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LA PATOLOGIA DEL CICLO OVARICO: CORRELAZIONI ENDOCRINO-MORFOLOGICHE L. Di Prisco, G.

Casarella, Luigi Langella RIASSUNTO


Gli autori si propongono di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionale dell'endometrio ed i dosaggi ormonali radioimmunologici nelle varie patologie del ciclo ovarico. Le conclusioni del presente lavoro verificano una buona corrispondenza tra dati clinico-endocrini ed aspetto istomorfologico. Interessante la casistica, specie nel campo della patologia della infertilit.

Criteri morfologici di base per una valutazione funzionale dell'endometrio vennero individuati dai patologi in epoca antecedente ai primi dosaggi biologici degli ormoni steroidei sessuali. Considerando gli studi di Hitschmann e Adler (1909) solo di importanza storica, come prime osservazioni in assoluto riguardanti i cambiamenti sequenziali dell'endometrio, a Schroeder che dobbiamo il primo vero studio morfologico della patologia endometriale. Egli, nel 1913, in base alla sola analisi morfologica, fu in grado di distinguere le varie fasi del ciclo ovulatorio, prima che venissero individuati gli estrogeni e il progesterone e tantomeno i loro effetti biologici; introdusse, tra l'altro, la terminologia tutt'ora usata: fase rigenerativa, proliferativa, secretiva e mestruale. Con i successivi numerosi studi sulle metrorragie disfunzionali, particolarmente quelle causate dall'iperplasia glandulo-cistica, egli realizz i primi tentativi di correlazione fra sintomatologia clinica e quadri morfologici. Le importanti ed originali intuizioni che derivarono dalla sua scuola, se da un lato contribuirono all'iniziale comprensione dei complessi fenomeni alla base della riproduzione, dall'altro ne condizionarono per diversi anni lo sviluppo; Schroeder consider infatti l'ovaio come la causa prima ed unica di ogni situazione disfunzionale. In realt gi nel 1926 Zondek conferm sperimentalmente che la funzione ovarica regolata dall'ipofisi anteriore. Negli stessi anni, dal 1928 al 1934, un gruppo di studiosi (Corner, Allen, Doisy) identific i principi attivi prima del corpo luteo e successivamente del follicolo, idolando progesterone ed estrogeni. Si deve a Novak (1932) la prima organica fusione fra le conoscenze morfologiche e gli studi endocrinologici compiuti fino ad allora. Egli sistematizz lo studio istologico della mucosa uterina in vista della diagnostica ormonale, definendo questo suo metodo di esplorazione dell'attivit degli ormoni sessuali biopsia funzionale dell'endometrio. Per compiere questi studi inoltre ide una tecnica per eseguire biopsie endometriali senza anestesia, ancora oggi in uso. In questi anni (Rock, 1937) venne pubblicato anche il primo lavoro relativo alle modificazioni del ciclo ovulatorio e dell'endometrio in seguito alla somministrazione degli steroidi sessuali appena isolati. Fin da questi primi studi fu evidente che accanto agli effetti terapeutici si manifestavano quelli antiovulatori. Si trattava ancora di ormoni di origine animale isolati in piccole quantit con procedimenti estremamente costosi. Nel 1944 per, un chimico americano, Russel Marker, riusc a preparare il progesterone della diosgenina, uno steroide vegetale. Rapidamente l'industria si impadron della scoperta ed in pochissimi anni ne inizi la produzione su larga scala, fino ad arrivare, nel 1949, alla formazione di composti progestinici attivi per via orale.

