayora de los casos son de origen extrahospitalario y el factor de riesgo principal es el consumo de drogas por va intravenosa. la candidiasis diseminada aguda no muestra ninguna manifestacin clnica patognomnica. los sntomas y signos pueden ser de carcter general, similares a los de cualquier sepsis, o focales cuando la infeccin afecta a una determinada localizacin. la fiebre es prcticamente una manifestacin constante, salvo en los casos tratados con corticosteroides. Es tpica la presentacin como fiebre mantenida que no responde al tratamiento antibitico. Puede haber tambin esplenomegalia, petequias y fenmenos emblicos como en cualquier otro proceso infeccioso sistmico. La obnubilacin es un dato inespecfico que se
presenta en la cuarta parte de los enfermos. Cuando existe afectacin del Sistema nervioso Central, lo que ocurre en la mitad de los pacientes, puede cursar de forma asintomtica, presentarse con sntomas inespecficos de afectacin difusa o mostrar clnica neurolgica de dficit focal. Entre un 10 y un 50% de los pacientes puede haber afectacin ocular, que se manifiesta como una coriorretinitis muy agresiva, comenzando en la coroides y propagndose rpidamente al vtreo. los pacientes suelen presentar dolor ocular, visin borrosa, escotomas o fotofobia. Puede haber afectacin cutnea manifestada por ndulos de 0,5 a 1 cm de dimetro, de color rojo o rosado, localizados o generalizados. El diagnstico de candidemia, y en parte del sndrome de candidiasis diseminada aguda, se realiza mediante hemocultivo. la sensibilidad de las tcnicas de hemocultivos en el diagnstico de candidemia y de candidiasis diseminada aguda es difcil de precisar, dadas las distintas definiciones de candidiasis con afectacin visceral, las diferentes tcnicas de cultivos y la frecuencia de extraccin de los mismos. la sensibilidad de los hemocultivos tradicionales, utilizando tcnicas convencionales de lectura visual, en casos de candidiasis diseminada confirmada, se sita entre el 25 y el 50%. Esta baja sensibilidad no ha sido mejorada significativamente en las series que utilizan las tcnicas de lisis-centrifugacin (19), que se quedan entre el 40 y el 50%. Probablemente, esta baja sensibilidad se debe a que en la mayora de los casos de candidiasis diseminada la funguemia es intermitente y de bajo grado. nuevas estrategias, como el uso de medios bifsicos, con caldo y agar slido inclinado, y la oxigenacin de los frascos, permiten mejores ndices de aislamiento en los hemocultivos y una ms rpida recuperacin del hongo (20). Adems, los mtodos de lectura automatizada de hemocultivos tipo BACTEC han desplazado a los sistemas de lectura visual. Estos sistemas, junto con el desarrollo de nuevas frmulas para los caldos de cultivo y la agitacin de los frascos en los sistemas de incubacin, permiten recuperar en la primera semana de incubacin ms del 90% de los aislamientos de Candida (21). Para el aislamiento de Candida, los sis-
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temas automatizados obtienen mejores resultados que el sistema de lisis-centrifugacin (22). Slo el 30-40% de las candidiasis diseminadas se sospechan premortem. Para el diagnstico del sndrome de candidiasis diseminada aguda es fundamental la sospecha clnica, y sta debe surgir en todo paciente con los factores predisponentes previamente citados que presenten fiebre prolongada sin respuesta a la antibioterapia emprica. En pacientes con infeccin por VIH y en nuestro medio, hay que pensar en este sndrome sobre todo en los pacientes ingresados por tiempo prolongado, en situacin avanzada y portadores de catteres venosos centrales, y en aqullos que ingresan con un sndrome febril tras haber consumido herona por va intravenosa. La confirmacin diagnstica de la candidiasis diseminada se ampara en el aislamiento de Candida en sangre o en cualquier lquido biolgico o tejido en teora estril o en la evidencia histolgica de invasin por Candida. Como ya ha quedado dicho, aunque la especificidad de estos aislamientos es muy alta, la sensibilidad es baja. Por esta razn, se ha intentado desarrollar tcnicas diagnsticas alternativas, como los estudios serolgicos, los cuales han aportado poco al diagnstico de la candidiasis diseminada hasta el momento. En muchas ocasiones, el estudio histolgico es fundamental para confirmar el diagnstico de candidiasis diseminada, aunque su valor es muy limitado para el diagnstico precoz, debido a la demora en presentar hallazgos histolgicos de candidiasis invasiva en rganos accesibles y la dificultad de obtener biopsias de rganos profundos. El tratamiento del sndrome de candidiasis diseminada debe iniciarse ante la sospecha clnica, sin esperar la confirmacin diagnstica, dado su elevado ndice de mortalidad. Si tenemos la confirmacin del aislamiento de Candida en hemocultivo, inicialmente no conoceremos la especie dado que la identificacin es lenta. El tratamiento inicial debe ir dirigido frente a la especie ms frecuente en nuestro medio que es C. albicans, responsable de aproximadamente el 50% de las candidiasis, aunque es de destacar la prevalencia creciente de otras
especies, como C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, C. lusitaniae, C. guillermondii, C. kefyr, C. famata y C. dubliniensis (23). La identificacin de la especie es de gran trascendencia, ya que los ltimos datos epidemiolgicos indican que la sensibilidad de las especies de Candida a los antifngicos es predecible (24). Es conocida, por ejemplo, la resistencia intrnseca de C. krusei a fluconazol y la resistencia secundaria que desarrolla C. glabrata a azoles. Adems, hay que tener en cuenta que las tasas de resistencias pueden variar entre los distintos pases e incluso entre distintos hospitales. Por esta razn, los expertos recomiendan realizar un estudio de resistencias en todos los aislamientos responsables de enfermedad invasiva, para poder variar el tratamiento emprico segn los resultados y segn la evolucin del paciente (25). En el momento actual, la candidemia se considera una infeccin fngica invasiva y debe tratarse con antifngicos (26), con ms razn si existen datos sugestivos de candidiasis diseminada aguda. En Espaa, el 95% de los aislados son C. albicans, C. tropicalis, o C. parapsilosis. Por tanto, en un paciente estable, el tratamiento de eleccin es fluconazol a dosis de 400 mg/da. Es de destacar que fluconazol se mantiene como frmaco de primera lnea en el tratamiento de la candidiasis invasiva, quince aos despus de estar disponible por primera vez (27). En pacientes inestables (tendencia a la hipotensin, morbilidad asociada, etc), en espera de la identificacin de la especie, es preferible iniciar el tratamiento con anfotericina B desoxicolato a dosis de 0,7 mg/kg/ da, y despus cambiar a fluconazol hasta finalizar el tratamiento, si la cepa causante es sensible. Si en estas situaciones el mdico responsable considera que el riesgo de toxicidad es importante, debe valorarse la utilizacin de una anfotericina lipdica o de una equinocandina (caspofungina, micafungina, anidulafungina). Si existe fracaso teraputico tras iniciar tratamiento con fluconazol (mala respuesta clnica o funguemia de brecha) o aislamiento de Candida con resistencia a azoles, se debe cambiar a anfotericina B desoxicolato o a una equinocandina. Tambin hay que tener en
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cuenta que el porcentaje de resistencias cruzadas entre fluconazol y voriconazol es muy bajo, por lo que en esta situacin clnica el uso de voriconazol podra ser una alternativa. En pacientes con intolerancia a anfotericina B desoxicolato puede plantearse el uso de anfotericinas lipdicas (anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/da, o complejo lipdico de anfotericina B, 5 mg/kg/da), o bien caspofungina (70 mg durante el primer da y 50 mg/da despus), o micafungina (100 mg/da) o anidulafungina (200 mg una dosis, seguido de 100 mg/da), o bien voriconazol (6 mg/kg/12 h, el primer da, para seguir luego con 3 mg/kg/da). En pacientes con fracaso a anfotericina B desoxicolato se debe plantear el uso de caspofungina (70 mg durante el primer da y 50 mg/da despus), o voriconazol (6 mg/kg/12 h, el primer da, para seguir luego con 3 mg/kg/da). Caspofungina (50 mg/da) ha demostrado ser no inferior a anfotericina B desoxicolato (0,6-1 mg/kg/da), como primera lnea de tratamiento de candidiasis invasiva, en un ensayo aleatorizado doble-ciego en fase III en el que se incluyeron 239 pacientes (28) y ha demostrado tambin su eficacia como terapia de segunda lnea en pacientes con candidiasis invasivas refractarias a otros antifngicos (29). Voriconazol, por su lado, ha demostrado su no inferioridad frente a anfotericina B en los 4-7 primeros das, seguido de fluconazol, como terapia de primera lnea en un gran ensayo multicntrico aleatorizado con pacientes con candidiasis invasiva (30). las nuevas equinocandinas han sido tambin comparadas con los frmacos establecidos como tratamiento de primera lnea de la candidiasis invasiva. Micafungina, a dosis de 100 y 150 mg/da, result no inferior a caspofungina en el tratamiento de primera lnea de candidemia y otras formas de candidiasis invasiva en un ensayo aleatorizado, doble ciego, en el que se incluyeron 595 pacientes (31) y tambin ha resultado no inferior a anfotericina B liposomal en otro ensayo multicntrico, aleatorizado y doble ciego, como tratamiento de candidiasis invasiva (32).
Anidulafungina fue comparada frente a fluconazol en un ensayo multicntrico, aleatorizado y doble ciego para el tratamiento de candidemia y candidiasis invasiva en el que se incluyeron 245 pacientes. los resultados del estudio no slo mostraron la eficacia de anidulafungina para el tratamiento de la candidemia sino tambin por primera vez que una equinocandina era superior a un azol. Las tasas de respuesta al final del tratamiento fueron del 76% para anidulafungina y del 60% para fluconazol (p = 0,01) y a las dos semanas post-tratamiento del 65% y 49%, respectivamente (p = 0,01) (33). El papel de estos nuevos frmacos en el tratamiento de la candidiasis invasiva est an por definir, pero los expertos destacan sus ventajas en cuanto a espectro, eficacia y seguridad, y probablemente sean introducidas en lneas cada vez ms precoces de tratamiento en los prximos aos segn se hagan pblicos los resultados de los estudios diseados a tal efecto an en marcha (34-36). El tratamiento se debe mantener durante al menos dos semanas tras el ltimo hemocultivo negativo y la resolucin de todos los sntomas y signos. En pacientes en los que la candidemia se ha producido como consecuencia de la colonizacin de un catter intravenoso, la retirada del mismo es obligada. 6. cAnDIDIAsIs oculAR Existen dos formas de afectacin ocular por Candida: la coriorretinitis, que aparece en el contexto de una infeccin diseminada por Candida, por va hematgena, y la endoftalmitis por inoculacin directa, habitualmente durante un acto quirrgico. la coriorretinitis que ocurre por va hematgena aparece en el 20-30% de las candidiasis diseminadas y se manifiesta por lesiones retinianas en origen, de color blanco (bolas de algodn) (figura 7), que rpidamente pueden afectar al vtreo y provocar ceguera permanente. los pacientes suelen presentar visin borrosa, escotomas flotantes y dolor ocular.
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En Espaa, en los pacientes con infeccin por VIH, la causa ms habitual de endoftalmitis candidisica ha sido el consumo intravenoso de herona marrn, debido a la contaminacin del jugo de limn que usaban como disolvente. la endoftalmitis producida por esta va se encuadra dentro del denominado sndrome de candidiasis diseminada del heroinmano, descrito inicialmente en 1981, en Francia (37), y del que se han comunicado un gran nmero de casos en Espaa (3841). Este sndrome se caracteriza por afeccin cutnea (pustulosis), ocular (endoftalmitis) y osteoarticular (artritis y condritis), es de presentacin subaguda, evolucin trpida y pronstico habitualmente bueno, aunque la persistencia de secuelas es frecuente en la forma oftlmica y en la osteoarticular no costocondral (38,39). El pronstico inicialmente favorable con frecuencia se ensombrece debido a las dificultades de tratamiento y seguimiento correctos en este tipo de pacientes. Clnicamente, esta entidad se presenta como un cuadro de afectacin sistmica, precedido habitualmente por un sndrome febril, menos agudo y grave que la candidiasis diseminada del paciente inmunodeprimido. El cuadro es una complicacin directa de la drogadiccin y no influye en su aparicin ni en su evolucin el grado de inmunodepresin del paciente. las lesiones ms frecuentes y precoces son las cutneas, que se presentan como ndulos dolorosos y pstulas en las reas pilosas, generalmente en cuero cabelludo y barba, aunque tambin pueden aparecer en pubis, axilas y trax. las lesiones oculares pueden presentarse como coriorretinitis, como vitritis, o como una panoftalmitis, y manifestarse con prdida de agudeza visual, escotomas, fotofobia y dolor en el globo ocular. Con frecuencia dejan como secuela una prdida campimtrica residual. Por ltimo, la expresin ms tpica de la afeccin osteoarticular es la presencia de tumoraciones costocondrales dolorosas, sin signos flogticos, que raramente afecta a huesos largos y a columna vertebral. El diagnstico se establece mediante la conjuncin de los antecedentes epidemiolgicos del uso de herona marrn por va parenteral diluida en jugo de limn junto con la presencia del cuadro clnico caracterstico y el aislamiento de Candida albicans en el hemo-
cultivo o en muestras de las lesiones comentadas (el rendimiento del cultivo de las lesiones cutneas, fcil de obtener, es superior al 75%). El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por va hematgena debe hacerse por va intravenosa con fluconazol o anfotericina B durante un mnimo de cuatro semanas y/o hasta la resolucin de la afectacin ocular. Es necesaria la evaluacin oftalmolgica peridica del paciente para decidir si existe progresin de la lesin o disminucin de la agudeza visual, ya que la resolucin de una endoftalmitis instaurada es difcil con frmacos y puede requerir una vitrectoma. En el caso de la endoftalmitis postquirrgica, se recomienda el aspirado del humor vtreo para el examen directo y cultivo en medios especficos y, si ste se confirma, el tratamiento de eleccin es siempre la vitrectoma precoz con instilacin de anfotericina B local para intentar conservar la agudeza visual. Una vez solucionado el problema local, se continuar con la administracin del antifngico por va sistmica como en las formas diseminadas, cuya duracin habitual es de seis a ocho semanas. 7. cAnDIDIAsIs ostEoARtIculAR dentro de la afectacin osteoarticular producida por Candida se han descrito osteomielitis y artritis. la osteomielitis candidisica, aunque hay raros casos descritos que se han adquirido por contigidad desde la piel y desde la cavidad oral, generalmente es adquirida por va hematgena, y puede ser una complicacin tarda de la candidemia. Habitualmente, se localiza en la columna vertebral (vrtebras y discos intervertebrales), muecas, fmures, escpulas, hmeros y en las uniones costocondrales de las costillas. En los adultos la localizacin que predomina es el esqueleto axial mientras que en los nios se observa ms a menudo en los huesos largos. la artritis candidisica suele ocurrir como complicacin de una candidiasis diseminada, aunque tambin puede surgir tras un traumatismo, ciruga o inyecciones intraarticulares de esteroides. general-
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mente, comienza como una sinovitis supurada y puede extenderse hasta producir una osteomielitis. En Espaa, la fuente ms comn de afectacin osteoarticular en los pacientes con infeccin por VIH ha sido clsicamente el consumo intravenoso de herona, a travs del sndrome de candidiasis diseminada del heroinmano, ya descrito previamente. las tumoraciones costocondrales caractersticas se corresponden histolgicamente con una pericondritis hematgena, con miositis asociada, que produce afeccin secundaria cartilaginosa y sea. Estas caractersticas histolgicas explican la positividad habitual de la gammagrafa con ga67, mientras que la captacin con Tc99 es negativa (42). Una amplia serie espaola (43) analiz las caractersticas de 31 infecciones osteoarticulares en 567 adictos a drogas por va intravenosa, comparando las manifestaciones de 25 episodios en 482 pacientes VIH-positivos frente a las de seis episodios en 85 pacientes VIH-negativos. no hubo ninguna diferencia significativa entre los pacientes VIH positivos y negativos en cuanto a la incidencia (5% vs 7%) las localizaciones, manifestaciones o agentes causales. Sin embargo, cuando compararon estos 31 episodios con 21 infecciones habidas entre 616 pacientes no adictos, comprobaron que entre los pacientes adictos era ms frecuente la localizacin axial (caderas y articulaciones sacroilacas y esternocostales) y la incidencia de infeccin por Candida (19% vs 0%). Esta serie pone de manifiesto que la afectacin osteoarticular por Candida entre los pacientes con infeccin por VIH es, en nuestro medio, una complicacin fundamentalmente del consumo intravenoso de herona marrn, sin que la infeccin por VIH por s misma acte como factor predisponente, ni modifique su presentacin o su curso. En el manejo de las formas osteoarticulares de candidiasis, el desbridamiento quirrgico, la biopsia y el drenaje permiten un diagnstico histopatolgico y microbiolgico ms preciso antes de iniciar el tratamiento. En la osteomielitis debe realizarse, siempre que sea posible, un desbridamiento quirrgico del rea afectada. despus, una pauta aconsejable sera iniciar trata-
miento con anfotericina B desoxicolato (0,5-1 mg/kg/ da) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar con fluconazol (6 mg/kg) durante 6-12 meses. En la artritis, el drenaje quirrgico es fundamental. Posteriormente, se debe continuar con anfotericina B o fluconazol durante 6-12 meses. 8. EnDocARDItIs cAnDIDIsIcA la endocarditis por Candida (figuras 8a, 8b, 9, 10) es la endocarditis fngica ms frecuente, y es responsable de dos tercios de los casos de endocarditis por hongos (44). Se han descrito varios factores asociados a la endocarditis por Candida: enfermedad valvular cardaca, ciruga cardaca, sobre todo en la implantacin de vlvulas protsicas, administracin de quimioterapia antineoplsica, uso prolongado de catteres intravenosos, endocarditis bacteriana preexistente y consumo intravenoso de herona. En pacientes VIH negativos, el factor asociado con mayor frecuencia es la ciruga cardaca, mientras que en pacientes VIH positivos, en nuestro medio, la causa ms comn ha sido el consumo de herona. la adiccin a drogas por va parenteral, y en concreto el consumo intravenoso de herona marrn contaminada, ha contribuido de forma importante al incremento de la incidencia de endocarditis infecciosa en general y fngica en particular (45-47), sobre todo en pacientes VIH positivos en los contextos geogrficos en los que el consumo de drogas por va parenteral ha sido la va principal de adquisicin de la infeccin por VIH, como son los casos de Espaa e Italia (48,49). la prevalencia global de infeccin por VIH entre los usuarios de drogas por va parenteral con endocarditis infecciosa vara entre el 30 y el 70% en las grandes reas urbanas de los pases desarrollados (48). Este tipo de endocarditis aparece sobre todo en pacientes jvenes y de sexo masculino, reproduciendo las caractersticas epidemiolgicas del consumo intravenoso de drogas. la incidencia de endocarditis infecciosa en usuarios de drogas intravenosas es de 2 a 5% por ao, siendo responsable del 5 al 20% de los ingresos hospitalarios y del 5 al 10% de la mortalidad global (48). la
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vlvula afectada de forma prioritaria es la tricspide, aunque no es infrecuente la afectacin de las vlvulas izquierdas. Estudios realizados en drogadictos sin endocarditis previa, han puesto de manifiesto que estas personas presentan cierto grado de insuficiencia tricuspdea y pulmonar, y esta podra ser la causa de la predileccin por el corazn derecho de este tipo de endocarditis. la piel y la contaminacin de las drogas inyectadas o del disolvente empleado (especialmente el jugo de limn), constituyen la fuente del agente infeccioso. Por esta razn, los grmenes ms habitualmente aislados son S. aureus y Candida. Se estima que el 5% de la endocarditis en estos pacientes estn causadas por Candida (48). En una serie italiana (49) en la que se analizan 108 episodios de endocarditis en 105 pacientes VIH-positivos, diagnosticados entre 1984 y 1999, el factor predisponente ms frecuente fue el consumo de drogas por va intravenosa (94% de los casos), estando afectada la vlvula tricspide en el 52% de los pacientes, mientras que las vlvulas izquierdas lo estaban en el 45% y en el 17% haba afectacin multivalvular. En esta serie, la mortalidad global fue del 18%, siendo mayor cuando exista afectacin de vlvulas cardacas o inmunodepresin grave (menos de 200 linfocitos Cd4+/mm3). Clnicamente, la endocarditis por Candida no presenta rasgos caractersticos y, en general, la sintomatologa es indistinguible de la que se presenta en la endocarditis infecciosa de cualquier otra etiologa. La fiebre est presente en ms del 80% de los casos. En menos del 25% se detecta un soplo valvular cardaco y es raro encontrar muchos de los fenmenos descritos en los tratados clsicos, como manchas de Roth (figura 11), ndulos de Osler o hemorragias en astilla. Por el contrario, se pueden encontrar las lesiones oculares o cutneas descritas previamente en el sndrome de candidiasis diseminada del heroinmano, que nos pueden orientar hacia la etiologa. En muchas ocasiones, la clnica vendr determinada por la existencia de fenmenos emblicos, que suelen afectar a grandes vasos cerebrales, rganos y vasos mesentricos, pulmones, riones y extremidades. Se pueden originar vegetaciones de gran tamao como consecuencia de la incapacidad del tratamiento empleado para esterilizar la lesin endocrdica. Por ello, en ocasiones, estas gran-
des vegetaciones pueden producir oclusin de un orificio valvular con importante repercusin hemodinmica. otras complicaciones hemodinmicas pueden aparecer a consecuencia de la perforacin de valvas o de la rotura de cuerdas tendinosas, del tabique interventricular o de los msculos papilares, o bien de la aparicin de abscesos valvulares que se pueden extender al miocardio. la obtencin de hemocultivos positivos es el criterio microbiolgico fundamental para el diagnstico de la endocarditis por Candida. Se encuentran hemocultivos positivos en ms del 80% de los casos de endocarditis por Candida. Para diagnosticar los casos en los que los hemocultivos son negativos, se han intentado desarrollar tcnicas de diagnstico serolgico, pero las pruebas de deteccin de antgenos y anticuerpos tienen muchos falsos positivos y negativos y, de momento, no sirven de ayuda en el diagnstico de la candidiasis invasiva, en general, ni de la endocarditis candidisica, en particular (50). El otro pilar del diagnstico de la endocarditis infecciosa en general es la ecocardiografa que se ha perfeccionado enormemente en los ltimos aos gracias al desarrollo de la ecocardiografa en dos dimensiones (2d), de los estudios doppler-color y de la generalizacin de la ecocardiografa transesofgica. Con la tecnologa actual, pueden visualizarse verrugas que tienen un tamao menor de 2 mm y la sensibilidad oscila entre el 75 y el 90%, la ecocardiografa, adems, puede aportar una informacin muy importante como es el tamao de la vegetacin. En la endocarditis fngica, las vegetaciones suelen alcanzar un tamao mayor que en la bacteriana, probablemente debido a la ineficacia del tratamiento empleado. Por esta razn, la presencia de una gran vegetacin, en un paciente con factores de riesgo para padecer funguemia, con mala respuesta al tratamiento antibitico emprico y hemocultivos negativos, debe hacer sospechar la existencia de una endocarditis por hongos. Por otro lado, merece la pena destacar que las vegetaciones con un tamao superior a 10 mm tienen mayor tendencia a producir mbolos spticos, ms frecuentemente en el caso de las endocarditis fngicas. la ecocardiografa transesofgica ha mejorado la rentabilidad de la ecocardiografa 2d, sobre todo en el caso de las vegetaciones en corazn izquierdo y sobre vlvulas protsicas.
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En el manejo de la endocarditis candidisica est justificado el tratamiento mdico-quirrgico agresivo de entrada, dada su elevada morbimortalidad. la prctica de ciruga precoz es sin duda el tratamiento de eleccin, aunque el momento idneo para la ciruga se establecer segn la situacin hemodinmica. Si la situacin hemodinmica permanece estable, la ciruga puede diferirse hasta despus de cinco a seis semanas de tratamiento antifngico. Por el contrario, si la situacin hemodinmica es inestable, la ciruga debe realizarse precozmente, independientemente del tiempo de tratamiento antifngico sistmico. la aparicin de complicaciones tales como bloqueo atrioventricular, perforacin septal, rotura de aneurisma mictico en el seno de Valsalva o embolismos recurrentes, constituyen indicaciones absolutas de ciruga urgente. los objetivos de la ciruga sern: corregir la disfuncin valvular, extirpar el tejido infectado que representa un foco de resistencia a los antimicticos, drenar y cerrar abscesos o fstulas y eliminar vegetaciones mviles que representan un riesgo de embolizacin sistmica. Adems de la ciruga, se debe iniciar tratamiento mdico lo antes posible. El tratamiento de eleccin es anfotericina B desoxicolato, a dosis de 1 mg/kg/da, asociado a 5-flucitosina, a dosis de 25 mg/kg/da, salvo que el paciente est neutropnico. Si no puede administrarse esta pauta anterior por toxicidad, la asociacin de fluconazol y 5-flucitosina es una buena alternativa. Las formas lipdicas de anfotericina podran ser tambin una alternativa para estos pacientes, aunque la penetracin de estos frmacos en el tejido valvular no se ha evaluado. Por ltimo, tambin puede ser una alternativa el uso de voriconazol, dada su farmacocintica favorable. Si se usa 5-flucitosina, se debe monitorizar sus niveles para mantener unas concentraciones plasmticas de 50 a 100 g/ml, as como controlar la funcin heptica y renal. la duracin del tratamiento debe ser de al menos seis semanas y prolongarse si no se realiza ciruga, pudiendo estar incluso durante toda la vida con fluconazol.
9. mEnInGItIs cAnDIDIsIcA la infeccin del Sistema nervioso Central por Candida es una manifestacin muy poco comn de la infeccin diseminada. ocurre habitualmente en pacientes inmunodeprimidos, o que estn en tratamiento con antibiticos de amplio espectro, o recibiendo alimentacin parenteral, o tras la manipulacin de mucosas colonizadas por Candida, o tras procedimientos neuroquirrgicos (51-53). Tambin se ha descrito como una complicacin del uso de drogas por va intravenosa (54). Se han descrito varias formas clinicopatolgicas de infeccin del SnC por Candida: cerebritis difusa, abscesos parenquimatosos, vasculitis y meningitis. la meningitis candidisica es una complicacin excepcional de la infeccin por VIH, y las primeras descripciones entre pacientes VIH-positivos atestiguaban su rareza. As, levy et al. (55), describi cinco casos entre 366 pacientes infectados por VIH y con sntomas neurolgicos, y Koppel et al. (56) slo encontr un caso entre 121 autopsias de pacientes VIH-positivos con afectacin neurolgica. Por ltimo, hasta el ao 1997, slo se haban descrito catorce casos en la literatura mdica internacional, doce de ellos en Espaa (57-66). En el 90% de los casos descritos de meningitis candidisica en pacientes con infeccin por VIH, existe al menos otro factor de riesgo para su aparicin. de hecho, en el 70% de los casos, el factor predisponente es el uso de drogas por va intravenosa, y en este sentido no es una casualidad que la mayora de los casos hayan sido descritos en Espaa, donde la va de adquisicin del VIH ms frecuente es el consumo de drogas por va parenteral. Por ltimo, el hecho de que la meningitis candidisica espontnea sea tan infrecuente en la infeccin por VIH, incluso entre los pacientes con inmunodepresin profunda, ratifica la opinin de que esta complicacin est ms en relacin con la drogadiccin que con la propia infeccin por VIH (67). no se conoce con exactitud la patogenia de la meningitis candidisica. Aunque se ha descrito la inoculacin directa tras una puncin lumbar o la colocacin
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de un shunt ventriculoperitoneal (68), la mayora de los casos deben estar en relacin con una diseminacin hematgena, como lo corrobora la asociacin con la drogadiccin intravenosa (38) y su relacin con cuadros de candidiasis diseminada (69). desde el punto de vista clnico, la meningitis candidisica suele presentarse con fiebre y cefalea, pero es rara la aparicin de rigidez de nuca o signos neurolgicos focales. la duracin de los sntomas antes del diagnstico vara entre semanas a meses como corresponde a una meningitis crnica. El lCR muestra una pleocitosis leve o moderada, neutroflica o linfoctica, e hipoglucorraquia. En el 25% de los casos estn elevados los niveles de AdA por encima de 10 UI/l. Cuando se comparan los resultados del lCR en la meningitis candidisica entre los pacientes VIH-positivos y negativos, los pacientes con infeccin por VIH presentan un menor grado de pleocitosis. El diagnstico microbiolgico es difcil, ya que el estudio del lCR con tincin de gram es positivo slo en un tercio de los casos y el cultivo puede ser persistentemente negativo si no se procesa un volumen grande de lCR. Se han desarrollado varios mtodos para incrementar el rendimiento diagnstico del cultivo del LCR, tales como la filtracin del mismo y el cultivo subsecuente del sedimento, o la inoculacin directa en medio hipertnico (70). Candida albicans es la especie causal ms frecuente. El tratamiento de eleccin es la combinacin de anfotericina B desoxicolato (0,7-1 mg/kg/da) y 5-flucitosina (25 mg/kg/6 horas). La tasa de supervivencia con esta combinacin es del 88% (71). la dosis de 5-flucitosina debe ajustarse para obtener unas concentraciones plasmticas valle superiores a 25 mg/ml y un pico inferior a 100 mg/ml (72). En los casos en los que se presente toxicidad por anfotericina B, fluconazol podra ser una buena opcin desde el punto de vista terico. Fluconazol posee una gran actividad frente a la mayora de las especies de Candida, tiene una excelente penetracin en lCR, y
es menos txico que anfotericina B y 5-flucitosina, especialmente en pacientes con infeccin por VIH. Sin embargo, el papel del fluconazol en el tratamiento de la meningitis candidisica no ha sido sometido a estudios comparativos y se han comunicado casos espordicos con resultados contradictorios. Adems, existe la posibilidad de que el cuadro sea causado por cepas resistentes a fluconazol, un problema no desdeable debido al nmero de pacientes que reciben o han recibido profilaxis a largo plazo con este frmaco (73,74), o por especies distintas a Candida albicans, cuya sensibilidad a fluconazol es menos predecible. no est establecida cul debe ser la duracin ideal del tratamiento, aunque dada su tendencia a la recidiva, ste debe prolongarse un mnimo de cuatro semanas despus de la resolucin de todos los sntomas relacionados con la infeccin. Tampoco est establecido si es necesaria una terapia supresiva en pacientes con infeccin por VIH tras un episodio de meningitis candidisica, aunque algunos autores recomiendan mantener una terapia de mantenimiento con fluconazol al menos durante un ao.
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Captulo 5
captulo 5 inFecciOneS pOR CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS

Antonio Rivero Romn, ngela Camacho Espejo, M del Carmen Almodvar Pulido y Milagros Garca Lzaro
1. IntRoDuccIn la criptococosis es una infeccin sistmica causada por un hongo levaduriforme y capsulado denominado Cryptococcus neoformans descubierto hace aproximadamente 100 aos (1). C. neoformans es un saprofito en la naturaleza, de distribucin mundial. la exposicin a C. neoformans es frecuente, como lo demuestran los estudios sobre encuestas cutneas realizados en la poblacin general (1). El hecho de que resultase una entidad poco frecuente antes del advenimiento de la epidemia de sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIdA) sugiere que existe una alta resistencia natural a la infeccin. la infeccin por C. neoformans adquiri un gran protagonismo con la aparicin de la epidemia de SIdA, pasando en pocos aos de ser una entidad poco frecuente que afectaba a pacientes que padecan enfermedades causantes de depresin de la inmunidad celular, como neoplasias slidas o hematolgicas y conectivopatas, o que reciban tratamiento inmunosupresor (2,3), a ser la micosis sistmica ms frecuente y grave de los pacientes con SIdA. la eclosin de la epidemia de SIdA no slo increment el nmero de casos de C. neoformans sino que tambin dio lugar a presentaciones clnicas atpicas respecto a las que re-
sultaban comunes en la era pre-SIdA. En pacientes con SIdA, si bien la meningitis es la expresin clnica ms caracterstica y frecuente de la criptococosis, esta enfermedad con frecuencia puede adoptar formas diseminadas o extramenngeas con afectacin de otros rganos tales como pulmones, huesos, cerebro y piel. En la actualidad, la infeccin por el VIH es el factor predisponente ms importante para el desarrollo de criptococosis, suponiendo el 80-90% de los casos, siendo una de las infecciones oportunistas ms frecuentes y graves de estos pacientes (4,5). 2. mIcRoBIoloGA El gnero Cryptococcus incluye diversas especies, de las que C. neoformans se considera el patgeno humano ms importante. Se han descrito casos de enfermedad en humanos por otras especies de Cryptococcus (Cryptococcus laurentii y Cryptococcus albicans) especialmente en sujetos inmunodeprimidos. C. neoformans es un hongo levaduriforme y encapsulado, que se reproduce habitualmente por gemacin nica y excepcionalmente por gemacin mltiple.
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Morfolgicamente, in vivo es una levadura de estructura redondeada u ovalada y de tamao variable (3,5-8 micras). C. neoformans se encuentra rodeado de una cpsula de naturaleza polisacrida formada por cadenas de manosa que tiene ramificaciones de xilosa y cido glucurnico, que protege al hongo de la fagocitosis y le confiere virulencia. El tamao de la cpsula puede ser variable dependiendo de las caractersticas de la cepa y del medio de cultivo en que se incube. C. neoformans crece muy bien en los medios de cultivo y se pueden observar colonias a las 48-72 horas de la incubacin. no obstante se aconseja mantener la incubacin en el medio de cultivo un mnimo de dos semanas (6). La especificidad antignica del polisacrido capsular define cuatro serotipos diferentes de C. neoformans, denominados A, B, C y d (7). las cepas de los serotipos A y d, que constituyen la mayor parte de los aislamientos clnicos de C. neoformans, pueden aparearse para producir un estado sexual perfecto, Filobasidiella neoformans variedad neoformans. los serotipos B y C se clasifican como C. neoformans variedad gattii y pueden aparearse para producir F. neoformans variedad gattii. Algunas cepas de serotipos A y d pueden aparearse con cepas de los serotipos B y C pero con una baja tasa de supervivencia. 3. EPIDEmIoloGA C. neoformans es un saprofito de la naturaleza, de modo que las infecciones producidas por este agente ocurren en todo el mundo sin ningn rea endmica definida. Sin embargo existen diferencias respecto a la distribucin geogrfica de los distintos serotipos de C. neoformans. la variedad neoformans (serotipos A y d) de C. neoformans se encuentra ampliamente diseminada por la naturaleza especialmente en zonas contaminadas con heces de palomas y de otros pjaros, siendo el agente ms frecuente aislado en Espaa y el agente ms frecuentemente aislado en los pacientes con SIdA (6). En cambio C. neoformans variedad gattii (serotipos B y C), es prcticamente endmico de regiones tropicales y subtropicales, ha sido aislado en muestras de rboles Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereticornis (6) y puede producir criptococosis en huspedes inmunocompetentes (8).
En la era pre-SIdA, las infecciones causadas por C. neoformans del serotipo B eran las ms frecuentes. Sin embargo tras el inicio de la epidemia de SIdA (9), las infecciones causadas por C. neoformans del serotipo A son, con mucho, las ms frecuentes en el mundo. Aunque es menos frecuente que el serotipo A, la frecuencia de infecciones por el serotipo d es alta en diversas reas de Europa, principalmente en Francia, Italia, dinamarca (10). Como hemos comentado anteriormente los serotipos B y C estn limitados en su mayor parte a pases situados en reas tropicales y subtropicales como Australia, Brasil, Camboya, Hawai, Sur de California, Mxico, Tailandia, Vietnam, nepal y pases de frica. la criptococosis adquirida naturalmente puede ocurrir tanto en animales como en personas. Aunque C. neoformans puede afectar a gatos, perros, caballos, vacas y monos entre otros, no se conocen casos de transmisin directa de animales al hombre. la enfermedad se puede presentar tanto en personas que viven en reas urbanas como suburbanas y es ms frecuente en varones que en mujeres. la enfermedad afecta a todas las edades, pero es poco frecuente en nios (11). no se conoce ninguna predisposicin ocupacional a cripotococosis. no se han documentado casos de transmisin persona-persona por va respiratoria, pero s se ha documentado la transmisin a travs de trasplantes de tejidos obtenidos de donantes con criptococosis activa (8). En trabajadores de laboratorio con frecuente exposicin a aerosoles de C. neoformans no se han descrito casos de criptococosis pulmonar o diseminada. los raros casos de criptococosis profesional documentados han sido casos de lesiones cutneas localizadas tras inoculacin cutnea accidental con C. neoformans (12). los pacientes con inmunodepresin celular tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones criptococcicas. de este modo la criptococosis es, en frecuencia, la tercera de las enfermedades micticas en pacientes inmunodeprimidos, despus de la candidiasis orofarngea y la dermatofitosis. La criptococosis afecta principalmente a pacientes infectados por el VIH. de tal forma que en la actualidad el SIdA es la causa predisponente en alrededor del 80-90% de los casos de infeccin criptococcica. El trasplante es la segunda causa predisponente
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de criptococosis. En ausencia de infeccin por el VIH o trasplante, ms del 50% del resto de casos de criptococosis carece de factores predisponentes evidentes. la criptococosis relacionada con la infeccin por el VIH por lo general ocurre en pacientes con recuento de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 clulas/mm3. la incidencia acumulada de criptococosis en enfermos de SIdA es del 3,2-6,1% en Europa; de 6-13% en EE.UU. y mayor del 30% en frica tropical (13). El uso de los tratamientos antirretrovricos de gran actividad (TARgA), ha reducido de forma drstica la incidencia de criptococosis en pacientes infectados por el VIH en pases desarrollados. la criptococosis tambin ha sido descrita en pacientes con disminucin idioptica de linfocitos Cd4+ no infectados por el VIH (14,15). 4. PAtoGnEsIs la virulencia de C. neoformans viene determinada por el polisacrido capsular criptococcico que al ocultar los posibles ligandos presentes en la pared del hongo impide su fagocitosis. Tambin se ha sugerido que el antgeno criptococcico capsular provoca una inhibicin de la respuesta celular y humoral a la infeccin, y de la activacin del sistema del complemento (16). C. neoformans tiene la capacidad de producir melanina merced a una enzima denominada fenol-oxidasa habindose demostrado que la melanina contribuye a la virulencia de este microorganismo. la melanina producida por el hongo se deposita en la pared celular interna contribuyendo a la integridad de dicha pared, a su resistencia a la oxidacin y a la accin de los fagocitos (17), e incluso a una menor susceptibilidad a la anfotericina B (18). Todo ello incrementa la supervivencia de la levadura dentro del husped (19,20). la criptococosis se adquiere por la inhalacin de levaduras desecadas existentes en la naturaleza (21). la desecacin de C. neoformans provoca la reduccin de tamao de la cpsula, lo que permite que pueda ser inhalada y pasar directamente a los espacios alveolares (22). Sin embargo, pese a que su va de entrada es respiratoria, al contrario de lo que ocurre con otras micosis
transmitidas por aerosoles, rara vez ocurren casos de criptococosis en forma de brotes epidmicos. Cuando el microorganismo alcanza los alveolos se origina una repuesta de la inmunidad celular y humoral del husped, que en condiciones normales es suficiente para controlar la infeccin. la infeccin por el VIH provoca un deterioro del sistema inmunitario que provoca que el microorganismo no sea eliminado por los mecanismos de defensa apropiados. de esta forma la infeccin progresa y se disemina por va hematgena. En el sistema nervioso central (SnC), C. neoformans encuentra condiciones ms favorables para su desarrollo que en otras localizaciones, dando lugar a que el SnC sea la localizacin ms frecuente de la enfermedad. la base del tropismo de C. neoformans por el SnC es incierta, aunque han sido propuestas varias explicaciones. El lquido cefalorraqudeo (lCR) es un buen medio de crecimiento para el microorganismo ya que carece de los factores anticriptococcicos que estn presentes en el suero normal. El lCR y el tejido enceflico tambin son deficientes en componentes del complemento lo que explicara la escasa respuesta inflamatoria del SNC ante los criptococos y permitira que las lesiones progresasen. El alto nivel de dopamina en el SnC puede promover la virulencia del criptococo al servir como sustrato para la produccin de melanina para el microorganismo (23). Por ltimo, la produccin local de manitol por el microorganismo puede contribuir al edema cerebral e inhibir la funcin fagoctica (24). Todo lo anterior justificara que la meningoencefalitis sea la manifestacin clnica ms frecuente de la criptococosis. El pulmn es la segunda localizacin en frecuencia de la criptococosis, pero como analizaremos a continuacin, cualquier rgano puede ser afectado por la enfermedad tras la entrada de C. neoformans por va inhalatoria y su diseminacin por el torrente sanguneo, de tal forma que hasta dos terceras partes de los pacientes con meningitis criptococcica tienen diseminacin extramenngea, siendo el hgado, el bazo, la piel, la prstata y los ganglios linfticos localizaciones relativamente frecuentes (6). C. neoformans no elabora ninguna toxina conocida. El tejido solo es desplazado por el crecimiento
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de los microorganismos, por ello hay poca necrosis o disfuncin de los rganos afectados hasta fases avanzadas de la enfermedad. 5. clnIcA las manifestaciones clnicas con las que se expresa la criptococosis en un determinado paciente van a depender de tres factores; la inmunidad del husped, el serotipo de C. neoformans y la virulencia de la cepa infectante, y el tamao del inculo. Por tanto las manifestaciones clnicas de la enfermedad en pacientes inmunodeprimidos van a diferir de las de los pacientes inmunocompetentes. Adems puede haber diferencias de las infecciones causadas por las dos variedades de C. neoformans. C. neoformans variedad gattii tiende a producir enfermedad en pacientes sin factores predisponentes evidentes y de forma menos frecuente a pacientes infectados por el VIH. En cambio C. neoformans variedad neoformans suele afectar en su gran mayora a pacientes infectados por el VIH. las infecciones causadas por C. neoformans variedad gattii se asocian ms frecuentemente a lesiones ocupantes de espacio pulmonares o cerebrales (con refuerzo con contraste en los estudios de imgenes), edema de papila e hidrocefalia que las infecciones producidas por C. neoformans variedad neoformans. Adems, aunque la mortalidad de la primera variedad es ms baja, suele provocar ms secuelas neurolgicas tras la curacin. las infecciones provocadas por C. neoformans variedad neoformans provocan mayor frecuencia de enfermedad diseminada y mayor mortalidad. En resumen, la criptococosis asociada a la infeccin por el VIH es una enfermedad sistmica, de evolucin aguda o subaguda, con compromiso multiorgnico y cuya manifestacin ms frecuente es la meningoencefalitis. 5.1. criptococosis del sistema nervioso central 5.1.1. meningitis y meningoencefalitis la afectacin del SnC en forma de meningitis es la forma de presentacin clnica ms frecuente de la criptococosis tanto en pacientes infectados como no infectados por el VIH. El inicio de los sntomas puede ser
subagudo o insidioso dependiendo esencialmente de la situacin de inmunocompromiso del husped. las manifestaciones de inicio subagudo son ms frecuentes en pacientes con SIdA y en otros pacientes gravemente inmunodeprimidos, como aqullos que reciben quimioterapia para el tratamiento de neoplasias hematolgicas. En sujetos inmunocompetentes o con menor grado de inmunodepresin, la criptococosis puede adoptar un curso insidioso durante semanas o incluso meses. las caractersticas clnicas de la meningitis criptococcica son inespecficas. La mayora de los pacientes presentan fiebre, malestar general y un cuadro neurolgico variable en el que predomina la cefalea pero en el que tambin pueden estar presentes mareos, irritabilidad, somnolencia, torpeza, deterioro de la memoria y de la conducta (6,25,26). la existencia de trastornos del nivel de conciencia, cognitivos, o de la personalidad pueden estar presentes en casi un 30% de los casos, (6,25,26) y, aunque pueden ser debidos a afectacin enceflica por la enfermedad, habitualmente expresan la existencia de hipertensin intracraneal. los signos de irritacin menngea se presentan con baja frecuencia, en aproximadamente el 25-35% de los pacientes, y las manifestaciones digestivas como nuseas y vmitos se observan en slo la mitad de los casos. las convulsiones slo son frecuentes en fases avanzadas de la enfermedad. Se puede apreciar afectacin de pares craneales en hasta un 20% de los casos. Un pequeo porcentaje de enfermos sufre amaurosis. sta puede ser debida a la invasin fngica del nervio ptico, a la existencia de coriorretinitis, a la afectacin del parnquima cerebral, a la existencia de aracnoiditis constrictiva o a la existencia de hipertensin endocraneana. En el primer caso, la prdida de visin suele instaurarse de forma brusca (horas) y tiene mal pronstico funcional. En el resto de los casos la instauracin suele ser gradual a lo largo de das (27). los pacientes tambin pueden presentar sordera que puede ser debida a necrosis del nervio coclear y vestibular por el hongo, que adems puede infiltrar el canal auditivo externo. otra causa de sordera es la aracnoiditis constrictiva que produce un compromiso vascular (28). la existencia de signos o sntomas neurolgicos focales motores o sensitivos, al margen de la comentada afecta-
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cin de pares craneales, suele ser rara y presentarse solo en fases avanzadas de la enfermedad. la meningitis criptococcica puede expresarse tambin con una forma clnica crnica y paucisintomtica que se caracteriza por la presencia de una sintomatologa de inicio insidioso, a veces intermitente, con perodos en los que el paciente se encuentra totalmente asintomtico. Los sntomas pueden ser leves e inespecficos y a menudo pasar inadvertidos y consisten en la existencia de cefaleas, nuseas, mareos, irritabilidad, somnolencia, torpeza, deterioro de la memoria o de la conducta. En algunos casos la meningitis criptococcica puede presentarse con formas atpicas con la presencia de un cuadro de fiebre, prdida de peso, anemia, hepatoesplenomegalia y adenomegalias y ausencia de sntomas neurolgicos. El examen clnico no suele revelar la existencia de signos menngeos y solo en un 20% de los casos pondr de manifiesto la existencia de afectacin de pares craneales. la afectacin de los pares craneales puede ser un indicio de lesin en el parnquima cerebral. Es importante realizar un examen del fondo de ojo a todos los pacientes con sospecha de meningitis criptococcica ya que puede revelar la existencia de edema de papila en caso de hipertensin endocraneana o de coriorretinitis. los hallazgos neurorradiolgicos en la tomografa computerizada (TC) o en la resonancia magntica (RM) suelen ser poco frecuentes y presentarse en fases avanzadas de la enfermedad o con la existencia de complicaciones. la TC y RM pueden ser normales o en caso de leptomeningitis obstructiva (ver ms adelante) presentar signos de hidrocefalia e hipertensin endocraneana, como atrofia cortical con borramiento de los surcos y cisternas, y dilatacin ventricular. En ocasiones se pueden apreciar lesiones parenquimatosas que se presentan como quistes, habitualmente periventriculares o pericisternales, y mltiples hipodensidades parenquimatosas que se localizan en ganglios basales, tlamo y cerebro medio (29) cuyas caractersticas pueden ser evaluadas mejor con la RM (30). 5.1.2. leptomeningitis obstructiva la leptomeningitis obstructiva es un cuadro clnico producido por el aumento de presin intracraneal debido
al elevado nmero de levaduras y la alta concentracin de polisacrido capsular de alto peso molecular, que provocara un aumento de la viscosidad del lCR, que bloqueara la reabsorcin del lCR a nivel de las granulaciones de Paccioni. A su vez, se ha comprobado que C. neoformans puede liberar manitol que puede contribuir al edema cerebral, al aumento de la osmolaridad del lCR y al aumento de la presin intracraneal (31-33). Todo ello puede dar lugar a una hipertensin endocraneal descontrolada que reduce dramticamente la presin de perfusin cerebral. Este proceso se puede presentar hasta en un tercio de los pacientes. En stos se manifiesta con cefalea, alteraciones en la visin, prdida de audicin, prdida de equilibrio, dificultad para caminar y acfenos. A veces el sndrome de hipertensin endocraneal es la forma de presentacin de la criptococosis y es determinante de la muerte o de graves secuelas en estos pacientes. Por ello debe ser sospechado, diagnosticado y tratado rpidamente (34). Cuando se sospecha hipertensin endocraneana o hidrocefalia, la TC y la RNM son los mtodos adecuados para definir el parnquima cerebral y el sistema ventricular, y confirmar el diagnstico poniendo en evidencia la presencia de signos de hidrocefalia e hipertensin endocraneana, como atrofia cortical con borramiento de los surcos y cisternas, y dilatacin ventricular. 5.1.3. lesiones pseudotumorales las lesiones focales por C. neoformans se pueden producir hasta en un 20% de los pacientes con SIdA (35). las lesiones focales se producen bien por la dilatacin de los espacios perivasculares, por la invasin del parnquima (criptococomas) o por la formacin de abscesos. Se manifiestan clnicamente con los sntomas propios de una lesin ocupante de espacio, como cefalea, convulsiones, hemiparesia, alteracin del estado mental y sntomas focales asociados a la localizacin de la lesin. la evolucin del cuadro clnico es de carcter crnico a lo largo de semanas e incluso meses. las lesiones ocupantes de espacio, pueden producir un aumento de la presin intracraneal con el consecuente riesgo de herniacin e hidrocefalia. En las exploraciones radiolgicas realizadas mediante TC y/o RM, los criptococomas se aprecian como lesiones hipodensas e hiperintensas, a veces multiformes, que pueden confundirse con
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dilataciones vasculares. las imgenes, generalmente no se asocian con edema. Al objeto de descartar lesiones ocupantes de espacio, ante un paciente con sospecha de criptococosis, se recomienda realizar TC o RM previo a la realizacin de la puncin lumbar (6,36,37). 5.1.4. factores pronsticos la meningitis criptococcica es una enfermedad de evolucin fatal en ausencia de tratamiento. El factor pronstico de mortalidad ms importante, tanto en sujetos infectados por el VIH como en no infectados, es el nivel de conciencia de los pacientes. otros factores predictivos de mal pronstico son la presencia de una carga fngica elevada expresada por un ttulo de antgeno de C. neoformans superior a 1/1024 (en pacientes no infectados por el VIH superior a 1/32), presencia de C. neoformans en el examen directo del lCR realizado mediante tincin de tinta china, la ausencia de pleocitosis en lCR, la existencia de hipertensin intracraneal y el aislamiento de C. neoformans a partir de un foco diferente al SnC (3,6,26,38,39). 5.2. criptococosis pulmonar A pesar de que el pulmn suele ser la puerta de entrada de la criptococosis, la existencia de sntomas de enfermedad pulmonar se aprecia en slo el 20-30% de los casos (26). la expresin clnica de la criptococosis pulmonar en pacientes infectados por el VIH puede ser muy variable pudiendo adoptar desde formas asintomticas a formas clnicas graves que ponen en riesgo la vida del paciente (40). Habitualmente la criptococosis pulmonar forma parte de una enfermedad criptococcica diseminada acompaando a otras manifestaciones como meningitis, afectacin de piel, etc; pero en ocasiones la criptococosis pulmonar es la forma inicial de presentacin de la enfermedad (6,25,40,41). la criptococosis pulmonar puede producirse bien desde la primoinfeccin por el hongo o bien como reactivacin de un foco primario latente. Como otras manifestaciones de la criptococosis, la enfermedad pulmonar producida por C. neoformans carece de signos o sntomas especficos. Los pacientes suelen presentar fiebre (81%), tos (63%), disnea (50%), prdida
de peso (47%), cefalea (41%) y ocasionalmente expectoracin, que a veces es de carcter hemoptoica, dolor torcico, nuseas, vmitos y sudoracin nocturna (40). En pacientes inmunocompetentes, la criptococosis pulmonar en la mayora de los casos no provoca un compromiso funcional pulmonar grave. las lesiones pueden progresar o remitir espontneamente, o mantenerse estables durante perodos prolongados de tiempo (6,25). En pacientes infectados por el VIH la neumona criptococcica puede ser grave, rpidamente progresiva y provocar un grave compromiso funcional respiratorio para el paciente, y una alta mortalidad, que puede llegar hasta el 42% (23). los hallazgos radiolgicos de la criptococosis pulmonar pueden ser muy variables dependiendo del tiempo de infeccin, de la gravedad de la misma y del grado de compromiso inmunolgico del husped (6,26,36,40,41). los pacientes inmunocompetentes y con menor frecuencia los pacientes infectados por el VIH pueden presentar un infiltrado neumnico focal, cavitado o no, que puede acompaarse de linfoadenopatias hiliares. Si los ndulos se observan en la periferia pueden confundirse con una lesin neoplsica (42). los pacientes infectados por el VIH suelen presentar formas radiolgicas que expresan una afectacin difusa del parnquima pulmonar; como un infiltrado intersticial miliar difuso parecido al de la tuberculosis miliar, provocado por la presencia de granulomas gelatinosos pequeos diseminados por todo el parnquima pulmonar; o como infiltrados intersticiales multilobares o difusos que simulan una neumona por Pneumocystis jirovecii (40). En estos casos hay que tener siempre presente la posible coincidencia de otra infeccin aadida a la criptococosis, como tuberculosis o neumona por P. jirovecii, ya que puede existir una infeccin mixta hasta en el 10-30% de los casos (43). En ocasiones se puede apreciar derrame pleural. la criptococosis pulmonar puede diseminarse por va hematgena a otros rganos, y muy especialmente al SnC. Contrariamente a lo que sucede en sujetos inmunocompetentes, en los pacientes infectados por el VIH con criptococosis pulmonar se debe descartar siempre la existencia de meningitis criptococcica, ya que am-
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bos procesos pueden coexistir hasta en un 60-70% de los casos (41). Hay que tener en cuenta que incluso si no existen manifestaciones menngeas stas puede producirse en un periodo de dos a veinte semanas despus del diagnstico de criptococosis pulmonar (40). 5.3. criptococosis cutnea la afectacin cutnea, puede aparecer hasta en el 10% de los pacientes con infeccin por el VIH y criptococosis diseminada (figura 12). Cuando afecta a la piel, C. neoformans puede producir lesiones nicas o mltiples que por lo general son indoloras y que se localizan sobre todo en la cara o cuero cabelludo. Estas lesiones pasan a menudo desapercibidas, pero pueden significar la manifestacin inicial de la criptococosis (44). la forma de presentacin de la criptococosis cutnea puede ser muy variable. En el captulo 10 de esta obra se comentan pormenorizadamente los aspectos ms relevantes de la afectacin cutnea por C. neoformans. 5.4. criptococosis ocular
los daos pueden ser reversibles, pero la mayora de los pacientes tienen como secuela ceguera o prdidas graves de la visin (45). El sistema ocular puede servir tambin de puerta de entrada del C. neoformans por medio de los trasplantes de crnea. 5.5. criptococosis sea la afectacin sea en el curso de una enfermedad criptococcica puede ocurrir hasta en un 5-10% de los casos. las lesiones seas de la criptococosis no producen caractersticas clnicas ni radiolgicas especficas. Suelen ser osteolticas y se suelen localizar en las prominencias seas de los huesos craneales y vertebrales. Pueden ser asintomticas o comportarse clnicamente como los abscesos fros observados en el curso de la tuberculosis sea, incluso con la presencia de fstulas. A veces las lesiones pueden ser confundidas con neoplasias. la presencia de artritis criptococcica es excepcional y rara vez se observa compromiso articular o sinovial en el curso de una criptococosis (21). 5.6. criptococosis genitourinaria
las lesiones oculares producidas por C. neoformans son raras de tal forma que antes de la aparicin de la epidemia de SIdA, slo se haba descrito un caso de criptococosis ocular. En pacientes infectados por el VIH se han descrito casos de coriorretinitis y endoftalmitis por C. neoformans secundarias a diseminacin hematgena que suelen manifestarse de forma inespecfica. La coriorretinitis y endoftalmitis habitualmente coinciden con la presencia de criptococosis menngea pero en ocasiones pueden producirse con anterioridad a que los signos de meningitis se encuentren presentes. ocasionalmente se puede producir la invasin directa del nervio ptico por C. neoformans. En estos casos se produce una prdida de visin de instauracin brusca. El examen del fondo del ojo en un paciente con criptococosis diseminada puede tambin poner de manifiesto la existencia de papiledema, que en la mayor parte de los casos es debido a la coincidencia de un sndrome de hipertensin endocraneana secundario a meningitis criptococcica. El papiledema puede ocasionar prdida de la visin, aunque en este caso su instauracin suele ser gradual. Si el tratamiento se produce rpidamente
En pacientes con infeccin por el VIH se puede observar la existencia de criptococosis prosttica. sta por lo general cursa de forma asintomtica y puede manifestarse en forma de ndulos perifricos que pueden sugerir la existencia de una neoplasia. Se ha comprobado que la prstata puede ser un reservorio de C. neoformans y ser la causa de recidivas en pacientes aparentemente tratados con xito (46,47). Se diagnostica por el aislamiento en cultivos procedentes de orina tomada de forma espontnea o despus de un masaje prosttico o tambin de semen. de forma excepcional se han descrito casos de pielonefritis, abscesos renales, orquitis o epididimitis producidos por C. neoformans (21). 5.7. otras formas de criptococosis otras formas menos frecuente de criptococosis son la otitis, sinusitis, endocarditis, miocarditis, pericarditis, esofagitis, gastroduodenitis, hepatitis y colecistitis.
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6. DIAGnstIco El diagnstico definitivo de la infeccin por C. neoformans requiere el aislamiento del microorganismo en cultivos de muestras clnicas o la visualizacin de formas levaduriformes en los estudios histopatolgicos. En general hay que tener en cuenta que los pacientes infectados por el VIH van a tener mayor carga fngica y menor respuesta inflamatoria que los pacientes no infectados por VIH. Ello se va a traducir en que los pacientes infectados por el VIH van a tener una mayor frecuencia de positividad en aquellas pruebas que ponen en evidencia la carga fngica (cultivo, tincin y antgenos) y una menor expresividad de las pruebas que miden actividad inflamatoria (celularidad y bioqumica del LCR). 6.1. Examen de lcR El examen del lCR es de gran valor para el diagnstico de la criptococosis del SnC. El aspecto del lCR en la meningitis criptococcica es habitualmente claro con una presin de salida a menudo aumentada (> 200 mm de H2o). la presin de salida del lCR puede estar elevada hasta en el 70% de los casos. las anomalas bioqumicas del lCR son por lo general mnimas y pueden consistir en hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia discretas (48). En ms de la mitad de los pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococcica la celularidad del lCR puede ser normal o presentar tan slo mnimos cambios (pleocitosis < 20 clulas/mm3). El aumento de celularidad en caso de evidenciarse suele ser de predominio mononuclear. Ello ocurre a diferencia de los pacientes sin infeccin por el VIH en los que la celularidad del lCR se encuentra ms elevada (20-200 clulas/ mm3) y la hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia ms marcada. 6.2. tincin de tinta china El examen directo del lCR mediante tincin de tinta china puede poner en evidencia la caracterstica presencia de la levadura encapsulada hasta en un 75% de los pacientes con meningitis criptococcica infectados por el VIH (4,49-51). la positividad de la tincin
de la tinta china no puede ser utilizada para establecer un diagnstico definitivo de meningitis criptococcica, pero puede ser de valiosa ayuda para dirigir la estrategia teraputica y guiar la direccin de nuevas exploraciones diagnsticas. 6.3. Deteccin del antgeno capsular de C. neoformans la deteccin del antgeno capsular de C. neoformans mediante la prueba de aglutinacin con partculas de ltex sensibilizadas en suero, lCR, orina e incluso en muestras respiratorias es de gran utilidad en el diagnstico de la enfermedad criptococcica. En casos de meningitis criptococcica confirmada la sensibilidad de la prueba es del 93%-99%. la titulacin del antgeno en lCR en pacientes infectados por el VIH suele ser alta con una mediana de 1/1024, a diferencia de lo que ocurre en pacientes no infectados por el VIH en los que la mediana del ttulo del antgeno en lCR se sita entre 1/16 y 1/32. los resultados falsos positivos de la deteccin del antgeno capsular son raros (< 1%) en pacientes con ttulos iguales o inferiores a 1/8 y excepcionales en pacientes con ttulos superiores. En cualquier caso hay que tener en cuenta que pueden producirse falsos positivos en infecciones diseminadas por Trichosporum beigelii o Capnocytophaga canimorsus, y en algunas neoplasias y conectivopatas (52). Tambin se pueden producir falsos negativos por el llamado fenmeno prozona (muestras positivas que no aglutinan a menos que sean diluidas a ttulos ms altos) pero stos son extremadamente infrecuentes (6,26,36,53,54) y se pueden evitar con una mayor dilucin de la muestra o con el tratamiento de la muestra con pronasa. la titulacin del antgeno de C. neoformans en lCR se ha correlacionado con el nmero de microorganismos, y su medicin seriada puede ser til para monitorizar la respuesta al tratamiento y predecir la aparicin de recidivas. la estabilizacin o el aumento en dos o ms diluciones en lCR en la fase aguda de la enfermedad puede predecir un fracaso al tratamiento, y el aumento del ttulo de antgeno durante la fase de mantenimiento se relaciona con la aparicin de recidivas (55). la deteccin del antgeno capsular de C. neoformans en suero de pacientes infectados por el VIH con enfermedad criptococcica tiene una sensibilidad de alrededor del 99%. dada su alta sensibilidad un resultado
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negativo del mismo reducira sensiblemente la probabilidad de enfermedad por C. neoformans. Por este motivo se ha propuesto su empleo como prueba de cribaje para enfermedad criptococcica, sin embargo existe gran controversia respecto a ello y su uso rutinario para descartar enfermedad criptococcica no es recomendado. Hay que tener en cuenta que en pacientes infectados por el VIH con cefalea y fiebre, un resultado positivo del antgeno no supone el diagnstico definitivo de enfermedad por C. neoformans, sino que debe servir para orientar la estrategia teraputica y las nuevas exploraciones diagnsticas que permitan confirmar la enfermedad. La monitorizacin de los ttulos de antgeno de C. neoformans en suero no son tiles para evaluar la respuesta al tratamiento ni la posibilidad de recidivas. En pacientes con meningitis criptococcica los ttulos de antgeno en suero suelen ser superiores a los obtenidos en lCR. 6.4. Aislamiento de C. neoformans en medios de cultivo El diagnstico definitivo de enfermedad criptococcica requiere la deteccin del microorganismo en cultivos de fluidos o tejidos corporales. El medio de cultivo ms habitual es el agar Sabouraud sin clorhexidina en el que puede crecer la levadura al cabo de tres a cuatro das. En pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococcica el cultivo del lCR resulta positivo hasta en un 90% en los casos. Para obtener una buena rentabilidad se debe cultivar el sedimento centrifugado de al menos 5 ml de lCR. En pacientes no infectados por el VIH con enfermedad criptococcica los hemocultivos resultan positivos en menos de un tercio de los casos. Sin embargo en pacientes con SIdA los hemocultivos pueden resultar positivos hasta en un 66-80% de los pacientes (3, 6, 26). En pacientes infectados por el VIH con enfermedad criptococcica los cultivos de esputo pueden ser positivos en ausencia de hallazgos patolgicos en la radiologa de trax y de sntomas respiratorios. Asimismo, los cultivos de orina suelen ser positivos aunque rara vez se pone de manifiesto el compromiso del parnquima renal. Por ello se deben efectuar cultivo de esputo y orina en todo paciente con evidencia o sospecha de criptococosis an en ausencia de signos o sntomas que sugieran afectacin pulmonar o genitourinaria.
6.5. tcnicas de diagnstico molecular Idealmente las tcnicas de diagnstico molecular podran constituir una buena alternativa para el diagnstico de enfermedad criptococcica que podran obviar algunos de los inconvenientes de las tcnicas clsicas de diagnstico de la criptococosis. Se han ensayado tcnicas de PCR para el diagnstico de criptococosis (56), habindose sealado una alta sensibilidad y especificidad de las mismas en muestras pulmonares y de lCR. Pero la falta de experiencia y de estudios concluyentes desaconsejan que estas tcnicas puedan ser utilizadas como mtodos diagnsticos habituales (57). 7. tRAtAmIEnto 7.1. tratamiento antifngico: evidencia derivada de ensayos clnicos En la era pre-SIdA durante una dcada el tratamiento de eleccin de la meningitis criptococcica fue la combinacin de anfotericina B (0,3 mg/kg/da) con 5-flucitosina (150 mg/da), durante seis semanas, desde que un ensayo clnico randomizado demostr que, aunque esta pauta tena la misma eficacia que anfotericina B sola a dosis de 0,4 mg/kg/da durante diez semanas, consegua una ms rpida esterilizacin del lCR (3,38). Posteriormente un nuevo ensayo clnico evalu la posibilidad de acortar el tiempo de tratamiento comparando un tiempo de administracin de anfotericina B y 5-flucitosina (5FC) a las dosis anteriores de seis semanas (tratamiento estndar) con cuatro semanas (3,38). las conclusiones del estudio fueron las siguientes, las pautas de cuatro y seis semanas eran equivalentes en sujetos de bajo riesgo, sin embargo la pauta de seis semanas resultaba ms eficaz en sujetos de alto riesgo. Se defini como sujeto de bajo riesgo a pacientes sin enfermedad de base, con un recuento basal de clulas en lCR superior a 20 clulas/ml, un nivel de antgeno de C. neoformans basal en lCR inferior a 1/32, con tincin de tinta china negativa en el examen inicial de lCR, sin complicaciones neurolgicas y que a las cuatro semanas del tratamiento un ttulo de antgeno en lCR inferior a 1/8. El resto de situaciones fueron consideradas como de alto riesgo, incluyendo la coincidencia de infeccin por el VIH.
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los primeros estudios realizados en pacientes infectados por el VIH fueron pequeas series retrospectivas de pacientes tratados con las pautas utilizadas en los enfermos sin infeccin por el VIH (49,50). Uno de estos estudios retrospectivos que incluy a 89 pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococcica observ que el uso de 5FC no mejoraba la eficacia de anfotericina B (4). Ello motiv que durante algn tiempo y pese a la debilidad de la evidencia, muchos pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococcica fueran tratados solo con anfotericina B. Dos ensayos clnicos compararon la eficacia de fluconazol e itraconazol, con la de anfotericina B ms 5FC en el tratamiento de la meningitis criptococcica en pacientes con infeccin por el VIH (58,59). En ambos estudios la combinacin de anfotericina B ms 5FC obtuvo mayores tasas de respuesta que fluconazol e itraconazol (100% vs 43% y 90% vs 36% respectivamente). Por el contrario, un ensayo clnico randomizado que compar la eficacia de anfotericina B a bajas dosis (0,3 mg/da) y sin 5FC con fluconazol (200 mg/da) durante diez semanas, obtuvo unas bajas tasas de respuesta en ambos grupos (40% y 34% respectivamente) (60). Estos pobres resultados obtenidos con el uso de anfotericina B a bajas dosis y sin 5FC contrastan con los resultados de otros estudios en los que anfotericina B se utiliz en combinacin a 5FC (58, 59). Un estudio piloto que incluy a 32 pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococcica que evalu la asociacin de fluconazol (400 mg/da) ms 5FC (150 mg/ kg/da) durante diez semanas, obtuvo una tasa de respuesta del 63% (61, 62). otros estudios, an no publicados, tambin han explorado la eficacia de esta pauta (61, 62). Un estudio piloto evalu la eficacia de una nueva estrategia de tratamiento de la meningitis criptococcica, consistente en la asociacin de anfotericina B a altas dosis (1 mg/kg/da) en asociacin con 5FC (100-150 mg/kg/da) durante dos semanas (fase de induccin), siguiendo con fluconazol o itraconazol posteriormente, obteniendo una tasa de respuesta del 93% (63). Posteriormente, un ensayo clnico randomizado evalu la eficacia de la estrategia de induccin mantenimiento. La
primera fase del estudio evalu la utilidad de 5FC en la fase de induccin del tratamiento. de este modo, los pacientes fueron randomizados a recibir anfotericina B a dosis de 0,7 mg/kg/da asociada o no a 5FC (100 mg/kg/da) durante dos semanas. En la segunda fase del estudio se evalo la eficacia de fluconazol e itraconazol en la fase de mantenimiento. As, los pacientes fueron randomizados a recibir fluconazol o itraconazol durante ocho semanas a partir de la finalizacin de la fase de induccin (34). El estudio obtuvo una baja mortalidad tanto durante la fase de induccin (mortalidad precoz 5,5%) como durante la fase de mantenimiento (mortalidad tarda 3,8%). Aunque no se obtuvieron diferencias en cuanto a eficacia en ninguna de las comparaciones, se pudo comprobar cmo asociar 5FC a anfotericina B durante la fase de induccin, aumentaba la probabilidad de esterilizacin del LCR a las dos semanas, y que fluconazol resultaba ms eficaz que itraconazol en cuanto a tasas de esterilizacin del lCR a las diez semanas (34). Por ltimo, un estudio reciente que compar la eficacia en el tratamiento de la meningitis criptococcica en pacientes infectados por el VIH de anfotericina B (0,7 mg/kg/da) sola o asociada a 5FC (100 mg/kg/da), fluconazol (400 mg/da) o ambos comprob que la capacidad de esterilizacin del lCR era superior con la combinacin de anfotericina B ms 5FC que con el resto de las combinaciones (64). la disponibilidad de formulaciones lipdicas de anfoterina B abri un nuevo campo en la investigacin del tratamiento de la meningitis criptococcica. Un estudio no randomizado que evalu la eficacia de anfotericina B liposomal (3 mg/kg/da durante seis semanas) comprob una tasa de curacin del 63% y una mortalidad del 16% (65). Posteriormente en un ensayo clnico randomizado se compar la eficacia de anfotericina B (0,7 mg/kg/da) y anfotericina B liposomal (4 mg/kg/da) (66,67) en el tratamiento de la meningitis criptococcica de pacientes infectados por el VIH. las tasas de curacin, mortalidad y esterilizacin del lCR a las diez semanas fueron similares en ambos grupos. En otro ensayo clnico randomizado que incluy a un pequeo nmero de pacientes se compar la eficacia de anfotericina B (0,7 mg/kg/da) y de distintas dosis de anfotericina B en complejo lipdico (1, 2, 2,5 y 5 mg/kg/da) en el tratamiento de la meningitis criptococcica de pacientes infectados por el VIH. En este estudio tampoco se pudo comprobar que anfotericina B en complejo lipdico me-
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jorase los resultados de anfotericina B convencional (68). las diferencias de coste entre las formulaciones lipdicas de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho de que no mejoren la eficacia obtenida con esta ltima, justifican que anfotericina B convencional deba ser considerada como la formulacin de anfotericina de eleccin para el tratamiento de la meningitis criptococcica (69). 7.2. tratamiento antifngico: recomendaciones El tratamiento de eleccin de la meningitis criptococcica consiste en una fase de induccin de dos semanas con anfotericina B a dosis de 0,7 mg/kg/da en combinacin o no con 5-flucitosina (5FC) a dosis de 100 mg/kg/ da seguido una fase de consolidacin del tratamiento con fluconazol a dosis de 400 mg/da durante ocho semanas ms o hasta que el cultivo de lCR sea estril. Esta pauta obtiene una baja mortalidad (menor del 10%) y una respuesta microbiolgica de aproximadamente el 70% (34, 70). la adicin de 5FC no mejora el pronstico a corto plazo de la meningitis criptococcica pero disminuye el riesgo de recidivas de la enfermedad y adems es bien tolerada cuando se administra por un periodo de tan solo dos semanas (34, 70). la dosis de anfotericina B en complejo lipdico para el tratamiento de la meningitis por criptococo no ha sido an determinada. la anfotericina B liposomal ha sido administrada a dosis de 4 mg/kg/da (66,70). las diferencias de coste entre las formulaciones lipdicas de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho de que no mejoren la eficacia obtenida con esta ltima, justifican que anfotericina B convencional deba ser considerada como la formulacin de anfotericina de eleccin para el tratamiento de la meningitis criptococcica (69). El empleo de pautas de combinacin de fluconazol (61) solo se recomienda como alternativa al tratamiento estndar en caso de intolerancia o falta de respuesta al tratamiento estndar (69). 7.3. tratamiento de la hipertensin endocraneal La hipertensin intracraneal, definida como una presin de apertura de lCR mayor de 200 mm H20
medida con el paciente en posicin de decbito lateral (71), es un importante factor que contribuye a la morbilidad y mortalidad de los pacientes con meningitis criptococcica (72). El aumento de la presin intracraneal puede causar que los pacientes experimenten un deterioro clnico a pesar de haber conseguido una adecuada respuesta microbiolgica. Este deterioro clnico es motivado por la presencia de edema cerebral que es ms frecuente en aquellos pacientes que presentan una presin de salida de lCR superior a 200 mm H20 y ensombrece el pronstico de los pacientes (34, 67). En un ensayo clnico que incluy a un elevado nmero de pacientes la mayor parte de las muertes (93%) se produjeron en las dos primeras semanas de tratamiento. Sin embargo entre las personas que fallecieron entre las semanas tres y diez del tratamiento, el 40% de las causas de la muerte estuvieron relacionadas con el aumento de la presin intracraneal (67). El tratamiento inicial para reducir la presin intracraneal debe ser la realizacin de punciones lumbares repetidas diariamente. Se debe considerar la realizacin de un shunt de lCR en aquellos pacientes con intolerancia a la realizacin de punciones lumbares diarias o en aquellos en los que no se aprecie mejora de los signos o sntomas de edema cerebral a pesar de stas. Acetazolamida no ha demostrado utilidad en el manejo de la hipertensin intracraneal de la meningitis criptococcica. Al contrario, un ensayo clnico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, tuvo que interrumpirse prematuramente por los efectos adversos graves en los pacientes que recibieron acetazolamida (73). 7.4. monitorizacin de la respuesta En pacientes con buena respuesta clnica al tratamiento no se considera necesaria la repeticin de punciones lumbares que solo tengan como objeto comprobar que se est produciendo un aclaramiento de C. neoformans. Como hemos comentado anteriormente, la determinacin seriada de antgeno criptococcico en suero no es til en el seguimiento de los pacientes ya que se ha comprobado que los cambios en el ttulo de antgeno en suero no se correlacionan con la respuesta clnica (55).
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la determinacin seriada de antgeno criptococcico en lCR en cambio s ayuda a predecir la posibilidad de recidivas. Sin embargo, como hemos comentado anteriormente su determinacin rutinaria en pacientes, que por otro lado experimentan una buena evolucin clnica, no es recomendada de rutina porque requiere la realizacin de repetidas punciones lumbares. la realizacin de test de susceptibilidad a los antifngicos no son recomendados rutinariamente ya que la resistencia de C. neoformans a anfotericina y fluconazol son muy raras, y las tcnicas no han sido estandarizadas para este propsito (88). 7.5. monitorizacin de efectos adversos los pacientes que reciben tratamiento con anfotericina B deben ser monitorizados para evaluar la existencia de nefrotoxicidad y alteraciones electrolticas. El aporte suplementario de fluidos puede reducir el riesgo de nefrotoxicidad durante el tratamiento. las reacciones adversas agudas relacionadas con la administracin de anfotericina (fiebre, escalofros, hipotensin ortosttica, hipotensin, taquicardia, cefalea, vmitos...) pueden ser mejoradas con el empleo de acetaminofen, difenhidramina, o corticosteroides administrados aproximadamente 30 minutos antes de comenzar la infusin (88). Los pacientes con insuficiencia renal deberan idealmente monitorizar los niveles sricos de 5FC para prevenir la aparicin de toxicidad medular y gastrointestinal. Para ello resulta ms til determinar la concentracin pico de 5FC (dos horas tras la administracin oral) que debe ser inferior a 100 mg/ml (69). A pesar de que la hepatotoxicidad por fluconazol es rara, en los pacientes tratados con este antifngico debe rutinariamente realizarse la evaluacin de bioqumica heptica. 7.6. fracaso teraputico Se define fracaso teraputico como todo deterioro clnico de un paciente a pesar de estar recibiendo una terapia adecuada, la ausencia de mejora de los snto-
mas despus de dos semanas de tratamiento o la recada de los sntomas despus de haber conseguido una respuesta inicial. En esta definicin se asume que el aumento de la presin intracraneana est siendo adecuadamente tratado de la forma descrita anteriormente. En esta situacin est indicada la realizacin de un nuevo examen de lCR que permita evaluar si la presin intracraneal ha aumentado o no, y permita evaluar si se ha producido la respuesta microbiolgica al tratamiento. la terapia ptima en pacientes con fracaso teraputico es desconocida. Parece razonable recomendar el uso de anfotericina B con o sin 5FC en aquellos pacientes que hayan sido tratados con fluconazol desde el inicio del tratamiento, manteniendo el tratamiento hasta que se verifique una respuesta clnica. La asociacin de fluconazol (400-800 mg/da) a altas dosis y 5FC (100-150 mg/kg/ da) tambin podra ser una alternativa. Voriconazol tiene una excelente actividad in vitro frente a Cryptococcus spp. (74-81) y ha demostrado eficacia en el tratamiento de meningitis criptococcica en modelo animal y en pacientes con meningitis criptococcica que han fracasado a otros tratamientos antifngicos (82-84). Por ello puede ser una buena alternativa en caso de fracaso o intolerancia al tratamiento estndar (69). las dosis de voriconazol recomendadas para el tratamiento de la meningitis criptococcicas son, en caso de que se administre por va intravenosa, 6 mg/kg/12h, dos dosis, seguidas de 4 mg/kg/12 horas posteriormente (84). las dosis para su administracin por va oral son 400 mg/12 horas, dos dosis, seguidas de 200 mg/12h 100 mg/12 horas posteriormente segn el peso corporal sea o no superior a 40 kg (84). 8. PRofIlAxIs 8.1. Prevencin de las recidivas: profilaxis secundaria En ausencia de terapia de mantenimiento la meningitis criptococcica tiene una elevada tasa de recidiva en pacientes infectados por el VIH que alcanza al 50-70%, muy superior a la observada en pacientes no infectados por el retrovirus (50, 85). El tratamiento de mantenimiento o profilaxis secundaria, en los pacientes con SIdA, ha demostrado que es capaz de reducir la tasa de recidivas (86). diversos estudios han demostrado la utilidad de fluconazol (200 mg/
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da) en la profilaxis secundaria de la infeccin criptococcica (6, 26, 87), reduciendo la frecuencia de recidivas al 24%. otros frmacos que han demostrado utilidad en esta indicacin son anfotericina B (1 mg/kg/semana), con un porcentaje de recadas del 17% (48) e itraconazol (200 mg/ da), con una tasa de recidiva del 23% (88). Recomendaciones: los pacientes con criptococosis que han completado la terapia inicial deben seguir recibiendo tratamiento de forma indefinida (profilaxis secundaria o terapia crnica de mantenimiento) hasta que se consiga la restauracin del sistema inmune como consecuencia de la realizacin del tratamiento antirretroviral (69). Fluconazol es el frmaco de eleccin para esta indicacin ya que ha demostrado mayor eficacia que itraconazol para prevenir la aparicin de recidivas (48, 89). 8.2. Retirada de la profilaxis secundaria los resultados de diversos estudios observacionales sugieren que es posible retirar la profilaxis secundaria frente a C. neoformans en aquellos pacientes que habiendo completado seis meses de tratamiento, se encuentren asintomticos y hayan alcanzado cifras de linfocitos Cd4+ mayor de 100-200 clulas/mm3 en respuesta al TARgA. Sin embargo, hasta la fecha los estudios realizados no han sido concluyentes (68, 86, 90-96). Recomendaciones: no disponemos de los estudios necesarios para realizar una recomendacin concluyente respecto a los criterios de retirada de la profilaxis secundaria anticriptococcica. Se ha sugerido que se podra retirar la profilaxis secundaria en aquellos pacientes que permanecen asintomticos respecto a la criptococosis y que hayan conseguido una respuesta inmunolgica mantenida en respuesta al tratamiento antirretroviral, definida como el incremento de las cifras absolutas de linfocitos Cd4+ por encima de 100-200 clulas/mm3 durante al menos seis meses y en al menos dos determinaciones (86). Se ha sugerido que podra ser conveniente realizar un examen de lCR para comprobar la negatividad del cultivo y del antgeno criptococcico antes de tomar la decisin de retirar la profilaxis secundaria, incluso si el paciente se encuentra asintomtico (69).
8.3. Reinicio de la profilaxis secundaria En aquellos pacientes con antecedente de enfermedad criptococcica en los que se haya realizado una retirada de la profilaxis secundaria tras haber realizado un tratamiento correcto y haberse comprobado una restauracin inmunolgica, se debe reiniciar la profilaxis secundaria si las cifras absolutas de linfocitos Cd4+ vuelven a disminuir por debajo de 100-200 clulas/mm3 (97). 8.4. Profilaxis primaria diversos estudios retrospectivos (90, 98) y ensayos clnicos randomizados (99, 100) han demostrado que fluconazol e itraconazol reducen el riesgo de enfermedad criptococcica en pacientes con infeccin por el VIH avanzada. Sin embargo no se recomienda la realizacin de profilaxis primaria anticriptococcica de forma rutinaria por la infrecuencia de la enfermedad, la ausencia de beneficio en la supervivencia, el riesgo de efectos adversos del tratamiento prolongado, interacciones y resistencia, y el alto coste de la medida (97). 8.5. situaciones especiales El tratamiento de la criptococosis en mujeres embarazadas es el mismo que para mujeres no gestantes. la potencial teratogenicidad de fluconazol e itraconazol aconsejan evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo, prefirindose el uso de anfotericina B (69). En caso de que una mujer que se encuentra recibiendo profilaxis secundaria con fluconazol o itraconazol quede embarazada se debe considerar la retirada o sustitucin de estos frmacos durante el primer trimestre para evitar el efecto teratgeno de dichos frmacos, especialmente en el caso de que la gestante presente cifras de linfocitos Cd4+ superiores a 100 clulas/mm3. la 5FC ha demostrado potencial teratognico en modelo animal, aunque a dosis muy superiores a las utilizadas en la clnica (101). no existen datos sobre su uso durante el primer trimestre del embarazo. Por estos motivos se debe reservar el uso de 5FC durante el embarazo a situaciones en las que su utilizacin se encuentre claramente justificada (69).
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Captulo 6
captulo 6 ASpeRGilOSiS en pAcienTeS cOn inFeccin pOR el ViH

Fernando Lozano de Len
1. IntRoDuccIn la aspergilosis invasora (AI) es una infeccin oportunista de evolucin grave que ocurre en individuos inmunodeprimidos, especialmente en receptores de trasplantes, pacientes con tumores hematolgicos tratados con quimioterapia o en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica (1,2). Esta especial predisposicin se debe a que la principal barrera defensiva contra la invasin tisular por las hifas de Aspergillus spp. son los neutrfilos (3) y estos pacientes pueden presentar a lo largo de su evolucin una intensa y prolongada neutropenia o, como en el caso de la enfermedad granulomatosa crnica, importantes trastornos funcionales de dichas clulas. Aunque en menor medida, la AI afecta tambin a pacientes con infeccin por el VIH muy evolucionada (1,2,4). la menor incidencia con que la AI acontece en pacientes infectados por el VIH respecto a otras situaciones de inmunocompromiso se debe a que la deplecin de linfocitos Cd4+, que caracteriza la infeccin por el retrovirus, no supone un factor predisponente tan importante para el desarrollo de AI como lo es la neutropenia (1,2), al contrario de lo que ocurre con otras infecciones fngicas (criptococosis, candidiasis, histoplasmosis, etc.) ms frecuentes en pacientes
con SIdA. Pese a ello la AI es una entidad que debe ser siempre sospechada en pacientes infectados por el VIH con un cuadro clnico compatible ya que su mortalidad es muy elevada y la supervivencia de los pacientes est relacionada con la rapidez con la que se efecte el diagnstico y se instaure un tratamiento apropiado (1,4). 2. EPIDEmIoloGA 2.1. frecuencia la observacin de casos de AI en los primeros aos de la epidemia de SIdA provoc que la AI fuera incluida como enfermedades definitorias de caso de SIDA en la clasificacin inicial elaborada por los Centers for Disease Control (CdC) en 1983 (5). no obstante, la escasa frecuencia con que la AI fue declarada en pacientes con SIdA durante el ao siguiente (0,1%), determin que en junio de 1984 fuese excluida como criterio definitorio de caso de SIdA (6). En los aos posteriores no se produjo ninguna variacin respecto a la incidencia de AI entre pacientes infectados por el VIH (7). Sin embargo a principios de la dcada de los noventa diversos estudios alertaron sobre un incremento de su frecuencia (8-14). Este aumento de la incidencia de AI en pacientes infectados por
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el VIH fue atribuido a dos posibles factores, al aumento de la supervivencia de los enfermos de SIdA (lograda merced al mejor manejo de las infecciones oportunistas y a la utilizacin de los primeros antirretrovirales), y al uso de frmacos potencialmente inductores de neutropenia o de defectos funcionales de los neutrfilos como corticoides, ganciclovir, cotrimoxazol, o la propia zidovudina (8-14). no obstante, la frecuencia de AI en tales estudios continu, en general, siendo menor del 1% (8-11). Sin embargo la incidencia de AI en series de necropsias de pacientes infectados por el VIH era sensiblemente mayor, alcanzando cifras del 5-10% en diversas series (12,13). En un hospital de San Francisco en el que no se hall ninguna AI entre las 172 autopsias clnicas efectuadas a pacientes con SIdA durante el periodo 1981-89, se observaron 17 casos (7,8%) en las 178 necropsias que se efectuaron entre 1990 y 1995 (13). En Espaa tambin se advirti una tendencia emergente de la AI en dicho periodo. En este sentido, un estudio multicntrico andaluz puso de manifiesto que 38 (97%) de los 39 casos de aspergilosis recopilados hasta 1996 en pacientes con infeccin por el VIH ocurrieron con posterioridad a 1990, y la mayora de ellos durante el trienio 1994-96 (15). Adems, en esa poca se publicaron en Espaa diversos casos de AI en pacientes con infeccin por el VIH (16-24), de tal forma que durante estos aos la infeccin por el VIH lleg a constituir el segundo factor predisponente de AI en dos series procedentes de hospitales espaoles, por detrs del trasplante de rganos slidos (25) o de las neoplasias hematolgicas (26). de modo similar, en un estudio prospectivo realizado en 18 centros hospitalarios del rea metropolitana de Pars durante el periodo 1994-99, la infeccin por el VIH fue la tercera causa predisponente a AI, con una incidencia de 1,3 casos por 1.000 personas-ao (27). Un estudio epidemiolgico realizado por los CdC, que incluy a ms de 35.000 adultos infectados por el VIH, revel una incidencia de AI de 3,5 casos por 1.000 personas-ao, que fue considerablemente mayor en pacientes diagnosticados de caso de SIdA (8,6 casos por 1.000 personas-ao), en pacientes con cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 clulas/mm3 (10,2 casos por 1.000 personas ao), o en pacientes que reciban frmacos potencialmente inductores de neutropenia (27,7 casos por 1.000 personas-ao) (28). Por ltimo, durante el periodo 1987-95 la prevalencia de AI en nios con SIdA fue del 1,5% en una serie peditrica norteamericana (29).
En contraste con la abundante informacin relativa a dicha poca, apenas existen datos sobre la frecuencia de AI a partir de 1997, ao en que se generaliz el uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA) en los pases desarrollados. Todo parece indicar que, al igual que ha sucedido en general con el resto de las infecciones oportunistas (30-32), la incidencia de AI tambin ha disminuido de forma drstica en pacientes infectados por el VIH que reciben TARgA. Actualmente, en los pases desarrollados, la mayora de los casos de AI que ocurren en pacientes infectados por el VIH suceden en pacientes que no realizan TARgA (33). Sin embargo, con independencia de las oscilaciones temporales que haya sufrido la AI durante el transcurso de la epidemia de SIdA y de que puedan existir diferencias geogrficas en su distribucin mundial (algunos estudios sugieren que tiene una mayor incidencia en frica y Amrica que en Europa) (34,35), es muy probable que la frecuencia real de esta entidad haya estado siempre infravalorada (36). Esta infravaloracin de la incidencia de AI puede haberse debido a varios factores. la baja sospecha diagnstica que suele tenerse de esta enfermedad en pacientes infectados por el VIH y la gran dificultad que entraa su diagnstico podra haber provocado que, de modo similar a lo que sucede con otros inmunodeprimidos (2,27,41) muchos casos de AI no hayan sido diagnosticados en vida (11-13,15,20,37,3840) o constituyan un hallazgo necrpsico inesperado (11,39). Tambin es muy probable que el nmero de diagnsticos post mortem de AI en pacientes infectados por el VIH est infravalorado por el bajo nmero de necropsias que se realizan en estos pacientes (36). Por ltimo, al no ser considerada la AI una enfermedad definitoria de caso de SIdA, podran no haberse declarado un nmero no determinado de casos (4). de este modo, la verdadera incidencia de AI en pacientes infectados por el VIH slo podra establecerse de forma adecuada si se empleasen sistemticamente pruebas invasoras que permitieran diagnosticarla en vida y se realizasen un mayor nmero de necropsias clnicas en ellos (37). En pacientes infectados por el VIH, Aspergillus fumigatus es la especie responsable de AI en el 95% de los casos (38). otras especies, como A. flavus, A. nger
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y A. terreus desempean, por tanto, un papel mucho menos relevante (42-44). 2.2. factores predisponentes Por lo general la AI ocurre en pacientes infectados por el VIH que sufren una intensa deplecin de linfocitos Cd4+ y que han sufrido otras infecciones oportunistas graves (8-24,28,29,37,39,42-46). En una amplia revisin de casos de AI en pacientes infectados por el VIH la mediana de linfocitos Cd4+ fue 6 clulas/mm3 y el 95% de ellos tena menos de 100 Cd4+/mm3 (38). En este sentido, un estudio de casos y controles puso tambin de manifiesto que el desarrollo de AI en pacientes infectados por el VIH se asociaba a cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 30 clulas/mm3 (47). la existencia de los que se consideran clsicos factores predisponentes de esta entidad, como son la neutropenia y los tratamientos con corticoides o antibiticos de amplio espectro (8-13,15,37,39,42-46), pueden tambin estar presentes en pacientes infectados por el VIH con AI. de este modo en una revisin de casos de AI en pacientes infectados por el VIH se observ que el 39% de los pacientes presentaba neutropenia, el 31% haba recibido antibioterapia de amplio espectro, y el 27% haba sido tratado con corticoides (38). En concordancia con estos datos, la neutropenia (12,43,47) y el uso de esteroides (47) resultaron ser factores predisponentes de AI en diversos estudios de casos y controles. Sin embargo, en numerosas series (8-10,14,15,29,37,48), un porcentaje considerable de pacientes infectados por el VIH con AI (33-72%) no presentaban ninguno de los factores predisponentes clsicos para la AI, por ello es importante tener en cuenta que la ausencia de los mismos no descarta en absoluto la posibilidad de AI en pacientes infectados por el VIH (4).
Una elevada proporcin de pacientes infectados por el VIH con AI, que en las distintas series oscila entre el 63 y el 95% de los casos, han sufrido previamente una o ms infecciones pulmonares producidas por otros patgenos oportunistas, especialmente Pneumocystis jirovecii y citomegalovirus (8,10,13-15,37-39,42-47,50). Por ello se ha sugerido que las infecciones pulmonares podran actuar como factores predisponentes para el desarrollo de aspergilosis pulmonar invasora (API), ya sea por provocar disfuncin en los macrfagos alveolares, que constituyen la primera lnea defensiva contra las esporas inhaladas de Aspergillus spp. (1,2,49), o por la produccin de cavidades y quistes pulmonares que pudieran ser colonizados por Aspergillus (2,8,14,38,44,47). En un estudio necrpsico se constat que ms de la mitad de los pacientes infectados por el VIH que haban desarrollado API padecan fibrosis pulmonar por P. jirovecii. Por ello diversos autores han sugerido que la fibrosis provocada por P. jirovecii podra favorecer que Aspergillus, que coloniza con frecuencia el tracto respiratorio de estos pacientes (42,47,50), llegue a invadir el tejido pulmonar y a causar enfermedad (13). En una serie se observ que el 81% de los pacientes con API haban recibido previamente aerosoles de pentamidina como profilaxis de la neumona por P. jirovecii (8). Por ello se ha sugerido que el uso de aerosoles de pentamidina pudiera constituir un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de API en pacientes infectados por el VIH (8). otros factores que mediante el desarrollo de una disfuncin de los macrfagos pulmonares pudieran favorecer el desarrollo de AI (9,44,45,51) son el tabaquismo, la inhalacin de marihuana (que, adems, puede transportar esporas de Aspergillus) y el abuso de alcohol (que inhibe in vitro la proliferacin,
tabla 1. Formas clnicas de aspergilosis en pacientes con infeccin por el VIH (1,4).
- Aspergilosis brocopulmonar Aspergilosis pulmonar invasora Aspergilosis traqueobronquial obstructiva Aspergilosis traqueobronquial o pseudomembranosa necrotizante Aspergilosis pulmonar cavitaria crnica Aspergiloma pulmonar - Aspergilosis extrapulmonar localizada invasora - Aspergiloma extrapulmonar - Aspergilosis diseminada ( 2 rganos no contiguos 1 rgano ms hemocultivo +)
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maduracin, y liberacin de los neutrfilos). Estos factores, sin embargo, no se asociaron a AI en un estudio de casos y controles (47), y, en cualquier caso, parecen tener mucha menor relevancia que los otros factores anteriormente mencionados (38). Por ltimo, es importante sealar que se han descrito algunos brotes nosocomiales de API en pacientes con SIdA ingresados en hospitales en los que se efectuaban obras de remodelacin (52,53). Por ello, en tales circunstancias, conviene aplicar a estos pacientes, especialmente si adems tienen neutropenia, las mismas medidas preventivas de API que a otros enfermos inmunodeprimidos (1,2,54). 3. mAnIfEstAcIonEs clnIcAs la AI puede afectar a cualquier parte del organismo, pero en la mayora de las ocasiones se localiza en los pulmones (8-11,15,38,39,42-45,48), lo cual es lgico si se tiene en cuenta que el aparato respiratorio constituye la puerta de entrada habitual para las esporas o conidias de Aspergillus. stas llegan hasta los alveolos pulmonares, donde los macrfagos, que constituyen la primera lnea defensiva contra el hongo, tienen la misin de destruir las esporas, evitando que germinen y se transformen en hifas (49). Cuando stas se originan, la activacin del complemento atrae a los neutrfilos, que las destruyen (3). Si estos mecanismos fallan, las hifas invaden los tejidos a travs de los vasos sanguneos, dando lugar a trombosis, y sta, a su vez, infartos isqumicos y necrosis pulmonar. desde el punto de vista de su presentacin clnica, la AI puede clasificarse en: 1) broncopulmonar, 2) extrapulmonar, y 3) diseminada (definida por la afectacin de dos o ms rganos no-contiguos o de un solo rgano en presencia de fungemia). de la AI broncopulmonar existen, a su vez, varias formas clnicas (tabla 1) que comentaremos a continuacin (1,4). 3.1. Aspergilosis pulmonar invasora Es, con gran diferencia (80%), la forma clnica ms comn de aspergilosis broncopulmonar (8-11,14,15,17,
38,39,42-46,48). la expresin clnica de la API en pacientes con infeccin por el VIH es indistinguible de la de otros inmunodeprimidos, si bien aqullos suelen tener una evolucin ms lenta que estos ltimos. Esta enfermedad se manifiesta en la mayora de las ocasiones con la trada de fiebre, tos y disnea, aunque en la tercera parte de los casos cursa tambin con dolor torcico de caractersticas pleurticas (8-10,14,15,38,39,44-46). la hemoptisis, el derrame pleural y las adenopatas hiliares son manifestaciones menos frecuentes que las anteriormente citadas (8-10,38,44,46,55), y otras formas de presentacin, tales como neumotrax o empiema, son an ms raras (39,46,56). los patrones ms habituales de API en la radiografa simple de trax son: infiltrados intersticiales o alveolares de distribucin parcheada, cavidades y ndulos pulmonares (8-10,14,15,38,39,44-46) (figura 13). Todas estas manifestaciones radiolgicas son indicativas de la existencia de una enfermedad avanzada. En la tomografa computerizada (TC), particularmente en la de alta resolucin, pueden observarse los denominados signos del halo y de la media luna (57), as como lesiones triangulares de base pleural (46), las cuales reflejan la existencia de infartos pulmonares ocasionados por la invasin vascular que caracteriza a esta enfermedad. El signo del halo, zona de atenuacin que rodea a los infiltrados y que expresa la existencia de una hemorragia parenquimatosa, aparece precozmente y es muy sugestivo de API, circunstancias que le confieren un gran valor diagnstico (57). lamentablemente, este signo es mucho menos frecuente en los pacientes con SIdA que en los individuos neutropnicos (38,46). Adems, conviene tener presente que el signo del halo no es patognomnico de API, pues pueden provocarlo tambin otras infecciones como la mucormicosis y las infecciones producidas por Fusarium spp. y por P. aeruginosa. El signo de la media luna, de aparicin ms tarda que el del halo, es una zona de densidad area que rodea a un ndulo pulmonar, traduciendo la existencia de una cavitacin parenquimatosa (57). En la resonancia magntica (RM) con administracin de gadolinio pueden observarse ndulos con aspecto de diana (centro hipointenso y rodete exterior hiperintenso), as como infiltrados de intensidad predominantemente aumentada y lesiones atenuadas, a
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menudo con cavidades (58,59). En los nios, la presentacin clnica y radiolgica de la API es superponible a la de los adultos (29,60). la afectacin pulmonar bilateral constituye un signo de diseminacin de la enfermedad y se asocia a un peor pronstico de la misma (46). 3.2. Aspergilosis traqueobronquial Con menor frecuencia que la API, los pacientes infectados por el VIH presentan tambin otras dos formas clnicas de aspergilosis broncopulmonar. Son las denominadas aspergilosis traqueobronquial obstructiva (ATBo) y aspergilosis traqueobronquial invasora (ATBI). la primera de ellas, muy similar clnicamente a la aspergilosis broncopulmonar alrgica que acontece en los individuos inmunocompetentes, da lugar, como su propio nombre indica, a una obstruccin de las vas areas sin invasin tisular concomitante. Clnicamente se caracteriza por la aparicin de disnea aguda, sibilancias espiratorias, dolor torcico difuso, hipoxemia e infiltrados pulmonares bilaterales (8,9,45,46). Estos infiltrados, representan zonas de atelectasia, aparecen ms frecuentemente en los lbulos inferiores y suelen cambiar de localizacin (46). los pacientes que desarrollan ATBo expectoran a menudo moldes bronquiales mucosos que contienen numerosos Aspergillus. La fibrobroncoscopia pone de manifiesto la obstruccin de las vas areas por dichos moldes (46). Se ha publicado un caso de ATBo con impactacin mucosa fatal en el contexto de un sndrome de reconstitucin inmune tras el inicio del TARgA (47). la ATBI, tambin llamada aspergilosis pseudomembranosa necrotizante se caracteriza por presentar placas, ulceraciones y pseudomembranas necrticas en las paredes de la trquea o los bronquios (8,9,14,15,23,45,48,6264) y se origina a partir de la ATBo cuando las hifas de Aspergillus invaden las capas mucosa y submucosa de la va respiratoria. Esta forma clnica acontece ms frecuentemente en pacientes con infeccin por el VIH que en otros inmunodeprimidos, y supone el 5-10% de los casos de AI observados en estos pacientes (15,38). En sus fases evolutivas ms tempranas la radiografa simple y la TC de trax no presentan alteraciones o muestran a lo sumo atelectasias o placas en la pared traqueal. El diagnstico de ATBI se realiza mediante biopsia trans-
bronquial, que pone en evidencia una invasin tisular por hifas septadas de Aspergillus. desde esta situacin y mediante la invasin de los vasos sanguneos localizados en la pared de la trquea o los bronquios, se puede producir una aspergilosis diseminada sin que exista afectacin pulmonar (45,62,64). 3.3. Aspergilosis pulmonar cavitaria crnica (APcc) las manifestaciones clnico radiolgicas de la APCC son similares a la aspergilosis necrotizante crnica que ocurre en los pacientes con EPoC. Se manifiesta radiolgicamente como infiltrados alveolares focales que se localizan especialmente en los lbulos superiores (8,10,14,17,46,65) (figura 14). La evolucin de estas lesiones suele ser ms rpida en los pacientes con infeccin por el VIH que en los individuos inmunocompetentes (46). las lesiones pueden progresar a necrosis hemorrgica que se manifiesta radiolgicamente como una cavidad pulmonar. la APCC da lugar con frecuencia a hemoptisis, que puede resultar fatal (46). En algunos pacientes se ha observado una combinacin de APCC y ATBI (66). 3.4. AsPERGIlomA Es una masa aspergilar en forma de bola que se forma en el interior de una cavidad pulmonar preexistente originada por otras infecciones (1), como los quistes o neumatoceles producidos por P. jirovecii (15,67-69) (figuras 15,16,17,18). El aspergiloma constituye la forma menos comn de aspergilosis pulmonar en los pacientes con infeccin por el VIH (9,10,67-74), aunque en una serie supuso el 19% de los casos de AI (15). Como en la APCC, su principal complicacin es la hemoptisis, que puede ser masiva y mortal (69,71). la radiografa y la TC de trax muestran una masa intracavitaria con el tpico signo de la media luna. El diagnstico se confirma mediante la visualizacin de hifas septadas y cultivo de Aspergillus spp. en el material obtenido por puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) del interior de la cavidad habitada. Un estudio comparativo de los aspergilomas entre pacientes infectados y no infectados por el VIH, revel que mientras que la progresin a API ocurre con
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mucha mayor frecuencia entre pacientes infectados por el VIH, especialmente en aquellos que presentan cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 clulas/mm3, por el contrario, la hemoptisis resulta ser ms habitual entre pacientes no infectados por el retrovirus (74). El manejo teraputico del aspergiloma se comenta en el apartado de tratamiento. 3.5. AsPERGIlosIs ExtRAPulmonAR y DIsEmInADA Como se ha referido con antelacin, la AI no slo puede afectar al aparato respiratorio, sino tambin a cualquier rgano de la economa, bien sea de forma aislada o como parte de una enfermedad diseminada. La aspergilosis diseminada se define como la afectacin de dos o ms rganos no-contiguos o de un solo rgano en presencia de hemocultivos positivos para Aspergillus spp. (1), ocurre aproximadamente en el 50% de los casos de afectacin pulmonar (44) y suele diagnosticarse post mortem, pues aunque llegue a sospecharse en vida del paciente, lo habitual es que slo se confirme en la necropsia (1). la aspergilosis cerebral es la localizacin extrapulmonar ms comn en los pacientes con SIdA, registrndose entre el 10 y el 30% de los casos (8,45,75). Slo rara vez se presenta de forma aislada (44,75), sino que suele ocurrir en el contexto de una enfermedad diseminada, presentndose junto a la API (8,14,17,21,40,44,56,75-80), o como resultado de la extensin directa desde un foco rinosinusal u otomastoideo (75). Sus manifestaciones clnicas son inespecficas e incluyen: fiebre, alteraciones del estado mental, cefalea, parlisis de nervios craneales y perifricos, convulsiones y coma. la TC revela una o, ms a menudo, mltiples lesiones hipodensas, bien delimitadas, que no suelen realzar con la administracin de contraste ni producir efecto masa. Este cuadro clnico difiere del que caracteriza a la toxoplasmosis cerebral y al linfoma cerebral primario, principales causantes de lesiones intracraneales en el SIdA, en que dichas entidades rara vez cursan con fiebre o cefalea y en que los abscesos que provocan captan contraste y producen efecto masa (81). Pese a ello es imposible realizar el diagnstico
etiolgico slo por medio de las tcnicas de imagen. En la RM pueden observarse lesiones con baja seal de intensidad en T2, as como mltiples reas hiperintensas, debidas a infartos y hemorragias. la presencia de estas lesiones isqumicas en el crtex deben hacer pensar en la posibilidad de una aspergilosis cerebral. El estudio bioqumico del lquido cefalorraqudeo suele ser anodino y su cultivo negativo. Cuando el SnC es su nica localizacin, rara vez se sospecha la existencia de aspergilosis, por lo que suele ser un hallazgo inesperado en una biopsia cerebral o en la necropsia. Por el contrario, la coexistencia de otras localizaciones de AI, en especial si el paciente presenta neutropenia o ha recibido tratamiento con corticoides, facilita mucho su sospecha clnica. El diagnstico de certeza requiere la realizacin de una biopsia cerebral o la aspiracin de un absceso, procedimientos que, dado el estado de gravedad que suelen presentar los pacientes que la sufren, a menudo no son factibles. la aspergilosis cerebral debe incluirse siempre en el diagnstico diferencial de los abscesos cerebrales que presentan los pacientes con infeccin por el VIH avanzada (75). otras localizaciones de aspergilosis extrapulmonar son la cardiaca (8,13,15,21,39,44,56,76,7881,82), renal (8,13,14,15,21,22,39,40,44,56,83-89), rino-sinusal-orbitaria (11,15,44,48,62,90-95), ocular (96-98), otomastoidea (8,15,24,99-102), tica (103), cutnea (15,29,104-110), tiroidea (19,21,39), pancretica (21,80,111), esplnica (8,21,79), de partes blandas (112,113), sea (15,114), ganglionar (8), oral (115), menngea (15), medular (56), heptica (116), gastrointestinal (117) y prosttico-epiddimo-testicular (118). Estas manifestaciones de AI pueden presentarse de forma aislada o ms comnmente forman parte de un cuadro de aspergilosis diseminada (8,13,15,17,21,37,3 9,44,56,76,78-80,112). la endocarditis aspergilar es otra forma de aspergilosis diseminada que se caracteriza por originar vegetaciones muy friables y de gran tamao, frecuentes fenmenos emblicos, en especial aneurismas micticos cerebrales, as como por tener un mal pronstico, pues casi irremediablemente resulta fatal si no se efecta precozmente el reemplazo valvular.
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la aspergilosis renal puede presentarse como en el contexto de una aspergilosis diseminada (8,13,14,21,40,44,56) o presentarse de forma aislada (15,22,39,83-89). En este ltimo caso suele manifestarse clnicamente por la presencia de fiebre, dolor en el flanco y la fosa renal correspondientes y hematuria microscpica. la TC y la ultrasonografa abdominales suelen poner de manifiesto la presencia de un absceso o una masa (aspergiloma), por lo general nicos y de varios centmetros de dimetro. Como todas las dems formas de aspergilosis, acontece en pacientes muy inmunodeprimidos. Tambin se han descrito casos de aspergilosis renal como con cifras normales de linfocitos Cd4+, habindose especulado en que pudiera ser una manifestacin de un sndrome de reconstitucin inmune originado por el TARgA (89). El diagnstico etiolgico se realiza habitualmente mediante una biopsia renal o una puncin-aspiracin guiada por TC del contenido de un absceso. la aspergilosis rino-sinusal-orbitaria (11, 15, 44, 48, 62, 90-95) ocurre casi exclusivamente de forma aislada (los senos paranasales pueden ser el primer sitio donde las esporas de Aspergillus spp. inhaladas por va nasal se transforman en hifas y producen invasin tisular). la enfermedad puede adoptar un curso invasivo con afectacin de la mucosa y el hueso adyacente, y puede extenderse por contigidad al paladar, a la rbita, al resto del macizo facial y al cerebro. Tambin puede producir enfermedad diseminada por diseminacin a travs de la circulacin sangunea (1). Por estos motivos, en pacientes infectados por el VIH no tiene sentido clasificar a esta entidad en una forma invasora y otra no-invasora, como se hace en los individuos inmunocompetentes (1,92). las manifestaciones clnicas de la aspergilosis rinosinusal son indistinguibles de las de la mucormicosis rinosinusal de los diabticos y neutropnicos, y se caracteriza por la presencia de fiebre, dolor e inflamacin facial, obstruccin nasal, rinorrea sanguinolenta, epistaxis, y, cuando ya ha producido la invasin de las estructuras vecinas, edema orbitario, exoftalmos y sntomas de afectacin neurolgica (93). la TC y la RM ponen de manifiesto ocupacin sinusal, destruccin sea e invasin orbitaria o cerebral. El diagnstico etiolgico se efecta mediante la visualizacin de hifas de
Aspergillus spp. en las biopsias de los tejidos invadidos y por cultivo de las mismas y de las secreciones nasales. de este modo puede diferenciarse de las sinusitis producidas por mucorales o Pseudallescheria boydii, los cuales, aunque con menor frecuencia, tambin ocurren en los pacientes con SIdA (92). El pronstico de la aspergilosis rinosinusal depende de si se realiza una intervencin teraputica precoz y enrgica, la cual, adems de antifngicos sistmicos, debe incluir el drenaje y la reseccin quirrgica de las partes afectadas (1,93). la aspergilosis otomastoidea cursa con otalgia, otorrea, prdida de audicin, parlisis facial perifrica y tambin puede adoptar un curso invasivo afectando a los lbulos temporales del encfalo (8,15,24,99-102). Se denomina aspergilosis cutnea primaria a la afeccin de la piel por Aspergillus, en la que la puerta de entrada ha sido cutnea. la aspergilosis cutnea secundaria en cambio se produce como resultado de una diseminacin por va hematgena o por la invasin directa desde un rgano contiguo. En pacientes con infeccin por el VIH se han comunicado con mayor frecuencia casos de aspergilosis cutnea primaria (15,29,104-110). En la mayora de stos, la fuente de infeccin fue un apsito adhesivo contaminado colocado en el punto de insercin de un catter vascular (29,104-110), sin la existencia de neutropenia ni de otros factores predisponentes de AI (105-108). la aspergilosis cutnea primaria se manifiesta clnicamente con la presencia de una ppula o un ndulo eritematoso que se ulcera y da lugar a una lesin necrtica semejante al ectima gangrenoso causado por P. aeruginosa. Adems de con este proceso, cabe realizar su diagnstico diferencial con la mucormicosis, las infecciones cutneas por Fusarium spp. y P. boydii, las infecciones de partes blandas causadas por Aeromonas spp. y el pioderma gangrenoso (109). Aunque su curso clnico suele ser ms indolente que en los neutropnicos y en los quemados (29,107,108), si no se trata adecuadamente puede extenderse, invadiendo por contigidad a piel sana y tejidos subyacentes, o, incluso, dar origen a una diseminacin hematgena (104-106,110). Para prevenir estas complicaciones es importante diagnosticarla precozmente. Una vez retirado el catter responsable de la infeccin, el tratamiento con itraconazol por va oral ha dado buenos resultados cuando
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las lesiones estn limitadas a la piel y no hay evidencia de otras localizaciones de aspergilosis (107). no obstante, en casos ms evolucionados y graves debe recurrirse a otros antifngicos (ver apartado de tratamiento) y a la reseccin quirrgica de las partes afectadas, la cual depende de la profundidad de la invasin y del estado del paciente (107,110). 4. DIAGnstIco Como se ha indicado anteriormente, el diagnstico de la API resulta a veces sumamente complicado, realizndose con mucha frecuencia post mortem o en situaciones muy avanzadas de la enfermedad, cuando ya existen infiltrados, ndulos o cavidades en la radiografa y la TC de trax, o bien cuando ya han aparecido sntomas neurolgicos o de otra ndole debidos a diseminacin de la enfermedad. A estas circunstancias contribuyen en gran medida la limitada especificidad de los cultivos de Aspergillus en las muestras respiratorias, la incapacidad de los pacientes inmunodeprimidos para producir anticuerpos frente a este hongo, la falta de disponibilidad de una tcnica de diagnstico rpido, y, debido a todo ello, la necesidad de confirmar histolgicamente la invasin fngica mediante pruebas cuya realizacin muchas veces no es posible debido a las alteraciones de la hemostasia o al mal estado general del paciente. El aislamiento de Aspergillus spp. en hemocultivos es muy raro y la positividad de los cultivos de secreciones respiratorias tiene poco valor, dada la frecuente colonizacin de las vas areas por este hongo (11,42,48,51,119). En una serie de pacientes infectados por el VIH con API se advirti una buena correlacin entre la presencia de Aspergillus en el lavado broncoalveolar (lBA) y la existencia de API (8). Sin embargo en otra serie slo el 9% de los pacientes con cultivo positivo a Aspergillus spp. present enfermedad invasora en la biopsia (42). En este mismo sentido, un estudio retrospectivo que incluy a diferentes tipos de pacientes inmunodeprimidos, puso de manifiesto que, en general, el aislamiento de Aspergillus spp. en muestras respiratorias tiene una sensibilidad muy baja (en torno al 30%), y que el valor predictivo positivo del mismo fue sensiblemente menor en los enfermos infectados por el VIH
(14%) que en otros inmunodeprimidos (120). As pues, en los pacientes infectados por el VIH asintomticos el aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias es ms probable que se deba a una colonizacin que a la existencia de una API. no obstante, en estos pacientes se debe realizar un estrecho seguimiento clnico y radiolgico. En pacientes con aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias que presentan sntomas respiratorios e infiltrados pulmonares, el valor diagnstico del aislamiento es muy superior, por lo cual debe realizarse, segn las caractersticas y la localizacin de las lesiones radiolgicas, una biopsia transbronquial o una puncinaspiracin PAAF guiada por TC de las mismas. Al igual que en otros inmunodeprimidos, la deteccin de anticuerpos frente a Aspergillus carece de utilidad clnica para el diagnstico de AI en pacientes infectados por el VIH. la presencia de anticuerpos frente a Aspergillus suele reflejar la existencia de exposiciones previas y el crecimiento del hongo en los tejidos afectados no se relaciona con un aumento en el ttulo de los mismos (1,2). En cambio, la deteccin de antgenos de Aspergillus, tales como galactomanano (especialmente mediante un ElISA doble sandwich) y b-1-3 glucano, parece tener mucho ms valor (1). A este respecto, aunque no se han notificado datos en pacientes con infeccin por el VIH, algunos estudios realizados en otros inmunodeprimidos han constatado una elevada especificidad y sensibilidad del galactomanano en el diagnstico de AI (121). En la serie de lortholary et al. (8), la deteccin de antgeno aspergilar en el lBA mediante una tcnica de ltex, result positiva en solo el 25% de los casos de API en que fue realizada y su sensibilidad fue aun inferior cuando la determinacin fue realizada en suero. La amplificacin en cadena de la polimerasa (PCR) del Adn de Aspergillus mediante tcnicas cualitativas tiene una baja especificidad, lo que constituye un serio inconveniente para su utilizacin en la prctica clnica habitual. la PCR cuantitativa, que evita ste y otros serios inconvenientes, es la tcnica de diagnstico rpido de AI que sin duda tiene una mayor proyeccin futura, pero an no est estandarizada. Por tanto, en la actualidad, el diagnstico definitivo de AI exige la demostracin histolgica de invasin tisular
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por hifas de Aspergillus y el cultivo de ste en muestras estriles (1,122). no obstante, el examen microscpico de las muestras puede ser muy til para efectuar un diagnstico rpido y para descartar una posible contaminacin de los cultivos, y porque su combinacin con el cultivo aumenta el rendimiento diagnstico en un 15-20% (122). la API se diagnostica, pues, mediante biopsia transbronquial, que con frecuencia tiene falsos negativos por defectos en su realizacin, o mediante puncin-aspiracin pulmonar dirigida por TC, la cual es til cuando existen lesiones focales o perifricas inaccesibles a la broncoscopia, as como en muchos casos de APCC y en los aspergilomas (115). la puncin-aspiracin tambin resulta rentable en los pacientes con SIdA cuyos cultivos de lBA son negativos (45). la utilizacin de TC de
alta resolucin puede ayudar a diagnosticar ms precozmente la API. A este respecto, la TC de trax puede ser muy til para visualizar lesiones que son inaparentes en la radiografa simple, para precisar mejor ciertas caractersticas radiolgicas sugestivas de API, y para determinar el sitio ms adecuado donde realizar una biopsia transbronquial o una PAAF (58). El uso combinado de TC y deteccin de galactomanano en muestras obtenidas por broncoscopia o biopsia pulmonar percutnea guiadas por TC aumenta considerablemente el rendimiento diagnstico de API (123,124). La triada de fiebre, disnea y sibilancias (o estridor), aun en ausencia de imgenes de condensacin en la radiografa simple y la TC de trax, debe hacer sospechar la existencia de ATBI e inducir a la realizacin de
tabla 2. Criterios diagnsticos de aspergilosis invasiva en pacientes con cncer y receptores de trasplantes de clulas progenitoras hematopoyticas. Adaptada de Ascioglu S, et al. (124).
- Criterios relativos a factores del hospedador Neutropenia < 500 clulas/mm3 durante > 10 das Fiebre persistente durante > 96 horas, refractaria a un tratamiento antibitico de amplio espectro adecuado Temperatura corporal > 38C < 36C en presencia de cualquiera de las siguientes circunstancias: - neutropenia prolongada (> 10 das) durante los 60 das precedentes - Uso de agentes inmunosupresores durante los 30 das precedentes - Antecedente de una infeccin fngica invasora probada o probable durante un episodio previo de neutropenia - Coexistencia de SIdA clnico Uso prolongado (> 3 semanas) de corticoides durante los 60 das precedentes - Criterios microbiolgicos Cultivo positivo para Aspergillus spp. o visualizacin microscpica o citolgica de hifas septadas en esputo o lBA Cultivo positivo para Aspergillus spp. o visualizacin microscpica o citolgica de hifas septadas en muestras de aspirado de senos paranasales Antgeno de Aspergillus positivo en LBA, LCR o 2 muestras de sangre - Criterios clnicos Mayores: - Aparicin en la TC pulmonar de: signo del halo, signo de la media luna, o una cavidad en el interior de una zona de consolidacin - datos radiolgicos sugestivos de invasin sinusal (erosin sea, extensin a estructuras vecinas, destruccin de la base del crneo, etc.) - datos radiolgicos sugestivos de infeccin del SnC (mastoiditis u otros focos paramenngeos, empiema extradural, masas o abscesos cerebrales o medulares, etc.) Menores: - Sntomas y signos broncopulmonares (tos, dolor torcico, hemoptisis, disnea, infiltrados de nueva aparicin) y pleurales (roce, derrame) - Rinorrea serosanguinolenta, epistaxis, ulceraciones o escaras de la mucosa nasal, edema periorbitario, dolor maxilar, lesiones necrticas o perforacin del paladar duro, etc. - Sntomas y signos focales del SnC, alteraciones mentales, signos de irritacin menngea, anomalas del lCR, etc. - lesiones cutneas papulares o nodulares sin ninguna otra explicacin, etc.
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una broncoscopia con biopsia transbronquial, la cual permite diagnosticarla antes de que se extienda a los pulmones o se disemine por va hemtica. Como ya se ha indicado en el apartado correspondiente, el diagnstico ante mortem de aspergilosis extrapulmonar se efecta por biopsia de los rganos involucrados. El grupo Cooperativo de Infecciones Fngicas Invasoras de la organizacin Europea para la Investigacin y Tratamiento del Cncer (EoRTC) y el grupo para el Estudio de las Micosis del Instituto nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. (nIAId) publicaron en 2002 un documento de consenso con los criterios diagnsticos de infecciones fngicas invasoras en pacientes inmunodeprimidos con cncer y trasplantes de clulas progenitoras hematopoyticas (125). Segn el citado documento, que puede ser aplicado a pacientes con infeccin por el VIH, la AI de cualquier localizacin se considera confirmada si el examen histopatolgico o citopatolgico del material obtenido mediante biopsia o PAAF demuestra la existencia de hifas septadas y dao tisular, sin que sea necesario demostrar, adems, el crecimiento de Aspergillus spp. en muestras estriles. Se considera como AI probable si coexisten al menos uno de los factores predisponentes del hospedador, uno de los criterios microbiolgicos, y un criterio clnico mayor (o dos menores) de los que se exponen en la tabla 2. Por ltimo, se considera AI posible si existe al menos uno de los factores predisponentes del hospedador junto a un criterio microbiolgico o a un criterio clnico mayor (o dos menores) de los anteriormente mencionados (tabla 2) (125). 5. PRonstIco la AI tiene muy mal pronstico en todos los pacientes inmunodeprimidos (1,2,126-128), pero especialmente en los enfermos con SIdA. En la era preTARgA, la mayora de los pacientes con AI (80-95%) fallecan en el transcurso de los tres primeros meses siguientes al diagnstico (8,11,48), y los que tenan aspergilosis cerebral en el 88-99% de los casos (1,117,126128). Pero, peor an, una elevada proporcin (45%) de los pacientes que inicialmente respondan al tratamiento antifngico presentaban ulteriores recidivas de la AI (45). la respuesta de sta al tratamiento antifngico
depende de la enfermedad subyacente del paciente y de su forma de presentacin clnica (127-129). En cuanto a la primera circunstancia, el SIdA y el trasplante de mdula sea confieren una peor respuesta, y en lo que a la segunda se refiere, la aspergilosis diseminada y la cerebral son las formas clnicas ms desfavorables (126-129). Un estudio comparativo entre pacientes hematolgicos con neutropenia y enfermos de SIdA constat asimismo que la AI tena un peor pronstico en estos ltimos (129). Sin embargo, se desconoce el impacto que el TARgA haya podido tener sobre la supervivencia de dicha entidad, aunque, no obstante, algunos datos sugieren que ha mejorado considerablemente el pronstico de la AI. As, por ejemplo, Moreno et al. (130) notificaron una supervivencia media de la AI significativamente mayor en los pacientes que realizaban TARgA que en los que no lo hacan (946 das frente a 86 das, respectivamente). 6. tRAtAmIEnto Hasta hace poco tiempo solo existan dos antifngicos con actividad frente a Aspergillus spp.: la anfotericina B (AmB), cuya clsica formulacin de desoxicolato ha sido hasta hace muy poco tiempo el estndar de oro en la teraputica de la AI, y el itraconazol, que constitua la alternativa de aqulla. En pacientes con SIdA tratados durante un tiempo igual o superior a catorce das ambos frmacos tienen una tasa de respuesta del 35-40% para su conjunto global (tratamiento de inicio y de rescate) y del 50% para los que reciben tratamiento de primera lnea (124,126,132), aunque la aspergilosis cerebral tiene una repuesta teraputica an mucho ms pobre (8%) (127). Sin embargo, no se han realizado ensayos clnicos comparativos entre AmB e itraconazol, ni tampoco existen estudios aleatorizados que hayan demostrado la superioridad de las formulaciones lipdicas de AmB, como la AmB liposmica (ABl) y la AmB-complejo lipdico (ABCl), sobre la AmB-desoxicolato en el tratamiento de la AI. Como terapia de primera eleccin, se recomendaba la AmB a dosis de 0,8-1 mg/kg/da, por va intravenosa. la alternativa era itraconazol (200 mg/8 h, v.o., durante cuatro das, seguido de 200 mg/12 h, v.o.),
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siempre que el paciente pudiese tomar medicacin por va oral y no realizara tratamientos concomitantes con frmacos inductores del citocromo P450 (rifampicina, fenitona, carbamacepina, etc.), o que disminuyeran el pH gstrico (anticidos, anti-H2, omeprazol, etc.). la ABl (4 mg/kg/da, i.v.) o la ABCl (5 mg/kg/da, i.v.) estn indicadas en pacientes con insuficiencia renal preexistente, en los que desarrollan sta mientras reciben AmB-desoxicolato, y en los que son tratados concomitantemente con otros frmacos nefrotxicos (124,132). En caso de respuesta favorable, la pauta de induccin debe seguirse de una terapia de consolidacin con itraconazol (200 mg/12 h, v.o.) durante un periodo de tiempo prolongado si, como es el caso de los pacientes con SIdA, persiste la inmunodepresin (124,132). El tratamiento secuencial de AmB seguida de itraconazol por va oral obtiene una tasa de respuesta global ligeramente superior al 40% (127). Es posible que la solucin oral de itraconazol con ciclodextrina, que aumenta la absorcin digestiva del itraconazol, pueda obtener mejores resultados, especialmente en los pacientes con SIdA, en quienes sta, que a menudo es deficiente, da lugar a concentraciones subptimas del frmaco que determinan su fracaso teraputico (38,127,128,132). Se desconoce cul es la duracin ptima del tratamiento; sin embargo, sta debe estar en funcin de la extensin de la enfermedad, de la respuesta teraputica, y del estado del paciente (enfermedad subyacente y estado inmunitario), pero en ningn caso debe estar marcada por una dosis total arbitrariamente establecida (132). Ms recientemente se han introducido otros dos nuevos frmacos, voriconazol y caspofungina, que tambin son activos frente a Aspergillus spp. Voriconazol, un derivado triazlico de segunda generacin, que tiene una amplia distribucin tisular (incluido el SnC), una buena biodisponibilidad oral (que permite su administracin por esta va), un metabolismo heptico, y una seguridad muy aceptable (133). Voriconazol se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la AI en pacientes inmunodeprimidos. A este respecto, un ensayo comparativo entre voriconazol (6 mg/kg/12 h, i.v., el primer da como dosis de carga, seguido de 4 mg/ kg/12 h, i.v., durante siete das, seguido de 200 mg/12
h, v.o.) y AmB (1-1,5 mg/kg/da, i.v.), como terapia de primera lnea para la AI, mayoritariamente efectuado con pacientes hematolgicos y receptores de trasplantes de mdula sea, demostr mayor tasa de respuesta (52,8% vs. 31,6%) y mayor supervivencia (70,8% vs. 57,9%) al tercer mes del tratamiento en los pacientes que recibieron voriconazol (134). En pacientes con AI refractaria o con toxicidad a otras terapias, voriconazol ha obtenido una tasa de respuesta global de 44% y una tasa de supervivencia a los tres meses de 56% (33% para la aspergilosis diseminada y 28% para la aspergilosis cerebral) (135). Es posible que las ventajas de voriconazol sean an mayores para esta ltima forma de AI, dada la buena difusin del mencionado frmaco en el SnC. Por todo ello, voriconazol fue aprobado como terapia de primera lnea para la AI (135,136). la caspofungina, una equinocandina que presenta una tasa de respuesta global del 41% en pacientes con AI refractaria o resistente (137), ha sido aprobada slo como terapia de rescate para dichos pacientes (138). Ms recientemente se han comunicado datos acerca de la eficacia de posaconazol, otro derivado triazlico con un espectro de actividad similar al de voriconazol, aunque la informacin clnica procedente de ensayos clnicos aleatorizados es an muy limitada (138). A este respecto, el nico disponible hasta el momento es un ensayo clnico abierto efectuado en 107 pacientes con AI probada o probable refractaria al tratamiento previo, en el cual presentaron una respuesta global satisfactoria el 42% de los que fueron tratados con posaconazol a dosis de 800 mg/da y el 26% de los del grupo control que recibieron otras terapias (139). la tasa de tratamiento de rescate satisfactorio con posaconazol en este estudio es similar al obtenido previamente con caspofungina, amB-complejo lipdico o voriconazol (138). Por ltimo, hay muy pocos datos sobre el uso concomitante de diversos antifngicos en el manejo de la AI, la mayora de los cuales proceden de estudios in vitro. En este sentido, excepto la combinacin de AmB con 5-flucitosina, que no aporta ningn beneficio adicional, la de AmB con itraconazol cuenta con evidencias cientficas de valor muy relativo, y no se han realizado estudios clnicos sobre otras posibles combinaciones (140). As pues, hasta el presente, no
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hay datos firmes que apoyen el uso de regmenes combinados de antifngicos (132). la ciruga es una parte esencial del tratamiento de la endocarditis aspergilar y es muy importante como coadyuvante del tratamiento farmacolgico en muchas otras localizaciones focales de aspergilosis, como la rinosinusal, otomastoidea, cutnea primaria, sea, renal, etc., e incluso en determinados casos de API (1,126,132). El manejo teraputico de los aspergilomas pulmonares resulta problemtico pues su extirpacin quirrgica, que constituye su tratamiento definitivo, est contraindicada en muchos casos debido a insuficiencia respiratoria o al mal estado de los pacientes, y, adems, es tcnicamente compleja, tiene una alta tasa de mortalidad y puede provocar importantes complicaciones postoperatorias, tales como hemorragia, empiema y fstula bronco-pleural (132). Puesto que la administracin sistmica de AmB es ineficaz (su penetracin es muy escasa en el interior del aspergiloma), las alternativas teraputicas a la ciruga consisten en la instilacin intracavitaria repetida de AmB (que ha tenido xito en algunos pacientes con hemoptisis grave, pero que resulta ineficaz en los aspergilomas complejos), y el itraconazol por va oral, cuyos resultados son muy dispares pese a que alcanza concentraciones intracavitarias superiores a las plasmticas, o con voriconazol (1,72,75,126,132,141-144). Por ltimo, no se recomienda la administracin de ningn frmaco como profilaxis primaria de la AI en pacientes con infeccin por el VIH (56). A este respecto, un ensayo clnico controlado y aleatorizado a doble ciego con placebo mostr que itraconazol es eficaz para prevenir la histoplasmosis y la criptococosis pero no la AI (145). Sin duda, en dichos pacientes, la mejor profilaxis, tanto primaria como secundaria, de la AI consiste en la realizacin de TARgA, pues ste evita o corrige la inmunodepresin celular que predispone al desarrollo de aqulla (30).
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Captulo 7
captulo 7 HiSTOplASMOSiS Y MUcORMicOSiS

Jos Manuel Hermida y Santiago Moreno Guilln
1. HIstoPlAsmosIs En PAcIEntEs InfEctADos PoR El VIH la histoplasmosis est producida por Histoplasma capsulatum var. capsulatum y es la micosis endmica ms frecuente en los pacientes con infeccin por VIH. Las localizaciones geogrficas de este hongo son: Amrica del norte (sobre todo en los estados de Indiana, Kansas y Tennesse), Amrica Central y del Sur, y tambin en algunas islas del Caribe. En frica existe una variante de la enfermedad producida por Histoplasma capsulatum var. duboisii (1), si bien los casos comunicados de histoplasmosis africana en pacientes con SIdA son raros (2). En aquellas reas en donde H. capsulatum es prevalente, hasta el 80% de la poblacin ha tenido exposicin a la infeccin a travs de la inhalacin de esporas producidas por el hongo. la primoinfeccin a menudo es asintomtica y en las personas sanas, en general, no se produce reactivacin. la severidad de la enfermedad despus de la inhalacin de esporas de histoplasma, vara dependiendo de la intensidad de la exposicin y del estado inmunitario
del husped. despus de exposiciones de baja intensidad, en individuos sanos se produce la infeccin asintomtica o con mnimos sntomas respiratorios, mientras que una alta exposicin puede causar infeccin difusa pulmonar severa. la diseminacin hematgena desde los pulmones a otros tejidos, se produce probablemente en todas las personas infectadas durante las dos primeras semanas tras la infeccin, antes de que se desarrolle la inmunidad especfica, pero en la mayora de los casos no progresa, ocasionando granulomas que se calcifican en el hgado y/o bazo. La enfermedad primaria progresiva y la reactivacin aparecen fundamentalmente en aquellos pacientes con enfermedades subyacentes que se acompaan de inmunodepresin, o en las edades extremas de la vida (3). En pases endmicos la histoplasmosis se presenta en el 2-5% de pacientes con SIdA, y ha sido descrita como enfermedad importada en pases no endmicos como Francia, Italia y Espaa (4-6). El Histoplasma capsulatum es un hongo dimrfico que pertenece a la clase de los Ascomycetos; la fase miceliar est presente a temperatura ambiente y la forma levaduriforme a 37C. En el examen microscpico la fase
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miceliar tiene dos tipos de conidias: las macroconidias, que son cuerpos ovoides grandes de 8-15 micras de dimetro, y las microconidias, que son cuerpos ovalados, lisos y pequeos cuyo dimetro vara de 2-5 micras;. se considera que estas formas son la fase infectante porque su tamao es lo suficientemente pequeo como para llegar a los bronquiolos terminales y los alveolos. A 37C el microorganismo sufre alteraciones genticas, bioqumicas y fsicas, que conducen a la produccin de levaduras. Estas formas son pequeas, tpicamente de dos a cinco micras de dimetro, y se reproducen por gemacin multipolar (7). 1.1. Aspectos clnicos los factores relacionados con el riesgo de desarrollar histoplasmosis en los pacientes infectados por VIH son: recuento de linfocitos T Cd4+ inferior a 200 clulas/mm3 (el 85% de los casos aparecen en pacientes con recuentos < 100 clulas/mm3), el antecedente de exposicin a tierras contaminadas por excrementos de algunas aves y murcilagos, y la serologa positiva (por fijacin de complemento) (8,9). En un estudio multicntrico de casos y controles que analizaba los factores de riesgo para desarrollar histoplasmosis en pacientes con infeccin por VIH, el estar tomando tratamiento antirretroviral y azoles estaban independientemente asociados con un descenso del riesgo de padecer histoplasmosis (10). la infeccin por H. capsulatum produce una amplia gama de manifestaciones clnicas que es preciso reconocer para el diagnstico. Tpicamente se distinguen tres formas clnicas: infeccin primaria aguda que en general es asintomtica, enfermedad pulmonar cavitaria y enfermedad diseminada progresiva. la severidad y manifestaciones despus de la inhalacin de H. capsulatum varan dependiendo de la intensidad de la exposicin y de la inmunidad del husped. la exposicin aguda causa un espectro de enfermedad que va, como hemos dicho, desde la infeccin asintomtica a la neumonitis severa con compromiso respiratorio. En la mayora de los casos la enfermedad se resuelve sin terapia en un mes. la diseminacin he-
matgena se produce en la mayora de los pacientes durante las primeras semanas despus de la infeccin aguda, resolvindose con el desarrollo de inmunidad mediada por clulas frente a H. capsulatum. En los pacientes que son incapaces de tener esta respuesta inmune aparece la histoplasmosis diseminada progresiva. Por tanto, la forma ms frecuente de histoplasmosis en los pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana es la enfermedad diseminada (11). la histoplasmosis diseminada progresiva se puede desarrollar con la exposicin a un gran inculo del hongo, o por la reactivacin de focos endgenos latentes. Se considera que la gran mayora de los casos surgen por reactivacin endgena. los sntomas ms frecuentemente descritos en la literatura son cuadro subagudo de fiebre y prdida de peso durante varias semanas. Estos sntomas no especficos estn acompaados, en aproximadamente la mitad de los pacientes, de sntomas respiratorios con tos y disnea, y sntomas gastrointestinales (diarrea, vmitos y dolor abdominal). los hallazgos fsicos incluyen hepatoesplenomegalia en casi todos los pacientes, poliadenopatas en un 30% de los casos, menos del 20% desarrolla lceras orofarngeas y una minora de los pacientes tiene ictericia (12,13). Hasta el 15-25% de los pacientes muestran lesiones cutneas en forma de ppulas o ndulos rojo-violceos, que ocasionalmente estn umbilicados (14), aunque este porcentaje en otras series es superior (6,13). Adems de los hallazgos cutneos se han comunicado algunas manifestaciones inusuales que incluyen masas colnicas, lceras perianales, coriorretinitis, meningitis y encefalitis, manifestaciones reumatolgicas, mediastinitis granulomatosa y pericarditis (7,15). Pocas veces los pacientes se presentan con un cuadro parecido a una sepsis caracterizado por coagulacin intravascular diseminada, encefalopata, sndrome de distrs respiratorio agudo y fallo multiorgnico (7,8). En los casos tpicos la radiografa de trax muestra opacidades nodulares bilaterales o un patrn retculonodular difuso; sin embargo hasta un 30% de los pacientes pueden tener radiografa de trax normal (16).
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los trastornos hematolgicos son frecuentes; hasta el 90% de los pacientes desarrollan anemia, leucopenia, y trombopenia (7,12,13). 1.2. Diagnstico El diagnstico de certeza es el aislamiento de H. capsulatum en lquidos o tejidos corporales. Ms del 90% de los cultivos crecen dentro de los siete primeros das. Todos los aislamientos miceliares se confirman con una sonda de ADN que reconoce el Adn ribosmico. En los pacientes con SIdA y manifestaciones pulmonares, los cultivos de muestras obtenidas por fibrobroncoscopia son positivos hasta en el 90% de los casos. El cultivo de mdula sea y los hemocultivos son positivos hasta en el 50% de los casos (17). las tinciones que se utilizan para determinar la presencia de H. capsulatum pueden ser extremadamente tiles para la deteccin rpida del hongo en distintos tejidos o lquidos corporales. las ms tiles son el PAS y la de metenamina de plata. El microorganismo puede ser detectado en los frotis de sangre perifrica teidos con Wright-giemsa hasta en el 40% de los casos de histoplasmosis diseminada progresiva aguda (17). la deteccin de antgeno en orina o suero es la prueba que ms se utiliza para la deteccin de H. capsulatum. El mtodo utiliza la deteccin de un polisacrido capsular y la sensibilidad es del 90% en orina y del 85% en sangre. El antgeno tambin es a menudo positivo en el lquido de lavado bronco-alveolar cuando existe afectacin pulmonar, y en el lquido cefalorraqudeo cuando existe meningitis; adems su deteccin es til para el control de la respuesta al tratamiento (17,18). Recientemente se ha explorado la utilidad de una tcnica de PCR en tiempo real (PCR-TR) que es utilizada para la deteccin y cuantificacin de H. capsulatum a partir de muestras clnicas, mostrando sensibilidades del 70-100% en suero, muestras respiratorias y de mdula sea, de un grupo de catorce pacientes diagnosticados de histoplasmosis probada (19).
las pruebas serolgicas para detectar anticuerpos por fijacin de complemento se han utilizado de forma habitual para el diagnstico de personas infectadas por este hongo. En los pacientes con SIdA la serologa es de escaso valor, ya que hasta el 50% de los pacientes, incluso en presencia de enfermedad activa, tienen serologa negativa (1). En algunos estudios retrospectivos realizados en zonas endmicas, los valores de lactato deshidrogenasa (ldH) en suero superiores a 600 UI/ml sugieren el diagnstico de histoplasmosis diseminada en los pacientes con SIDA que ingresan con infiltrados pulmonares y fiebre mayor de 38C (13,20). Sin embargo, en nuestro medio otras patologas como la tuberculosis, la neumona por Pneumocystis jirovecii y los linfomas asociados a la infeccin por VIH, muestran tambin niveles elevados de dicha enzima. 1.3. tratamiento En los pases donde existe amplia disponibilidad de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA), se ha podido observar al igual que con otras enfermedades oportunistas, un descenso en la incidencia de las infecciones fngicas. Por ello a pesar de la disponibilidad de nuevos antifngicos muy efectivos, un elemento esencial del tratamiento y prevencin de las infecciones oportunistas por hongos en pacientes con infeccin por VIH, es la terapia antirretroviral efectiva (3,7,21). Antes del inicio del tratamiento de cualquier infeccin fngica, es importante tener en consideracin las interacciones entre algunos antifngicos y los antirretrovirales, as como otros frmacos utilizados para la prevencin y tratamiento de otras infecciones oportunistas; todos estos aspectos deben ser tenidos en cuenta para la seleccin de la pauta de tratamiento ms adecuada. En general el tratamiento de la histoplasmosis en pacientes con SIdA consiste en una fase de induccin de doce semanas seguida de una fase de mantenimiento prolongada para prevenir las recidivas. Clsicamente el tratamiento de eleccin ha sido la anfotericina B, a dosis de 0,7 a 1 mg/kg hasta completar
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una dosis total de 35 mg/kg, seguido de itraconazol de 200 a 400 mg/da de por vida. la anfotericina B puede ser reemplazada por itraconazol, 200 mg dos veces al da, cuando el paciente no necesita continuar ingresado en el hospital, hasta completar las doce semanas de tratamiento de induccin (3,22). la anfotericina B induce la remisin de la histoplasmosis diseminada en el 74-88% de los pacientes con SIdA. los fallos que hay, aparecen en su mayora en pacientes con enfermedad muy avanzada o aquellos que tienen afectacin del SnC (23). las formas severas estn clsicamente definidas por hipotensin (< 90 mm Hg), hipoxemia (Pao2 < 60 mm Hg), trastornos neuropsiquitricos, evidencia de rabdomiolisis o coagulacin intravascular diseminada (21,23). Como alternativa en la fase de induccin, el itraconazol (300 mg dos veces al da durante tres das, seguido de 200 mg dos veces al da durante doce semanas) fue efectivo en el 85% de los pacientes con formas moderadas de histoplasmosis (excluyendo afectacin del SnC) (24). la recomendacin del uso de anfotericina B convencional como primera opcin para los casos de histoplasmosis moderada severa ha sido reconsiderada con datos ms recientes en donde el 88% de los pacientes que recibieron anfotericina B liposomal (3 mg/kg/da), respondieron clnicamente despus de dos semanas de tratamiento frente al 64% de los pacientes que haban recibido anfotericina B desoxicolato en un estudio randomizado y doble ciego en pacientes con SIdA e histoplasmosis (25). Por otra parte se ha demostrado que aunque las tasas de respuesta clnica fueron similares, el aclaramiento de la fungemia se produce ms rpidamente con anfotericina B liposomal que con itraconazol en el tratamiento de la histoplasmosis diseminada en pacientes con SIdA (26). Por tanto el tratamiento de eleccin es la formulacin lipdica de anfotericina B (3-5 mg/kg) durante 1-2 semanas seguida de itraconazol (22). El papel de los nuevos antifngicos como la caspofungina y el voriconazol no est totalmente definido. A diferencia de la anfotericina B, la caspofungina no tuvo actividad en un modelo animal de histoplasmosis pulmonar (27), y no hay experiencia publicada en relacin con el tratamiento de histoplasmosis en humanos con
equinocandinas. los aislamientos de H. capsulatum tienen CMIs menores a voriconazol que a anfotericina B e itraconazol, lo que apoyara el desarrollo de estudios clnicos de eficacia con este antifngico (28). 1.4. Profilaxis En zonas endmicas la histoplasmosis se puede prevenir evitando actividades de riesgo como las visitas a cuevas, la exposicin al polvo ambiental, el talado de rboles, la limpieza de gallineros y el derribo o desescombro de edificios (29). Aunque la profilaxis primaria usando itraconazol 200 mg/da no ha demostrado beneficio en la supervivencia, previene la histoplasmosis en pacientes con infeccin por VIH y recuento de linfocitos T Cd4+ < 150 clulas/mm3, y est recomendada en pacientes con infeccin por VIH que viven en regiones con altas tasas de histoplasmosis (ms de diez casos por cien pacientes-ao) (29,30). En Espaa podra plantearse en inmigrantes infectados por VIH originarios de pases endmicos (29). La profilaxis secundaria es necesaria en todos los pacientes con SIdA ya que la tasa de recidiva sin tratamiento es superior al 50%. En un estudio que inclua 42 pacientes que haban recibido anfotericina como tratamiento de induccin, el itraconazol a dosis de 200 mg dos veces al da fue altamente efectivo y bien tolerado previniendo la recidiva en el 95% de los casos (31); en este estudio el aclaramiento del antgeno en sangre y orina se correlacion con la eficacia clnica. Como alternativa al mantenimiento con itraconazol se puede usar anfotericina B, una dosis semanal de 1 mg/kg, aunque en general es peor tolerada (32). Un estudio prospectivo observacional ha demostrado que la retirada de la profilaxis puede llevarse a cabo con seguridad, en pacientes que habiendo recibido al menos doce meses de tratamiento antifngico estn asintomticos, y que con el TARgA tienen una cifra de linfocitos T Cd4+ > 150 clulas/mm3 (33).
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2. mucoRmIcosIs En PAcIEntEs InfEctADos PoR El VIH las mucormicosis son, en general, infecciones agudas y de progresin rpida, causadas por uno de los hongos del orden Mucorales. Se trata de hongos de distribucin universal y, aunque poco frecuentes, su conocimiento es importante por la posibilidad de realizar un diagnstico y tratamientos precoces. las mucormicosis suelen aparecer en pacientes inmunodeprimidos o con enfermedades de base debilitantes (diabetes mellitus con cetoacidosis, quemaduras extensas, grandes traumatismos, postoperatorios prolongados, etc.). Raramente ocurren en pacientes sin factores o enfermedades predisponentes y, por ello, la mayora de autores la incluyen entre las micosis oportunistas. la mucormicosis, sin embargo, rara vez complica la infeccin por el VIH y la mayora de las revisiones y libros de texto no mencionan esta micosis entre las asociadas a pacientes con SIdA o en estados avanzados de inmunodepresin asociada al VIH (34-36). las descripciones de mucormicosis en este grupo de pacientes han ocurrido en forma de casos aislados o de series muy cortas de pacientes, y en general se han caracterizado por ocurrir en pacientes que asocian otro factor de riesgo (adiccin a drogas intravenosas, por ejemplo) o una enfermedad predisponente clsica (diabetes, insuficiencia renal, tratamiento esteroideo prolongado, etc.) y cursar con formas clnicas similares, aunque con mayor tendencia a la diseminacin. En este captulo, revisaremos de modo breve las caractersticas generales de la mucormicosis con especial nfasis en los escasos rasgos distintivos que se han descrito en los pacientes infectados por VIH. 2.1. Agentes etiolgicos. Patogenia El nmero de especies de hongos capaces de producir mucormicosis ha aumentado en los ltimos aos, sin duda debido a un mayor ndice de sospecha por parte de los mdicos clnicos, as como a una mayor capacidad diagnstica de los laboratorios de Microbiologa Clnica.
los agentes que producen mucormicosis crecen como hifas, tanto en el ambiente como en los tejidos, y son, por tanto, hongos filamentosos. Crecen en un amplio rango de temperaturas (25-55C). los aislados que se recuperan de muestras clnicas tambin crecen a temperaturas de 37C. Son aerobios y crecen tras 2-5 das de incubacin. los microorganismos que con mayor frecuencia producen enfermedad pertenecen a los gneros Rhizopus, Rhizomucor y Absidia, y con mucha menor frecuencia se han descrito casos producidos por especies de los gneros Mucor, Cunninghamella, Mortierella, Saksenaea y Apophysomyces. globalmente, la especie ms frecuentemente identificada es Rhizopus arrhizus (hasta en el 60% de los casos), incluyendo los pacientes infectados por VIH. los cuadros clnicos producidos por los diferentes gneros y especies son virtualmente indistinguibles entre s y, hasta el momento, el diagnstico y el tratamiento de la mucormicosis se ha realizado al margen de la identificacin de la especie patgena. la mucormicosis es el resultado de la interaccin entre un microorganismo con capacidad variable de producir enfermedad (en general es escasamente virulento) y un husped con condiciones igualmente variables de inmunocompetencia o alteraciones fisiolgicas. dependiendo de las condiciones, la mucormicosis puede presentarse como una enfermedad aguda (es probablemente una de las infecciones fngicas ms agudas y fulminante) o subaguda-crnica. la mayora de las veces la puerta de entrada es respiratoria y, ocasionalmente, puede penetrar por vas diferentes. Tras su entrada, se produce la germinacin de las esporas y su posterior multiplicacin. los macrfagos alveolares y los neutrfilos son los mecanismos ms importantes del husped contra la multiplicacin del hongo, y se cree que defectos todava no definidos de los mismos son de gran importancia en la patogenia de la enfermedad. Tras la multiplicacin del hongo, el comportamiento depende del estado del husped y de la puerta de entrada. En las formas agudas del paciente inmunodeprimido, el
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hongo invade de modo agresivo las paredes de los vasos, fundamentalmente de las arteriolas, con embolizacin seguida de isquemia local y necrosis. En ocasiones, el hongo tambin utiliza las races nerviosas para extenderse rpidamente al sistema nervioso central en la forma rinocerebral de la enfermedad (figura 19). Desde el punto de vista histolgico, es caracterstica la presencia de necrosis, con infiltrados agudos y crnicos. En las formas crnicas del paciente no inmunosuprimido, no se observa el mismo grado de invasin vascular, a veces totalmente ausente. las hifas del hongo aparecen, no invadiendo la pared de los vasos, sino en el seno del tejido afectado. la rareza del desarrollo de mucormicosis en pacientes infectados por VIH no permite definir claramente factores de riesgo distintos para su aparicin (37). En algunas ocasiones existen factores predisponentes clsicos (diabetes, neutropenia, etc.) (38,39) o el paciente se encuentra en estados muy avanzados de inmunodepresin (40-42). En otros pacientes, sin embargo, la mucormicosis es la manifestacin inicial de la infeccin por VIH sin otros factores predisponentes aparentes. Seguramente el factor predisponente ms comn entre los pacientes infectados por VIH con mucormicosis sea la adiccin a drogas por va parenteral (41,43,44). la adiccin activa es en s misma una condicin que facilita el desarrollo de mucormicosis, especialmente de localizacin cerebral, y adems es una prctica de riesgo clsica para la adquisicin de la infeccin por VIH. 2.2. manifestaciones clnicas El espectro clnico de la mucormicosis es variado e incluye un amplio nmero de sndromes clnicos. En general, se tiende a clasificar las manifestaciones clnicas de la enfermedad en funcin de la localizacin anatmica de la afectacin (tabla 1). Se ha llamado siempre la atencin sobre el hecho de que la forma de presentacin clnica de la mucormicosis dependa en parte del factor de riesgo para su adquisicin o de la enfermedad de base predisponente. de este modo, los diabticos tienen una mayor predisposicin a la forma rinocerebral, mientras que en los pacientes neutropnicos hay una mayor frecuencia de afectacin pulmonar. En el caso de los pacientes con infeccin por VIH, se ha descrito con mayor frecuencia la afectacin
cerebral (44-46) (especialmente de los ncleos de la base) y renal (47-49), que son a su vez la forma de presentacin ms frecuente en los pacientes usuarios de drogas intravenosas (41). En otros pacientes infectados por VIH no usuarios de drogas se ha descrito la afectacin cutnea y diseminada, adems de cualquier otra afectacin focal de rganos aislados (39, 43, 50, 51). las manifestaciones clnicas de la mucormicosis asociada a la infeccin por VIH no difiere de la que se desarrolla en otros contextos. Puede aparecer como complicacin tarda en un paciente infectado por VIH conocido o puede ser la primera manifestacin de la enfermedad. En general, el recuento de linfocitos Cd4+ suele ser muy bajo, pero puede tambin desarrollarse con recuentos relativamente conservados. Aunque es ms frecuente en pacientes usuarios de drogas intravenosas, puede aparecer en personas que adquirieron la infeccin por VIH a travs de cualquier prctica de riesgo. las manifestaciones son similares a las descritas en otros pacientes y su descripcin detallada extralimita los objetivos de este captulo. Se remite al lector interesado a excelentes revisiones publicadas (52,53). la rareza de la enfermedad obliga a descartar otras infecciones o tumores oportunistas ms frecuentes para explicar las alteraciones en un paciente. Se puede presentar como una enfermedad aguda, fulminante, o de evolucin insidiosa. debe sospecharse y descartarse en pacientes con lesiones focales cerebrales, ndulos pulmonares o aumento del tamao renal, por citar las localizaciones ms frecuentemente descritas, especialmente si coinciden la adiccin a drogas intravenosas, recuentos de Cd4+ bajos y episodios de neutropenia reciente. las posibilidades son mayores si adems se asocian otros factores de riesgo para mucormicosis (diabetes, insuficiencia renal o hemodilisis, tratamiento esteroideo). 2.3. Diagnstico El diagnstico de la mucormicosis precisa de la demostracin histolgica de la invasin vascular por el hongo y del aislamiento e identificacin en el laboratorio de Microbiologa. los agentes de la mucormicosis aparecen en tejidos como hifas anchas, irregulares, que
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tabla 1. Formas clnicas de la mucormicosis descritas en pacientes infectados por VIH. frecuentes Cerebral (ncleos de la base) Renal Cutnea otras Rinocerebral Pulmonar gastrointestinal diseminada Miscelnea se ramifican en ngulo recto y generalmente no septadas. Estas caractersticas en el tejido permiten diferenciar estos hongos de otros con los que puede confundirse como Aspergillus, Pseudallescheria, Candida y otros. Es imposible, sin embargo, indicar la especie responsable con solo la visualizacin histolgica y se hace entonces necesario el cultivo microbiolgico. Con frecuencia, la visualizacin del hongo en el examen directo con hidrxido de potasio o calcofluor puede dar el diagnstico de modo rpido. debe recordarse que la muestra se debe sembrar en el medio adecuado sin cicloheximida y se puede incubar a 37C. Una vez aislado el hongo, la identificacin de especie del microorganismo es con frecuencia difcil, incluso para los expertos. 2.4. tratamiento y prevencin Clsicamente, en la curacin de la mucormicosis se han considerado cuatro elementos fundamentales: diagnstico precoz, control de la enfermedad de base, ciruga agresiva y tratamiento antifngico (tabla 2). A este respecto merece la pena tener en cuenta algunas consideraciones. Un diagnstico lo ms precoz posible es clave para mejorar el pronstico de la enfermedad. debe pensarse en la enfermedad en las situaciones clnicas adecuadas y debe intentarse un diagnstico mediante la biopsia lo ms rpido posible. En opinin de la mayora de los autores, la mejora del pronstico que se ha observado en los ltimos aos se debe ms a un mayor ndice de sospecha clnica y diagnsticos precoces que a cualquier avance reciente en la terapia antifngica. El control de la enfermedad de base es crucial en las mucormicosis asociadas a otras condiciones (cetoacidosis diabtica, inmunosupresin farmacolgica). Se desconoce en qu medida la correccin de la inmunosupresin mediante tratamiento antirretroviral pueda ser de ayuda a controlar la mucormicosis en pacientes infectados por VIH. Parece sensato que en cualquier paciente sin tratamiento antirretroviral que tenga recuentos bajos de Cd4+ se inicie tratamiento antirretroviral de combinacin, aunque la eficacia de la medida y su impacto sobre la micosis sea incierto. Slo la anfotericina B es til en los pacientes con mucormicosis. ningn otro agente antifngico se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Puede utilizarse tanto la anfotericina B convencional (a dosis de 1-1,5 mg/kg/da) como las formulaciones lipdicas. Se desconoce la duracin ideal o la dosis ptima de tratamiento, pero se recomienda la administracin hasta la estabilizacin del paciente. la mayor parte de los pacientes que se han curado han recibido al menos dos gramos de dosis total de anfotericina B convencional. no se recomienda la adicin de otros frmacos potencialmente sinrgicos con anfotericina B como rifampicina, 5-flucitosina o tetraciclina. Algunos trabajos recientes sugieren la utilidad de posaconazol en el tratamiento de la entidad (54) y en el modelo experimental se ha mostrado til para su prevencin (55). la curacin de algunos pacientes con tratamiento antifngico exclusivo debe considerarse la excepcin (46,47) y debe considerarse en todos los casos que sea posible un tratamiento quirrgico agresivo. debe realizarse el desbridamiento quirrgico de todo el tejido necrtico y, con frecuencia, se precisan operaciones repetidas. Con las medidas comentadas, el pronstico de la mucormicosis ha mejorado (56). En los pacientes infec-
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tados por VIH se ha estimado una mortalidad del 40% en el conjunto de casos descritos, aunque en esta cifra puede haber los sesgos asociados a la publicacin (37). En cuanto a la prevencin, no existen en el momento actual medidas especficas que se hayan demostrado eficaces en ningn grupo de pacientes. En el caso de
los pacientes infectados por VIH no hay ningn dato que sugiera que se precise de ninguna forma de profilaxis secundaria o tratamiento de mantenimiento. la independencia del desarrollo de mucormicosis del deterioro de la inmunidad celular argumenta en contra de mantener el tratamiento mientras no se resuelva la inmunodepresin.
tabla 2. Tratamiento de la mucormicosis.

Diagnstico precoz Alto ndice de sospecha en pacientes de riesgo Uso de procedimientos invasores (biopsias) Visualizacin histolgica y cultivo control de los factores predisponentes Corregir la acidosis Retirar o disminuir la dosis de inmunosupresores Tratamiento antirretroviral? tratamiento antifngico Anfotericina B convencional (dosis de mantenimiento 1-1,5 mg/kg/da) Anfotericina B liposomal ciruga agresiva desbridamiento amplio de tejido necrtico, repetido tantas veces como sea necesario
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captulo 8 cOccidiOidOMicOSiS, BlASTOMicOSiS Y eSpOROTRicOSiS en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

Jos Antonio Iribarren Loyarte, Xabier Camino Ortiz de Barrn, Julio Arrizabalaga Agirreazaldegi, Mara Jess Bustunduy Odriozola y Xabier Zubeldia Caminos
1. IntRoDuccIn Algunas micosis son comunes en los pacientes con SIdA que habitan en reas donde son endmicas. la incidencia y severidad de estas micosis aumentan segn el grado de inmunosupresin de los pacientes. Si bien en nuestro medio es raro encontrarnos con estas patologas, la movilidad creciente y fenmenos como la inmigracin hacen que la incidencia de estas enfermedades pueda aumentar tambin en nuestro medio en un prximo futuro. 2. coccIDIoIDomIcosIs
2.1. Etiologa Coccidioides immitis es un hongo dimorfo que existe tanto en forma de micelio como de esfrula. Su crecimiento es asexual, aunque existen estudios genticos poblacionales que sugieren la existencia de una fase sexual. la maduracin de este hongo se da en forma de clula micelial que adquiere una forma cilndrica conocida como artroconidia que se caracteriza por su fragilidad, siendo transmitida por el aire pudiendo depositarse en los pulmones donde el microorganismo toma una forma de esfrula. 2.2. Epidemiologa
Es una micosis sistmica causada por Coccidioides immitis y es conocida tambin como Fiebre del Valle de San Joaqun o Reumatismo del desierto. Su identificacin como microorganismo causante de enfermedad se remonta al ao 1892 y su primer monogrfico fue publicado en la dcada de los cincuenta. El inters por esta enfermedad emerge en la actualidad por los cambios demogrficos de las reas endmicas, el crecimiento de la poblacin con compromiso de la inmunidad celular por enfermedades subyacentes y/o tratamientos inmunosupresores y por los avances logrados por la medicina.
Este microorganismo es un saprofito del suelo, que se encuentra en algunas zonas ridas. las reas endmicas se encuentran en EE.UU. (Arizona, California, nuevo Mjico y Tejas), Mjico, guatemala, Honduras, nicaragua y otras zonas al sur de Amrica como Argentina, Paraguay, Venezuela y Colombia. Se ha estimado por pruebas cutneas a antgenos coccidioideos un riesgo anual del 15%. A pesar de que la cantidad esperada es de 100.000 casos anuales, existen muchas fluctuaciones que pueden explicarse en parte por cambios climticos.
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la inmunosupresin aumenta el riesgo de desarrollar una infeccin extrapulmonar diseminada. En este sentido, se ha observado que en pacientes a los que se les ha realizado un trasplante renal reciente y han sido diagnosticados de una coccidioidomicosis, 3/4 presentaban una forma extrapulmonar diseminada. Tambin es cierto que la fungemia en pacientes afectados de una neumona por este hongo es ms frecuente en inmunodeprimidos (1). En los pacientes VIH positivos y previo a la generalizacin del TARgA (tratamiento antirretroviral de gran actividad), la coccidioidomicosis era una infeccin oportunista frecuente en pacientes VIH con menos de 250 linfocitos Cd4+/mm3 residentes en un rea endmica (2), pudiendo llegar a afectar a un 25% a lo largo de 41 meses de seguimiento como fue publicado por Ampel en 1993 (3). Como ha ocurrido con otras infecciones oportunistas, con el advenimiento del TARgA, se ha observado una disminucin en la incidencia de coccidioidomicosis sintomtica. 2.3. Patogenia la va de transmisin se produce por inhalacin de artroconidias que, a travs de la vas respiratorias, llegan a los alveolos pulmonares donde forman endosporas de un tamao de hasta 70 micras de dimetro. despus de una incubacin que ronda entre una y cuatro semanas, puede tener lugar una diseminacin hematgena llegando a implantarse en otros rganos del husped. Existe tambin una forma de transmisin por inoculacin cutnea, pero que es menos frecuente. A pesar de que existe tanto una respuesta inmunolgica humoral como celular, el control de la infeccin se basa fundamentalmente en esta ltima. 2.4. manifestaciones clnicas Existen tres formas de manifestacin clnica: 1. la primoinfeccin pulmonar, en su forma aguda, puede cursar de manera asintomtica en el 50% de los casos y en el resto puede producir un cuadro similar al de una neumona aguda con artralgias, incluso eritema nodoso,
pudiendo observar en la radiografa de trax adenopatas, infiltrados y cavitaciones. La infeccin pulmonar suele ser un proceso localizado y raramente afecta de forma difusa a todo el pulmn en personas inmunocompetentes. En los pacientes VIH positivos la afectacin difusa de todo el pulmn puede llegar a encontrarse en un tercio de los casos (figura 20). La fungemia asociada a una afectacin pulmonar difusa casi siempre se debe a una inmunodeficiencia celular de base. En los pacientes VIH positivos el recuento celular de linfocitos Cd4+ se encuentran habitualmente por debajo de las 100 clulas/mm3. la mayora de las infecciones se resuelven sin complicaciones, aunque tarden varias semanas o meses. las secuelas ms frecuentes se dan en forma de ndulos o cavitaciones. Existe tambin una forma crnica de neumona fibrtica tanto en forma de infiltrados como cavitaciones, ms frecuente en diabticos y pacientes con fibrosis pulmonar; no as en portadores del VIH. 2. la forma diseminada afecta a la piel en forma de verrugas ulceradas y abscesos subcutneos, siendo el pliegue nasolabial la zona predilecta; al esqueleto con sinovitis y lesiones lticas (sobre todo en la rodilla); al SnC en forma de meningoencefalitis, siendo la forma ms grave de afectacin diseminada, y otros rganos como las glndulas endocrinas, hgado, rin y aparato genitourinario. Afecta slo a un 0,5% de la poblacin general y existen una serie de factores predisponentes como son el VIH, los tratamientos inmunosupresores y el linfoma de Hodgkin. no se asocia a secuelas pulmonares. 3. la infeccin cutnea primaria es rara, pero cuando se produce se pueden observar ndulos cutneos y adenitis. la dermatitis granulomatosa intersticial y el sndrome de Sweet han sido recientemente catalogados como signos reactivos de infeccin (4). 2.5. Diagnstico El diagnstico se basa fundamentalmente en tres apartados:
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1. Un examen directo con tinciones para hongos (al gram no se detecta) y posterior cultivo en medios para hongos de muestras de esputo, lavado broncoalveolar, sangre, piel, orina, LCR, ganglio linftico (figura 21). Es importante avisar al laboratorio de Microbiologa de la sospecha de coccidioidomicosis, dado que la muestra debe manejarse con mucho cuidado para evitar la infeccin del personal del laboratorio. El cultivo puede demorarse hasta tres semanas, lo cual retrasa el inicio de tratamiento. Se han desarrollado tcnicas moleculares de PCR que demuestran una alta sensibilidad y especificidad (5). 2. El diagnstico inmunolgico se centra en la deteccin de anticuerpos por fijacin del complemento, por precipitacin o por EIA (sensibilidad del 100% y especificidad del 98% en poblacin inmunocompetente). la utilidad de la serologa en pacientes VIH positivos es inferior a los casos en individuos inmunocompetentes (6). Por ejemplo, se ha observado que un 33% de los pacientes con una enfermedad pulmonar difusa tenan serologas negativas (7). 3. la deteccin de hipersensibilidad retardada a antgenos coccidioideos mediante el test intradrmico, aunque slo tiene valor epidemiolgico y su utilidad es escasa en pacientes inmunodeprimidos. 2.6. tratamiento los agentes antimicticos disponibles son los azoles y la anfotericina B. la eleccin de un frmaco u otro depende sobre todo del grado de compromiso respiratorio y la progresin de la enfermedad. la anfotericina B tiene un tiempo de accin ms rpido, por lo que se tiende a utilizar en las formas ms graves. Aunque la FdA ha aprobado entre los azoles slo el ketoconazol para el tratamiento de esta entidad por va oral, varios ensayos clnicos han demostrado la utilidad de fluconazol e itraconazol. no hay estudios que demuestren la superioridad de un azol respecto a otro. no existen pautas claras de tratamiento, pero en general podemos decir que (8): - las infecciones pulmonares localizadas no precisan de tratamiento antimictico en pacientes inmunocom-
petentes, si bien puede ser beneficioso en pacientes con inmunodeficiencia celular por el mayor riesgo de diseminacin. - la neumona difusa es una forma grave de infeccin por lo que sera recomendable utilizar antimicticos. la gravedad de estos casos lleva a utilizar anfotericina B como frmaco de eleccin, por lo menos durante las primeras dos semanas. - las cavitaciones pulmonares se tratan bien con azoles por va oral que consiguen disminuir los sntomas, aunque son frecuentes las recurrencias, o bien mediante resecciones quirrgicas valorando la relacin beneficio/riesgo. - las formas extrapulmonares se tienden a tratar con azoles, excepto la meningitis coccidioidea en la que puede utilizarse tanto el fluconazol como la anfotericina B intratecal. no existen estudios comparativos, pero parece que el fluconazol presenta una tasa de respuesta por lo menos similar (70%) al de la anfotericina B. Aunque Coccidioides immitis es sensible, in vitro, a los nuevos agentes antifngicos voriconazol y caspofungina, los datos clnicos disponibles son escasos. Se han descrito casos de meningitis por C. immitis tratada con xito con la combinacin de voriconazol y anfotericina B liposomal (9). En la era pre-TARgA se recomendaba el tratamiento de por vida. Tras la introduccin del TARgA, se ha comprobado que la incidencia y la reactivacin de micosis invasivas es muy rara en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ mayor de 100 clulas/mm3, aunque la experiencia en coccidioidomicosis es escasa para hacer una recomendacin. Extrapolando de lo que ha sucedido con otras infecciones oportunistas y de que el riesgo de coccidioidomicosis en zonas endmicas comienza cuando el recuento de linfocitos Cd4+ desciende por debajo de 250 clulas/mm3, podra considerarse la suspensin del tratamiento cuando se lleven unos meses por encima de esta cifra. Por ltimo, a pesar de que pacientes con infeccin severa por HIV pueden presentar una aclorhidria que reduzca la absorcin de ketoconazol e itraconazol, no parece afectar a la absorcin de fluconazol.
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En cuanto a la prevencin, el TARgA parece ser el mejor mtodo para evitar dicha infeccin. 3. BlAstomIcosIs Blastomyces dermatitidis es un hongo dimorfo que causa la enfermedad diseminada granulomatosa denominada blastomicosis. la infeccin inicial se produce a travs de los pulmones y es a menudo subclnica. Puede producirse una diseminacin hematgena ocasionando manifestaciones variadas pudiendo afectar a pulmn, piel, hueso y sistema genitourinario. 3.1. Etiologa Blastomyces dermatitidis es un estadio imperfecto (asexual) de Ajellomyces dermatitidis. El estadio imperfecto muestra dimorfismo y crece como una forma micelial a temperatura ambiente y en forma de levadura a 37C. la forma micelial crece como un moho blanco que va virando a un pardo claro. las hifas que se ramifican suelen tener 2-3 micras de dimetro. Formando ngulo recto con las hifas surgen las conidioforas que producen conidias terminales nicas cuyo dimetro vara entre dos y diez micras. Se han identificado dos serotipos de B. dermatitidis por anlisis de exoantgenos de los microorganismos de levadura. los estudios iniciales indican que los serotipos deficientes en antgeno A estn geogrficamente limitados a frica. la forma sexuada de B. dermatitidis es heterotlica y necesita tipos de apareamiento opuesto (+ y -) para los cultivos frtiles. la infeccin ocurre con igual frecuencia en ambos tipos de apareamiento. En ocasiones se aslan ambos tipos de un nico paciente (10). 3.2. Epidemiologa Es difcil describir la incidencia y epidemiologa de esta enfermedad debido a la falta de sensibilidad y especificidad de los test cutneos y por la dificultad de establecer el nicho ecolgico en la naturaleza. El conocimiento de esta patologa se debe a la descripcin de casos aislados en perros y humanos y de algn brote. Existen algunas reas endmicas como el suroeste y
los estados del sur-centro de norteamrica, especialmente aquellos que bordean los ros Mississippi y ohio (11); el medio oeste y las provincias de Canad que circundan los grandes lagos y algunas reas del estado de nueva York. Tambin se han documentado casos en frica, Centroamrica, Amrica del Sur y la India. los casos iniciales se describieron en pacientes en contacto con la tierra, sin embargo en posteriores brotes no se objetivaron factores de riesgo ocupacionales y en alguno de ellos se observ relacin con prcticas recreativas en contacto con el agua. Es difcil aislar el microorganismo en la naturaleza. Se ha aislado en suelos con vegetacin y madera descompuestas, donde la humedad parece jugar un papel importante. El crecimiento de B. dermatitidis probablemente ocurra durante cortos perodos de tiempo y cuando se dan esas condiciones, de ah la dificultad de su aislamiento. 3.3. Patognesis la puerta habitual de entrada de B. dermatitis en los humanos son los pulmones. la enfermedad en otros lugares del cuerpo es el resultado de la diseminacin hematgena de una infeccin pulmonar primaria, incluso no detectada desde el punto de vista clnico. la infeccin cutnea primaria ocurre en inoculaciones accidentales en el laboratorio o en autopsias y tras mordeduras de perros. la transmisin de persona a persona no se ha documentado excepto en algn caso excepcional de blastomicosis genitourinaria o de transmisin perinatal. la infeccin pulmonar ocurre con la inhalacin de conidios en el pulmn. Se produce una respuesta inflamatoria consistente en grupos de neutrfilos y clulas epiteliales que producen granulomas no caseificantes. Es una respuesta similar a la de la coccidioidomicosis y esporotricosis. Esta respuesta es idntica en otros lugares del organismo excepto en la piel en que se produce una hiperplasia pseudoepiteliomatosa con microabscesos, lo que se asemeja a otras enfermedades de la piel como el queratoacantoma y el carcinoma de clulas escamosas (12).
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3.4. clnica la blastomicosis es una enfermedad sistmica con una gran variedad de manifestaciones pulmonares y extrapulmonares. la enfermedad puede ser aguda o crnica e imita la infeccin por bacterias pigenas, tuberculosis, infeccin por otros hongos y neoplasias malignas. la enfermedad cutnea, la manifestacin extrapulmonar ms frecuente, parece similar al pioderma gangrenoso, granuloma de Jajocchi, leishmaniasis, infeccin por Mycobacterium marinum, queratoacantoma gigante y carcinoma epidermoide. la enfermedad extrapulmonar aparece en las formas crnicas en la que dos tercios de los pacientes tienen afectacin multiorgnica. los factores que determinan la evolucin clnica despus de la infeccin aguda no estn bien definidos, pero es probable que impliquen una compleja interaccin de anatoma pulmonar, defensas del husped y factores microbianos. 3.4.1 Infeccin aguda la infeccin pulmonar aguda a menudo no es reconocida ya que slo el 50% de los pacientes desarrolla sntomas clnicos. El perodo de incubacin medio es de 30-45 das. Los sntomas son inespecficos con fiebre, artromialgias y escalofros. La tos inicialmente es no productiva pero luego se vuelve purulenta. los hallazgos radiolgicos tambin son inespecficos pero habitualmente son aquellos de la consolidacin lobar o segmentaria. El derrame pleural y las adenopatas son infrecuentes. Se ha descrito la resolucin espontnea en menos de cuatro semanas de la neumona. 3.4.2. Infeccin crnica manifestaciones pulmonares: los sntomas principales son tos productiva, hemoptisis, prdida de peso y dolor torcico pleurtico. La fiebre suele ser leve. los hallazgos radiolgicos son variables observndose condensaciones lobares o segmentarias, con cavitacin o sin ella. Tambin se presentan lesiones ocupantes o nodulares. Algunos pacientes tienen deterioro agudo asociado con enfermedad miliar como resultado de la
propagacin hematgena. Cuando estos hallazgos se acompaan de insuficiencia respiratoria, la mortalidad suele exceder el 50% (figura 22). Piel: Es la manifestacin extrapulmonar ms frecuente y se comunica en el 40-80% de los casos. Aunque se suele asociar a enfermedad pulmonar tambin se da de forma aislada. Se observan dos tipos de lesiones: a) la lesin verrugosa que aparecen en zonas corporales expuestas; las lesiones ms antiguas pueden mostrar aclaracin central con formacin de cicatrices y despigmentacin y se suelen formar microabscesos en la periferia de estas lesiones en la que se aslan formas de levadura; b) el segundo tipo de lesin se describe como ulcerativa: la pstula inicial se extiende como una lcera superficial, con un tejido de granulacin friable (figura 23). ndulos subcutneos: Son abscesos fros que se suelen observar junto a la enfermedad pulmonar y extrapulmonar. El paciente muestra mucha clnica sistmica y puede ocurrir un rpido deterioro a menos que se inicie rpidamente el tratamiento. Huesos y articulaciones: Es la ms frecuente tras la forma cutnea. los ms afectados son los huesos largos (figura 24), las vrtebras y las costillas. La lesin ms tpica es la osteoltica bien circunscrita. los pacientes con afectacin sea no suelen tener dolor pero s tienen abscesos en el tejido blando contiguo. tracto genitourinario: del 10 al 30% de los casos en los hombres afectan al aparato genitourinario, fundamentalmente a la prstata y al epiddimo y de ste, por contigidad, al testculo. los urocultivos, sobre todo tras el masaje prosttico, suelen ser positivos. sistema nervioso central: En el husped normal es infrecuente y se comunica en menos del 5% de los casos. Sin embargo en los pacientes con SIdA son frecuentes las complicaciones del Sistema nervioso Central encontrndose hasta en un 40% de aqullos con blastomicosis diseminada. Cuando est presente se manifiesta como abscesos o meningitis. los abscesos se localizan intracranealmente o en la mdula. la meningitis es una complicacin tarda y, habitualmente, fulminante.
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otras localizaciones: la blastomicosis puede afectar rara vez a hgado, bazo, tracto gastrointestinal, pericardio, glndulas suprarrenales y otros sitios. Habitualmente estas localizaciones son hallazgos en las necropsias. 3.4.3. Blastomicosis en el husped comprometido Aunque las enfermedades micticas invasivas son frecuentes en el husped comprometido, slo algunas comunicaciones han indicado que B. dermatitidis puede actuar como patgeno oportunista. Esto puede estar relacionado con las defensas naturales del husped que son activas frente a las conidias inhaladas (13). la blastomicosis puede ser una complicacin tarda en pacientes con SIdA (14). la mayora de los pacientes se encontraban con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 200 clulas/mm3 (15). la enfermedad es ms diseminada y ms agresiva que en el husped sano. Es ms probable que se presente como enfermedad pulmonar con infiltrados intersticiales difusos o un patrn miliar. la enfermedad en el SnC es frecuente alcanzando el 40% de los casos manifestndose como meningitis o abscesos cerebrales. las lesiones cutneas son menos frecuentes que en sujetos inmunocompetentes (16). otros lugares de diseminacin incluyen el bazo, hgado, riones, mdula sea, ganglios linfticos y tiroides en el 10-25% de los casos (17). Se han comunicado tasas de mortalidad del 30 al 40% en los pacientes inmunocomprometidos con blastomicosis. Adems estas muertes ocurren en las primeras semanas de la enfermedad. Se han observado recadas en pacientes con SIdA y con tratamiento inmunosupresor continuo. Por lo tanto se debe considerar firmemente el tratamiento supresor crnico con un azol oral para aqullos que responden inicialmente a la anfotericina. 3.5. Diagnstico no hay un sndrome caracterstico y el diagnstico definitivo exige el crecimiento del microorganismo en muestras clnicas. Se puede hacer un diagnstico presuntivo mediante la visualizacin de la levadura caracterstica en pus, esputo, secreciones o cortes histopatolgicos.
En el examen directo de las secreciones, las formas de levadura se diferencian fcilmente de otras debido a su tamao, su pared celular refringente y los brotes nicos de base ancha. En el examen histopatolgico: la presencia de piogranulomas debe alertar acerca de la posibilidad de blastomicosis. Se deben utilizar tinciones especiales como la metenamina plata de gomori y la tincin del cido peridico de Schiff. Todas las muestras deben ser cultivadas en medios enriquecidos y a 30C. la forma micelial de B. dermatitidis no es diagnstica, se necesita hacer la conversin a la forma de levadura para la confirmacin. Sin embargo la identificacin temprana de formas miceliales es posible con las sondas de Adn quemiluminiscentes. Las pruebas de fijacin de complemento en suero no son sensibles ni especficas. La inmunodifusin es ms sensible y especfica, Se han comunicado anticuerpos contra el antgeno A en el 52-80% de los pacientes con blastomicosis. Sin embargo los pacientes con enfermedad localizada tienen menor tasa de positividad. Se han utilizado un radioinmunoensayo y un ensayo enzimtico como pruebas rpidas que son sensibles pero con especificidad no mejor que la fijacin del complemento (18). En resumen, la sensibilidad y especificidad varan segn la prueba empleada. Un ttulo negativo de anticuerpos nunca se debe emplear para descartar el diagnstico. Tampoco un ttulo positivo es indicacin de tratamiento, sin embargo debe estimular para la bsqueda cuidadosa de la enfermedad. no ha sido estudiada la utilidad de los mtodos serolgicos en pacientes con infeccin por VIH. 3.6. tratamiento Antes de la disponibilidad de los frmacos frente a la blastomicosis la enfermedad tena una evolucin progresiva con una mortalidad del 60%. Aunque las lesiones cutneas tenan mejor pronstico, stas eran progresivas y la recuperacin espontnea era infrecuente. Aunque algunos pacientes con enfermedad pulmonar resuelven espontneamente la enfermedad, no existe forma alguna de determinar qu pacientes se presentarn ms tarde con enfermedad extrapulmonar. Por ello, todos los pacientes deben ser tratados. Cuando el tratamiento se suspende, los pacientes deben ser seguidos durante aos para detectar posibles recadas.
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Hace algunos aos, anfotericina B era considerado el frmaco de eleccin. Sin embargo, actualmente se consideran a ketoconazol, itraconazol y fluconazol como alternativas eficaces para los pacientes inmunocompetentes con enfermedad leve o moderada (19). En un ensayo multicntrico aleatorizado y prospectivo de pacientes tratados con ketoconazol durante al menos seis meses, las tasas de curacin fueron del 100% en los pacientes tratados con 800 mg/da y del 79% en los tratados con 400 mg/da (20). Un estudio retrospectivo document una tasa de curacin del 82% para los pacientes tratados con una dosis de ketoconazol de 400 mg/da o mayor. El tratamiento debe darse durante al menos seis meses y se han comunicado tasas de recada del 10 al 14% y, aunque stas se producen con ms frecuencia en los primeros meses tras finalizar el tratamiento, se recomienda seguimiento durante varios aos. El itraconazol tiene una excelente actividad tanto in vivo como in vitro frente a B. dermatitidis. En un ensayo clnico prospectivo de fase II, el itraconazol en dosis que iban de 200 a 400 mg/da fue eficaz en el 90% de los pacientes. El itraconazol produce menos toxicidad que ketoconazol. Tanto el ketoconazol como el itraconazol necesitan del cido gstrico para su absorcin y la biodisponibilidad de ambos frmacos aumenta cuando se recibe con las comidas. la anfotericina B sigue siendo el agente de eleccin en los pacientes gravemente inmunocomprometidos, en aqullos con enfermedad potencialmente fatal, afectacin del SnC o progresin de la enfermedad durante el tratamiento con un azol o en los que no toleran estos ltimos por su toxicidad. Aunque la dosis exacta y la duracin del tratamiento no estn bien establecidas, la recada parece ser ms frecuente cuando la dosis total es menor de 1,5 g. Para los pacientes gravemente enfermos se debe administrar una dosis de 0,3 a 0,6 mg/kg diariamente hasta observar mejora. Algunos autores recomiendan dosis mayores de anfotericina B (de 0,7 a 1,0 mg/kg/da) como tratamiento inicial para los pacientes con enfermedad potencialmente fatal o afectacin del SnC. En los pacientes que deben seguir recibiendo anfotericina B, se puede administrar de 0,6 a 0,8 mg/kg
(habitualmente 50 mg), tres veces por semana o en das alternos de forma ambulatoria. las tasas de recada de la mayora de los pacientes tratados con anfotericina B son menores del 5%. la recada es ms frecuente en aquellos pacientes inmunocomprometidos, sobre todo en aquellos con SIdA. Algunos autores recomiendan el tratamiento supresor prolongado con un azol. Aunque se han probado las preparaciones lipdicas en modelos animales, no existen estudios clnicos rigurosos. Sin embargo, debe considerarse como una opcin en casos de toxicidad. Entre los nuevos antifngicos, voriconazol y posaconazol se han mostrado activos, in vitro e in vivo frente a B. dermatitidis. Sin embargo, la actividad de las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina y micafungina) es variable frente a B. dermatitidis. Fuera del diagnstico, la ciruga es poco efectiva en el tratamiento de la blastomicosis. Juntamente con el tratamiento antimictico, la ciruga parece indicada para el drenaje de los abscesos grandes, para el raro paciente con grandes acumulaciones de lquido de empiema o fstula broncopleural y para el desbridamiento del tejido seo desvitalizado en pacientes con osteomielitis que responden poco al tratamiento. A menos que los pacientes tengan recadas repetidas en el pulmn o los cultivos sigan siendo positivos con un tratamiento apropiado, no est indicada la reseccin quirrgica de las cavidades pulmonares grandes o residuales. 3.6.1. Recomendaciones de tratamientos especficos Blastomicosis pulmonar: Todos los pacientes inmunocomprometidos y aqullos con enfermedad pulmonar progresiva deben ser tratados. Se ha documentado la resolucin espontnea de la infeccin pulmonar aguda en algunos pacientes. Sin embargo, se requiere una estrecha monitorizacin de ellos. El tratamiento de eleccin es la anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/da; dosis total: 1,5-2,5 g). Se puede cambiar por itraconazol tras la estabilizacin clnica despus de un curso de anfotericina B. Blastomicosis extrapulmonar: En todos los casos se requiere tratamiento. los pacientes con afectacin
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del SnC deben recibir anfotericina B de 0,7-1,0 mg/ kg/da (dosis total de al menos 2 g). Una opcin es el uso de formulaciones lipdicas de anfotericina B, sobre todo en casos de toxicidad. Se puede cambiar a itraconazol tras una primera fase de estabilizacin. Si no existe afectacin del SnC se puede tratar con itraconazol (200-400 mg/da) durante al menos seis meses, siendo una alternativa posible el ketoconazol. Blastomicosis en pacientes inmunocomprometidos: B. dermatitidis es un patgeno oportunista infrecuente observndose sobre todo en pacientes con SIdA en sus fases terminales, trasplantados y pacientes con tratamiento inmunosupresor. la enfermedad es ms agresiva en estos pacientes y la mortalidad asciende al 30-40% y se da fundamentalmente en las primeras semanas de terapia. En estos casos es fundamental el inicio precoz y agresivo con anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/da). Se recomienda una dosis total de 1,5-2,5 g (21). A pesar de este tratamiento, son frecuentes las recadas sobre todo en pacientes con SIdA. Se recomienda el tratamiento supresivo crnico con azoles, fundamentalmente con itraconazol. En el caso del ketoconazol son frecuentes las recadas. Se debe considerar la utilizacin de fluconazol en aquellos pacientes con toxicidad o interacciones producidas por el itraconazol. En cuanto a la profilaxis primaria, la incidencia de blastomicosis en pacientes con SIdA es tan baja que no justifica el uso de profilaxis primaria (22). 4. EsPoRotRIcosIs Esporotricosis es una infeccin fngica subaguda o crnica causada por el hongo Sporothrix schenckii. Muy poco frecuente, y aunque se han comunicado casos procedentes de todo el mundo, la mayora de ellos se dan zonas tropicales y subtropicales de Amrica. la infeccin diseminada es rara y se asocia con mayor frecuencia a pacientes inmunosuprimidos, incluidos pacientes VIH positivos con Cd4+ bajos, receptores de trasplantes, y los que han sido tratados con quimioterapia, corticoides o antagonistas de TnF. En estos pacientes la esporotricosis es una micosis oportunista y puede presentar una gran variedad clnica,
incluyendo enfermedad cutnea diseminada, fungemia o enfermedad visceral. Son pacientes especialmente de alto riesgo para la diseminacin los pacientes con SIdA, con pobre respuesta al tratamiento antifngico. 4.1. Etiologa S. schenckii es la especie perteneciente al gnero Sporothrix. S. schenckii variedad luriei ha sido descrito como la causante de los ltimos casos de esporotricosis (23). Esta variedad tiene pequeas diferencias de morfologa con S. schenckii en cuanto a morfologa de las colonias, estructuras de las conidias y la forma de la levadura en los tejidos. Una tercera especie, S. cyanescens que se encuentra en el entorno, que previamente se crea no patgena, se ha documentado como causante de infeccin en receptores de trasplante cardiaco (24). S. schenckii presenta dimorfismo termal, produce hifas en el entorno a temperaturas ms bajas que la del cuerpo humano y existe en forma de levadura cuando se encuentra en los tejidos a 37C. Algunas cepas son menos termotolerantes que otras, con pobre crecimiento a temperaturas alrededor de 35C; estas cepas tienden a ser encontradas en lesiones drmicas fijas crnicas, y sin propensin a extenderse a los tejidos subcutneos y linfticos (25). A 25-27C, las formas filamentosas de S. schenckii crecen en medios estndar, como el agar-Sabouraud. En la ltima fase el crecimiento in vitro requiere incubacin a 37C con medios enriquecidos, como agar BHI (brain heart infusion) y agar BCg (blood cysteine glucose). 4.2. Epidemiologa S. schenckii se encuentra en todo el mundo, en zonas de clima tropical. la mayora de los casos se han descrito en Amrica y Japn. la enfermedad parece ser endmica en una pequea zona de Per, con una media anual de incidencia de 73 casos por cada 100.000 adultos y 156 casos por cada 100.000 nios menores de quince aos de edad (26). El hongo existe en gran variedad de ambientes, como en vegetacin en putrefaccin, heno, musgo o en la tierra, por lo que es ms frecuente la afectacin de personas que
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trabajan o viven en contacto con la tierra, aunque tambin se ha descrito esporotricosis en relacin a araazos de gato u otros animales, como los armadillos (27), o a travs de picotazos de insectos o pjaros, mordeduras de gatos, perros, roedores o mediante espinas de pescado (28). 4.3. Diagnstico Es clnico, en el caso de la forma linfocutnea con las lesiones tpicas. En las otras formas de esporotricosis el diagnstico es habitualmente tardo. El cultivo en agar-Sabouraud o agar-sangre a temperatura ambiente es la prueba con mayor sensibilidad diagnstica (29). En un 89% de los casos se aisla S. schenckii en unos ocho das pero en ocasiones se precisa para el asilamiento, hasta cuatro semanas. En Anatoma Patolgica se pueden observar datos de granulomatosis y de proceso pigeno, precisando para ser visualizado tincin con plata o acido Schiff (PAS), debido a que el nmero de organismos habitualmente es pequeo. la utilidad de la serologa no est clara. 4.4. clnica y tratamiento la forma habitual de infeccin es por inoculacin cutnea del organismo. la forma pulmonar y la diseminada, aunque infrecuentes, pueden ocurrir cuando la conidia del hongo es inhalada. los pacientes habitualmente son individuos sanos, con ocupaciones al aire libre, que presentan afectacin de la piel o el tejido celular subcutneo. la infeccin con afectacin osteoarticular, pulmonar, menngea o de otros rganos, se presenta en individuos con patologas subyacentes como alcoholismo, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crnica o SIdA (30). El objetivo del tratamiento incluye la erradicacin del S. schenckii de los tejidos, la resolucin de los sntomas y signos de infeccin activa, as como el retorno de la funcionalidad de los rganos afectados. En las personas con SIdA, la erradicacin del organismo puede no ser posible, pero la resolucin clnica puede conseguirse y mantenerse con terapia antifngica supresiva. la incidencia de esta enfermedad en pacientes con SIdA es demasiado pequea para poder valorar el impacto del TARgA.
El tratamiento incluye medidas locales (hipertermia), solucin saturada de ioduro potsico, azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol); polienos (anfotericina B) y alilaminas (terbinafina). De entre ellos el ioduro potsico y la anfotericina B son claramente efectivos, pero no han sido sujeto de ensayos especficos. Voriconazol no es eficaz frente a S. schenckii (31,32). 4.4.1. Esporotricosis linfocutnea das o semanas despus de la inoculacin del hongo, se desarrolla una ppula en el lugar de la inoculacin. Esta lesin primaria habitualmente se ulcera pero puede evolucionar a ndulo eritematoso; el drenaje de estas lesiones no es muy purulento ni oloroso. lesiones similares van apareciendo a lo largo de los vasos linfticos proximales a la lesin inicial (figura 25). El dolor es generalmente moderado y no suelen existir sntomas sistmicos. En un estudio con 238 pacientes en la zona endmica de Per, un 55% presentaban esta forma de enfermedad (26). El diagnstico diferencial de esta forma de esporotricosis incluye infeccin por bacterias atpicas, especialmente M. marinum, infecciones por Nocardia spp., especialmente N. brasiliensis, infecciones por Leishmania brasiliensis y tularemia. no obstante, muchas otras infecciones fngicas, bacterianas e infecciones virales pueden ocasionar sndromes linfocutneos (33). Algunos pacientes presentan una lesin crnica cutnea; esta forma de afectacin es ms comn en las regiones endmicas de la zona subtropical y tropical de Amrica. Estas lesiones frecuentemente se encuentran en cara y tronco y tienden a formar lesiones tipo placa o verruga, pero pueden ulcerarse. la forma cutnea no se resuelve sin terapia, aunque puede tener fases de regresin peridicas. El tratamiento de eleccin es con itraconazol oral 200 mg al da, hasta 2-4 semanas despus de desaparecer las lesiones cutneas, habitualmente durante tres a seis meses, con una tasa de curacin de un 90-100% (34). Si no hay respuesta, aumentar la dosis de itraconazol (200 mg dos veces al da) (35); terbinafina 500 mg/12
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h (36) o la solucin saturada de ioduro potsico, con una dosis inicial de 5-10 gotas tres veces al da, con un incremento semanal hasta un mximo de 40-50 gotas tres veces al da, segn tolerancia (35). la terapia es de difcil tolerancia, con muchos efectos secundarios que incluyen sabor metlico, hipertrofia de glndulas salivares y rash cutneo, aunque ms barata respecto a los azoles, por lo que todava se recomienda. Otras opciones son fluconazol, a dosis mnimas de 400 mg/da, slo recomendada si el paciente no tolera otros agentes. la terapia con hipertermia local durante 2-3 meses. Tambin se ha utilizado la hipertermia local con xito (37), til en caso de embarazo que contraindica el uso de azoles y en mujeres que no pueden recibir otro tratamiento por riesgo de embarazo, (en situaciones graves se puede usar anfotericina B). 4.4.2. Esporotricosis pulmonar los pacientes que tpicamente desarrollan esta forma de esporotricosis son caucasianos, varones, de mediana edad, fumadores, con historia de abuso de alcohol o SIdA (38). los sntomas pueden sugerir una tuberculosis, incluyendo un cuadro constitucional de fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso y astenia, as como sntomas respiratorios que incluyen disnea, tos, expectoracin purulenta y hemoptisis. la radiografa de trax presenta hallazgos similares a la tuberculosis: cavitacin unilateral o bilateral en lbulos superiores, con grados variables de fibrosis y/o ndulos diseminados. El diagnstico diferencial debe hacerse por lo tanto con tuberculosis, infecciones crnicas por hongos, especialmente histoplasmosis, y sarcoidosis. Algunos pacientes con afectacin pulmonar presentan infeccin cutnea diseminada, afectacin osteoarticular u orgnica. Prcticamente sin excepcin, la esporotricosis pulmonar no tratada progresa a muerte. Es un cuadro clnico difcil de tratar, con la dificultad aadida debido al diagnstico tardo. Si el paciente presenta riesgo de muerte, se debe empezar el tratamiento con anfotericina B formulacin lipdica a 35 mg/kg/da o anfotericina desoxicolato a dosis de 0,7-1,0
mg/kg, con una dosis total de 1-2 gramos. Una vez que se objetiva respuesta favorable, se contina tratamiento con itraconazol 200 mg dos veces al da; en casos menos graves el tratamiento es con itraconazol, a dosis de 200 mg dos veces al da. El tratamiento con azoles debe durar hasta un ao, e incluso ms en algunos pacientes. En ocasiones se precisa resecciones quirrgicas de lesiones focales. Se deben medir los niveles sricos de itraconazol una vez transcurridas dos semanas de tratamiento. 4.4.3. Esporotricosis osteoarticular Al igual que la forma pulmonar, esta manifestacin infrecuente de esporotricosis, se presenta con mayor frecuencia en individuos de mediana edad, frecuentemente alcohlicos o con SIdA (39). la enfermedad ocurre tras inoculacin local, pero ms frecuentemente son formas de diseminacin hematgena. la infeccin puede afectar a una o mltiples articulaciones, y en ocasiones van acompaadas de lesiones cutneas. las articulaciones ms comnmente afectadas son el cuello, codo, muecas y tobillos. la infeccin articular es ms frecuente que la osteomielitis. Cuando est afectado el hueso, suele ser la zona de hueso contiga a la articulacin daada, siendo rara una afectacin de hueso aislada sin afectacin articular. Se han documentado bursitis y tenosinovitis, en ocasiones con atrapamiento de nervios. Esta forma de afectacin suele ser crnica. Habitualmente el diagnstico es tardo, y la resolucin es pobre. El tratamiento es con itraconazol durante un ao (40), especialmente cuando la infeccin es localizada y crnica. En ocasiones se puede utilizar anfotericina B lipdica 3-5 mg/kg/da o anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/kg/da y pasar a itraconazol cuando mejore el cuadro, hasta un ao de tratamiento. 4.4.4. Esporotricosis menngea Forma rara de afectacin, que ocurre en la mayora de las ocasiones en pacientes con inmunodepresin celular, como linfomas o SIdA (41). Puede ser la nica manifestacin de la forma diseminada. los pacientes afectados presentan sntomas de meningitis crnica
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como fiebre y cefalea, habitualmente durante pocas semanas; los hallazgos del lquido cefalorraqudeo son similares a la tuberculosis o criptococosis. El tratamiento de eleccin inicial es la anfotericina B lipdica a dosis de 5 mg/kg/da durante 4-6 semanas (puede usarse tambin anfotericina B desoxicolato, como alternativa), seguido de itraconazol al menos un ao. En los pacientes con SIdA y otros inmunosuprimidos, se recomienda terapia de itraconazol posterior de 200 mg al da para prevenir recadas. 4.4.5. Esporotricosis diseminada y otras formas de infeccin localizada visceral S. schenckii raramente ocasiona infeccin de pericardio, ojo, afectacin perirrectal, laringe, epiddimo, bazo, hgado, mdula sea y ganglios linfticos. la esporotricosis diseminada es muy poco frecuente y afecta a pacientes con SIdA, aunque la mayora de los casos publicados son de la era pre-TARgA (42). El tratamiento consiste en la administracin de anfotericina B lipdica 3-5 mg/kg/da o en caso de no poderse utilizar la misma, anfotericina B desoxicolato, seguida de tratamiento con itraconazol 200 mg dos vetabla 1. Tratamiento de la esporotricosis.
tIPo DE AfEctAcIn tRAtAmIEnto DE ElEccIn
Itraconazol 200 mg 24h/3-6 meses
ces da tras mejora (43), hasta un ao y mantenimiento posterior de una dosis de 200 mg/da en pacientes con SIdA u otras inmunosupresiones, mientras se mantenga la inmunosupresin (32). 4.4.6. Esporotricosis en mujeres embarazadas y nios En mujeres embarazadas, en casos severos se debe utilizar anfotericina B lipdica a dosis de 3-5 mg/kg/ da o anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/da. los azoles estn contraindicados. Tambin puede usarse la hipertermia local. En nios con forma cutnea o linfocutnea, la terapia recomendada es de itraconazol a dosis de 6-10 mg/kg/ da, un mximo de 400 mg/da. Como alternativa podra usarse SSKI, a dosis inicial de una gota tres veces/da e incrementar segn tolerancia a dosis mxima de una gota /kg/peso corporal o 40-50 gotas/tres veces da. En nios con enfermedad diseminada se debe iniciar tratamiento con anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/ kg/da inicial, seguida de itraconazol 6-10 mg/kg/da, un mximo de 400 mg. En la tabla 1 se esquematiza el tratamiento de las distintas formas de esporotricosis.
tRAtAmIEnto AltERnAtIVo
Itraconazol 200 mg/12h Terbinafina 500 mg/12h Solucin saturada de IK 5-40 gotas/8h/ 3-6 meses Fluconazol 400-800 mg/24h Hipertermia local Anfotericina B desoxicolato 0,7-1 mg/kg/da seguido de itraconazol + ciruga si precisa Anfotericina B lipdica 3-5 mg/kg/da desoxicolato 0,7-1 mg/kg/da Anfotericina desoxicolato 0,7-1 mg/kg/da seguido de Itraconazol 200 mg/12h/12 meses Anfotericina desoxicolato 0,7-1 mg/kg/da seguido de Itraconazol 200 mg/12h
comEntARIos
lInFoCUTnEA/ CUTnEA
Mantener hasta 2-4 semanas despus de desaparecer las lesiones Inicio con anfotericina B, y continuar tras estabilizar al paciente con itraconazol 12 meses Tras respuesta favorable pasar a itraconazol. duracin un mes Tratamiento con anfotericina al menos 4-6 semanas, itraconazol hasta el ao y luego mantenimiento supresor Mantener anfotericina mientras el paciente presente mejora objetiva. despus 12 meses y tratamiento supresor Es preferible esperar a tratar formas no graves de esporotricosis
PUlMonAR
Anfotericina B lipdica 3-5 mg/kg/da Itraconazol 200 mg/12h Reseccin quirrgica + anteriores Itraconazol 200 mg/12h Anfotericina B lipdica 5 mg/ kg/da, seguido de itraconazol 200 mg/12h Anfotericina B lipdica 3-5 mg/kg/da, despus itraconazol 200 mg/12h Hipertermia local en la forma linfocutnea graves: Anfotericina B lipdica 3-5 mg/kg desoxicolato 0,7-1 mg/kg/da Itraconazol 6-10 mg/kg/da (max 400 mg) para enfermedad media. Anfotericina B desoxicolato en formas graves
oSTEoARTICUlAR
MEnngEA
dISEMInAdA
EMBARAZo
nIoS
SSKI, incrementando dosis para enfermedad media
Formas severas: Anfotericina y despus itraconazol
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Captulo 9
captulo 9 inFecciOneS pOR HOnGOS eMeRGenTeS en pAcienTeS cOn inFeccin pOR el ViRUS de lA inMUnOdeFicienciA HUMAnA
Juan Jos Castn Osorio y Julin de la Torre Cisneros
1. IntRoDuccIn En los pacientes inmunodeprimidos las infecciones fngicas constituyen una importante causa de morbilidad y mortalidad. Tradicionalmente, estas infecciones han sido causadas por un nmero limitado de patgenos entre los que se incluyen Candida spp. y Aspergillus spp., a los que hay que aadir en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Criptococcus neoformans. Aunque estos hongos siguen siendo los ms frecuentes, otros patgenos menos comunes como Fusarium spp., Scedosporium spp., Paecilomyces spp. o Trichosporon spp. estn cobrando cada vez mayor importancia (1). Entre las causas responsables de este cambio en el patrn de infecciones fngicas podemos incluir una mayor intensificacin de los regmenes inmunosupreores, la realizacin a pacientes inmunodeprimidos de tcnicas quirrgicas y exploraciones diagnsticas cada vez ms agresivas y la realizacin de profilaxis antifngica con frmacos como fluconazol, el cual presenta escasa susceptibilidad frente a estos hongos. Aunque hasta el momento actual la informacin disponible sobre infecciones por estos hongos en inmunodeprimidos est prcticamente limitada a pacientes neutropnicos y receptores de
trasplante, parece probable que a lo largo de estos aos puedan aumentar los casos de infeccin por estos hongos menos comunes en pacientes que, al igual que los anteriores, presentan inmunodepresin celular como son los infectados por el VIH. 2. HonGos fIlAmEntosos 2.1. Fusarium spp. 2.1.1. Epidemiologa Fusarium se encuentra habitualmente de forma saprfita en el suelo, as como en el agua y el material en descomposicin, siendo un patgeno bien conocido de las plantas. En el hombre, este hongo puede causar un amplio espectro de infecciones que pueden ser superficiales, localmente invasoras o diseminadas (2). En los ltimos aos, se ha producido un incremento en la incidencia de infeccin invasora por Fusarium spp. que ha afectado fundamentalmente a los pacientes neutropnicos y a los trasplantados, habindose descrito como principales factores de riesgo la neutropenia persistente y la enfermedad injerto contra husped (1,3-5).
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2.1.2. manifestaciones clnicas la principal puerta de entrada de Fusarium spp. es el tracto respiratorio mediante la inhalacin de las conidias, lo que puede condicionar la aparicin de infeccin sinopulmonar con angioinvasin e infarto tisular o progreso a enfermedad diseminada. Adems de las vas respiratorias, la piel, a travs de heridas o la colocacin de catteres vasculares, son puertas de entrada relativamente frecuentes para la aparicin de infecciones diseminadas por Fusarium spp. en el husped inmunocomprometido. los sntomas de presentacin ms frecuentes de la fusariosis invasora son la fiebre y los infiltrados pulmonares y/o sinusitis. A diferencia de la aspergilosis invasora, las lesiones cutneas nodulares se presentan con gran frecuencia en la fusariosis diseminada (3-6). Hasta el momento actual, no se han comunicado casos de fusariosis invasora en pacientes con infeccin por VIH. Adems de la afectacin diseminada, Fusarium spp. ha sido relacionado con infecciones cutneas, onicomicosis y queratitis, siendo poco frecuente el desarrollo de enfermedad localmente invasora en pacientes no inmunodeprimidos (4,7). En pacientes infectados por el VIH, se ha comunicado una serie de 212 pacientes donde Fusarium solani se ha identificado como el principal agente etiolgico de queratitis fngica (8). 2.1.3. Diagnstico la histopatologa de la fusariosis invasora resulta difcil de distinguir de la invasin tisular por Aspergillus spp. y otros mohos, debido a la presencia de hifas septadas (9). Por lo tanto, el diagnstico definitivo debe establecerse mediante el cultivo, en el cual se evidencian macroconidias de Fusarium spp. con forma de banana o canoa. desafortunadamente, la presentacin ms frecuente de la infeccin en inmunodeprimidos es la fiebre sin signos clnicos de infeccin ni cultivos positivos. Por ello, para mejorar el diagnstico precoz de la fusarioris diseminada, se estn investigando tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa empleando muestras tanto de sangre como de lavado broncoalveolar.
2.1.4. tratamiento Al igual que la aspergilosis, el pronstico de la fusariosis diseminada es extremadamente pobre, habindose descrito tasas de mortalidad de hasta el 100% en pacientes neutropnicos (4,5,10). Aunque se han comunicado casos de buena respuesta a altas dosis de anfotericina B convencional (1-1,5 mg/kg) o a formulaciones lipdicas usando una dosis de al menos 5mg/kg/da (11-14), Fusarium spp. presenta en general una alta tasa de resistencia a la anfotericina B, habindose presentado infecciones de brecha en pacientes sometidos a este tratamiento (15-17). Entre los triazoles, fluconazol e itraconazol no son activos contra Fusarium spp. los datos disponibles in vitro e in vivo, evidencian que tanto voriconazol como posaconazol ejercen actividad antifngica contra algunas especies de Fusarium (13,18,19). Por tanto, para el tratamiento de la fusariosis invasora se recomienda una de las formulaciones lipdicas de anfotericina B o el voriconazol, siendo necesario adems de la administracin de antifngicos, la recuperacin inmunolgica de los pacientes (1). 2.2. Scedosporium spp. El gnero Scedosporium contiene dos especies de importancia clnica emergente, S. apiospermum y S. prolificans. 2.2.1. Epidemiologa S. apiospermum es la anaforma o estado asexual de Pseudoallescheria boydii, un hongo saproftico de distribucin mundial que se encuentra fundamentalmente en el suelo, plantas y en aguas residuales (1). Al igual que otras especies de hongos filamentosos, S. apiospermum puede colonizar los senos paranasales, fundamentalmente en pacientes con enfermedad pulmonar de base (20). las principales puertas de entrada son el tracto respiratorio y la piel, desde donde puede causar infeccin diseminada, en situaciones de inmunodepresin como en trasplantados de rgano slido (21,22) o mdula sea (23) y asociada al tratamiento con corticoides (24). S. prolificans conocido anteriormente como Scedosporium inflatum, es un hongo de naturaleza ubi-
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cua, presente fundamentalmente en el suelo. En los pacientes inmunocompetentes, los principales factores de riesgo de infeccin son la ciruga y las heridas traumticas, siendo la neutropenia prolongada, el principal factor de riesgo en pacientes inmunosuprimidos. 2.2.2. manifestaciones clnicas En pacientes con inmunidad conservada, S. apiospermum produce generalmente una enfermedad localizada cuya puerta de entrada suelen ser las heridas penetrantes, aunque se han descrito casos de infeccin diseminada despus de aspiracin de agua contaminada (25). Sin embargo, en los pacientes inmunodeprimidos, S. apiospermum puede causar graves infecciones pulmonares o diseminadas. Adems se han comunicado casos de queratitis (26), osteomielitis vertebral (27), infeccin craneal post-traumtica (28) y artritis sptica (29). En los pacientes con infeccin por el VIH no se han descrito casos de infeccin diseminada, habindose comunicado nicamente un caso de neumona por S. apiospermum, que requiri la realizacin de neumectoma (30). En los pacientes inmunocompetentes S. prolificans puede causar infecciones localmente invasoras sobre todo osteoarticulares (31). Igualmente se han comunicado casos de queratouvetis asociada con la retencin durante largo tiempo de lentes de contacto (32) o infeccin pulmonar en pacientes con bronquiectasias de larga evolucin (33). En inmunodeprimidos, la neutropenia prolongada es el principal factor de riesgo de infeccin por S. prolificans. Estos pacientes presentan mayor frecuencia de infecciones diseminadas que pueden afectar al pulmn, la piel, el sistema nervioso central y prcticamente a todos los rganos (31). En estos casos el sntoma de presentacin ms frecuente es la fiebre resistente al tratamiento antibitico (31). 2.2.3. Diagnstico El diagnstico definitivo se basa en mtodos tradicionales mediante visualizacin y cultivo de Scedosporium spp. en muestras procedentes de los lugares de infeccin. Este hongo es raramente contaminante por lo que cual-
quier aislamiento en pacientes inmunodeprimidos debe ser considerado patolgico. El diagnstico de las infecciones diseminadas por S. prolificans puede facilitarse por la elevada frecuencia de hemocultivos positivos. En el examen histolgico de tejidos infectados por estos hongos se pueden observar hifas septadas, lo que no permite efectuar un diagnstico a nivel de gnero ni de especie. 2.2.4. tratamiento Aunque la anfotericina B a altas dosis ha sido el tratamiento inicial de las infecciones invasoras por P. boydii, las tasas de respuesta han sido desalentadoras en los sujetos inmunodeprimidos, habindose evidenciado una susceptibilidad variable in vitro de S. apiospermum, frente a anfotericina B (34). los nuevos triazoles, sin embargo, han demostrado una actividad superior frente a S. apiospermum (35-37). En un estudio realizado en pacientes con infeccin por Scedosporium spp. en el que se compar a 147 pacientes trasplantados frente a 190 no trasplantados, el tratamiento con voriconazol se asoci a una menor tasa de mortalidad comparado con la anfotericina B (p = 0,06) (38). En una serie de 34 casos de scedosporidiosis, la respuesta a voriconazol fue favorable en 17 de los 27 pacientes (63%) con infeccin por S. apiospermum, en contraste con la respuesta obtenida en dos de los siete pacientes (29%) infectados por S. prolificans (39). Ms recientemente se han comunicado los resultados del tratamiento con voriconazol a una muestra de 30 pacientes con scedosporidiosis, obtenindose respuesta en tres de ellos (30%) (40). Itraconazol ha demostrado poseer propiedades fungistticas pero no fungicidas frente a Scedosporium spp. (41). las equinocandinas tambin pueden tener actividad inhibitoria in vitro frente a S. apiospermum (42,43). Para el tratamiento de las queratomicosis puede utilizarse tratamiento tpico con miconazol o natamicina (44). Al igual que en el resto de las infecciones fngicas, resulta importante destacar que para la mejora en la supervivencia de estos pacientes, adems del tratamiento antifngico, deben tomarse medidas encaminadas a una restauracin de la competencia inmune. En los casos de infeccin por S. prolificans, la reseccin quirrgica del tejido afectado contina siendo el nico tratamiento definitivo, debido a que S. proli-
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ficans se considera resistente a todos los antifngicos actuales incluyendo los nuevos triazoles y las equinocandinas. El tratamiento mdico de la enfermedad no resecable o diseminada en los pacientes inmunodeprimidos es inefectivo (45). 2.3. Scopulariopsis spp. 2.3.1. Epidemiologa y manifestaciones clnicas Scopulariopsis spp. son un grupo de hongos filamentosos hialinos en forma asexual. Su representante ms importante es S. brevicularis que constituye el agente etiolgico ms frecuentemente aislado en la mayora de infecciones causadas por Scopulariopsis spp. S. brevicularis ha sido aislado en pacientes inmunocompetentes produciendo onicomicosis e infecciones localizadas asociadas a heridas penetrantes. Esta afectacin cutnea ha sido descrita igualmente en pacientes con infeccin por el VIH (46). Adems en pacientes inmunodeprimidos se ha comunicado como causante de infeccin invasora localizada en los senos paranasales y el pulmn as como infeccin diseminada (47), habindose descrito adems en pacientes infectados por el VIH como causante de meningitis (48). 2.3.2. Diagnstico Su aislamiento en hemocultivo es poco frecuente (49), por lo que el diagnstico se establece mediante el cultivo de los tejidos afectados en los que se aprecian hifas septadas histolgicamente compatibles con Scopulariopsis spp. (1). 2.3.3. tratamiento Existen pocos datos sobre la susceptibilidad antifngica in vitro de Scopulariopsis spp. as como del tratamiento de las infecciones invasoras y diseminadas causadas por estos patgenos (50). En estos casos se ha recomendado la anfotericina B convencional o en formulacin lipdica as como el itraconazol o el voriconazol (1). Para las infecciones cutneas, la terbinafina asociada a la ciruga se ha empleado con xito (49). Sin embargo, debido a sus propiedades farmacocinticas, la terbinafina no presenta eficacia frente a las infecciones profundas.
2.4. Paecilomyces spp. 2.4.1. Epidemiologa Paecilomyces spp. es un hongo filamentoso hialino que presenta dos especies con importancia clnica, P. variotii y P. lilacinus. Ambas especies difieren morfolgica y clnicamente as como en la susceptibilidad a los diferentes antifngicos. Paecilomyces spp. es un hongo de naturaleza ubicua, que se encuentra frecuentemente en el aire y que resulta especialmente resistente a las tcnicas de esterilizacin. Aunque las infecciones por Paecilomyces spp. son poco frecuentes, este hongo debe tenerse en cuenta debido a su especial gravedad fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos. de esta forma se han comunicado casos de enfermedad invasora en trasplantados de mdula sea y otros pacientes inmunodeprimidos (51-53). En relacin con la infeccin por el VIH, nicamente se ha comunicado hasta el momento un caso de infeccin diseminada por P. lilacinus (54). 2.4.2. manifestaciones clnicas las principales vas de adquisicin de este hongo son el tracto respiratorio, los catteres intravasculares y la piel, resultando en neumonitis, fungemia e infeccin diseminada, aunque la mayora de los casos de infeccin por Paecilomyces spp. comunicados corresponden con afectacin ocular (queratitis y endoftalmitis) y peritoneal en pacientes sometidos a dilisis peritoneal (1,53). 2.4.3. Diagnstico Para la identificacin del hongo debe realizarse una evaluacin micolgica detallada debido a que, por su similitud morfolgica, la presencia de Paecilomyces spp. puede interpretarse como contaminacin por Penicillium spp. El diagnstico definitivo debe basarse en la confirmacin histolgica realizada sobre muestras procedentes de los tejidos infectados. 2.4.4. tratamiento debido a sus diferentes susceptibilidades a los antifngicos, resulta importante la identificacin de las diferentes especies de Paecilomyces. Mientras
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que P. variotii es susceptible a la anfotericina B, P. lilacinus es resistente tanto a sta como a la flucitosina, presentando susceptibilidad variable a voriconazol y otros triazoles de amplio espectro (55,56). Para el tratamiento inicial de la enfermedad localizada, se ha recomendado la anfotericina B convencional a altas dosis (1 mg/kg/da) junto con el desbridamiento quirrgico. Sin embargo, en los pacientes inmunodeprimidos con infeccin diseminada, las tasas de respuesta clnica con esta estrategia han resultado bastante pobres. En estos casos, el uso de agentes alternativos como voriconazol o formulaciones lipdicas de anfotericina B a altas dosis para el tratamiento inicial parecen ser alternativas ms razonables y con menor toxicidad (1). 3. HonGos lEVADuRIfoRmEs 3.1. Trichosporon spp. 3.1.1. Epidemiologa Trichosporon spp. se caracteriza por presentar hifas, pseudohifas, blastoconidias y artroconidias con distintas presentaciones morfolgicas segn las distintas especies. Aunque T. beigelii ha sido la especie ms frecuentemente aislada, en recientes revisiones taxonmicas basadas en la morfologa, bioqumica y la gentica molecular del gnero Trichosporon, se ha sugerido que T. beigelii consta de 17 especies con cinco variedades (57,58). las puertas de entrada ms comunes para Trichosporon spp. son el tracto gastrointestinal y los catteres vasculares (59), aunque se han descrito casos de neumona asociada a inhalacin o aspiracin del hongo. la mayora de casos de infeccin por Trichosporon spp. en pacientes inmunodeprimidos se refieren a pacientes con leucemia o trasplantados (60-62), siendo la neutropenia, los esteroides y la alteracin en la integridad de la barrera mucosa los principales factores de riesgo. 3.1.2. manifestaciones clnicas
incluso shock sptico (60,61). En los pacientes infectados por el VIH nicamente se han comunicado tres casos de infeccin por Trichosporon spp. correspondiendo a un caso de infeccin diseminada con afectacin de piel y sistema nervioso central con buena respuesta a anfotericina B (63), as como un caso de neumona (64) y otro de peritonitis asociado a dilisis peritoneal (65). 3.1.3. Diagnstico T. beigelii crece fcilmente en medios de cultivo comunes, aunque en los hemocultivos, cuando son positivos, tiende a crecer en periodos tardos de la evolucin. En la biopsia, se observa una mezcla de hifas verdaderas, pseudohifas, levaduras en gemacin y artroconidias, las cuales son fciles de confundir con candidiasis. 3.1.4. tratamiento Para un tratamiento eficaz, es preciso un diagnstico precoz y la diferenciacin de Trichosporon spp. de Candida spp. Aunque la anfotericina B presenta actividad fungisttica in vitro, tiene una pobre capacidad fungicida, habindose comunicado infecciones de brecha en pacientes con neutropenia febril sometidos a este tratamiento (66). En este sentido se ha comunicado una mortalidad asociada a la enfermedad diseminada del 80% en los pacientes inmunodeprimidos en tratamiento con anfotericina B (60,61). los triazoles han mostrado mejor actividad in vitro y en modelos animales de infeccin diseminada (59,67,68). El fluconazol en monoterapia se considera el frmaco de eleccin para el tratamiento inicial (1), habindose comunicado actividad sinrgica con anfotericina B en modelos animales (69). las equinocandinas presentan escasa actividad contra Trichosporon in vitro y no se recomiendan para el tratamiento (1). 3.2. Malassezia spp. 3.2.1. Epidemiologa
En los pacientes inmunodeprimidos, Trichosporon spp. puede causar infecciones diseminadas con afectacin renal, pulmonar, lesiones cutneas, coriorretinitis e
Malassezia spp. constituye un gnero de levaduras lipoflicas que forman parte de la flora cutnea comensal ha-
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bitual humana. El gnero Malassezia spp. ha sido asociado con dermatitis atpica y dermatitis seborreica, habiendo sido considerado el agente etiolgico de la tia versicolor en los pacientes inmunocompetentes. En pacientes inmundeprimidos, Malassezia se ha relacionado con foliculitis y fungemias relacionadas con catteres intravasculares en el contexto de nutricin parenteral (70-73). 3.2.2. manifestaciones clnicas la infeccin por Malassezia spp. puede presentarse como fiebre persistente, fungemia, infiltrados pulmonares, foliculitis y trombocitopenia (1). A diferencia de otras levaduras como Candida spp., Malassezia spp. raramente produce infeccin diseminada, presentando un pronstico ms favorable que otros hongos emergentes. En los pacientes infectados por el VIH, nicamente se ha relacionado con la aparicin de dermatitis seborreica (74,75) y dos casos aislados de tia capitis (76), sin que hasta el momento se hayan comunicado casos de infeccin diseminada en estos pacientes. 3.2.3. Diagnstico El diagnstico de la infeccin por Malassezia spp. puede ser realizado mediante microscopa directa de las lesiones, observando la forma de levadura redondeada caracterstica y la presencia de hifas cortas. los raspados pueden ser observados despus de la limpieza con hidrxido de potasio, si bien se observan con mayor claridad despus de la tincin con una mezcla de tinta de Parker Quink e hidrxido de potasio. las lesiones dan fluorescencia verde amarillenta bajo la luz de Wood, aunque es posible que no se observe en todas las reas afectadas. Es difcil cultivar las levaduras de Malassezia spp. a menos que se agreguen soluciones lipdicas como aceite de oliva al medio (1). 3.2.4. tratamiento En el tratamiento de la fungemia por Malassezia spp. resulta de gran importancia la retirada de los catteres intravenosos y la interrupcin de la nutricin parenteral. Adems debe aadirse un antifngico triazlico debido a que las especies del gnero Malassezia
son usualmente susceptibles a los azoles, presentando susceptibilidad variable frente a anfotericina B (1). 4. HonGos DImoRfos 4.1. Penicillium marneffei 4.1.1. Epidemiologa la mayora de las especies de Penicillium son consideradas saprfitas y frecuentes contaminantes en el laboratorio. Penicillium marneffei es un patgeno facultativo intracelular y el nico hongo con dimorfia trmica del gnero Penicillium. Es endmico en el Sudeste asitico y China, donde en los ltimos aos ha emergido como un agente patgeno importante, aumentando su incidencia de forma paralela a la de la infeccin por el VIH, y siendo un enfermedad definitoria de SIDA en estas reas endmicas (77,78). En algunas zonas de Tailandia, P. marneffei constituye la tercera causa de infeccin oportunista en estos pacientes tras la tuberculosis y la criptococosis (77). A pesar de que la infeccin por P. marneffei tiene una distribucin geogrfica limitada, tanto el turismo como la inmigracin pueden contribuir a la aparicin de casos fuera de las zonas endmicas, especialmente en personas infectadas por el VIH (79,80). En la actualidad, todava permanecen sin aclarar muchos datos sobre el reservorio natural, el modo de transmisin y la historia natural de la infeccin (81). Aunque el hongo se aisl inicialmente en las ratas del bamb, no se conoce si la transmisin se realiza a partir de la rata o por inhalacin de esporas a partir de fuentes ambientales comunes como el suelo (82-83). 4.1.2. manifestaciones clnicas En los pacientes con infeccin por el VIH, la infeccin diseminada suele producirse en aquellos enfermos con cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 clulas/ mm3 (84). Los sntomas ms frecuentes son fiebre, prdida de peso, lesiones cutneas, adenopatas generalizadas y hepatomegalia (85). Estas manifestaciones no son especficas y pueden confundirse con otras infecciones oportunistas relacionadas con el VIH. Es
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difcil diferenciar esta infeccin de la histoplasmosis (86). durante el curso de la enfermedad, la mayora de los enfermos desarrollan un exantema generalizado de predominio en la cara, el tronco superior y los brazos. las lesiones cutneas son papulares, presentando a menudo necrosis o umbilicacin central recordando a las lesiones del molusco contagioso y de la criptococosis cutnea. Cuando aparece neumona, la radiografa de trax muestra lesiones inespecficas (1,87). En casos seleccionados puede ponerse de manifiesto por una lcera genital (88). la infeccin puede dar sntomas clnicos en el marco de un sndrome de reconstitucin inmune al iniciar tratamiento antirretroviral. En los casos descritos suele acompaarse de otras coinfecciones como citomegalovirus (89). En Espaa se ha comunicado un caso de infeccin diseminada por P. marneffei en un paciente infectado por el VIH, el cual presentaba en el momento del diagnstico una cifra de linfocitos Cd4+ de 10 clulas/mm3 y una carga viral de VIH de 105.000 copias/ml. los sntomas de presentacin fueron fiebre, lesiones cutneas y hepatoesplenomegalia, presentando empeoramiento clnico progresivo a pesar de la instauracin del tratamiento, falleciendo en la sexta semana del ingreso (82). 4.1.3. Diagnstico El diagnstico se confirma por el aislamiento del hongo en muestras clnicas fundamentalmente de mdula sea, sangre, piel y ganglios linfticos. Caractersticamente P. marneffei es la nica especie de Penicillium que manifiesta dimorfismo trmico. A 25C forma colonias filamentosas que producen un caracterstico pigmento rojo que se difunde en el medio de cultivo, pero adopta la forma de levadura cuando se cultiva a 37C o invade los tejidos. En los ltimos aos, se han descrito mtodos serolgicos de diagnstico mediante la determinacin de anticuerpos en suero y la deteccin de antgenos de P. marneffei tanto en suero como en orina (90,91). Algunas publicaciones recientes indican que la deteccin del galactomanano puede ser til en el diagnstico (92). obviamente el hongo puede detectarse en estudios histopatolgicos de tejidos afectos. Tambin puede observarse en estudios citolgicos utilizando puncin percutnea con aguja fina (93).
4.1.4. tratamiento P. marneffei presenta sensibilidad tanto a los azoles como a la anfotericina B. El tratamiento recomendado consiste en la administracin de anfotericina B (0,6 mg/kg/da) durante dos semanas seguida de itraconazol oral (400 mg/da) durante diez semanas (94). El voriconazol y posaconazol tambin se han mostrado eficaces en pacientes con penicilliosis, incluso sin utilizar anfotericina B (95,96). debido a la frecuencia de recadas, se recomienda la realizacin de profilaxis secundaria con itraconazol o voriconazol de forma continuada. Estudios recientes indican que esta profilaxis puede suspenderse cuando se obtiene respuesta inmunolgica al utilizar tratamiento antirretroviral de alta eficacia (97-99). 5. otRos HonGos Adems de los hongos incluidos en el presente captulo, existen otros hongos considerados emergentes como Acremonium spp., Microascus spp., Trichoderma spp. y Blastoschizomyces capitatus, que no han sido abordados en nuestra revisin. Ello es debido a que no existe en la actualidad ningn dato disponible en relacin con la infeccin por el VIH.
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captulo 10 MAniFeSTAciOneS cUTneAS de lAS MicOSiS en lOS pAcienTeS cOn inFeccin pOR el ViH
Francisco Javier Martnez Marcos, Mara del Carmen Surez Marrero y Jos Antonio Gonzlez Nieto
1. IntRoDuccIn la afeccin de la piel, ya sea de etiologa infecciosa o no infecciosa, es muy frecuente en los pacientes con infeccin por el VIH, siendo ms comn a medida que aumenta el grado de inmunodepresin, y constituyendo a veces la primera pista que hace sospechar la enfermedad (1). la forma de presentacin de las infecciones cutneas en estos pacientes puede ser atpica como consecuencia del deterioro de la inmunidad celular, con lesiones menos inflamatorias de lo habitual, lesiones ms extensas y destructivas, o por la participacin de ms de un agente etiolgico (2). Entre los agentes patgenos que aprovechan el deterioro de la inmunidad celular provocado por el VIH para provocar enfermedad cutnea se encuentran los hongos. la enfermedad mictica puede estar localizada en estos pacientes primariamente en la piel, como ocurre en el caso de las infecciones por dermatofitos y Candida, infecciones superficiales de alta prevalencia y normalmente benignas. En contraste, otras micosis, como criptococosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis, afectan a la piel en el contexto de una enfermedad diseminada grave que afecta a mltiples rganos en los pacientes con deterioro severo de la inmunidad celular (3).
Como sucede con otras infecciones oportunistas en pacientes con infeccin por el VIH, la incidencia y prevalencia de estas infecciones fngicas est declinando como consecuencia del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA) (4). Sin embargo, estas infecciones continan siendo un problema habitual en la prctica clnica, y numerosas especies de hongos oportunistas se siguen describiendo como causa de enfermedad cutnea en los pacientes con infeccin por el VIH. las ms frecuentes son los que se presentan con detalle a continuacin. 2. InfEccIn PoR DERmAtofItos Los dermatofitos son hongos filamentosos (mohos) ramificados y tabicados, de 2-4 micras de dimetro, que tienen su reservorio en el hombre, los animales o la tierra, y que tienen tropismo por el estrato crneo de la piel u otros tejidos queratinizados derivados de la epidermis, tales como pelos y uas. Poseen queratinasas que les permiten utilizar la queratina de la piel como una fuente de nitrgeno. Las dermatofitosis son, con mucho, las micosis humanas ms frecuentes en cualquier latitud (5). Los dermatofitos patgenos frecuentes pertenecen a los gneros Epidermophyton, Microsporum y Tricho-
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phyton, siendo las especies ms comunes Trichophyton rubrum (el dermatofito ms comn en individuos infectados por el VIH), Trichophyton mentagrophytes (provoca con frecuencia la aparicin de vesculo-ppulas agrupadas), Epidermophyton floccosum (no afecta al cuero cabelludo) y Microsporum canis (los pelos infectados por este hongo aparecen fluorescentes con la lmpara de Wood). las distintas especies provocan con frecuencia manifestaciones clnicas similares (3,6). La enfermedad por dermatofitos en los pacientes con infeccin por el VIH no suele conllevar serios problemas de morbilidad y no tiene mortalidad asociada, provocando habitualmente slo molestias leves (prurito, dolor si sobreinfeccin bacteriana) o problemas estticos, aunque con frecuencia es extensa y refractaria al tratamiento (6,7). A causa de esta pobre morbimortalidad estn pobremente documentadas en la literatura. los estudios que han descrito la incidencia de enfermedad por dermatofitos en los pacientes con infeccin por el VIH muestran resultados muy dispares, con una incidencia del 18 al 64%, la cual depende principalmente de la poca en que se realizaron (disponibilidad o no de tratamientos antifngicos y antirretrovirales efectivos) (6,8,9). Estas infecciones que se manifiestan sobre todo en forma de tia de los pies y onicomicosis, son tambin frecuentes en la poblacin general, por lo que no se consideran un marcador especifico de la infeccin por el VIH (10). la instauracin del TARgA y el tratamiento con azoles sistmicos de la candidiasis mucosa, lo cual inadvertidamente trata las infecciones por dermatofitos, han disminuido notablemente la prevalencia de estas infecciones en los pases industrializados (7). no est claro que los pacientes con infeccin por el VIH tengan una mayor incidencia de enfermedad por dermatofitos (exceptuando la enfermedad ungueal) respecto a la poblacin general, ni que la dermatofitosis sea ms frecuente a medida que declina el recuento de linfocitos Cd4+, como se observa en tres estudios realizados en la era pre-TARgA. En el primero (realizado en Suecia en 1986), los varones homosexuales infectados por el VIH tuvieron una tasa de colonizacin por dermatofitos en los pies muy parecida a la de los varones homosexuales no
infectados por el VIH (37,3% versus 31,8%) (7). En otro estudio (realizado en EE.UU. y publicado en 1994 con 912 pacientes observados durante 42 meses), la tia de los pies y la tia inguinal fueron observadas en 64% y 20% de pacientes respectivamente, sin que la incidencia de estas infecciones se incrementara con la progresin de la enfermedad, si bien los pacientes con enfermedad avanzada recibieron con frecuencia terapia antifngica prolongada por otras condiciones (9). Este fenmeno se recoge tambin en un estudio realizado en Inglaterra en 1995 con 151 pacientes el cual evidenci que la incidencia de enfermedad por dermatofitos fue menor en los pacientes con un peor recuento de linfocitos Cd4+ (18% para aquellos con menos de 200 Cd4+/mm3 frente a 36% para aquellos con ms de 200 Cd4+/mm3), lo cual podra explicarse por el hecho de que los pacientes con menos de 200 Cd4+/mm3 tomaban con frecuencia azoles orales (8). Aunque la prevalencia de la dermatofitosis epidrmica puede que no sea ms alta en la poblacin infectada por el VIH que en los controles, la severidad de las lesiones, la variabilidad de las manifestaciones clnicas y la resistencia al tratamiento s estn incrementadas. As, se han descrito formas muy extensas y diseminadas que estn producidas en general por T. rubrum (6,11). En los pacientes con infeccin por el VIH (al menos en los que no inician precozmente el TARgA) s parece haber una mayor incidencia de enfermedad ungueal por dermatofitos respecto a la poblacin general, afectndose preferentemente las uas de los pies. As, en un estudio realizado en Francia en 1996, la prevalencia de enfermedad ungueal por dermatofitos fue del 30,3% en los pacientes infectados por el VIH frente al 12,6% en los controles (12). 2.1. manifestaciones clnicas Como ya se ha mencionado, el cuadro clnico de la infeccin por dermatofitos en los pacientes con infeccin por el VIH es similar al que se presenta en la poblacin general, pero con un curso ms agresivo y con mayor variabilidad en la forma de presentacin. Siguiendo un criterio topogrfico se analizarn las diferentes formas clnicas.
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2.1.1. tia de los pies (tinea pedis o pie de atleta) Es la dermatofitosis ms frecuente. Las condiciones que incrementan la sudacin, humedad y la maceracin de la piel favorecen y cronifican la infeccin (5). Existen tres formas de presentacin que pueden coexistir y sufrir sobreinfeccin bacteriana: forma crnica intertriginosa (fisuras pruriginosas y dolorosas en los pliegues interdigitales) (figura 26); forma crnica hiperqueratsica (eritema, descamacin e hiperqueratosis en las plantas y bordes de los pies, con extensin ocasional al dorso del pie adoptando entonces una forma en sandalia o mocasn (figuras 27,28); y forma aguda vesiculosa (vesculas sobre una placa eritematosa e inflamatoria en la bveda plantar del pie y pulpejos de dedos) (3,6,7,13). En los pacientes con infeccin avanzada por el VIH han sido descritas con frecuencia formas extensas con afeccin de toda la planta y dorso del pie. En estos pacientes la infeccin epidrmica puede entonces extenderse a las uas (tinea unguium), manos (tinea manuum), ingles (tinea cruris), tronco o extremidades (tinea corporis) y cara (tinea faciei) (6,7). 2.1.2. tia de las uas (tinea unguium) Como ya se ha sealado, la invasin de la lmina ungueal por un dermatofito es muy frecuente en los pacientes con infeccin por el VIH (12,14). la especie implicada con ms frecuencia es T. rubrum seguida de T. mentagrophytes (6,7,12), y existen tres patrones de invasin de la lmina ungueal (15). la onicomicosis subungueal distal es la forma ms comn en inmunocompetentes o en pacientes con infeccin por el VIH con recuentos de linfocitos Cd4+ altos, estando causada principalmente por T. rubrum (7). Inicialmente aparecen manchas amarillentas pequeas que se inician por debajo de uno de los ngulos distales de la lmina ungueal, extendindose lentamente hacia la cutcula, provocando la acumulacin de material queratsico friable bajo la lmina, lo cual provoca gran engrosamiento de la lmina, la cual se torna frgil y quebradiza (5,15).
la onicomicosis subungueal proximal es una rara forma de onicomicosis en los pacientes inmunocompetentes, ocurriendo habitualmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH (6). la onicomicosis subungueal proximal evoluciona de una manera similar a la onicomicosis subungueal distal, pero afectando a la parte proximal de la ua, en la vecindad de la cutcula, extendindose distalmente. Al igual que en la forma anterior, T. rubrum es el principal agente etiolgico (16). La onicomicosis blanca superficial est causada habitualmente por T. mentagrophytes (7). Se caracteriza por la aparicin, en uno o varios dedos, de un rea blanca, opaca y lisa en la lmina ungueal proximal (figura 29). El blanqueo puede quedar confinado al rea de la lnula o bien extenderse distalmente, afectando finalmente a toda la lmina ungueal. Las reas blancas son blandas y al ser raspadas permiten obtener escamas tiles para los exmenes de laboratorio. Esta forma tambin es ms frecuente en los pacientes con infeccin avanzada por el VIH, siendo entonces T. rubrum el agente etiolgico ms frecuente (16-18). La infeccin ungueal por dermatofitos es a menudo asintomtica y suele causar slo problemas estticos (7). Se puede llegar a producir la destruccin de toda la lmina ungueal, y puede asociarse a tia de las manos y/o pies (10). Cuando existe dolor suele ser por paroniquia asociada por Staphylococcus aureus (7). En la mayora de los pacientes se afectan las uas de los pies. la afeccin simultnea de uas de manos y pies, lo cual es raro en personas inmunocompetentes, se ha descrito en el 5% de los pacientes con enfermedad ungueal por dermatofitos e infeccin por el VIH (12,16) (figura 30). 2.1.3. otras formas de tia la tia de las manos (tinea manuum) presenta las mismas formas que la tia de los pies, con la que puede coexistir como hemos visto (figura 31). A diferencia de los pacientes no infectados por el VIH, donde es frecuente la afeccin de ambos pies y de la mano dominante, los pacientes infectados por el VIH a menudo tienen compromiso de las cuatro extremidades (3,7) (figuras 32a, 32b).
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la tia del cuerpo (tinea corporis o herpes circinado) es una infeccin de la piel lampia de la cara (tia facial), tronco o extremidades, exceptuando las palmas, las plantas y los pliegues. las lesiones aparecen como placas eritematoescamosas pruriginosas con un borde sobreelevado (en el que pueden apreciarse vesculas) que se extienden de forma centrfuga, aclarndose por el centro formando una imagen anular. A veces pueden apreciarse lesiones en diana o escarapela por el crecimiento interior de nuevos anillos (figura 33). Las placas pueden ser nicas o mltiples (figura 34); en este ltimo caso tienen tendencia a confluir y cubrir grandes zonas de tegumento formando imgenes policclicas muy caractersticas (5,6,11,13) (figura 35). En pacientes con infeccin avanzada por el VIH, las lesiones pueden manifestarse de forma atpica con eritema y descamacin mnimos (forma anrgica) (7). las infecciones por T. rubrum en la cara (tia facial o tinea faciei) son a menudo difciles de reconocer (6,13). la piel de la cara est irritada y eritematosa, pero el margen de la lesin no se delimita bien. la tia de la cara imita a veces a la dermatitis seborreica en los pacientes con infeccin por el VIH (19) (figura 36). En el cuello se ha descrito una erupcin papulosa como variante clnica inusual de infeccin por dermatofitos en pacientes con infeccin por el VIH (20). la tia inguinal (tinea cruris o eczema marginado de Hebra) est producida principalmente por T. rubrum y E. floccosum, siendo ms frecuente en varones y en especial en individuos que transpiran profusamente, obesos o en aquellos que acostumbran a llevar ropas ceidas. las lesiones son bilaterales, y las placas tpicas pruriginosas con rea central ms clara y bordes eritematodescamativos con vesculas o pstulas pueden llegar a alcanzar el escroto o el perin, as como el surco interglteo (5,13) (figura 37). En pacientes con infeccin por el VIH se ha descrito la extensin desde la ingle con afectacin corporal extensa (21). la tia de la cabeza (tinea capitis) es una infeccin que afecta a los folculos pilosos del cuero cabelludo y otras reas cubiertas de pelo, como cejas o pestaas, causada por dermatofitos de los gneros Trichophyton y Microsporum (7). las manifestaciones clnicas pue-
den ser muy variadas, apareciendo desde simples placas de alopecia hasta lesiones marcadamente inflamatorias. Hay tres formas clnicas fundamentales (tia tonsurante no inflamatoria, tia inflamatoria o querin de Celso, y tia fvica) que afectan normalmente a nios de tres a diez aos, siendo rara en los adultos aunque estn infectados por el VIH (5,13). los nios con infeccin por el VIH pueden presentarse con formas severas y dolorosas (7), y en los adultos infectados por dicho virus se ha descrito tinea capitis con diseminacin posterior extensa a otras zonas corporales (22). la tia de la barba (tinea barbae) y del bigote es una entidad clnica similar a la variedad inflamatoria de la tinea capitis, tpica de zonas rurales (contacto con animales infectados) (5). los pacientes con infeccin por el VIH pueden presentarse con tia incgnita (tinea incognito), la cual es una dermatofitosis epidrmica que, por un diagnstico errneo, ha sido tratada con corticoides tpicos, con aparente mejora, debido a la eliminacin del componente inflamatorio (figura 38). Al interrumpir el tratamiento se reagudiza, adoptando una forma clnica atpica, siendo dificultoso su diagnstico en ese momento (13). 2.1.4. Complicaciones de las infecciones por dermatofitos En pacientes con infeccin avanzada por el VIH se ha descrito enfermedad por dermatofitos extensa y diseminada afectando simultneamente a diversas reas corporales como plantas y dedos de pies, manos, uas, ingles, nalgas, piernas, tronco y cara (6,14,19,21-25). Al igual que ocurre con otros pacientes, la tia del cuerpo y la tia de la cabeza pueden complicarse en los pacientes con infeccin por el VIH con la formacin de granulomas de Majocchi (3). Estos ltimos consisten en ndulos granulomatosos que se producen como resultado de la rotura de un folculo infectado en la dermis. Con frecuencia se localizan en las extremidades inferiores, asemejndose al eritema nodoso, aunque dejan cicatriz al regresar. Estn producidos normalmente por T. rubrum (5). Las infecciones por dermatofitos pueden proveer una puerta de entrada para sobreinfecciones bacterianas con formacin de abscesos profundos (7).
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2.2. Diagnstico de las infecciones por dermatofitos numerosas enfermedades cutneas pueden confundirse con una infeccin por dermatofitos (intertrigos bacterianos y candidisicos, eczemas irritativos o por hipersensibilidad, dishidrosis, psoriasis, queratodermias, dermatitis seborreica, onicomicosis por otros hongos como Candida, Scytalidium o Fusarium), por lo que la impresin clnica de una dermatofitosis debe confirmarse mediante la bsqueda microscpica de los elementos fngicos por examen directo y aislamiento por cultivo y posterior identificacin del hongo (5-7,13). En manos expertas, una preparacin con hidrxido potsico de raspados ungueales, escamas de la periferia de las lesiones o pelos parasitados proporciona el diagnstico en pocos minutos al revelar hifas o micelios. En aquellos casos de alta sospecha con resultados negativos en las preparaciones con hidrxido potsico, la tincin con cido peridico de Schiff (PAS) de los recortes ungueales o de la biopsia de la lesin suele confirmar el diagnstico (3,26). Para la identificacin de la especie causal se requiere el aislamiento del hongo en cultivo, aunque hay que decir que el cultivo tiene un rendimiento menor que las tinciones para el diagnstico de la dermatofitosis (5,7,26). El examen con lmpara de Wood de los sitios infectados raramente es de ayuda, a causa de que las dermatofitosis que afectan a los pacientes con infeccin por el VIH estn provocadas normalmente por hongos que no muestran fluorescencia con esta tcnica (7). 2.3. Tratamiento de las infecciones por dermatofitos El tratamiento de las dermatofitosis de los pacientes con infeccin por el VIH no difiere substancialmente del aconsejado para los pacientes sin dicha infeccin, aunque los primeros pueden requerir dosis de antifngicos ms altas y tratamiento ms prolongado (9). A la hora de plantear el tratamiento de una dermatofitosis en el paciente con infeccin por el VIH deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones. Se debe sealar
que el tratamiento con imidazoles de las micosis oportunistas que afectan a los pacientes infectados por el VIH (candidiasis, criptococosis) constituye un tratamiento y profilaxis eficaz de las dermatofitosis. Adems, el TARgA puede mejorar o curar por s mismo, sin necesidad de tratamiento antifngico, las infecciones por dermatofitos. los pacientes que reciben TARgA presentan con menos frecuencia dermatofitosis, responden mejor a la terapia antifngica de las mismas y experimentan menos recurrencias (7). dado que las recadas son especialmente frecuentes en muchos pacientes infectados por el VIH, hay autores que recomiendan, una vez que la dermatofitosis ha sido tratada con xito, una aplicacin tpica diaria continuada de un agente antifngico mientras persista la inmunodepresin. Los pacientes con dermatofitosis epidrmica que responden pobremente a los antifngicos orales pueden beneficiarse de aadir al tratamiento la aplicacin de agentes antifngicos tpicos en las zonas comprometidas (10). Finalmente indicar que los antifngicos pueden provocar interacciones con otros frmacos empleados en los pacientes infectados por el VIH, as como efectos secundarios severos (que pueden ser ms frecuentes en estos pacientes), lo cual, unido a que muchas veces la enfermedad por dermatofitos es asintomtica o paucisintomtica, obliga a individualizar muy bien la indicacin de tratamiento de las dermatofitosis en estos pacientes. Tinea corporis, cruris o pedis: se consideran de eleccin un imidazol o terbinafina tpicos dos veces al da durante 2-4 semanas. Como alternativa puede utilizarse ciclopiroxolamina tpica de la misma forma. En formas extensas y/o con importante componente inflamatorio se prefiere tratamiento oral con terbinafina (250 mg al da durante 2-4 semanas) o con fluconazol (150 mg una vez a la semana durante 2-4 semanas) (11,27,28). En pacientes no infectados por el VIH, las tasas de curacin micolgica fueron de hasta un 87% para terbinafina y hasta un 78% para fluconazol, en estas formas de dermatofitosis. Como alternativa se puede usar itraconazol (100-200 mg al da durante 2-4 semanas) (29,30). Tinea unguium: el tratamiento tpico (con ciclopiroxolamina, tioconazol o amorolfina) ofrece muy malos resultados incluso en pacientes no infectados por el VIH (slo un 5-9% en un estudio tras 48 semanas de tratamien-
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to con ciclopiroxolamina) (31). En estos pacientes, la terbinafina parece ser el agente con la mejor relacin coste efectividad. Comparada con fluconazol aumenta la tasa de curacin tras un ao (32). Comparada con itraconazol, la terbinafina aumenta la tasa de curacin y disminuye la tasa de recidivas a los cinco aos (33). Tambin en los pacientes con infeccin por el VIH ha mostrado una alta eficacia (34). La terbinafina se emplea a dosis de 250 mg oral al da durante seis semanas en la infeccin de las uas de las manos, y durante doce semanas en la infeccin de las uas de los pies (eficacia aproximada del 80%). Como alternativas podrn utilizarse fluconazol oral (150-300 mg a la semana durante 3-12 meses) o itraconazol oral (200 mg al da durante tres meses; o bien, 200 mg dos veces al da durante una semana de cada mes, 2-4 meses) (35-37). El tratamiento de los raros casos de tinea capitis del adulto se realizar con griseofulvina oral (500 mg al da durante 6-8 semanas). Como alternativa puede utilizarse terbinafina (250 mg oral al da durante 4-8 semanas) o fluconazol (150 mg oral a la semana durante 8-12 semanas). Puede asociarse tratamiento con ketoconazol tpico o con un champ con sulfuro de selenio (38). Se debe tener en cuenta la posible toxicidad e interacciones con otras drogas de estos frmacos a la hora de tratar una dermatofitosis. Aunque los efectos secundarios de terbinafina son poco frecuentes y leves (diarrea, erupcin cutnea, alteracin del gusto), hay que tener en cuenta que se ha descrito la aparicin de insuficiencia heptica severa que ha conducido a la muerte o al trasplante con el uso de este frmaco, por lo que no se aconseja su uso en aquellos pacientes con hepatopata activa o crnica, aconsejndose la determinacin previa de transaminasas en pacientes sin dicho antecedente (39,40). griseofulvina puede provocar fotosensibilidad y rara vez leucopenia (38). Los efectos secundarios del fluconazol son ms frecuentes en los pacientes con infeccin por el VIH que en los no infectados (21% versus 16%). los ms graves (y tambin los menos frecuentes) son hepatotoxicidad severa, dermatitis exfoliativa, anafilaxia, trombopenia y leucopenia (41). Con itraconazol los efectos secundarios son dosis dependiente (gastrointestinales, erupcin
cutnea, hepatitis en un 2,7% de casos, hipocaliemia e hipertensin arterial con dosis altas, trombopenia, leucopenia y delirium) (42). la erupcin cutnea ocurre hasta en un 15% de pacientes infectados por el VIH, frente al 1-2% de individuos no infectados (7). Se ha descrito la aparicin de disfuncin miocrdica y la aparicin de insuficiencia cardiaca congestiva (43). Itraconazol, debido a la inhibicin que produce del citocromo P-450, provoca serias interacciones farmacolgicas con los inhibidores de la proteasa, lo cual limita su uso en los pacientes con infeccin por el VIH. Adems, la hipoclorhidria o aclorhidria que puede ocurrir en la enfermedad avanzada por el VIH reduce notablemente la absorcin de itraconazol (44). 3. InfEccIonEs PoR CANDIDA Candida es un hongo levaduriforme que se presenta predominantemente de forma unicelular y que forma parte de la flora habitual de la piel, mucosas y tracto digestivo en humanos, produciendo enfermedad principalmente en estas localizaciones. la candidiasis mucosa (orofarngea, con o sin afectacin esofgica, y vulvar) es muy frecuente en los pacientes infectados por el VIH, siendo la forma orofarngea la infeccin oportunista ms frecuente en estos pacientes, con una incidencia de casi el 100% en los pacientes con infeccin por el VIH sintomtica (45). la candidiasis cutnea presenta una menor incidencia (en parte porque el tratamiento de la candidiasis mucosa previene su aparicin), y se manifiesta principalmente como intertrigo candidisico y paroniquia de los dedos (2,3). Al igual que en el resto de pacientes, Candida albicans es la especie ms frecuentemente implicada en la candidiasis del paciente con infeccin por el VIH, siendo poco frecuentes las infecciones por otras especies como guilliermondii, krusei, parapsilosis, tropicalis, pseudotropicalis, lusitaniae, dubliniensis y glabrata (46). 3.1. manifestaciones clnicas de la candidiasis mucocutnea Se describen slo aquellas formas que son frecuentes en los pacientes adultos con infeccin por el VIH.
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3.1.1. candidiasis orofarngea y queilitis angular la candidiasis orofarngea se puede presentar de tres formas distintas: seudomembranosa o muguet (la ms comn, en forma de placas de color blanquecino sobre una mucosa eritematosa), eritematosa o atrfica (mculas rojas en la mucosa bucal con atrofia de las papilas filiformes de la lengua), e hiperplsica o leucoplaquia candidisica (la menos frecuente, en forma de lesiones blancas ligeramente elevadas que no se desprenden al roce) (47). Se describen con ms detalle en otro captulo de este libro. La queilitis angular es la inflamacin de las comisuras labiales con aparicin de fisuras transversales. Las lesiones son de color blancogrisceo, con un ligero eritema de la mucosa de la comisura labial. El mismo cuadro puede estar producido por una infeccin estreptoccica. Se asocia a recuentos bajos de linfocitos Cd4+ (menos de 200 clulas/mm3) en el 60% de los pacientes (48). 3.1.2. Vulvovaginitis y balanitis candidisicas En la vulvovaginitis candidisica la mucosa vulvar y vaginal se presenta eritematosa y edematosa, con prurito vulvar intenso, dolor y leucorrea blanquecina y cremosa (13). la vulvovaginitis candidisica recurrente y/o refractaria puede ser el sntoma inicial de la infeccin por el VIH en un 25% de las mujeres infectadas (49). Se describe con ms detalle en otro captulo de este libro. Candida es una de las causas ms comunes de balanitis. Puede ser adquirida por contacto sexual con pareja con vulvovaginitis candidisica. las lesiones consisten en zonas eritematoerosivas en glande y prepucio bien delimitadas por un pequeo halo inflamatorio. Cursa con dolor, sensacin de quemazn o prurito. A veces puede extenderse a los muslos, pliegue interglteo, glteos y escroto (5,13,50). no parece que su incidencia est aumentada en los pacientes con infeccin por el VIH. 3.1.3. Intertrigo candidisico Placas eritematosas, hmedas, brillantes y descamativas en pliegues, con fisuras en el fondo de los mismos, y con lesiones pustulosas satlites que se extienden de forma
centrfuga desde las reas eritematosas (figura 39). Afecta principalmente a ingle, axila o reas submamarias, aunque pueden afectarse tambin el pliegue interglteo y los espacios interdigitales. Se manifiesta clnicamente como dolor quemante o prurito. debe diferenciarse fundamentalmente de una infeccin por dermatofitos o de la dermatitis seborreica (10,51). En los pacientes con infeccin por el VIH el intertrigo candidisico se asocia con frecuencia a perionixis y distrofias ungueales candidisicas, y se ha comprobado mayor incidencia de intertrigo candidisico en las etapas avanzadas de la enfermedad (52). 3.1.4. Paroniquia crnica y onicomicosis por Candida Candida es una de las causas ms comunes de paroniquia o perionixis (inflamacin dolorosa de la piel alrededor de la ua, la cual aparece caliente, brillante, eritematosa y edematosa) (figura 40). Esta forma de afectacin ungueal por Candida se da ms frecuentemente en pacientes inmunocompetentes o con infeccin poco avanzada por el VIH. Con el tiempo la infeccin candidisica puede extenderse ampliamente bajo la ua (oniquia u onixis), provocando endurecimiento y engrosamiento de la lmina ungueal, la cual toma un color parduzco y aparece cubierta de surcos. Finalmente se puede producir incluso prdida de la lmina ungueal por separacin de la misma del lecho ungueal (oniclisis). Se afectan principalmente las uas de las manos, estando predispuestos aquellos pacientes que por su profesin sumergen con frecuencia sus manos en agua (camareros, amas de casa,) (5). Candida puede causar directamente infeccin de la ua sin existencia de paroniquia previa, siendo una causa de onicomicosis, la cual se asemeja a la onicomicosis por dermatofitos. Esta forma de onicomicosis por Candida sin paroniquia crnica se ha observado ms frecuentemente en aquellos pacientes con infeccin avanzada por el VIH. Puede presentarse en forma de oniclisis y destruccin parcial o total de la lmina ungueal, afectando algunas o todas las uas de manos y pies (53). 3.1.5. otras formas menos frecuentes de candidiasis cutnea En la candidiasis perianal la piel de esta zona muestra un eritema marcado que progresa a maceracin, con
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intenso prurito. Puede extenderse por el perineo y complicarse con afectacin del canal anal (54) (figura 41). la foliculitis candidisica es la infeccin por Candida, rara vez extensa, de los folculos pilosos. debe distinguirse de otras causas de foliculitis (6,55). 3.1.6. lesiones cutneas diseminadas por Candida En nios con o sin infeccin por el VIH se han descrito erupciones diseminadas que recuerdan al exantema de la dermatitis del paal, afectando a tronco y extremidades, a veces con marcada afectacin en pliegues genitocrurales y axilares, regin anal, manos y pies (56). En adultos infectados por el VIH se han descrito ppulas cutneas generalizadas en el contexto de candidiasis con afectacin oral, esofgica o intertriginosa (57,58). la candidemia no es frecuente en los pacientes con infeccin por el VIH a no ser que por algn motivo desarrollen neutropenia prolongada (3). En estos casos, y en el marco de una candidiasis diseminada, pueden aparecer lesiones macronodulares de 0,5 a 1 cm de dimetro, de color rosado o rojizo, que pueden ser nicas o estar ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. otras veces las lesiones pueden asemejarse al ectima gangrenoso o a la prpura fulminans (56). En los pacientes que se inyectan drogas por va intravenosa (con o sin infeccin por el VIH) se ha descrito una forma de candidiasis diseminada con un cuadro clnico caracterstico de fiebre, ndulos subcutneos dolorosos en cuero cabelludo y barba (en el 75% de los casos), afeccin ocular (49%), osteocondritis (42%), y, ocasionalmente, artritis de grandes articulaciones, espondilitis o endocarditis. Esta forma de candidiasis diseminada se produce tras la inoculacin directa del hongo durante la preparacin de la droga (herona marrn disuelta en zumo de limn) (59). 3.2. Diagnstico de las infecciones mucocutneas por Candida En muchas ocasiones, el diagnstico de una infeccin mucocutnea por Candida se hace nicamente con las
manifestaciones clnicas tpicas. En aquellos casos en los que la apariencia de las lesiones obligue a un diagnstico diferencial, la visualizacin por microscopio de las hifas, seudohifas o levaduras de Candida y el cultivo confirmarn el diagnstico de candidiasis mucocutnea (3). El diagnstico diferencial de la onicomicosis candidisica se debe realizar principalmente con la onicomicosis por dermatofitos. En esta ltima, a diferencia de la onicomicosis candidisica, se produce principalmente enfermedad de la lmina ungueal sin paroniquia aguda, y, adems, se afectan principalmente las uas de los pies (10,13). la afeccin ungueal por dermatofitos suele ser distal (salvo inmunodepresin severa, como ya se ha descrito), mientras que los cambios distrficos producidos por la onicomicosis candidisica afectan principalmente a la parte ms proximal de la lmina ungueal (5,7). El engrosamiento de la lmina ungueal es ms pronunciado en la onicomicosis por dermatofitos. El examen de raspados ungueales teidos con gram o con hidrxido potsico y el cultivo del hongo confirmarn que la onicomicosis est producida por Candida (56). En algunos pacientes con uas distrficas se aslan simultneamente Candida junto con una especie de dermatofito u otro moho no dermatofito, siendo en la mayora de los casos el dermatofito el patgeno principal y los otros meros colonizadores de una ua anormal (7). El intertrigo candidisico puede confundirse con la tia inguinal, pero la aparicin de pequeas pstulas satlites ms all del margen libre del eritema es propio de la infeccin candidisica. la tincin con hidrxido potsico de las escamas tomadas del borde activo de la lesin o de una pstula satlite confirmar el diagnstico (10,56). Si hay sospecha de infeccin diseminada por Candida debern realizarse hemocultivos. En las lesiones cutneas de candidiasis diseminada la biopsia con trcar (punch), con demostracin de los organismos en las secciones histolgicas, confirma el diagnstico (3,58). 3.3. tratamiento de las infecciones mucocutneas por Candida El intertrigo y la paroniquia se tratarn preferentemente con un azol tpico (clotrimazol: una aplicacin
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cada 12 horas). Como alternativa se puede utilizar nistatina tpica. Se deben mantener secas las zonas enfermas. la paroniquia puede requerir drenaje quirrgico, y, en casos severos, la asociacin de fluconazol 100 mg oral al da, durante 2-4 semanas (56,60). la onicomicosis por Candida en los pacientes sin infeccin por el VIH se trata con itraconazol oral (200 mg cada 12 horas durante una semana de cada mes, 34 meses), activo tambin para la posible coinfeccin por dermatofitos (3,60). Ya se ha mencionado que las interacciones de este frmaco con los inhibidores de la proteasa y sus problemas de absorcin cuando existe hipoclorhidria (como ocurre a menudo en los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH) pueden limitar su uso. El tratamiento de la candidiasis orofarngea y vaginal en los pacientes con infeccin por el VIH se analiza con detalle en otro captulo de esta obra. Fluconazol oral 100 mg/da durante 7-14 das es la pauta de uso ms frecuente. la queilitis angular se trata con clotrimazol o nistatina tpicas (56,60). La balanitis candidisica se trata con fluconazol oral 150 mg en dosis nica (61). En aquellos pacientes infectados por el VIH con lesiones cutneas en el contexto de candidiasis hematgena diseminada de gravedad leve-moderada (clnicamente estables y donde no existe afeccin primaria o metastsica de un rgano interno) y sin neutropenia, se proceder a retirada y sustitucin de los catteres intravenosos que porte el paciente y a tratamiento con fluconazol 400-800 mg/da (6-12 mg/kg/da) iv. u oral, hasta 14 das despus del ltimo hemocultivo positivo. Si los pacientes han sido tratados previamente de forma prolongada con azoles (posibilidad de infeccin por especies de Candida resistentes a fluconazol, como Candida krusei o Candida glabrata), o presentan neutropenia, o en aquellos pacientes con candidiasis hematgena diseminada grave, se utilizar caspofungina (70 mg iv. el primer da, seguidos de 50 mg/da o, si existe insuficiencia heptica, de 35 mg/da) o anfotericina B-desoxicolato (1 mg/kg/da), o bien tratamiento con una formulacin lipdica de anfotericina, de eleccin en aquellos pacientes
que presentan insuficiencia renal previa (creatinina basal superior a 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina menor a 25 ml/min) o en aquellos que no toleren o muestren toxicidad con la anfotericina B-desoxicolato (60,62). Finalmente indicar que el TARgA es un instrumento eficaz para prevenir, controlar y curar las infecciones mucocutneas por Candida, como queda reflejado en un estudio en el que tras 48 semanas de TARgA el porcentaje de pacientes con candidiasis orofarngea se redujo del 31% al 1% (63). 4. InfEccIonEs cutnEAs PoR MALASSEZIA La pitiriasis versicolor es una micosis superficial asintomtica causada por especies del hongo Malassezia (antes denominado Pytirosporum), el cual es un comensal normal de la piel (64). las lesiones se presentan como mculas ovaladas o redondeadas, bien definidas, de coloracin blanquecina, marrn, rosada o amarillenta, potencialmente confluentes (formando en este caso grandes placas) y finamente descamativas al raspado (13) (figura 44). Aunque no est descrito que esta enfermedad tenga una mayor incidencia en los pacientes con infeccin por el VIH, se han descrito formas extensas en algunos pacientes con enfermedad avanzada, aunque nicamente provoca problemas estticos (53). El diagnstico suele ser clnico, pudiendo confirmarse con el examen directo de las escamas de las lesiones tras tincin con hidrxido potsico (13). El tratamiento en los pacientes inmunocompetentes se realiza con aplicacin de soluciones tpicas o cremas que contengan sulfuro de selenio al 2,5% o azoles (aplicados diariamente durante 14 das), debindose emplear itraconazol oral (200 mg/da, 7 das) en las formas extensas (65). En los pacientes con infeccin por el VIH, la pitiriasis versicolor suele ser resistente al tratamiento tpico (66). Malassezia puede provocar tambin foliculitis, la cual se presenta como ppulas o pstulas foliculares en el pecho y la espalda, pruriginosas, pudiendo estar asociada a dermatitis seborreica. las muestras histolgicas muestran numerosas levaduras ocluyendo los folculos. En los pacientes con infeccin por el VIH se manifiesta como mltiples pstulas que afectan adems del tronco a la cara, y la asociacin con la derma-
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titis seborreica es muy frecuente. En estos pacientes el tratamiento tpico no suele ser eficaz, aconsejndose tratamiento oral con itraconazol (67). la foliculitis por Malassezia debe distinguirse de la foliculitis eosinoflica, la cual es una dermatosis rara de etiologa no infecciosa que ocurre particularmente en el marco de la infeccin por el VIH. Puede representar una reaccin autoinmune al sebo. los pacientes suelen tener enfermedad avanzada con menos de 250 linfocitos Cd4+/mm3. Se caracteriza por brotes recurrentes de ppulas y pstulas foliculares muy pruriginosas que afectan a tronco, cabeza, cuello y parte proximal de las extremidades, las cuales muestran infiltracin eosinoflica de la dermis perifolicular (68). Malassezia est implicada tambin en la patognesis de la dermatosis seborreica, enfermedad comn que afecta al 2-4% de la poblacin general, y que es muy frecuente en los pacientes con infeccin por el VIH, habindose descrito que hasta el 85% de los pacientes infectados por el VIH desarrollan dermatitis seborreica en algn momento de la enfermedad. la dermatitis seborreica se caracteriza por placas eritematosas levemente induradas con escamas blancas o amarillas grasientas, afectando sobre todo al cuero cabelludo y a la cara, provocando slo problemas estticos o prurito leve. En los pacientes con infeccin por el VIH puede ser ms extensa, afectando otras reas como porcin superior y anterior del trax, espalda, ingle y extremidades, siendo adems ms rebelde al tratamiento. El diagnstico suele ser clnico y el tratamiento es con champ con ketoconazol al 2%, sulfuro de selenio o piritionato de cinc, para el cabello; y cremas que combinen corticoides de baja potencia y azoles para la cara, tronco o ingles. En casos ms severos se puede usar ketoconazol oral (200-400 mg al da durante 2-4 semanas) (1,3,4,66,67,69,70). 5. cRIPtococosIs la infeccin por el VIH es el principal factor de riesgo para la criptococosis, micosis sistmica causada por un hongo levaduriforme y encapsulado, ubicuo, denominado Cryptococcus neoformans, el cual afecta principalmente a pacientes con menos de 100 linfoci-
tos Cd4+/mm3. Esta infeccin oportunista se adquiere por va respiratoria, pudiendo diseminarse hematgenamente a cualquier parte del cuerpo, siendo las meninges la principal diana de la enfermedad (71). la piel es el segundo lugar ms comn de diseminacin de la enfermedad, apareciendo la criptococosis cutnea en el 5-20% de los casos de enfermedad diseminada, mostrando una presentacin variable, y pudiendo preceder a otros signos de la enfermedad (72,73). 5.1. manifestaciones clnicas de la criptococosis cutnea las manifestaciones cutneas de la criptococosis de los pacientes con infeccin por el VIH estn descritas principalmente en pacientes con un importante grado de inmunosupresin. As, cinco de seis pacientes con infeccin por el VIH con criptococosis cutnea presentaron un recuento de linfocitos Cd4+ menor a 20 clulas/mm3 (74). las lesiones pueden ser nicas o mltiples, y se presentan de forma variada, incluso en el mismo paciente. Son inespecficas y con frecuencia constituyen el primer signo de la enfermedad, como ya se ha mencionado, pudiendo preceder en 1-13 meses a otros signos de la criptococosis diseminada (74-77). las lesiones pueden aparecer como ppulas pequeas, pstulas, placas induradas eritematosas (a veces con escamas y costras) y reas de celulitis, ndulos subcutneos blandos o indurados (a veces ulcerados), ndulos verrugosos con costras friables, lesiones similares a las del sarcoma de Kaposi, lesiones herpetiformes, tractos fistulosos, o lceras con bordes ligeramente socavados rodeando una base con tejido de granulacin (a veces semejando un queratoacantoma) (74,75,77-83). Se han descrito tambin lceras a nivel de la mucosa oral (paladar y lengua), anal y vulvar, as como masas a nivel cervical (76,84-86). El tipo ms comn es en forma de pequeas ppulas umbilicadas translcidas, perladas, de 1-5 mm de dimetro, no dolorosas, de preferencia en cara y cuello, en
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nmero muy variable, simulando las lesiones de molluscum contagiosum (figura 42). Otra forma frecuente es en forma de ppulas rosadas bien delimitadas que evolucionan a pstulas o ndulos ulcerados, de localizacin en cara, cuero cabelludo y cuello, aunque tambin pueden aparecer en tronco y extremidades (73,87). Cryptococcus puede coexistir con otros patgenos en una misma lesin cutnea, habindose obtenido de lesiones de sarcoma de Kaposi, y habindose descrito en una misma lesin la asociacin de Cryptococcus y Pneumocystis jirovecii, o de Cryptococcus e Histoplasma (88-90). Se han descrito casos de sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune presentndose como criptococosis cutnea tras la iniciacin del TARgA. En estos casos puede haber histologa compatible con criptococosis pero con cultivos negativos, sugiriendo una reaccin inflamatoria contra antgenos de Cryptococcus no viables. las manifestaciones clnicas en tres casos fueron masa supraclavicular, mltiples abscesos subcutneos en cara, cuello y pared torcica, y lceras cutneas profundas en tronco, respectivamente (91). 5.2. Diagnstico de la criptococosis cutnea las lesiones cutneas de la criptococosis no son especficas, pero son fcilmente accesibles a la biopsia, donde C. neoformans se identifica con facilidad en el examen histolgico y/o en el cultivo. En las muestras histolgicas C. neoformans no se colorea con las tinciones de rutina de hematoxilina-eosina, requiriendo tinciones de metenamina-plata o PAS. Con estas tinciones C. neoformans aparece como un microorganismo levaduriforme reproducindose por gemacin con leve reaccin inflamatoria (figura 43). C. neoformans puede distinguirse de otros hongos levaduriformes mediante la tincin de mucicarmina, la cual colorea su cpsula de color rojo sin teir a otros hongos de similares caractersticas morfolgicas. Adems de por biopsia y cultivo, el diagnstico de la criptococosis cutnea puede hacerse por otros mtodos directos, tales como el examen de un frotis de la lesin teido con tinta china o tincin de Wright que permite visualizar las esporas encapsuladas (74).
la criptococosis cutnea denota casi siempre compromiso sistmico, por lo que el diagnstico de criptococosis cutnea implica la realizacin de pruebas encaminadas para descartar dicha enfermedad sistmica mediante examen de lquido cefalorraqudeo, con tinta china y cultivo, y antigenemia en sangre y lquido cefalorraqudeo. Puede existir infeccin activa del sistema nervioso central en presencia de ttulos positivos de antgeno criptoccico en lquido cefalorraqudeo o sangre y cultivos negativos (71). 5.3. tratamiento de la criptococosis cutnea En la prctica, el hallazgo de C. neoformans en una lesin cutnea indica que el paciente sufre una infeccin diseminada, y como tal debe manejarse. Se emplear anfotericina Bdesoxicolato a dosis de 0,7-1 mg/kg/da asociada a flucitosina oral 25 mg/kg cada seis horas, durante dos semanas o hasta que el paciente est afebril, sin cefalea, nuseas ni vmitos, seguido de fluconazol 400 mg al da durante un mnimo de diez semanas ms, bajando la dosis entonces a 200 mg/da como tratamiento de por vida para evitar recidivas. Se recomienda adems el inicio temprano del TARgA. En caso de meningitis debe adems controlarse la presin del lquido cefalorraqudeo. la anfotericina lipososomal puede emplearse en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento o ante la aparicin de nefrotoxicidad por anfotericina B-desoxicolato, aunque la informacin disponible es escasa (92). En algunos casos puede emplearse fluconazol desde el inicio, si se cumplen una serie de criterios: estado mental conservado, ms de 20 clulas/mm3 en lquido cefalorraqudeo y antgeno en lquido cefalorraqudeo a ttulo menor a 1:1024 (93). La dosis de mantenimiento con 200 mg/da de fluconazol puede discontinuarse si tras el TARgA el paciente eleva su recuento de linfocitos Cd4+ a ms de 100 clulas/mm3 y la carga viral se hace indetectable durante tres meses (siempre que el cultivo del lquido cefalorraqudeo se compruebe que es negativo) (94). 6. HIstoPlAsmosIs la histoplasmosis diseminada (en una localizacin diferente o adems de los pulmones y los ganglios lin-
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fticos cervicales o hiliares) es una de las infecciones oportunistas incluidas en la definicin de SIDA (95). Est producida por el hongo dimrfico Histoplasma capsulatum, hongo saproftico con dos variedades: H. capsulatum var. capsulatum (endmico del Este de Estados Unidos, Amrica latina, frica Subsahariana, Este de Asia y oceana) y H. capsulatum var. duboisii (endmico de frica Central (2). Este hongo rara vez causa enfermedad sintomtica en personas inmunocompetentes (96). los pacientes con infeccin por el VIH que han permanecido en dichas regiones pueden desarrollar histoplasmosis diseminada, en la que predominan la fiebre prolongada, sntomas constitucionales, linfadenopata, hepatoesplenomegalia e infiltrados pulmonares, y en la que pueden aparecer lesiones mucocutneas en el 10-20% de los casos (97,98). En algunas regiones de Europa (principalmente en el valle del Po en Italia) se han descrito casos autctonos de histoplasmosis diseminada con lesiones cutneas en pacientes con infeccin por el VIH (99). En 20 aos se han descrito 72 casos de histoplasmosis asociada a la infeccin por el VIH en Europa, de los cuales siete (9,7%) fueron autctonos (100). Al igual que en la criptococosis, la apariencia de las lesiones cutneas es muy variada, afectndose principalmente cara, tronco y parte proximal de las extremidades, aunque las lesiones pueden llegar a ser diseminadas. Una forma de presentacin es en forma de una erupcin de mculo-ppulas rosadas de 2-6 mm (con descamacin de alguna de las lesiones) y placas eritematosas de mayor tamao, a veces con petequias y equimosis. otras formas de presentacin incluyen ppulas en extremidades con tapones queratinizados en el centro de algunas de ellas, ndulos, pstulas, lesiones psoriasiformes, lesiones acneiformes, placas verrugosas, lceras cutneas o de la mucosa oral y fstulas (1,97,98,101106). Se ha descrito la coexistencia de H. capsulatum y sarcoma de Kaposi en lesiones cutneas de pacientes con infeccin por el VIH (107). En un trabajo reciente se ha puesto de manifiesto cmo las lesiones cutneas en la histoplasmosis diseminada son mucho ms frecuentes en los pacientes coinfectados por el VIH que en los pacientes no coinfectados por dicho virus (108). El diagnstico diferencial debe hacerse principalmente con la sfilis secundaria, prrigo asociado al VIH, criptococosis cutnea, candidiasis, molusco contagioso y penicillinosis (2).
del mismo modo que en la criptococosis, se han descrito tres casos de sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune presentndose como histoplasmosis cutnea tras la iniciacin del TARgA. En estos casos, la histologa puede mostrar granulomas bien formados, hallazgo inusual en la histoplasmosis de pacientes severamente inmunodeprimidos, lo cual ha sido atribuido a reconstitucin inmune. las manifestaciones clnicas fueron erupcin facial eritematosa nodular con ulceracin posterior, erupcin cutnea papular, y erupcin ppulopustular difusa, respectivamente (91). la biopsia y el cultivo establecen el diagnstico, junto con la deteccin del antgeno y los estudios serolgicos (aunque estos ltimos a menudo son negativos en pacientes coinfectados por H. capsulatum y VIH). El examen histolgico con tinciones de PAS, Wright, giemsa o metenamina-plata permite la visualizacin de las levaduras en el interior del citoplasma de histiocitos de gran tamao (3,109). El tratamiento en los pacientes con infeccin por el VIH de la histoplasmosis diseminada moderada o grave debe realizarse con anfotericina B liposomal a dosis de 3 mg/kg/da durante catorce das (superior eficacia y menor toxicidad que anfotericina B-desoxicolato en un estudio), continuando despus con itraconazol oral 200 mg/da de por vida (probablemente pueda suspenderse tras la recuperacin de la cifra de linfocitos Cd4+ con el TARgA, pero no hay datos suficientes en este sentido) (110,111). 7. coccIDIoIDomIcosIs y BlAstomIcosIs la coccidioidomicosis extrapulmonar es otra infeccin oportunista incluida en la definicin de SIDA (95). los pacientes con infeccin por el VIH que hayan permanecido en zonas endmicas (regiones ridas y semiridas del Sudoeste de Estados Unidos, Mjico, Amrica Central y del Sur) pueden desarrollar esta enfermedad, en la que Coccidioides immitis puede afectar a la piel, que es el lugar ms comn de diseminacin extrapulmonar en los pacientes inmunocomprometidos. En pacientes inmunocompetentes las manifestaciones cutneas de la coccidioidomicosis se clasifican en lesiones especficas (resultado de la diseminacin a la piel o, con mucha menor
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frecuencia, resultado de una infeccin cutnea primaria) y lesiones reactivas (sin organismos viables, como eritema nodoso, exantema generalizado, eritema multiforme, sndrome de Sweet y dermatitis granulomatosa intersticial reactiva). En las formas diseminadas las lesiones se presentan principalmente como ppulas, ndulos, placas verrugosas (con frecuente afectacin del surco nasolabial), abscesos, pstulas y tractos fistulosos. Las lesiones pueden ser solitarias o mltiples, y pueden ulcerarse (112-115). El diagnstico se establece por el hallazgo del hongo en las muestras clnicas (esfrulas de pared gruesa que contienen mltiples endosporas) y el aislamiento en cultivo, junto con los estudios serolgicos (3). El tratamiento se realizar con anfotericina B o con fluconazol en funcin de la gravedad de la enfermedad (116). la blastomicosis es una micosis sistmica producida por Blastomyces dermatitidis en la que se afectan principalmente y por este orden los pulmones, la piel, huesos y el aparato genitourinario (117). Es poco frecuente en los pacientes con infeccin por el VIH que hayan permanecido en zonas endmicas (de Amrica, frica y oriente Medio), presentndose en etapas tardas de la enfermedad, a menudo en forma de enfermedad diseminada con un curso agresivo y rpidamente fatal (118). dos tipos de lesiones cutneas pueden observarse: lesiones verrugosas de color gris o violceo en reas expuestas y que pueden confundirse con carcinoma de clulas escamosas; y lceras con un lecho de tejido de granulacin friable que sangra fcilmente. los dos tipos de lesiones pueden coexistir y suelen comenzar como lesiones ppulopustulosas pequeas. Pueden afectarse las mucosas. El diagnstico se realiza por la observacin del hongo en los tejidos y el cultivo. El tratamiento en los pacientes con infeccin por el VIH se debe realizar con anfotericina B seguida de itraconazol (119). 8. EsPoRotRIcosIs Sporothrix schenckii produce la esporotricosis, enfermedad que en las personas no inmunodeprimidas y en los pacientes infectados por el VIH con leve grado de inmunodepresin se presenta principalmente como una enfermedad localizada de la piel y de los ganglios linfticos regionales tras inoculacin por una herida producida por
algn objeto punzante contaminado (paja, heno, madera, plantas con pas como el rosal). la lesin es ppulo-nodular, de hasta 2-4 cm, lisa o verrugosa, a menudo ulcerada, pudiendo desarrollarse lesiones secundarias a lo largo de los canales linfticos (120). En los pacientes con infeccin por el VIH avanzada la esporotricosis puede manifestarse de forma diseminada, comenzando como una infeccin pulmonar asintomtica tras inhalacin del hongo, que se extiende hematgenamente a la piel y a diversas articulaciones, provocando lceras cutneas y ndulos subcutneos diseminados, con artritis y tenosinovitis multifocal, pudindose afectar incluso otros rganos como pulmones, meninges, cerebro, hgado o bazo (121-125). las biopsias cutneas y los cultivos establecen el diagnstico, junto con la serologa. En pacientes con infeccin por el VIH el tratamiento de eleccin es itraconazol, aunque algunos autores utilizan previamente anfotericina B, sobre todo en formas graves (120,126). 9. InfEccIn PoR PENICILLIuM MARNEFFEI Penicillium marneffei, hongo endmico en Tailandia y otras regiones del Sudeste de Asia, es la tercera infeccin oportunista ms frecuente (tras la tuberculosis y la criptococosis) en los pacientes con SIdA de este rea (127). En un hospital tailands se registraron 1.843 casos de penicillinosis diseminada en pacientes con infeccin por el VIH entre junio de 1990 y junio de 2004 (2). la media de linfocitos Cd4+ al diagnstico es de 64 clulas/mm3 (128). Suele producir una infeccin diseminada con fiebre, anemia, prdida de peso, lesiones cutneas, adenopatas, hepatoesplenomegalia y, con menos frecuencia, sntomas pulmonares. El 75% de los sujetos afectados presentan enfermedad de la piel, la cual se puede manifestar preferentemente como lesiones maculopapulares umbilicadas pequeas con o sin un poro central necrtico (que pueden confundirse con las lesiones del molluscum contagiosum o las lesiones de la criptococosis o de la histoplasmosis), y tambin como pstulas, lesiones acneiformes y foliculitis, lceras parecidas al ectima, ndulos subcutneos, abscesos, erupciones morbiliformes y lesiones mucosas (ppulas umbilicadas) en paladar y faringe (1,128-130). Tambin se han descrito lceras genitales de hasta tres centmetros de dimetro (131). las lesiones cutneas afectan
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principalmente a la cara, parte superior del tronco y extremidades. El diagnstico se establece por examen histolgico y cultivo de las lesiones. El tratamiento se debe hacer con anfotericina B seguida de itraconazol (132). 10. InfEccIn PoR PNEuMOCySTIS JIROvECII Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), actualmente clasificado como hongo, puede provocar enfermedad extrapulmonar en los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH sin profilaxis o con profilaxis con aerosoles de pentamidina (133). En este contexto puede producir lesiones cutneas, de presentacin variable, las ms comunes de los cuales son ppulas o ndulos rojizos friables encontrados en el conducto auditivo externo o en las fosas nasales. En el canal auditivo externo las lesiones pueden adoptar morfologa polipoide las cuales obstruyen y pueden protruir hacia el exterior. las lesiones se supone que aparecen tras diseminacin desde un foco pulmonar por va area a travs de la trompa de Eustaquio. Tambin se han observado pequeas ppulas translcidas parecidas al molusco contagioso, placas celulticas azuladas y abscesos asentados profundamente. Se ha observado tambin gangrena del pie tras embolizacin de capilares y arteriolas de los dedos en el curso de una pneumocistosis generalizada, as como lesiones ppulo-nodulares similares al sarcoma de Kaposi (134-139). 11. otRAs mIcosIs En pacientes infectados por el VIH se ha descrito enfermedad cutnea por Aspergillus bajo apsitos adhesivos cercanos al punto de insercin de un catter venoso central (140), o como parte de una infeccin diseminada en pacientes con neutropenia asociada (141). las lesiones, rosadas o del color de la piel, se asemejan a las del molluscum contagiosum (131). Se han descrito tambin lesiones similares a las del pioderma gangrenoso (1,142). Tambin los agentes de la mucormicosis pueden provocar enfermedad de la piel en estos pacientes, como ocurri en una serie donde cuatro de quince pacientes con SIdA y mucormicosis presentaron lesiones cutneas (143). Al igual que con Aspergillus, se ha
descrito la aparicin de mucormicosis cutnea en la zona de venopuncin fijada con apsito adhesivo en un paciente con infeccin por el VIH, la cual se manifest como una lcera de 8 por 7 cm, asintomtica, irregular, de bordes policclicos e hipertrficos, cubierta de una escara necrtica (144). Rara vez Fusarium puede provocar enfermedad diseminada en pacientes con SIdA. En estos pacientes pueden aparecer lesiones cutneas en forma de ppulas o ndulos (145). Puede provocar tambin onicomicosis en una forma similar a la onicomicosis blanca superficial por dermatofitos. Pseudoallescheria boydii puede provocar lesiones cutneas y subcutneas crnicas con formacin de trayectos fistulosos que drenan grnulos (micetoma fngico) o bien infecciones sistmicas (146). En pacientes con SIdA se han descrito formas diseminadas (147). En las formas diseminadas las lesiones cutneas se presentan como ndulos cutneos dolorosos (148). Scedosporium prolificans (inflatum) provoca onicomicosis e infeccin osteoarticular en inmunocompetentes. En pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos con SIdA, se han descrito formas diseminadas. En estas formas se describen lesiones cutneas en forma de erupcin papular donde las lesiones pueden llegar a necrosarse (149). Scopulariopsis brevicaulis puede provocar lesiones cutneas, enfermedad del cuero cabelludo y onicomicosis en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH, habindose descrito cambios destructivos graves de las uas de los pies en estos pacientes (6,53). Sporobolomyces puede provocar lesiones cutneas y enfermedad sistmica en pacientes con SIdA (150). Se han descrito lesiones cutneas en pierna y escroto por agentes de la feohifomicosis en los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH (151). Scytalidium provoca un cuadro clnico similar a las tias de las uas, manos y pies producidas por los dermatofitos (152). Cladosporium cladosporoides puede provocar un ndulo pustuloso violceo en la zona de inoculacin del toxoide tetnico empleado como test cutneo (153). En latinoamrica, Paracoccidioides brasiliensis puede provocar enfermedad cutnea y de la mucosa oral en pacientes con SIdA (154).
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Captulo 10
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Captulo 11
captulo 11 inFecciOneS pOR PNEUMOCYSTIS JIROVECII en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

Luis Fernando Lpez Corts
1. PERsPEctIVA HIstRIcA Pneumocystis fue identificado por primera vez en 1909 por el mdico brasileo Carlos Chagas en un modelo de tripanosomiasis en cobayas, creyendo que haba descubierto una nueva especie de tripanosoma. En 1910, Antonio Carini, de origen italiano y director del Instituto Pasteur en Sao Paulo, realiz una observacin similar en pulmones de ratas infectadas, pensando igualmente que se trataba de un tripanosoma. En 1912, el matrimonio delano, en el Intituto Pasteur, lo identificaron como un gnero diferente al que denominaron Pneumocystis carinii por su tropismo pulmonar y en honor al dr. A. Carini. En 1938, Ammich y Benecke identificaron un tipo de neumona de etiologa desconocida que tpicamente afectaba a lactantes malnutridos y prematuros que denominaron neumona intersticial de clulas plasmticas. Esta neumona alcanz proporciones epidmicas en Europa central durante la 2 guerra Mundial y los aos siguientes; en 1942 se relacion a P. carinii con esta enfermedad pero no fue hasta 1953 cuando tres investigadores checos Vank, Jrovec y lukes identificaron a Pneumocystis como el agente etiolgico de esta neumona. En 1958 se descubri la actividad de la pentamidina frente a P. carinii y junto con la mejora de las condiciones sociales, permitieron reducir su mor-
talidad. Posteriormente, continuaron observndose casos espordicos en Europa y EE.UU. en nios y adultos inmunodeprimidos y en 1975 se descubri la eficacia de la combinacin de trimetoprim/sulfametoxazol sobre este microorganismo. El incremento del uso de pentamidina en nueva York en 1981 para el tratamiento de neumonas por P. carinii en pacientes sin causa reconocida de inmunodepresin alert a los Centers for Disease Control y constituy la primera evidencia de la epidemia de SIdA. desde entonces la infeccin por Pneumocystis gener un inters especial por constituir una de las infecciones oportunistas ms frecuentes en pacientes con infeccin por el VIH aunque su incidencia no se limita exclusivamente a esta poblacin sino que tambin afecta a pacientes con inmunodepresin celular de cualquier etiologa e, incluso, a pacientes sin causas aparentes de inmunodepresin (1). 2. AGEntE PAtGEno Desde su descubrimiento hasta finales de los 80, se pensaba que Pneumocystis era un protozoo en base a: 1) su similitud morfolgica con otros protozoos y la patologa que produce, 2) ausencia de algunas caractersticas fenotpicas tpicas de los hongos, 3) ineficacia de los frmacos antifngicos y 4) actividad de frmacos, como la
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pentamidina, usados habitualmente para el tratamiento de infecciones por protozoos. la imposibilidad de desarrollar cultivos in vitro ha sido la principal dificultad en el avance del conocimiento sobre este patgeno. Se ha descrito un sistema de cultivo para Pneumocystis que se ha utilizado para estudiar su metabolismo y susceptibilidad a antimicrobianos pero con dificultades para reproducirlo y mantenerlo; sin embargo, algunos modelos animales y los avances en la tecnologa molecular han permitido progresos importantes. los anlisis de ARnr han demostrado que Pneumocystis es un hongo unicelular, aunque raro dado que carece de ergosterol en su pared (2,3). Asimismo, se han observado importantes diferencias genmicas y antignicas entre las distintas especies que afectan a humanos y a otros mamferos, adems de una alta especificidad de cada especie para un husped determinado, de forma que no se producen infecciones cruzadas entre distintas especies de mamferos (4-7). En 2001 se lleg a un consenso sobre la nomenclatura del gnero Pneumocystis, asignndole el nombre de P. jirovecii a la especie que afecta a humanos, dejando el nombre de P. carinii para una de las dos especies que afectan a las ratas (8,9). Mediante microscopa ptica y electrnica se pueden observar dos ciclos vitales de Pneumocystis en los pulmones infectados o en cultivos a corto plazo: trofozotos o forma trfica asexual que se multiplican mediante fisin binaria y una fase sexual en la que las formas trficas haploides se conjugan para formar un cigoto diploide que se transforma en un esporocito o prequiste que posteriormente pasa a quiste con ocho cuerpos intraqusticos o esporas que, cuando se liberan se transforman es trofozotos. Ambas formas pueden observarse durante los episodios de neumona pero con predominio de los trofozotos sobre los quistes. Su genoma est compuesto por alrededor de ocho millones de pares de bases de Adn organizados en 15 cromosomas lineales. la pared celular est compuesta por carbohidratos (glucano), protenas estructurales, polmeros complejos de carbohidratos (quitina) y protenas accesorias. Entre los componentes antignicos de superficie, los ms importantes son la glicoprotena A (gpA) y la glicoprotena principal de superficie -major surface glycoprotein (MSg)- que juegan un papel importante
en la adhesin del microorganismo al epitelio pulmonar y en la evasin de las defensas del husped (10). 3. EPIDEmIoloGA Aunque en estudios iniciales se identificaron cidos nuclicos de Pneumocystis en manzanos y aguas estancadas, no se conoce si tiene un nicho ecolgico fuera de los mamferos. los estudios seroepidemiolgicos han demostrado que la mayora de los nios sanos se han expuesto a Pneumocystis, siendo probable que la infeccin primaria sea subclnica. Posiblemente los lactantes y nios sean el husped natural de P. jirovecii, colonizndose desde los primeros meses de vida y con una elevada tasa de seroconversin durante los primeros aos de vida. En un estudio realizado en Chile, se demostr la presencia de Adn de P. jirovecii en el 32% de lavados nasofarngeos de nios sanos y una tasa de seroconversin del 85% a los veinte meses de edad en ausencia de sntomas (11). En el sur de Espaa, la seroprevalencia en nios sanos de tres poblaciones rurales fue del 73% (52% en nios de seis aos, 66% en nios de diez aos y 80% en los de trece aos) (12) y la tasa de portadores orofarngeos asintomticos fue del 20% en adultos sanos sin contacto con el medio hospitalario (13). los estudios en modelos animales han demostrado que Pneumocystis es transmisible por va area aunque se desconoce la forma infectiva del microorganismo (9). Existen datos que apoyan una larga permanencia de Pneumocystis en la flora comensal del husped y de su reactivacin en caso de deterioro inmunolgico. la infeccin subclnica por Pneumocystis se ha detectado en pacientes con infeccin por el VIH mediante reaccin en cadena de la polimerasa meses antes de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, los estudios ms recientes apoyan una transmisin area de persona a persona, con exposiciones reiteradas de la poblacin a lo largo de la vida e infecciones transitorias. En este sentido, se ha observado la presencia de diferentes genotipos de Pneumocystis en distintos episodios de neumona en el mismo paciente y brotes epidmicos de neumona por Pneumocystis en orfanatos, hospitales y pacientes inmunodeprimidos con contacto prolongado entre ellos (14-17). la aparicin de la epidemia de VIH/SIdA multiplic la incidencia de neumona por P. jirovecii, sien-
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Grfica 1. Casos de SIdA y neumonas por P. jirovecii en Espaa.

7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 neumonas por P. jirovecii % sobre casos de SIdA
do la principal infeccin oportunista en estos pacientes en los pases occidentales. Como ejemplo, desde el comienzo de la epidemia hasta 1993 se registraron 61.375 casos con eventos oportunistas definitorios de SIdA en EE.UU.; de ellos, 20.519 (33%) correspondieron a neumonas por Pneumocystis (18). En Espaa, representa la segunda causa indicadora de SIdA tras la tuberculosis (grfica 1). 4. PAtoGEnIA la alteracin de la inmunidad celular es el factor predisponente ms importante para el desarrollo de pneumocistosis tanto en el hombre como en otros mamferos. Tras su inhalacin, Pneumocystis puede llegar a los alveolos y adherirse a las clulas alveolares de tipo I y, en menor medida, a las de tipo II, lo que potencia la proliferacin del microorganismo que permanece en todo momento de forma extracelular. los macrfagos alveolares fagocitan a Pneumocystis despus de unirse a ellos mediante varios receptores que se unen a la gpA y a la MSg del microorganismo. Adems de destruirlos en los lisosomas, los macrfagos liberan varias citocinas y quimiocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral, interleucina 1, interleucina 8, eicosanoides y MIP2). Estas actan reclutando linfocitos Cd4+, Cd8+, neutrfilos y macrfagos que facilitan la resolucin de la infeccin. A su vez, los linfocitos Cd4+ proliferan
en respuesta a los antgenos de Pneumocystis y liberan citocinas como interfern-g que acta incrementando la respuesta celular (10). Se ha observado que tanto en los pacientes con infeccin por el VIH como en los pacientes oncolgicos la funcin de los macrfagos alveolares es defectuosa, lo que implica un menor aclaramiento de microorganismos (19,20). Se requiere una respuesta inflamatoria eficaz para eliminar la infeccin por Pneumocystis pero esta respuesta inflamatoria tambin causa un dao alveolar y deterioro del intercambio de gases que puede provocar una insuficiencia respiratoria. De hecho, tanto la gravedad de la insuficiencia respiratoria como la mortalidad durante la neumona por Pneumocystis se han correlacionado ms con la intensidad y la extensin de la respuesta inflamatoria que con la carga fngica (21). Los cambios fisiolgicos consisten en hipoxemia, aumento del gradiente alveolo-arterial de oxgeno, reduccin de la capacidad de difusin (lo que sugiere un bloqueo alveolo-capilar) y alteraciones de la distensibilidad pulmonar, de la capacidad pulmonar total y de la capacidad vital. El cuadro resultante es una lesin pulmonar difusa similar a la que se observa en el sndrome de distress respiratorio del adulto. Estos cambios se deben no slo a los efectos de Pneumocystis sobre las clulas de tipo I sino tambin a la respuesta inflamatoria del husped, y a alteraciones del surfactante, con descenso de los fosfolpidos (sobre todo de
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la fosfatidilcolina) por inhibicin de la secrecin de fosfolpidos mediada por la MSg de Pneumocystis y cambios en sus proteinas (22,23). los Cd4+ tienen un papel crucial tanto en animales como en humanos, con un claro aumento del riesgo de desarrollar una neumona por Pneumocystis cuanto ms bajos son los recuentos de Cd4+ circulantes por debajo de 200 clulas/mm3, no slo en pacientes con infeccin por el VIH (24), sino tambin en pacientes receptores de trasplantes de rganos slidos y de mdula sea, colagenosis en tratamiento inmunosupresor, neoplasias, sobre todo hematolgicas con quimioterapia, en adultos con linfopenia Cd4+ idioptica y en personas por lo dems sanas con defectos funcionales de los linfocitos (25-27). debe tenerse en cuenta que los recuentos de Cd4+ son mucho mayores en los nios pequeos que en los adultos, por lo que este criterio debe interpretarse de forma diferente en esta poblacin. En la respuesta inmune adquirida frente a Pneumocystis intervienen tanto la inmunidad humoral como la celular. Se han descrito casos de neumona por Pneumocystis en pacientes y ratones con defectos de los linfocitos B (28) y se ha encontrado un efecto teraputico positivo en la administracin de suero hiperinmune y de anticuerpos monoclonales frente a MSg y a otros antgenos en modelos experimentales de pneumocistosis (29,31). los anticuerpos contribuyen a las defensas del husped contra Pneumocystis actuando como opsoninas. A diferencia de los estudios que emplean modelos animales, el anlisis de la funcin de los anticuerpos en el ser humano se ha complicado por la alta prevalencia de anticuerpos sricos contra Pneumocystis en la poblacin y por la falta de informacin acerca de qu eptopos antignicos son protectores. los estudios serolgicos de los pacientes con VIH han demostrado una diversidad de respuestas, que varan entre una disminucin de las concentraciones sricas de anticuerpos antes de un episodio de pneumocistosis hasta el desarrollo de una intensa respuesta de anticuerpos tras la recuperacin (32-36). Aunque existen escasos estudios sobre los anticuerpos en el lquido del lavado broncoalveolar, existen pruebas sobre una disminucin de las respuestas de anticuerpos en los pacientes con el VIH (37,38).
5. mAnIfEstAcIonEs clnIcAs la neumona por Pneumocystis con frecuencia es la primera infeccin oportunista sobre todo en pacientes con diagnstico tardo de infeccin por el VIH. Se caracteriza por una triada clsica de sntomas, de aparicin subaguda a lo largo de das o semanas, consistente en febrcula o fiebre alta, tos seca (productiva sobre un 30%, con expectoracin blanquecina) y disnea de esfuerzo progresiva. Este perfil cronolgico es caracterstico y ayuda a distinguirla de las neumonas bacterianas, de comienzo ms agudo. Asimismo, la presencia de disnea de reposo e insuficiencia respiratoria inclinan a pensar ms en una neumona por Pneumocystis que en una tuberculosis pulmonar en pacientes con infiltrados pulmonares bilaterales. la presencia de muguet es frecuente, as como la prdida de varios kilogramos de peso en las semanas previas. Es importante hacer notar que, aunque el paciente lleve asintomtico das o semanas cuando consulta, la evolucin posterior puede ser explosiva, con un rpido deterioro de la funcin respiratoria y necesidad de ventilacin mecnica. Todo paciente con disnea de esfuerzo significativa y, sobre todo, disnea en reposo, debe hospitalizarse inmediatamente. las tasas de mortalidad de la neumona por Pneumocystis son del 10 al 20% pero aumenta sustancialmente en caso de insuficiencia respiratoria que requiera ventilacin mecnica (39-42). los episodios que ocurren durante la gestacin tambin pueden estar asociados a mal pronstico tanto de la madre como del feto (43). A veces, puede aparecer dolor pleurtico brusco y disnea que pueden indicar la aparicin de un pneumotrax (44,45). la exploracin fsica durante un episodio de neumona puede no mostrar alteraciones o mostrar signos de insuficiencia respiratoria (taquipnea, cianosis central, taquicardia) y una auscultacin pulmonar discordante con la situacin clnica y/o la radiografa de trax, en la que a veces pueden escucharse algunos crepitantes, sobre todo en bases pulmonares. 5.1. Pneumocistosis extrapulmonar Previo a la epidemia de VIH/SIdA, la diseminacin extrapulmonar de Pneumocystis se consideraba muy
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infrecuente, con 16 casos publicados. Sin embargo, la comunicacin de casos de pneumocistosis extrapulmonar ha sido mucho ms frecuente desde entonces, aunque su incidencia exacta es difcil de precisar (las estimaciones han variado desde cifras insignificantes hasta el 3%) ya que el diagnstico se realiza mediante la demostracin histolgica de Pneumocystis en tejidos o fluidos extrapulmonares (46). Un estudio en dos hospitales, en Florida y Washington respectivamente, sobre 233 autopsias de pacientes con infeccin por el VIH durante los aos 1985-96 encontr evidencias de neumona por Pneumocystis en 56 de ellos (24%), con afectacin extrapulmonar en siete (13%) de estos pacientes (47). Mientras que en otros pacientes inmunodeprimidos la afectacin extrapulmonar frecuentemente es un hallazgo con nulas o escasas manifestaciones clnicas, en los pacientes con infeccin por el VIH se caracteriza por ser siempre sintomtica, no estar restringida a aquellos pacientes que utilizaban aerosoles de pentamidina como profilaxis, no asociarse con frecuencia a una neumona por Pneumocystis previa o concurrente y no tener diferencias en su frecuencia en funcin del factor de riesgo para la adquisicin del VIH (46). la pneumocistosis extrapulmonar se ha descrito sobre todo en los pacientes con inmunodepresin severa que no toman profilaxis sistmica, pudiendo afectar prcticamente a cualquier rgano (ganglios linfticos, bazo, hgado, mdula sea, aparato digestivo, conjuntiva, retina, piel, glndula tiroides, glndulas suprarrenales, riones, sistema nervioso central). las manifestaciones clnicas varan dependiendo del rgano afecto (masa tiroidea de crecimiento rpido o necrosis tiroidea con hipotiroidismo, pancitopenia debida a la necrosis de la mdula sea, lesiones retinianas de tipo algodonoso, lesiones polipoideas en el conducto auditivo externo, derrame pleural y ascitis, ulceras en tracto digestivo, perforaciones de instestino delgado, lesiones hipodensas en la TC en el bazo, el hgado, las glndulas suprarrenales o los riones, ndulos cutneos, meningorradiculitis o dficits neurolgicos focales) y van desde hallazgos casuales en la autopsia hasta una enfermedad multisistmica rpidamente progresiva (48-63).
6. ExPloRAcIonEs comPlEmEntARIAs y DIAGnstIco La radiografa de trax tpica muestra infiltrados intersticiales difusos bilaterales que se extienden desde las zonas perihiliares (figura 45) y que pueden hacerse confluentes hasta asimilarse a un distress respiratorio del adulto. las manifestaciones atpicas varan desde radiografas normales hasta infiltrados unilaterales, ndulos, cavidades, neumatoceles, presencia de adenopatas y derrames aunque estos ltimos son extraordinariamente raros (64-66). la TC de alta resolucin puede ser til en pacientes en fases iniciales de la neumona que presentan radiografas normales o dudosas as como en caracterizar con detalle la extensin y las posibles complicaciones (67,68). las pruebas analticas pueden estar alteradas de forma inespecfica en funcin de la situacin del paciente. las concentraciones sricas de la enzima lctico deshidrogenasa (ldH) suelen estar elevadas durante la neumona por Pneumocystis, reflejando la lesin pulmonar, y disminuyen con el tratamiento eficaz. Sin embargo, su utilidad es limitada ya que pueden producirse elevaciones en otras enfermedades y sus niveles no se han correlacionado con el pronstico (69). S es caracterstica la hipoxemia; su intensidad y la diferencia alveolo-arterial de oxgeno se utilizan en la evaluacin inicial y para monitorizar la evolucin, siendo predictoras del pronstico (70,71). la neumona por Pneumocystis debe incluirse en el diagnstico diferencial en todo paciente con infeccin por el VIH con clnica y radiologa de trax compatible, sobre todo en presencia de un recuento de Cd4 < 200 clulas/mm3 en sangre perifrica. En muchas ocasiones este dato puede no estar disponible, sobre todo en pacientes con diagnstico de infeccin por el VIH no conocido o sin seguimiento regular. En estas situaciones, un hemograma sin leucocitosis y con un recuento de linfocitos < 1.000 clulas/mm3 se corresponde con una probabilidad > 95% con unos Cd4+ < 200 clulas/mm3. los intentos de realizar el diagnstico mediante deteccin de antgenos de P. jirovecii en suero por diversas tcnicas han resultado infructuosos hasta el mo-
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mento. los mtodos serolgicos tampoco han resultado tiles dada la alta prevalencia de anticuerpos en la poblacin general. En cualquier caso, la confirmacin del diagnstico requiere la visualizacin del microorganismo en muestras respiratorias o extrapulmonares (en el caso de afectacin extrapulmonar) mediante tinciones especficas como azul de toluidina, Giemsa o mediante inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales frente a glicoproteinas de la pared de los quistes y trofozotos; esta ltima tcnica aumenta la sensibilidad notablemente y es muy especfica (72,73). Sin embargo, la obtencin de muestras es un componente esencial en el diagnstico de la neumona por Pneumocystis. En general, cuanto ms invasivo sea el procedimiento mejor ser el rendimiento diagnstico. La mayor sensibilidad (> 90-95%) y especifidad la tiene el lavado broncoalveolar (lBA) que puede considerarse como la tcnica gold standard del diagnstico (74,75), aunque el tratamiento emprico previo y la quimioprofilaxis (sobre todo con pentamidina en aerosol) puede hacer disminuir su rendimiento (76,77). El rendimiento diagnstico del lBA puede aumentarse si se toman muestras de mltiples lbulos o si el procedimiento se dirige hacia los lugares con mayor afectacin (78). Sin embargo, la obtencin de lBA requiere la realizacin de una fibrobroncoscopia que en situacin de insuficiencia respiratoria grave puede no ser viable. El esputo inducido mediante la inhalacin de aerosoles de suero salino hipertnico tiene un rendimiento entre el 50% y el 90% segn el nivel de inters y de experiencia para realizar el procedimiento (79), aunque en algunos centros se ha abandonado por el riesgo de exposicin del personal a una posible tuberculosis que pudiera tener el paciente. Finalmente el esputo expectorado est considerado como la tcnica de menor rendimiento aunque en algn estudio su rendimiento fue similar al esputo inducido (80) sobre todo si el paciente expectora espontaneamente. Excepcionalmente habra que recurrir a una biopsia transbronquial (su rendimiento es similar al lBA para el diagnstico de neumona por Pneumocystis), a una biopsia abierta o mediante toracoscopia a menos que el diagnstico no sea de certeza o se sospeche algn otro patgeno asociado. En el caso de aislamiento de citomegalovirus concomitante en el lBA, los estudios
publicados sugieren que CMV no contribuye directamente a la enfermedad pulmonar de la mayora de los pacientes y que su presencia no requiere tratamiento especfico (81-85). Se ha comparado el anlisis mediante PCR de las muestras procedentes de enjuagues orofarngeos frente a la microscopa convencional del esputo inducido o de muestras de lavado broncoalveolar (lBA) con unos resultados prometedores, aunque se necesitan estudios adicionales antes de recomendarlo como una tcnica de aplicacin clnica rutinaria (86,87). 7. tRAtAmIEnto En pacientes con infeccin por el VIH, la presencia de una neumona por Pneumocystis sin tratamiento conlleva invariablemente a la insuficiencia respiratoria y la muerte. El grado de insuficiencia respiratoria, la precocidad del tratamiento y el uso de esteroides en los casos graves se correlacionan con la mortalidad. la combinacin de trimetoprim-sulfametoxazol (TMPSMX) es el frmaco de eleccin para todas las formas de pneumocistosis, administrada por va oral o intravenosa a una dosis de 15-20 mg/kg/da (TMP) y 75-100 mg/kg/da (SMX) en tres o cuatro dosis (88-90). Si no existe deterioro hemodinmico, trastornos en la deglucin o digestivos, las concentraciones que se alcanzan con la formulacin oral son similares a las iv. por lo que, fuera de las situaciones sealadas, la administracin iv. no tiene ventajas adicionales (91,92). dado que la eliminacin de estos frmacos es fundamentalmente renal, hay que ajustar su dosificacin en casos de aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min disminuyendo la dosificacin a la mitad; no se recomienda su uso si el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min. Al igual que con todos los frmacos anti-Pneumocystis, el tratamiento debe mantenerse durante 21 das aunque no existen estudios que comparen duraciones ms cortas en pacientes con infeccin por el VIH. En pacientes sin infeccin por el VIH se recomiendan dos semanas de tratamiento, justificndose la mayor duracin en pacientes con VIH por una mayor carga microbiana. Estos pacientes suelen tener una mayor incidencia de efectos adversos que los no infectados por el VIH con esta com-
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tabla 1. Frmacos usados en el tratamiento de la neumona por P. jirovecii en pacientes con infeccin por el VIH. frmaco TMP-SMX Pentamidina Atovaquona Trimetrexato TMP-dapsona Primaquina-clindamicina Dosis TMP: 15-20 mg/kg/da + SMX: 75-100 mg/kg/da iv o po, en 3 4 dosis. 4 mg/kg/da, iv 750 mg/12 horas, po 45 mg/m2/da, iv + folinato clcico: 20 mg/m2 po TMP: 15-20 mg/kg/da, po, en 3 4 dosis. dapsona: 100 mg/da, po Primaquina: 15-30 mg/da, po Clindamicina: 600 mg iv/6 horas 300-450 mg/6 horas, po Principales efectos adversos Exantema, fiebre, neutropenia, hiperpotasemia, elevacin de transaminasas. nefrotoxicidad, hipotensin, hipoglucemia, hiperpotasemia, pancreatitis, arritmias, elevacin de transaminasas Exantema, fiebre, elevacin de transaminasas Exantema, neutropenia, hiperpotasemia, plaquetopenia, elevacin de transaminasas Exantema, fiebre, trastornos digestivos, anemia hemoltica si dficit de G6PD Exantema, fiebre, diarrea, anemia hemoltica si dficit de G6PD
TMP: Trimetoprim. SMX: Sulfametoxazol. iv: intravenoso; po: oral.
binacin; los ms frecuentes son: vmitos, que pueden mejorar con reduccin de la dosis, erupciones cutneas, fiebre y citopenias. Tambin se han descrito hepatitis, pancreatitis, nefritis, hiperpotasemia, acidosis metablica, sntomas del sistema nervioso central y una reaccin anafilactoide. Aunque las guas norteamericanas de consenso de varias sociedades cientficas no recomiendan el uso concomitante de cido folnico junto con TMPSMX durante la fase aguda para prevenir complicaciones hematolgicas (90), tan slo existe un ensayo clnico publicado sobre este aspecto. En l se observ una menor incidencia de neutropenia pero una mayor tasa de fracasos teraputicos y muertes (93). Sin embargo, este estudio est basado en muy escasos pacientes con fracaso teraputico (7/92) y no tiene potencia estadstica para tal afirmacin. Posteriormente, se han comunicado dos casos anecdticos en este sentido (94,95). Por otro lado, los modelos experimentales no demuestran un efecto adverso del cido folnico junto con TMP-SMX en la prevencin ni el tratamiento de la neumona por Pneumocystis (96), por lo que es un tema sobre el que no hay evidencia para realizar recomendaciones concretas. la pentamidina (4 mg/kg/da) por va iv. puede ser tan eficaz como el TMP-SMX (97-99), siendo sus
principales efectos adversos la nefrotoxicidad y, raramente, hipotensin, hipoglucemia, arritmias cardacas, pancreatitis, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, neutropenia, alteraciones hepticas y broncoespasmo. otros regmenes teraputicos alternativos por va oral se detallan en la tabla 1, pudiendo ser empleados en pacientes con intolerancia a estos frmacos con una eficacia similar a TMP-SMX en casos no graves (100-103). Independientemente de los frmacos utilizados, puede empeorar la hipoxemia y aparecer insuficiencia respiratoria grave durante los primeros das de tratamiento probablemente por aumento de la reaccin inflamatoria causada por la lisis de microorganismos. Varios estudios han demostrado el beneficio en la funcin respiratoria y una mayor supervivencia en aquellos pacientes con neumona por Pneumocystis moderada a severa, definida como una PO2 arterial < 70 mm Hg o una diferencia alveolo-arterial de o2 > 35 mm Hg, a los que se les administran corticoides (prednisona 40 mg/12 h durante los primeros cinco das, 40 mg/24 h durante los das 6 a 10 y 20 mg/da posteriormente con reduccin progresiva y retirada de stos al finalizar el tratamiento; si se utiliza prednisolona por va
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parenteral, las dosis correspondientes son el 75% de las comentadas) durante las primeras 72 horas del tratamiento. Ms all de este periodo no est demostrada su eficacia aunque se suelen administrar en casos de enfermedad grave (104-110). A mediados de la dcada de los 80 la mortalidad en casos de neumona por Pneumocystis con insuficiencia respiratoria poda ser tan alta como el 80-90% y se desaconsejaban medidas agresivas como la ventilacin mecnica (111); sin embargo, las mejoras en el diagnstico y manejo de la neumona por Pneumocystis grave han reducido la mortalidad al 40-50%, y la posibilidad de recuperacin inmunolgica y ausencia de infecciones oportunistas posteriores hacen aconsejable la realizacin de medidas agresivas al igual que en otras poblaciones de pacientes (112-115). El fracaso del tratamiento, definido como la no mejora clnica o gasomtrica tras cuatro a ocho das de tratamiento atribuible a falta de eficacia de los frmacos empleados se ha observado hasta en un 10% de los pacientes. Se han descrito mutaciones en el gen de la dihidropteroato sintetasa de Pneumocystis, mediante PCR, asociadas a resistencia a sulfamidas, fracaso de tratamiento con TMP-SMX y un peor pronstico en cuatro de cinco estudios (116-120). Estas mutaciones parecen ser ms frecuentes en pacientes tratados previamente con sulfamidas como profilaxis; el uso previo de TMP-SMX como profilaxis, sin embargo, no implica la falta de respuesta a dosis plenas de este frmaco pero si tras cuatro a ocho das de tratamiento se considera que existe fracaso teraputico, lo razonable es cambiar a otro rgimen. Todo lo anterior es aplicable a la mujer gestante con infeccin por el VIH en la que se diagnstica una neumona por Pneumocystis, siendo el tratamiento de eleccin el TMP-SMX. las tasas de abortos y partos prematuros son elevadas en esta situacin (90). 8. PRofIlAxIs la neumona por Pneumocystis en pacientes con infeccin por el VIH suele aparecer cuando la cifra de linfocitos Cd4+ es inferior a 200 clulas/mm3, siendo
su incidencia mayor cuanto mayor es el deterioro inmunolgico (121,122). Por tanto, este es el lmite por debajo del cual se aconseja el inicio de quimioprofilaxis primaria. los pacientes que se recuperan de una pneumocistosis presentan riesgo de desarrollar episodios recurrentes de la enfermedad en la medida en que persiste la inmunodepresin severa, siendo necesario mantener una quimioprofilaxis secundaria hasta que el recuento de Cd4+ se mantenga por encima de 200 clulas/mm3 durante al menos tres meses (123-129). Es ms frecuente que los episodios recurrentes producidos antes de seis meses del primer episodio sean recidivas, mientras que aquellos que aparecen ms de seis meses despus representan con ms probabilidad un nuevo episodio infeccioso (130). la combinacin de TMP-SMX se considera la de eleccin por su eficacia, comodidad y relacin coste/beneficio. Los primeros estudios se llevaron a cabo con dosis diarias de TMP-SMX de 160/800 mg al da, pero posteriormente se ha demostrado que la tolerancia es mejor y la eficacia similar con la misma dosis administrada tres das por semana 80/400 mg una vez al da (131-133). Si se presentan reacciones de hipersensibilidad debe intentarse la desensibilizacin antes de prescribir un frmaco alternativo, dada su menor eficacia y/o tolerancia y que este procedimiento permite la continuacin del frmaco en ms de la mitad de los pacientes. En las tablas 2 y 3 se indican una de las pautas recomendadas y el protocolo de desensibilizacin a cotrimoxazol (134-137). la pentamidina en aerosol se utiliz como el frmaco de segunda eleccin; este aerosol debe administrarse con un equipo especial (Respigard II o Fisoneb). Es menos eficaz que el TMP-SMX oral y no protege frente a formas extrapulmonares u otras infecciones como toxoplasmosis. Entre sus inconvenientes destacan el broncospasmo y el sabor metlico. Adems puede ocasionar problemas en el entorno sanitario como irritabilidad de la va area y riesgo de diseminacin de tuberculosis por lo que el aerosol se debe de administrar en un local aislado y bien ventilado. Por todas estas razones, se ha dejado de utilizar en la mayora de los centros. Son alternativas vlidas, pero menos estudiadas, la pentamidina iv. mensual, la dapsona, dapsona/pirimetamina y atovaquona (138-142).
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tabla 2. Pautas recomendadas para la profilaxis de la neumonia por P. jirovecii en pacientes con infeccin por el VIH. frmaco TMP-SMX* Pentamidina dapsona Atovaquona dapsona-pirimetamina Pentamidina en aerosol Dosis 160-800 mg/da 80-400 mg/da 160-800 mg 3 das por semana, po 4 mg/kg/mes, iv 100 mg/da, po 750 mg/12 horas 1.500 mg/24 horas, po. dapsona 50 mg/da, po + Pirimetamina 50 mg/semana, po + c. folnico 15 mg/semana, po 300 mg en 6 ml de agua destilada/mes
*:TMP-SMX tambin es eficaz como profilaxis frente a la toxoplasmosis cerebral.
otro mtodo para prevenir la pneumocistosis sera estimular la respuesta inmunitaria del husped. Hasta ahora el mejor mtodo conocido es la mejora inmunolgica que se produce con el tratamiento antirretroviral. Se ha observado que la inmunizacin con MSg de Pneumocystis produce una respuesta inmunitaria en ratas que protege frente a la infeccin pero hasta ahora su posible aplicacin en humanos est lejos de ser una realidad (143-145). El aislamiento de los pacientes con Pneumocystis del contacto directo con otros huspedes inmunodeprimidos como medida preventiva se ha re-
comendado por el Hospital Infection Control Practice Advisory Committee de los CdC (146), pero no por otras sociedades cientficas. Los resultados contradictorios de los estudios sobre la presencia de Pneumocystis en trabajadores sanitarios y en otras personas sanas ilustran las dificultades a la hora de investigar la transmisin de esta infeccin. Adems, poco se conoce sobre el comportamiento del microorganismo en el medio ambiente, aunque un estudio reciente sugiere que Pneumocystis es sensible a los agentes antispticos habituales (147).
tabla 3. Protocolo de gluckstein et al. (136) de desensibilizacin a cotrimoxazol. Proceso de administracin (izquierda). Tcnica de elaboracin de las tomas en orden inverso a la administracin (derecha)
Hora 5 >> Comprimido Hora 4 >> Jeringa 5
800/160 mg 200/40 mg 5 mL ] Solucin peditrica Cotrimoxazol (200/40 mg/5 ml)
Hora 3 >> Jeringa 4 Hora 2 >> Jeringa 3 Hora 1 >> Jeringa 2 Hora 0 >> Jeringa 1
20/4 mg 2/0,4 mg 0,2/0,04 mg 0,02/0,004 mg
5ml << 1 ml sol. peditrica + 9 ml API (20/4 mg/5 ml) 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (2/0,4 mg/5 ml) 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (0,2/0,04 mg/5 ml) 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (0,02/0,004 mg/5 ml)
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captulo 12 GUA pRcTicA de AnTiFnGicOS

Jos Mensa Pueyo y Jos Antonio Martnez
1. IntRoDuccIn Actualmente se dispone de cinco familias de antifngicos tiles para el tratamiento de infecciones fngicas sistmicas. Se trata de los polienos, los azoles, las equinocandinas, las alilaminas y la flucitosina. En el presente captulo se describen los principales componentes de cada grupo de acuerdo con el siguiente esquema: en primer lugar se comentan los aspectos comunes a los miembros de cada familia, como son el mecanismo de accin, los mecanismos de resistencia, el parmetro farmacodinmico que se correlaciona con la eficacia y el efecto de las posibles asociaciones de los distintos antifngicos. A continuacin se exponen las caractersticas de los principales miembros de la familia incluyendo el espectro de actividad antifngica, los parmetros farmacocinticos, la dosis habitual y en caso de fracaso renal o heptico y por ltimo se mencionan los efectos secundarios y las posibles interacciones con otros frmacos.
ma solo se emplea por va tpica y no se describe en este captulo. Estructuralmente los polienos son macrlidos con una configuracin anfiptica; es decir, con una porcin de la molcula polar y por tanto hidroflica y otra apolar, hidrofbica. En presencia de agua las molculas de anfotericina B tienden a agruparse en oligmeros de 6-8 molculas, con la porcin hidroflica dirigida hacia el centro, formando un cilindro de unos 7-10 angstroms de radio. Con esta disposicin espacial se insertan en la membrana citoplasmtica del hongo, aprovechando la afinidad de la superficie externa, hidrofbica, por las molculas de ergosterol. El resultado es la formacin de poros acuosos por los que el hongo pierde K+ y otros iones mono y divalentes e incorpora H+, con la consiguiente desaparicin del gradiente de pH y del potencial elctrico de membrana (1). la membrana del citoplasma de los hongos contiene ergosterol en lugar del colesterol presente en las clulas del hombre. Si bien la afinidad de anfotericina por el colesterol es sensiblemente menor que la que muestra por el ergosterol, explica parte de los efectos txicos de estos compuestos. El desarrollo de resistencia en hongos previamente sensibles es muy raro, excepto en C. lusitaniae, y se asocia a mutaciones que originan la sustitucin del
2. PolIEnos la familia de los polienos incluye a la anfotericina B con sus diferentes formulaciones y la nistatina. Esta lti-
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ergosterol por otros esteroles (episterol, fecosterol) o a cambios fenotpicos de naturaleza desconocida. la asociacin con un azol o con terbinafina suele ser indiferente. Sin embargo, si la administracin del azol o la terbinafina precede en varias horas a la administracin de anfotericina el resultado puede ser el antagonismo de la actividad de sta como consecuencia de la disminucin del contenido de ergosterol de la membrana. las asociaciones de anfotericina con una equinocandina o con 5-flucitosina son sinrgicas o indiferentes pero no antagnicas (2,3). los polienos tienen una actividad fungicida directamente proporcional a su concentracin en el medio y un efecto post-antifngico prolongado (4,5). Con anfotericina B desoxicolato se alcanza la actividad mxima a partir de una concentracin 2-4 veces superior a la CMI (6,7), en tanto que con la formulacin liposomal, menos activa, se requieren valores 40 veces mayores que la CMI. la anfotericina B es relativamente insoluble en agua. Actualmente en Espaa disponemos de tres formulaciones para administracin intravenosa (anfotericina B desoxicolato, Abelcet y Ambisome), que se diferencian considerablemente en el comportamiento farmacocintico y en el ndice teraputico y se describen a continuacin. 2.1. Anfotericina B desoxicolato la anfotericina B combinada con desoxicolato (sal biliar) cuando se reconstituye con suero glucosado o agua forma una dispersin micelar apta para su administracin intravenosa. Precipita con suero fisiolgico y con cualquier solucin que contenga electrolitos (debe evitarse la mezcla con otros frmacos); antes de heparinizar una va en la que haya restos de anfotericina B debe infundirse suero glucosado para limpiarla (riesgo de precipitacin con na). 2.1.1. Espectro El espectro de accin abarca a hongos levaduriformes como especies de Candida incluyendo C. albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis. C. krusei y C. glabarata son
menos sensibles y C. lusitaniae y C. guillermondii pueden ser resistentes. otros hongos levaduriformes sensibles son Cryptococcus neoformans y Rhodotorula y en menor grado Trichosporon spp. y Malassezia furfur. Entre los hongos filamentosos sensibles a anfotericina destacan Aspergillus (excepto A. terreus y algunas cepas de A. flavus), algunos agentes de la feohifomicosis (Curvularia, Bipolaris, Exserohilum, Alternaria), zigomicetos, Sporothrix schenckii y agentes de las micosis endmicas, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis. Son resistentes o escasamente sensibles Pseudallescheria boydii y otros agentes del micetoma (Madurella mycetomatis, Leptosphaeria, Acremonium), Fusarium, Paecilomyces lilacinus, Scopulariopsis, Scedosporium prolificans, agentes de la cromoblastomicosis (Cladosporium carrionii, Phialophora verrucosa) y los dermatofitos. No se han establecido puntos de corte que se relacionen con la eficacia in vivo. Sin embargo, la probabilidad de fracaso es alta cuando la CMI es de 1 mg/l y a partir de una CMI de 2 mg/l el hongo debe considerarse resistente. Anfotericina es asimismo activa frente a Leishmania, Plasmodium falciparum, Naegleria fowleri y Prototheca. 2.1.2. Dosis y parmetros farmacocinticos (8,9) Se emplea a dosis de 0,3 1,5 mg/kg (de peso corporal ideal)/da, iv. la dosis diaria se diluye en 500 ml de suero glucosado al 5% y se administra en cuatro horas (concentracin final recomendada de 0,1 mg/mL, aunque puede aumentarse hasta 0,25 mg/ml si la eventual sobrecarga de lquidos constituye un problema). la administracin en perfusin continua, durante 24 horas, se tolera mejor, es menos nefrotxica y mantiene la misma eficacia clnica (10). Si durante la infusin aparecen fiebre, escalofros u otros efectos secundarios, en las dosis siguientes puede administrarse paracetamol o meperidina, media hora antes de la infusin. Si el paciente no recibe tratamiento con corticoides pueden aadirse 25-50 mg de hidrocortisona, a ser posible, solo durante los primeros 3-5 das. ninguna de estas medidas es totalmente eficaz. En caso de que deba emplearse una va perifrica puede aadirse 1.000 UI de heparina al frasco de infusin, para disminuir la incidencia de flebitis.
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Por va intratecal, intracisternal o intraventricular (reservorio de omaya) pueden emplearse dosis de 0,2 0,5 mg/48 72 horas; intraarticular 5 15 mg; irrigacin vesical 50 mg/l/8 horas (instilar a travs de una sonda y mantenerla cerrada durante 30 min); intravtrea 0,01 mg/0,1ml; intraperitoneal 25 mg/48 horas; inahalada 10 mg/12 horas diluidos en 5 ml de agua estril (utilizada en pautas de profilaxis de la aspergilosis pulmonar). concentracin mxima/valle: 1,5-2/0,2-0,5 mg/l con 50 mg iv. dosis superiores a 50 mg/da, en el adulto, no aumentan la concentracin plasmtica, pero cierta evidencia clnica sugiere que dosis de 1-1,5 mg/kg/da pueden ser ms eficaces en el tratamiento de micosis invasoras causadas por hongos moderadamente sensibles (Candida glabrata, C. krusei, Aspergillus, zigomicetos). Vida media: 24 horas. Area bajo la curva: 14 mg x h/l con 50 mg iv. fijacin proteica: 95 % (unin a lipoprotenas de baja densidad). Volumen de distribucin: 4 l/kg. pKa: 5,5-10. metabolismo: degradacin en los tejidos. no se conocen metabolitos. Eliminacin: renal, < 10% de la dosis diaria; biliar 15%. Concentracin en el lquido cefalorraquideo inferior al 5% de la concentracin srica. Sin embargo, es eficaz para el tratamiento de la meningitis por Cryptococcus spp. 2.1.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis y dilisis peritoneal: se elimina menos del 5%. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: probablemente segura. Se acumula en la placenta y pasa a la sangre fetal, donde pueden persistir concentraciones activas hasta un mes despus de interrumpido el tratamiento. Puede causar insuficiencia renal transitoria en el feto. Su empleo debe limitarse a situaciones de necesidad estricta. lactancia: contraindicada. 2.1.4. Efectos secundarios (11-15)
citocinas (TnF alfa, Il-1, Il-8, MIP-1beta) producido por la unin de anfotericina B con los receptores TlR-2 de clulas mononucleares (16). la infusin rpida (< 1 hora) puede causar hipotensin, bradicardia sinusal y, en pacientes con insuficencia renal, hipercaliemia en relacin con la liberacin de potasio de los hematies. no es raro el desarrollo de tromboflebitis, especialmente si la administracin se hace a travs de una va perifrica. Toxicidad renal debida a vasoconstriccin de la arteriola aferente, con disminucin del flujo y del filtrado glomerular, y a dao tubular. Elevacin de la creatinina (25-50% de los pacientes tratados con dosis totales > 0,5 g), hipocaliemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal y raramente nefrocalcinosis. El aporte suplementario de 70 150 mEq de Na diarios (0,5-1 L de suero fisiolgico antes de la administracin de la anfotericina), puede disminuir la nefrotoxicidad. la administracin de amiloride puede prevenir el desarrollo de hipocaliemia. Ante un aumento de creatinina superior a 2 mg/l, es necesario suprimir temporalmente la administracin de anfotericina. A partir de 7-10 das de tratamiento puede aparecer anemia normoctica normocrmica (mejora con la administracin de eritropoyetina). Raramente se producen reacciones alrgicas, disnea, hipoxemia, hipotermia, shock anafilctico, insuficiencia heptica aguda, fibrilacin ventricular, hipertensin arterial maligna, hipotensin o convulsiones. la administracin intratecal puede ocasionar meningitis, parestesias, dolor neurtico y mielopata. los pacientes que reciben tratamiento con anfotericina B desoxicolato, especialmente si se administran dosis superiores a 0,5 mg/kg/da, deben controlarse con mediciones de potasio, magnesio, bicarbonato y creatinina en sangre, dos veces por semana y determinacin semanal del hematocrito y la cifra de reticulocitos. 2.1.5. Interaccin con otros frmacos
durante la infusin, cerca del 50% de pacientes presenta fiebre, escalofros, nuseas, vmitos, cefalea y artro-mialgias; estas manifestaciones tienden a mejorar con la administracin repetida del frmaco. Probablemente se deben al estmulo de la produccin de diversas
la administracin de aminoglucsidos, ciclosporina, tacrolimus, AInEs, diurticos, contraste iodado, pentamidina, foscarnet, cidofovir, cisplatino o arabinsido de citosina, potencia la nefrotoxicidad de la an-
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fotericina. En los pacientes neutropnicos la administracin simultnea con transfusiones de granulocitos puede causar leucostasis pulmonar. 2.2. Anfotericina B complejo lipdico (Abelcet) Anfotericina B integrada en estructuras fosfolipdicas con forma de cintas de 1.600-11.000 nm de longitud constituidas por dimiristoil-fosfatidilcolina: dimiristoil-fosfatidilglicerol. 2.2.1. Espectro El mismo que anfotericina B desoxicolato. 2.2.2. Dosis y parmetros farmacocinticos dosis de 3-5 mg/kg/da diluidos en suero glucosado (incompatible con solucin salina). El volumen final recomendado para la infusin es de 500 ml de suero glucosado y se administra a un ritmo de 2,5 mg/kg/ hora de anfotericina B. dosis de 3 mg/kg/da pueden ser apropiadas para tratar infecciones invasoras por C. albicans; en caso de localizacin del proceso en el sistema nervioso central o de estar implicadas especies de Candida diferentes de C. albicans u hongos filamentosos, es preferible utilizar dosis de 5 mg/kg/da. concentracin mxima/valle: 1,7/0,7 mg/l con 5 mg/kg iv. Vida media: 170 horas. rea bajo la curva: 17 mg x h/l con 5 mg/kg iv. fijacin proteica: 95% (unin a albmina y lipoprotenas de alta densidad). Volumen de distribucin: 130 l/kg. metabolismo y eliminacin: igual que anfotericina B desoxicolato. El complejo lipdico es fagocitado rpidamente por los macrfagos, desaparece del plasma y se acumula en el sistema retculo endotelial de hgado, bazo y pulmones. no difunde al lCR y la concentracin en orina es inferior a la alcanzada con la formulacin convencional. 2.2.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis y dilisis peritoneal: se elimina menos del 5%. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo:
emplearlo si no existe otra alternativa. lactancia: contraindicada. 2.2.4. Efectos secundarios Similares a los descritos con el empleo de anfotericina B desoxicolato pero, en general, menos frecuentes (17). Las alteraciones relacionadas con la infusin (fiebre y escalofros) se observan en el 10-20% de casos. la incidencia de nefrotoxicidad es significativamente inferior a la descrita con anfotericina B-desoxicolato y la insuficiencia renal inducida por esta ltima suele permanecer estable o mejorar cuando se sustituye por el complejo lipdico, aun cuando se administren dosis superiores (17). Colestasis (elevacin de FA y bilirrubina) que podra ser potenciada por la ciclosporina. la frecuencia y el grado de anemia son inferiores que los observados con el desoxicolato, pero otros efectos adversos como la hipocaliemia suelen tener una incidencia similar. 2.2.5. Interaccin con otros frmacos la interaccin con frmacos potencialmente nefrotxicos es parecida, aunque algo menos frecuente, que la descritas con anfotericina B desoxicolato. 2.3. Anfotericina B liposomal (AmBisome) Anfotericina B integrada en liposomas de una sola capa, con carga negativa y 80-120 nm de dimetro, constituidos a base de fosfatidilcolina de soja hidrogenada:colesterol:distearoil-fosfatidil-glicerol. 2.3.1. Espectro El mismo que anfotericina B desoxicolato. Sin embargo, la actividad intrnseca es unas ocho veces inferior a la de aqulla (18). 2.3.2. Dosis y parmetros farmacocinticos (19,20) dosis de 3 5 mg/kg/da iv. Se reconstituye con agua estril y posteriormente se diluye con la cantidad necesaria de suero glucosado al 5% para obtener una concentracin final de 0,5 mg/mL. La dosis total prevista
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se infunde por va iv. en 30 60 minutos. En el tratamiento de la aspergilosis una dosis 10 mg/kg/da no aumenta la eficacia respecto a la dosis de 3 mg/kg/da y resulta ms nefrotxica (21). Cada vial del preparado liposmico contiene 900 mg de sacarosa. concentracin mxima/valle: 83/4 mg/l con 5 mg/kg iv. Vida media: 24 horas. rea bajo la curva: 550 mg x h/l con 5 mg/kg iv. fijacin proteica: 95 % (unin a las lipoprotenas de alta densidad). Volumen de distribucin: 0,4 l/kg. metabolismo y eliminacin: igual que anfotericina B-desoxicolato. los liposomas son fagocitados lentamente por los macrfagos y anfotericina B se acumula en el sistema retculo endotelial de hgado y bazo. Si bien no difunde al lCR la concentracin en el parnquima cerebral es alta y el tratamiento con ambisome esteriliza antes el lCR que anfotericina B desoxicolato. 2.3.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis y dilisis peritoneal se elimina menos del 5%. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: emplearlo si no existe otra alternativa. lactancia: contraindicada. 2.3.4. Efectos secundarios (22) Similares a los descritos con la anfotericina B desoxicolato pero en general menos frecuentes. En torno al 10% de los pacientes presentan toxicidad aguda o nefrotoxicidad, que suelen ser leves; el desarrollo de flebitis y anemia es muy raro. La insuficiencia renal inducida por anfotericina B-desoxicolato suele permanecer estable o mejorar cuando se sustituye aqulla por la forma liposmica, an cuando se administren dosis superiores. Pueden observarse alteraciones de la funcin heptica, en particular de la FA (hasta en un 25% de los pacientes, especialmente en receptores de un trasplante heptico), y ms raramente de bilirrubina y transaminasas (23). Hasta un 30% de los enfermos presentan hipocaliemia y se han descrito reacciones alrgicas, obnubilacin, disnea, pancreatitis, fibrilacin ventricular y reacciones anafilcticas atribuibles al vehculo lipdico. Los pacientes que presentan toxicidad aguda con la forma
convencional suelen tolerar bien la liposmica. Alrededor de un 20% de pacientes presentan una o varias de las siguientes alteraciones en relacin con la infusin: dolor torcico con disnea e hipoxia, dolor en el flanco, en abdomen o piernas, enrojecimiento, urticaria. la menor toxicidad de las formulaciones lipdicas se ha atribuido a varios factores: 1) la existencia de menor cantidad de anfotericina B libre o unida a lipoprotenas de baja densidad disminuye la toxicidad renal y el estmulo para la produccin de citoquinas (24,25), 2) las fosfolipasas producidas por el hongo liberan la anfotericina B del lpido transportador, en el lugar de la infeccin, y 3) la afinidad de anfotericina por el liposoma es mayor que por el colesterol, pero menor que la afinidad por el ergosterol. En consecuencia, es posible que el liposoma transfiera selectivamente la anfotericina B al hongo. 2.3.5. Interaccin con otros frmacos Similares, pero algo menos frecuentes, que las descritas con anfotericina B desoxicolato. 3. AzolEs de acuerdo con el nmero de tomos de nitrgeno presentes en el anillo azlico, los azoles se clasifican en imidazoles y triazoles (2 3 nitrgenos respectivamente). En este captulo describiremos los compuestos que actualmente se emplean en el tratamiento de infecciones sistmicas, ketoconazol entre los imidazoles y fluconazol, voriconazol, itraconazol y posaconazol entre los triazoles. El mecanismo de accin consiste en la inhibicin de las enzimas fngicas del sistema del citocromo P450, que catalizan la desmetilacin del lanosterol, paso esencial en la sntesis del ergosterol. En el curso de varias generaciones, el ergosterol de la membrana disminuye progresivamente y es sustituido por esteroles intermedios. El resultado es un efecto fungisttico frente a Candida y fungicida frente a Aspergillus, pero ms lento que el observado con los polienos. no tienen efecto postantifngico. El parmetro farmacodinmico
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que se asocia con la actividad antifngica es el cociente ABC24h/CMI. A partir de un valor de 20-25 se alcanza la mxima eficacia clnica (6,7). El desarrollo de resistencia se debe fundamentalmente a uno de los dos mecanismos siguientes (26): 1) aumento de la expresin de mecanismos celulares de bombeo para la eliminacin del azol que ha penetrado en la clula. las bombas de la familia de los facilitadores mayores, codificadas por MDR-1 eliminan exclusivamente fluconazol. En cambio las bombas de tipo ABC (ATP binding cassette) codificadas por CDR-1 y 2 eliminan todos los azoles y la terbinafina. 2) alteraciones de la 14 alfa demetilasa asociadas a su hiperproduccin o a mutaciones que cambian su estructura terciaria y disminuyen la afinidad por el azol. La asociacin de un azol con terbinafina (27,28) o con una equinocandina (29,30) in vitro puede ser sinrgica o indiferente, pero no es antagnica. En cambio, el azol puede antagonizar a la anfotericina B si se administra varias horas ante que sta (4,31). 3.1. fluconazol Es un triazol de estructura qumica similar a la de voriconazol. 3.1.1. Espectro Entre los hongos levaduriformes sensibles se encuentran Candida albicans y otras especies de Candida excepto C. krusei y cerca del 30% de C. glabrata. Puede aparecer resistencia al fluconazol en C. albicans y C. dubliniensis hasta en el 15-30% de los pacientes con infeccin avanzada por el VIH, despus de cursos repetidos de tratamiento o profilaxis prolongada. Otras levaduras sensibles son Cryptococcus neoformans, Trichosporon (alrededor del 50% de las cepas muestran sensibilidad intermedia, con CMI entre 10 y 20 mg/l) y Malassezia furfur. Los hongos filamentosos sensibles comprenden agentes de las micosis endmicas (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis); dermatofitos (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton); algunos agen-
tes del micetoma (Madurella mycetomatis) y algunos de la feohifomicosis (Curvularia). El resto es resistente incluyendo Aspergillus, Fusarium y zigomicetos. Punto de corte: hongos sensibles CMI 8 mg/l, sensibilidad dosis dependiente CMI 16-32 mg/l, resistentes CMI 64 mg/l. 3.1.2. Dosis y parmetros farmacocinticos Fluconazol se utiliza en un margen amplio de dosis de 50-800 mg/da por va oral (biodisponibilidad > 95%) o iv. la dosis de 50 mg/da slo se recomienda para la candidiasis mucocutnea, la cistitis candidisica y las dermatofitosis. El primer da de tratamiento pueden emplearse dosis de 300-400 mg/12 h, con objeto de alcanzar rpidamente el estado estacionario y, a continuacin se sigue con dosis de 200 mg/12 h. las infecciones causadas por cepas con sensibilidad dosis dependiente pueden responder a dosis de 400 mg/12 h. concentracin mxima: 6 mg/l con 400 mg oral. Con dosis repetidas diarias se produce acumulacin y una vez alcanzado el estado estacionario (4-5 das), las concentraciones mximas son del orden de 4 mg/L/100 mg de fluconazol administrado. Vida media: 30 horas. rea bajo la curva: 350 mg x h/l con 400 mg oral. fijacin proteica: 11%. Volumen de distribucin: 0,7-1 l/kg. Metabolismo: heptico escaso (10%) en el CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19. Eliminacin: renal, 70-80% en forma activa. Concentracin en el lCR cercana al 70% de la srica. 3.1.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: Filtrado glomerular (Fg) > 50: sin cambios. Fg 20-50: 400 mg/da. Fg < 20: 200 mg/ da. Hemodilisis: dializa en un 50%, administrar la dosis total postdilisis. Hemofiltracin continua: sin cambios. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: debe evitarse por ser teratognico en animales de experimentacin. En el hombre probablemente es seguro hasta dosis de 150 mg/da. lactancia: puede emplearse. 3.1.4. Efectos secundarios Intolerancia digestiva (anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal); elevacin de transaminasas
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en cerca del 10% de casos (aunque se considera menos hepatotxico que el ketoconazol, hasta un 20% de los nios o pacientes VIH positivos presentan elevacin de transaminasas y se han descrito varios casos de necrosis heptica). Prurito, con o sin erupcin cutnea (se han observado reacciones cutneas graves incluido el sndrome de Stevens Johnson en algunos pacientes infectados por el VIH). Cefalea. Raramente se han descrito alopecia reversible con dosis altas, hipocaliemia en pacientes con leucemia mieloide aguda y convulsiones. Cada vial contiene 7,5 mEq de na por 50 ml. 3.1.5. Interaccin con otros frmacos (32) la rifampicina disminuye los niveles plasmticos de fluconazol y la hidroclorotiacida los eleva. Puede disminuir la actividad metablica del CYP3A4 y aumentar el efecto anticoagulante de los cumarnicos y la concentracin plasmtica de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidantona, barbitricos, amitriptilina, hipoglucemiantes orales, rifabutina, teofilina, zidovudina, alfentanilo, metadona, etinil-estradiol, anti-H1, terbenafina y astemizol (con prolongacin del QT y riesgo de taquicardia ventricular) y cisaprida. 3.2. Itraconazol Es un triazol de estructura qumica similar a la de posaconazol. 3.2.1. Espectro (33) Espectro anlogo al de fluconazol. Las especies de Candida con resistencia intrnseca o adquirida al fluconazol muestran, en general, una sensibilidad disminuida al itraconazol. Entre los hongos filamentosos es activo frente a Aspergillus, Sporothrix schenckii, Penicillium marneffei, agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea, Cladosporium) y agentes de la feohifomicosis (Exophiala, Exserohilum, Cladophialophora, Bipolaris, Alternaria, Curvularia). Es ms activo que fluconazol frente a hongos de las micosis endmicas. Puntos de corte: sensible 0,125 mg/l; sensibilidad dosis dependiente 0,25-0,5 mg/ L; resistentes 1 mg/L. Otros microorganismos sensibles son Leishmania mexicana, L. tropica y L. major.
3.2.2. Dosis y parmetros farmacocinticos (34-36) Itraconazol se utiliza en dosis de 200-400 mg/da oral o iv. la biodisponibilidad es variable segn la formulacin. las cpsulas (biodisponibilidad del 50%) han de administrarse despus de las comidas (especialmente con comidas que contengan grasas) puesto que su biodisponibilidad aumenta de dos a tres veces. la absorcin depende adems de la acidez gstrica y si el paciente requiere alcalinos o anti-H2, deben administrarse dos horas despus del itraconazol. En los pacientes con hipoclorhidria se recomienda tomarlo junto con zumo de limn 240 ml de refresco de cola (pH 2,5). la administracin a travs de una sonda nasogstrica puede disminuir la biodisponibilidad. la solucin oral con ciclodextrina aumenta la solubilidad, mejora la disponibilidad oral (70%) y la hace independiente de la acidez gstrica. A diferencia de las cpsulas, la solucin oral se absorbe mejor con el estmago vaco. Es recomendable la medicin de la concentracin plasmtica (especialmente si se emplean las cpsulas) y el ajuste de las dosis para obtener un valle por encima de 0,5 mg/l (37). En pacientes con infecciones graves, para alcanzar pronto las concentraciones del estado estacionario, se recomienda comenzar con una dosis de carga de 200 mg/12 horas iv. dos das, seguidos de 200 mg/da iv. o bien, si se emplea la solucin oral, 200 mg/8 horas tres das, seguido de 200 mg/12 horas. concentracin mxima: 0,25-1 mg/l con 200 mg oral; 1,9 mg/l con 200 mg iv. (valores medidos por HPlC). las concentraciones sricas medidas por mtodos microbiolgicos pueden ser hasta diez veces superiores (debido a la presencia del metabolito activo hidroxi itraconazol). En dosis repartidas a intervalos de 12 horas se obtienen picos sricos superiores a los que se alcanzan con la misma dosis administrada en una toma nica diaria. El pico srico es de tres a cinco veces mayor tras 7-14 das de tratamiento (estado estacionario), debido a saturacin del metabolismo. Vida media: 40 horas. rea bajo la curva: 20 mg x h/l con 200 mg oral; 32 mg x h/l con 200 mg iv. fijacin proteica: 99%. Vd: 9 l/kg. metabolismo: heptico extenso, a travs del CYP3A4. El metabolito hidroxi itraconazol es activo. Eliminacin: renal,
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< 1% en forma inmodificada; biliar, slo metabolitos. Concentracin en el lCR < 1% de la srica. Alcanza concentraciones teraputicas en el estrato crneo, en el tejido queratinoso y en el parnquima cerebral. 3.2.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios (la formulacin iv. no debe emplearse si el filtrado glomerular es inferior a 30 ml/minuto). la solucin oral y la formulacin para administracin iv. contienen beta-hidroxipropil-ciclodextrina. Por va oral la ciclodextrina prcticamente no se absorbe. Por va iv. se elimina por filtrado glomerular en un 100% sin metabolizar. En caso de insuficiencia renal, la ciclodextrina administrada con el preparado endovenoso se acumula y puede resultar txica. Hemodilisis y dilisis peritoneal: dializa menos del 5%. Insuficiencia heptica: reducir la dosis en caso de insuficiencia heptica avanzada. Embarazo: contraindicado. lactancia: evitarlo si existe otra alternativa. 3.2.4. Efectos secundarios Intolerancia digestiva (anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal) especialmente con la solucin oral por efecto osmtico de la ciclodextrina; prurito y/o erupcin cutnea; elevacin reversible de las transaminasas en 1-7% de casos (puede ocurrir hepatitis colestsica en pacientes mayores de 50 aos tratados durante ms de cuatro semanas); ms raramente se ha descrito neuropata con trastornos cerebelosos, alucinaciones, hipertrigliceridemia, ginecomastia, pustulosis exantemtica y reacciones de tipo disulfiram con etanol. dosis de 600 mg/da o superiores pueden causar insuficiencia suprarrenal o sntomas de hiperaldosteronismo (hipertensin, edemas, hipocaliemia) en la mayora de pacientes. Tiene efecto inotrpico negativo por lo que debe evitarse el empleo en pacientes con insuficiencia cardiaca. 3.2.5. Interaccin con otros frmacos los anticidos (alcalinos, anti-H2, anticolinrgicos, omeprazol, sucralfato), la didanosina, rifampicina, rifabutina, fenitona, carbamacepina e isoniacida disminu-
yen los niveles plasmticos de itraconazol al reducir su absorcin o inducir su metabolismo heptico. Itraconazol puede aumentar el efecto anticoagulante de los cumarnicos y potenciar la neurotoxicidad de la vincristina. Itraconazol es un inhibidor del CYP34A y del transporte por la glucoprotena P y, por lo tanto, puede aumentar la concentracin plasmtica de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidantona, barbitricos, hipoglucemiantes orales, digoxina, felodipino y otros calcioantagonistas dihidropiridnicos, quinidina, varias benzodiacepinas (triazolam, alprazolam, midazolam y clordiacepxido), los anti-H1, terfenadina y astemizol (con prolongacin del QT y riesgo de taquicardia ventricular polimrfica), cilostazol, cisaprida, corticoides, buspirona e inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, ritonavir, indinavir). Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y debe evitarse su empleo junto con inhibidores de la HMg-CoA reductasa (lovastatina y otros) por el posible riesgo de rabdomiolisis. 3.3. Ketoconazol Es un imidazol con estructura qumica relacionada con la del itraconazol. 3.3.1. Espectro Anlogo al de fluconazol, con la diferencia de que es activo frente a C. glabrata y C. krusei, y menos activo que fluconazol frente a Cryptococcus spp. Algunos protozoos como Leishmania mexicana, L. tropica y L. major, Acanthamoeba son asimismo sensibles. 3.3.2. Dosis y parmetros farmacocinticos Se emplea a dosis de 200-400 mg/da por va oral. la biodisponibilidad es del 75%, pero vara ampliamente en funcin de la cidez gstrica y la presencia de comida en el estmago. Si el paciente requiere alcalinos o antiH2, deben administrarse dos horas despus del ketoconazol. En los pacientes con aclorhidria se recomienda administrarlo junto con zumo de limn o 240 ml de refresco de cola (pH 2,5). Por va vaginal se emplean dosis de 400 mg/da; puede utilizarse tambin en forma de gel o crema en aplicacin tpica cutnea cada 12 horas.
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concentracin mxima: 1,7-4 mg/l con 200 mg oral. Vida media: 7-10 horas. rea bajo la curva: 15 mg x h/l con 200 mg oral. fijacin proteica: 99%. Vd: 0,36 l/kg. pKa: 2,9-6,5. metabolismo: heptico extenso en el CYP3A4. los metabolitos no son activos. Eliminacin: renal, 4% en forma activa; biliar, casi exclusivamente metabolitos; fecal, 20-65% de una dosis oral en forma activa. Concentracin en el lCR < 5% de la srica. 3.3.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis y dilisis peritoneal: eliminan menos del 5%. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: evitarlo si existe otra alternativa (sobre todo durante el primer trimestre). lactancia: contraindicado. 3.3.4. Efectos secundarios Intolerancia digestiva (anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal); prurito y/o erupcin cutnea; elevacin de transaminasas en cerca del 10% de casos; hepatitis sintomtica en menos del uno por mil (es aconsejable controlar la funcin heptica cada cuatro semanas y retirar el frmaco si las transaminasas superan en 3-5 veces el valor normal); hipoandrogenismo (ginecomastia, disminucin de la libido, oligospermia, infertilidad) que puede corregirse con la administracin de testosterona. Trastornos menstruales en el 10% de los pacientes tratados con 400 mg/da (efecto dosis-dependiente); reaccin tipo disulfiram si se consume etanol; se han descrito casos de anafilaxia y arritmias cardacas con la primera toma, as como trombocitopenia (muy poco frecuentes). 3.3.5. Interaccin con otros frmacos los anticidos (alcalinos, anti-H2, anticolinrgicos, omeprazol), didanosina, sucralfato, rifampicina, fenitona, carbamacepina e isoniacida reducen los niveles plasmticos de ketoconazol al reducir su absorcin o inducir su metabolismo heptico. Ketoconazol puede aumentar el efecto anticoagulante de los cumarnicos y los niveles plasmticos de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidan-
tona, barbitricos, hipoglucemiantes orales, digoxina, los anti-H1, terfenadina y astemizol (con prolongacin del QT y riesgo de taquicardia ventricular), cilostazol y cisaprida e inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, ritonavir, indinavir; mismo efecto que con los anti-H1). El efecto se debe al bloqueo del metabolismo en el CYP3A4. El ketoconazol, a su vez, disminuye las concentraciones plasmticas de rifampicina y puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. 3.4. Posaconazol (38) Es un triazol de estructura qumica similar a la de itraconazol. 3.4.1. Espectro (36) El espectro de actividad antifngica de posaconazol abarca a hongos levaduriformes como Candida spp. (incluyendo C. krusei y el 70% de cepas de C. glabrata resistentes a fluconazol), Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur y Trichosporon spp. Rhodotorula spp. es menos sensible o resistente. Entre los hongos filamentosos sensibles se encuentran especies de Aspergillus, incluidas A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger; Pseudallescheria boydii, Paecilomyces spp., algunas aislados de Fusarium spp., dermatofitos (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton); varios hongos dematiceos como Curvularia, Exophiala, Bipolaris, Fonsecaea, Cladophialofora bantiana y Wangiella dermatitidis, los agentes de micosis endmicas (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis), Sporothrix schenckii y zigomicetos (39). Entre los zigomicetos la actividad es mayor frente a Absidia, Cunninghamella, Rhizomucor, Apophysomyces, Saksenaea y Cokeromyces, que frente a Rhizopus y Mucor. S. prolificans es resistente. 3.4.2. Dosis y parmetros farmacocinticos (40-43) Se emplean dosis de 800-600 mg/da oral en 2-4 tomas junto con comida, preferentemente grasa. Biodisponibilidad del 60%. En pacientes con mucositis (caso del trasplante alognico de mdula sea) la absorcin puede reducirse en cerca del 50%. Empleado en pautas
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de profilaxis el objetivo es alcanzar un pico en estado estacionario de 0,7 mg/l. concentracin mxima: 1 mg/l tras la administracin de dos dosis de 400 mg/12 horas junto con una comida rica en grasa. Con la misma dosis administrada en ayunas, el pico es de 0,22 mg/l y se incrementa a 0,4 mg/l si se administran 200 mg/6 h. Con dosis sucesivas se acumula, alcanzndose el estado estacionario al cabo de 7-10 das. En el estado estacionario, el pico obtenido con 400 mg/12 h administrados despus de una comida rica en grasa es de 3-4 mg/l, el pico previsible tras 400 mg/12 h administrados en ayunas es de 0,32 mg/l y con 200 mg/6 h administrados en ayunas es de 0,5 mg/l. Vida media: 28 horas. rea bajo la curva: 33,8 mg x h/l con 400 mg/12 horas despus de una comida rica en grasa, 7,7 mg x h/l con 400 mg/12 horas en ayunas y 12,4 mg x h/l con 200 mg/6 horas en ayunas. fijacin proteica: 98%. Volumen de distribucin: 8 l/kg. metabolismo: heptico (glucuronoconjugacin). los metabolitos no son activos. Eliminacin: renal, 14% metabolitos inactivos; fecal, 77% (66% en forma activa). 3.4.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis: no dializa. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: contraindicado. lactancia: evitarlo si existe otra alternativa. 3.4.4. Efectos secundarios Fatiga, cefalea, somnolencia, sequedad de boca, anorexia, dolor abdominal, nuseas, vmitos, flatulencia, diarrea, trastornos menstruales, toxicodermia. Elevacin de transaminasas. Con la administracin prolongada se ha observado algn caso de insuficiencia suprarrenal. 3.4.5. Interacciones con otros frmacos Posaconazol es un inhibidor del CYP34A y del transporte por la glucoprotena P y, por lo tanto, puede elevar la concentracin plasmtica de ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, midazolam, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, alcaloides del cornezuelo del centeno,
inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa del VIH, benzodiacepinas, inhibidores de la HMg-CoA, antagonistas del calcio dihidropiridnicos, alcaloides de la vinca y digoxina. Aunque posaconazol no parece inhibir el CYP2C9, puede elevar los niveles de fenitona. Esta observacin sugiere que, al igual que otros azoles, podra elevar tambin los niveles de anticoagulantes cumarnicos y por tanto debe vigilarse estrechamente el InR en pacientes que los tomen. la rifampicina, rifabutina, carbamacepina, fenitona y cimetidina reducen los niveles plasmticos de posaconazol por induccin de su metabolismo. 3.5. Voriconazol (44-46) Es un triazol de estructura qumica similar a la de fluconazol. 3.5.1. Espectro (47-50) El espectro de actividad antifngica de voriconazol abarca a hongos levaduriformes como Candida spp. (incluyendo C. krusei y el 70% de cepas de C. glabrata resistentes a fluconazol), Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur, Trichosporon spp., y Blastoschizomyces spp. Rhodotorula spp. es menos sensible o resistente. Voriconazol es unas cien veces ms activo que fluconazol frente a Candida spp. Entre los hongos filamentosos sensibles se encuentran especies de Aspergillus, incluidas A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger; Pseudallescheria boydii, Paecilomyces spp. (excepto P. variotii), Acremonium spp., algunas cepas de Fusarium spp., dermatofitos (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), varios hongos dematiceos como Curvularia, Exophiala, Fonsecaea, Phialophora (excepto P. parasitica), Bipolaris, Cladophialaphora bantiana y Wangiella dermatitidis, y los agentes de micosis endmicas (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Penicillium marneffei). los zigomicetos, Sporothrix schenckii y S. prolificans son resistentes. Punto de corte para Candida spp.: sensibles CIM 1 mg/l, sensibilidad dosis-dependiente CMI 2 mg/l, resistentes CMI 4 mg/L.
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3.5.2. Dosis y parmetros farmacocinticos (51-54) dosis inicial de carga de 6 mg/kg/12 horas iv. el primer da, seguidos de 4 mg/kg/12 horas. Por va oral, dosis de 400 mg/12 horas el primer da seguido 200 mg/12 horas. Biodisponibilidad del 90%. disminuye en un 25% si se administra con comida. concentracin mxima: 3-6 mg/l con 4 mg/kg iv; 2-3 mg/l con 200 mg oral (en estado estacionario). Existe una gran variabilidad interindividual en la concentracin srica. la farmacocintica no es lineal, debido a saturacin del metabolismo. Vida media: 6 horas. rea bajo la curva: 13,2 mg x h/l con 4 mg/kg iv; 11,2 mg x h/l con 200 mg oral (en estado estacionario). fijacin proteica: 60%. Volumen de distribucin: 2 l/kg. metabolismo: heptico. Eliminacin: renal, 85% en forma de metabolitos inactivos (< 5% en forma activa); fecal, 20% en forma de metabolitos inactivos. Concentracin en lCR del 55% de la srica. 3.5.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: por va oral sin cambios. Cuando se administra por va iv. puede acumularse el diluyente (ciclodextrina) si el filtrado glomerular es inferior a 30 ml/minuto. Si se produce un aumento de la creatinina srica debe considerarse el paso a la va oral. dilisis: no dializa. Insuficiencia heptica: leve, probablemente sin cambios. Moderada, la misma dosis de carga, reducir la dosis de mantenimiento a la mitad (1,5-2 mg/kg/12 horas). grave: evitarlo. Embarazo: los azoles son teratognicos en animales de experimentacin; evitarlo si existe otra alternativa. lactancia: evitarlo si existe otra alternativa. 3.5.4. Efectos secundarios (55-57) Alteraciones gastrointestinales. Elevacin de transaminasas (10-15%), especialmente cuando la concentracin srica de voriconazol es mayor de 6 mg/l. Alteraciones visuales reversibles (fotofobia y visin borrosa) a los 30 minutos aproximadamente del inicio de la perfusin iv, en general se autolimita en 30 mi-
nutos. Toxicodermia (1-5%) y fotosensibilidad. Raramente alucinaciones y desorientacin. 3.5.5. Interaccin con otros frmacos (58,59) la fenitona, la carbamacepina, la rifampicina y la rifabutina reducen las concentraciones plasmticas de voriconazol. El voriconazol incrementa los niveles plasmticos de omeprazol, fenitona, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, astemizol, cisaprida, alcaloides de la ergotamina, quinidina, terfenadina, anticoagulantes cumarnicos y prednisolona. Al igual que otros azoles, voriconazol es metabolizado por enzimas del sistema citocromo P450 (CYP 2C19, CYP 2C9 y CYP 3A4) y se comporta como un inhibidor de stos. Un 3-5% de la poblacin caucasiana y un 12-23% de la asitica, presenta polimorfismos genticos del CYP2C19 que determinan el enlentecimiento del metabolismo del voriconazol, con el correspondiente aumento del ABC, que en hetero y en homocigotos puede ser respectivamente de dos a cuatro veces superior al ABC observado en pacientes sin el polimorfismo. Voriconazol no altera de manera significativa la farmacocintica de digoxina, indinavir ni micofenolato. 4. EquInocAnDInAs las equinocandinas son una familia de antifngicos semisintticos que inhiben la sntesis de la pared del hongo. Actualmente se dispone de tres preparados (anidulafungina, caspofungina y micafungina), de los que solo los dos primeros estn comercializados en Espaa. Su estructura se caracteriza por la presencia de un anillo de siete aminocidos unido a una cadena lipdica. El mecanismo de accin consiste en la inhibicin no competitiva de la 1,3-beta-glucano sintetasa, complejo enzimtico presente en la membrana citoplasmtica del hongo cuya funcin es la sntesis de cadenas de glucano, componente esencial de la pared de numerosos hongos. la prdida del glucano disminuye la resistencia a la lisis osmtica. la actividad de una de las protenas que componen la enzima depende de la presencia de calcineurina. la asociacin de una equinocandina con un inhibidor de la calcineurina (ciclos-
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porina, tacrolimus) puede tener cierto efecto sinrgico frente a algunos hongos, incluyendo Cryptococcus. las equinocandinas afectan difusamente la sntesis de glucano en la pared de Candida spp., lo que se traduce en un efecto fungicida. En cambio, frente a hongos filamentosos, la actividad de la equinocandina se concentra en el extremo de la hifa y en los lugares de germinacin o formacin de brotes desarrollando una actividad ms bien fungisttica seguida de escaso efecto postantifngico. En ambos casos la actividad es concentracin-dependiente. El parmetro farmacodinmico que se asocia con la eficacia clnica es la relacin pico srico/CMI (6,7). la asociacin de una equinocandina con un azol o con anfotericina B puede ser sinrgica o aditiva, pero no es antagnica (29,30,60-62). El desarrollo de resistencia es muy infrecuente. Se han observado aislados resistentes con mutaciones en el gen que codifica la glucano sintetasa. Hasta la fecha no se han descrito resistencias asociadas a la actividad de bombas de expulsin del antifngico. El espectro de actividad antifngica es idntico para las tres equinocandinas. 4.1. Anidulafungina (63-65) 4.1.1. Espectro Hongos sensibles: Candida albicans y otras especies de Candida, incluidas C. tropicalis, C. glabrata, C. dubliniensis, C. krusei y C. lusitaniae, con independencia de su sensibilidad a la anfotericina B y a los azoles. C. parapsilosis, C. famata y C. guilliermondii suelen ser menos sensibles in vitro. Entre los hongos filamentosos son sensibles Aspergillus spp., incluidos A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger; varios hialohifomicetos como Pseudallescheria boydii, Paecilomyces variotii y Acremonium spp.; algunos hongos dematiceos como Alternaria, Curvularia, Exophiala y Fonsecaea (Bipolaris, Phialophora y, en particular, Cladophialaphora bantiana son menos sensibles); Pneumocystis jirovecii (formas qusticas, no los trofozotos). Hongos resistentes: Cryptococcus neofor-
mans, Trichosporon spp., Fusarium spp., zigomicetos, Scedosporium prolificans, Paecilomyces lilacinus. la actividad in vitro frente a hongos dimorfos (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Sporothrix schenkii) es variable aunque, en trminos generales, oscila entre moderada y escasa. 4.1.2. Dosis y parmetros farmacocinticos Se administra en una dosis inicial de 200 mg iv. (administrados en tres horas) seguidos de 100 mg/da (administrados en 1,5 horas). concentracin mxima: 7 mg/l con 100 mg iv. Vida media: 26 horas. rea bajo la curva: 105 mg x h/l. fijacin proteica: 99%. Volumen de distribucin: 0,56 l/kg. metabolismo: degradacin qumica por peptidasas plasmticas. Eliminacin: renal, < 5% en forma de metabolitos inactivos; fecal, > 90% en forma de metabolitos inactivos. 4.1.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Dilisis: no dializa. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: puede emplearse con precaucin. 4.1.4. Efectos secundarios Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha descrito flebitis en el lugar de la administracin, cefalea, signos relacionados con la liberacin de histamina (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo, nuseas, dolor abdominal y diarrea), hipotensin, toxicodermia, fiebre, elevacin de transaminasas y GGT (habitualmente transitoria), hipopotasemia, hipomagnesemia. 4.1.5. Interaccin con otros frmacos la ciclosporina eleva en un 22% la concentracin plasmtica de anidulafungina (interaccin clnicamente no significativa). La anidulafungina no inhibe ni induce ninguno de los citocromos del sistema P450 y
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no es un sustrato de los mismos. no es necesario modificar la dosis en pacientes que reciben voriconazol, anfotericina, ciclosporina, tacrolimus o rifampicina. 4.2. caspofungina (66,67) 4.2.1. Espectro Anlogo al de anidulafungina. 4.2.2. Dosis y parmetros farmacocinticos (68) Se administra en una dosis inicial de 70 mg iv, seguidos de 50 mg/da iv, diluidos en suero fisiolgico (no en suero glucosado) en perfusin durante una hora. En pacientes de ms de 80 kg es aconsejable elevar la dosis de mantenimiento a 70 mg/da iv. concentracin mxima: 11 mg/l con 50 mg iv. Vida media: 10 horas. rea bajo la curva: 100,5 mg x h/l con 50 mg iv. fijacin proteica: 97%. Volumen de distribucin: 0,3 l/kg. metabolismo: heptico y degradacin qumica espontnea. Eliminacin: renal, 41% en forma de metabolitos inactivos (1,4% en forma activa); fecal, 35% en forma de metabolitos inactivos. 4.2.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis: no dializa. Insuficiencia heptica: leve (Child < 7), sin cambios. Moderada (Child 7-9): 70 mg el primer da, seguidos de 35 mg/da posteriormente. grave (Child > 9): no hay datos. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: puede emplearse con precaucin. 4.2.4. Efectos secundarios Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha descrito flebitis en el lugar de la administracin, cefalea, signos relacionados con la liberacin de histamina (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo, nuseas, dolor abdominal y diarrea), prurito, toxicodermia, fiebre, elevacin de transaminasas (habitualmente transitoria).
4.2.5. Interaccin con otros frmacos Caspofungina reduce en un 25% la concentracin plasmtica de tacrolimus. la ciclosporina eleva en un 35% la concentracin plasmtica de caspofungina. Se ha observado una reduccin de la concentracin plasmtica de caspofungina en pacientes tratados con efavirenz, nelfinavir, nevirapina, fenitona, rifampicina, dexametasona y carbamacepina. la caspofungina no inhibe ni induce ninguno de los citocromos P450 y es un mal sustrato de stos; no obstante, cuando se administra con inductores o inductores/inhibidores es recomendable elevar la dosis de mantenimiento a 70 mg/da si la respuesta clnica es inadecuada. 4.3. micafungina (69,70) 4.3.1. Espectro Anlogo al de anidulafungina. 4.3.2. Dosis y parmetros farmacocinticos Se administra en una dosis de 100 mg/da iv. diluidos en suero fisiolgico o glucosado al 5%, en perfusin durante una hora. En pautas de profilaxis de la candidiasis en pacientes receptores de un trasplante de precursores hematopoyticos se han empleado dosis de 50 mg/da iv. concentracin mxima: 10 mg/l con 150 mg iv. Vida media: 15 horas. rea bajo la curva: 106 mg x h/l con 150 mg iv. fijacin proteica: 99%. Volumen de distribucin: 0,4 l/kg. metabolismo: heptico. Eliminacin: renal, 10-30% (< 5% en forma activa); fecal 70%, principalmente como metabolitos. 4.3.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodilisis: sin cambios (no dializa). Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: puede emplearse con precaucin.
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4.3.4. Efectos secundarios Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha descrito la aparicin de: cefalea, nuseas, vmitos, diarrea, toxicodermia, fiebre, elevacin de transaminasas, flebitis en el lugar de la inyeccin, sntomas por liberacin de histamina (erupcin cutnea, prurito, vasodilatacin y edema facial) leucopenia, trombocitopenia. 4.3.5. Interacciones con otros frmacos Micafungina eleva el rea bajo la curva de sirolimus en un 21% y la concentracin mxima de nifedipina en un 42%. No se han descrito interacciones significativas con ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil, rifampicina, fluconazol o ritonavir. 5. flucItosInA (71) La flucitosina es un anlogo fluorado de la citosina que, por efecto de una enzima especfica de la pared de las clulas fngicas (citosina permeasa), difunde al citoplasma del hongo. Una vez en su interior, la citosina desaminasa, la convierte en fluorouracilo y, a continuacin, ste se fosforoliza pasando sucesivamente a monofosfato y trifosfato de fluorouracilo por efecto de la uracilfosforribosil transferasa. Los derivados fosfatados del fluorouracilo se incorporan al Adn y ARn y bloquean la replicacin del primero y la sntesis proteica por el segundo. Flucitosina desarrolla un efecto fungisttico tiempo-dependiente y con efecto postantifngico. El parmetro farmacodinmico que predice la eficacia es un valor de ABC24h/CMI de 20-25 mg x h/l. la resistencia intrnseca se relaciona con la existencia de defectos de las enzimas citosina permeasa o citosina desaminasa; en tanto que, la resistencia adquirida suele deberse a cambios en la uracilfosforribosil transferasa que aparecen si flucitosina se emplea en monoterapia de infecciones por Candida o Cryptococcus. 5.1. caractersticas 5.1.1. Espectro Es activa frente a Candida albicans y otras especies de Candida (excepto C. krusei), Cryptococcus neoformans,
Penicillium marneffei, algunos agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea, Cladosporium, Phialophora) y algunas cepas de Aspergillus. Punto de corte: hongos sensibles CMI 8 mg/L, sensibilidad intermedia CMI entre 16 y 64 mg/L y hongos resistentes CMI 128 mg/L. 5.1.2. Dosis y parmetros farmacocinticos Se administra por va oral o intravenosa en dosis de 25 mg/kg/6 horas. Biodisponibilidad del 80-90%. la administracin con alimento o con anticidos reduce la absorcin. concentracin mxima: 30-40 mg/l con 2 g oral (con dosis mltiples el pico asciende a 70-80 mg/l). Es conveniente medir los niveles plasmticos y ajustar la dosis para mantener un valle superior a 25 mg/l y un pico inferior a 100 mg/l. Vida media: 3-5 horas. rea bajo la curva: 112,8 mg x h/l con 2 g oral. fijacin proteica: < 5%. Volumen de distribucin: 0,6 l/kg. metabolismo: escaso. Eliminacin: renal, por filtrado glomerular 90% en forma activa, concentracin urinaria (pico) > 1 g/l; fecal, 10% en forma activa. En el lquido cefalorraqudeo alcanza una concentracin equivalente al 70% de la srica. 5.1.3. Dosis en situaciones especiales Insuficiencia renal: Filtrado glomerular (Fg) > 50 ml/minuto: sin cambios. Fg 30-50: 25 mg/kg/12 horas. Fg 10-30: 25 mg/kg/da. Fg < 10: 25 mg/kg/2 das. Hemodilisis: dializa el 50-100%, administrar 25 mg/kg despus de cada sesin. dilisis peritoneal: dializa el 20-50%, administrar 25 mg/kg despus de cada sesin. Insuficiencia heptica: sin cambios. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: contraindicada (puede eliminarse con la leche). 5.1.4. Efectos secundarios Mielosupresin, 22% (anemia, leucopenia, trombocitopenia). Intolerancia digestiva, 18% (nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal). Hepatotoxicidad, 7% (elevacin de transaminasas, hepatomegalia). En el tubo digestivo, por la accin de la flora intestinal, una pequea
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fraccin se convierte en fluorouracilo, que probablemente es la causa de las alteraciones gastrointestinales y de la mielotoxicidad (con un nivel plasmtico de flucitosina > 100 mg/L, el nivel de fluouracilo es > 1 mg/L). Erupcin cutnea, eosinofilia y estomatitis, 1%. Neurotoxicidad muy rara (vrtigo, alucinaciones, confusin, cefalea, neuropata perifrica). Cada vial contiene 37,5 mEq de na. 5.1.5. Interaccin con otros frmacos la administracin conjunta con anfotericina B o azoles resulta aditiva o sinrgica frente a Cryptococcus y Candida. la asociacin con frmacos potencialmente nefrotxicos puede aumentar la concentracin srica de flucitosina si disminuye el filtrado glomerular. 6. AlIlAmInAs las alilaminas inhiben la enzima escualeno epoxidasa que interviene en la sntesis del ergosterol. la actividad antifngica se debe a la prdida del ergosterol y, probablemente, al progresivo acumulo de escualeno. El resultado es un efecto fungicida. la asociacin con azoles y probablemente con equinocandinas puede ser sinrgica. En cambio, la asociacin con anfotericina B puede resultar antagnica. la nica alilamina disponible para administracin oral y con actividad sistmica es la terbinafina. 6.1. Terbinafina 6.1.1. Espectro (72-74) Es activa frente a dermatofitos (Epidermophiton, Trichophiton, Microsporum), muchos hongos dematiceos, algunas especies de Aspergillus y hongos dimorfos. Entre las levaduras es activa frente a Cryptococcus spp. y algunas especies de Candida, en particular C. parapsilosis y ciertas especies de Malassezia, Rhodotorula y Trichosporon. la mayora de Fusarium, Scedosporium y todos los Zygomicetes son resistentes. 6.1.2. Dosis y parmetros farmacocinticos Se administra a dosis de 250-500 mg/da oral en 1-2 dosis. Para el tratamiento de micosis endmicas, espo-
rotricosis y cromoblastomicosis se han empleado dosis de 500-1.000 mg/da o superiores. Biodisponibilidad del 50% debido a un efecto importante de primer paso. Puede aumentar en un 20% si se toma con comida. concentracin mxima: 0,8-1,5 mg/l con 250 mg oral. Vida media: 24 horas. rea bajo la curva: 3,14,7 mg x h/l con 250 mg oral. fijacin proteica: 99%. Volumen de distribucin: 28,6 l/kg. metabolismo: heptico, a travs del CYP2d6. los metabolitos no son activos. Eliminacin: renal, 80% en forma de metabolitos. Su carcter altamente lipoflico determina el acmulo durante periodos prolongados en tejido graso y tejido queratinizado (piel, uas, pelo). la concentracin en el lquido cefalorraqudeo es inferior al 10% de la srica. 6.1.3. Dosificacin en situaciones especiales Insuficiencia renal: Si el filtrado glomerular es mayor de 50 ml/minuto puede administrarse la misma dosis. Con filtrados menores de 50 mL/minuto la dosis se reduce a la mitad. Hemodilisis: probablemente no dializa por la alta fijacin proteica. Insuficiencia heptica: en casos graves reducir la dosis a la mitad. Embarazo: evitarlo si existe otra alternativa. lactancia: evitar su empleo porque la concentracin en la leche es varias veces superior a la srica. 6.1.4. Efectos secundarios nuseas, dispepsia, epigastralgia (3%). Ageusia, reacciones cutneas (3%), raramente eritema multiforme, y hepatotoxicidad (hepatitis colestsica). Se ha descrito la aparicin o exacerbacin de la psoriasis durante el tratamiento. 6.1.5. Interaccin con otros frmacos In vitro muestra actividad sinrgica con los azoles (72). la cimetidina puede aumentar los niveles plasmticos de terbinafina y la rifampicina, el fenobarbital y la terfenadina disminuirlos. Puede elevar los niveles sricos de ciclosporina y nortriptilina, y disminuir la eficacia de los anticoagulantes orales. Irritacin local en menos del 3% de los casos.
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220
Captulo 12
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221
Captulo 13
captulo 13 ATlAS de FiGURAS
figura 1. Aspecto de las colonias de Candida spp. en el medio diferencial cromognico CHRoM-agar.
223
figura 2. Examen con tinta china de un lCR de un paciente VIH. En la imagen se observan levaduras con cpsula, imagen tpica de Cryptococcus neoformans.
figura 3. Colonia de Penicillium marneffei en agar extracto de malta. En la imagen se observa el anverso verdoso de la colonia y el pigmento rojo difusible.
figura 4. Candidiasis orofarngea pseudomembranosa.
figura 5. Candidiasis esofgica. Esfago con irregularidades de la mucosa esofgica y pliegues desestructurados. Imagen interior: placas blanquecinas en la mucosa esofgica.
224
Captulo 13
figura 6. Candidiasis vulvovaginal.
figura 7. Coriorretinitis por Candida en un consumidor de drogas por va parenteral.
figuras 8a y 8b. Endocarditis por Candida spp. Hallazgo de necropsia.
figura 9. Endocarditis por Candida spp. Estigmas cutneos.
225
figura 10. Endocarditis por Candida spp. lesiones ungueales.
figura 11. Endocarditis por Candida spp. Manchas de Roth.
figura 12. Afectacin cutnea en el curso de criptococosis diseminada.
226
Captulo 13
figura 13. ndulos cavitados en la radiografa de trax de un paciente con aspergilosis pulmonar invasora.
figura 14. Aspergilosis pulmonar cavitaria crnica: infiltrados alveolares y opacidades bilaterales en la radiografa de trax.
figura 15. Radiografa de trax: aspergiloma en el vrtice pulmonar derecho con una masa intracavitaria y el signo de la media luna.
227
figura 16. TAC de trax: aspergiloma con dos bolas fngicas en el interior de una cavidad del pulmn derecho.
figura 17. Radiografa de trax con una gran cavidad (neumatocele) provocada por una neumona por Pneumocystis jirovecii colonizada por Aspergillus fumigatus.
figura 18. La misma cavidad de la figura 17 visualizada en la TAC de trax.
228
Captulo 13
figura 19. Mucormicosis cerebral.
figura 20. Coccidioidomicosis pulmonar aguda.
229
figura 21. Coccidioidomicosis de ganglio linftico. Tincin con plata-metenamina.
figura 22. Blastomicosis pulmonar grave.
figura 23. Blastomicosis cutnea: forma ulcerativa.
230
Captulo 13
figura 24. Blastomicosis sea: lesin ltica en cara anterior de tibia en un caso de blastomicosis diseminada.
figura 25. Esporotricosis.
231
figura 26. Tinea pedis. Forma crnica intertriginosa. Se observa lesin descamativa con borde bien delimitado y fisura en el fondo del pliegue.
figura 27. Tinea pedis. Forma crnica hiperqueratsica con afectacin de la planta y el dorso del pie, en mocasn: afeccin de la planta del pie.
figura 28. Tinea pedis. Forma crnica hiperqueratsica: afeccin del dorso del pie, distinguindose el borde activo, que constituye el signo gua para el diagnstico.
232
Captulo 13
figura 29. Onicomicosis blanca superficial con afectacin de toda la lmina ungueal de varias uas del pie. Se aisl Trichophyton schoenleinii.
figura 30. onicomicosis afectando a las uas de las manos.
figura 31. Tinea manuum. Placa bien delimitada con descamacin y presencia de fisuras en el dorso de los dedos 2 y 3.
233
figuras 32a y 32b. Tinea manuum. Afectacin crnica hiperqueratsica extensa con compromiso de la palma y el dorso de ambas manos. Afeccin de palmas, aprecindose pstulas en las eminencias tenares.
figura 33. Tinea corporis. Placa con dos bordes concntricos, bien delimitados, eritematosos y descamativos, con tendencia a aclararse por el centro, adoptando forma en diana.
figura 34. Tinea corporis. Varias placas eritematosas, descamativas, con borde sobreelevado y bien delimitado, en el abdomen.
234
Captulo 13
figura 35. Tinea corporis. Afectacin extensa en el abdomen, con descamacin y presencia de pstulas, destacando el borde activo de progresin de la tia. Se aisl Trichophyton rubrum.
figura 36. Tinea faciei. Afectacin de la zona interciliar y de ambas cejas, lo cual plantea el diagnstico diferencial con la dermatitis seborreica. Ayudan en el diagnstico la presencia de pstulas y la bsqueda del borde activo de la tia.
figura 37. Tinea cruris. Afectacin extensa de la regin inguinal, escroto, perin y pliegue interglteo por Trichophyton rubrum: afeccin inguinoescrotal.
235
figura 38. Tinea incognito. Lesin tratada previamente con corticoides tpicos que dificulta el diagnstico por provocar la prdida de las caractersticas tpicas de la tia, con hipopigmentacin y atrofia en la zona central y borde desdibujado. La clave para el diagnstico est en la identificacin del borde parcialmente conservado, con descamacin y la presencia de pstulas. Se aisl Microsporum gypseum.
figura 39. Intertrigo candidisico. Placa eritematosa y brillante, con tendencia a la fisuracin en el fondo del pliegue y pstulas satlites aisladas (flecha).
figura 40. Paroniquia crnica candidisica. Afectacin de la regin periungueal de varios dedos de las manos con piel eritematosa, edematosa y brillante.
236
Captulo 13
figura 41. Candidiasis perianal. Compromiso extenso de regin perianal e intergltea, con extensin a regin lumbar y perin.
figura 42. Pitiriasis versicolor. Mltiples lesiones en espalda, hipocromas, algunas confluentes, con leve descamacin.
figura 43. Criptococosis cutnea. Ppulas umbilicadas que recuerdan a las lesiones del molluscum contagiosum, en este caso con costra necrtica por coexistencia de ditesis hemorrgica.
237
figura 44. Criptococosis cutnea. Biopsia de piel teida con PAS mostrando la dermis repleta de esporas de Cryptococcus neoformans (flechas).
figura 45. neumonias por P. jirovecii en pacientes con infeccin por el VIH. En la imagen de la derecha se observa la presencia de neumatoceles durante el curso de esta neumona.
238

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InfeccIones fngIcas en pacIentes Infectados por el VIH

Coordinador Antonio Rivero Romn

Antonio Rivero Romn Editor

Milagros Garca Lzaro

Jos Antonio Gonzlez Nieto Jos Manuel Hermida

Jos Antonio Iribarren Loyarte Jos Lpez Aldeguer

Luis Fernando Lpez Corts Neus Lpez Nogueroles

Fernando Lozano de Len Jos Antonio Martnez

Francisco Javier Martnez Marcos Jos Mensa Pueyo

Santiago Moreno Guilln Antonio Rivero Romn

Juan Luis Rodrguez Tudela

Mara del Carmen Surez Marrero Julin Torre-Cisneros

Xabier Zubeldia Caminos

Seccin de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastin.

captulo 3 Candidiasis mucocutnea en pacientes infectados por el VIH .............................................

captulo 4 Candidiasis sistmicas en pacientes infectados por el VIH .................................................

captulo 5 Infecciones por Cryptococcus neoformans ..........................................................................

captulo 6 Aspergilosis en pacientes con infeccin por el VIH ............................................................

captulo 7 Histoplasmosis y mucormicosis ...........................................................................................

captulo 8 Coccidioidomicosis, blastomicosis y esporotricosis en pacientes infectados por el VIH ........

captulo 12 gua prctica de antifngicos ..............................................................................................

captulo 13 Atlas de figuras .....................................................................................................................

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otros hongos hialinos

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captulo 3 cAndidiASiS MUcOcUTneA en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

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Dosis candidiasis orofarngea

candidiasis esofgica tratamiento de eleccin

candidasis vulvovaginal tratamiento de eleccin

Fracaso del tratamiento antifngico

Aumento concentracin plasmtica de

K: ketoconazol; I: itraconazol; F: fluconazol; V: voriconazol; P: posaconazol

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captulo 4 cAndidiASiS SiSTMicAS en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

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captulo 5 inFecciOneS pOR CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS

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