Il passo successivo fu la creazione di molecole totalmente sintetiche, cosicch nel 1956 Rock, Garcia e Pincus poterono iniziare la prima sperimentazione clinica su vasta scala degli anticoncezionali orali. Con il grande interesse destato dagli studi ormonali l'analisi funzionale della biopsia endometriale pass in second'ordine. In realt i criteri di descrizione dei vari quadri morfologici apparivano sovente troppo grossolani e poco riproducibili e mostravano la loro insufficienza quando erano confrontati con i primi dosaggi ormonali eseguiti sulle urine e gli apparenti vantaggi terapeutici. Questo, nella pratica quotidiana, port a sottolineare la l'inaffidabilit della biopsia funzionale e parallelamente a sopravvalutare i vantaggi dei dosaggi e delle terapie ormonali. Ma nel 1950 un gruppo di patologi americani, in particolare Noyers e Latour, nel loro articolo Dating the endometrial biopsy, codificarono definitivamente i criteri per la datazione morfologica dell'endometrio di un normale ciclo ovulatorio. Essi fornirono una adeguata ed obiettiva dimostrazione delle possibilit reali dell'analisi bioptica funzionale dell'endometrio, come dimostrano numerosissimi studi successivi di correlazione con dati endocrini. Nel 1960 l'FDA americana (Food and Drug Administration) approv ufficialmente l'uso di prodotti ormonali a scopo contraccettivo; la loro diffusione raggiunse cos una dimensione realmente mondiale, come pure gli studi ad essi relativi. Per quanto riguarda la mucosa endometriale, questa vastissima sperimentazione ancora una volta document indirettamente l'uniformit della risposta per ogni razza e latitudine, come aveva gi affermato la scuola di Noyes ed Hertig; inoltre la mucosa endometriale dimostr una stupefacente specificit di risposta dei suoi recettori ad ogni diversa molecola sintetica. Non solo dunque venne ancora una volta dimostrato che possibile una valutazione ormonale tramite la biopsia endometriale, ma queste osservazioni contribuirono enormemente alla comprensione delle correlazioni ipofisi-ovaio. Nel 1969 Dallenbach-Hellweg, con un'ampia revisione della letteratura, ha ben codificato lo studio della morfofunzionalit endometriale, elaborando anche una classificazione istologica che si dimostrata duttile e di ampia affidabilit per la patologia endometriale spontanea o indotta. Nel 1970, con l'introduzione delle metodiche radioimmunologiche, diventa apparentemente pi semplice lo studio degli ormoni. In effetti si ha per la prima volta la possibilit di dosaggi molto precisi, anche di minime quantit di ormoni circolanti. Questo permette un nuovo inquadramento di tutta la fisiopatologia endocrinologica ed in particolare, per il ciclo ovulatorio, l'identificazione degli ormoni neuro-endocrini e dei pi fini feed-back. In realt a 10 anni circa dalla loro introduzione, queste sofisticate metodiche di indagine, considerate anche le loro pi recenti modifiche, si son rivelate estremamente costose e di utilit pratica notevolmente inferiore alle previsioni. Inoltre la vasta gamma di prodotti ormonali a disposizione della clinica non appare ancora idonea ad una terapia razionale e mirata. Nello stesso tempo in questi ultimi anni si ripetuto lo storico errore di non adeguare le vecchie conoscenze della morfologia alle pi recenti acquisizioni biochimiche-endocrine. Pochi sono stati in questi anni gli studi di morfologia correlati con i dosaggi radioimmunologici e per lo pi sono tendenti a verificare il momento ovulatorio e l'idoneit della successiva fase secretiva. Scopo di questa ricerca dar quello di verificare la stretta correlazione fra i rapporti serici e morfologici, nelle pi svariate situazioni cliniche. MATERIALI E METODI

Sono state studiate 90 pazienti, per un totale di 105 biopsie endometriali ottenute, mediante prelievo dal fondo della cavit uterina con curette di Novaqk. Al termine dell'indagine si sono dovuti escludere 25 casi per le seguenti ragioni: a) materiale bioptico inadeguato; b) atrofia endometriale post-menopausa; c) mancanza di dati clinici. L'et era compresa fra i 18 e i 54 anni. Le pazienti erano ricoverate o seguite ambulatorialmente presso la nostra Divisione di Ostetricia e Ginecologia in collaborazione con l'Istituto si Anatomia Patologica ed il servizio di Radioimmunologia dell'Ospedale Ascalesi. L'anamnesi ginecologica stata il pi possibile accurata. Le biopsie sono state eseguite nell'epoca presumibilmente migliore, tenendo conto della storia mestruale, in base ai criteri suggeriti da Dallenbach-Hellweg. Ogni prelievo stato immediatamente fissato in Dubosch. Le sezioni, ottenute previa inclusione in paraffina, sono state colorate con ematossilina-eosina e Van Gieson e classificate secondo i criteri precedentemente riportati (Stoll-Dallenbach, 1968). Ad ogni paziente inoltre stato fatto un prelievo ematico per il dosaggio di estrogeni, progesterone e gonadotropine, o pi prelievi in giornate successive a seconda delle indicazioni. Qualora ritenuti necessari sono stati valutati anche gli androgeni. Gli ormoni sono stati dosati col metodo radioimmunologico. Importanti sono anche le modalit di prelievo: l'anticoagulante deve essere contenuto in quantit adeguate, non in eccesso, potendo interferire col dosaggio radioimmunologico. La centrifugazione con separazione tra plasma e parte corpuscolata deve essere effettuata il pi presto possibile, poi il diero o il plasma possono essere conservati a -20C per alcuni mesi senza sensibili alterazioni. Lo studio morfologico stato eseguito in un primo tempo sulla sola base delle notizie anamnestico cliniche, successivamente stato correlato ai dati ormonali. RISULTATI Al termine dello studio le 65 pazienti sono state suddivise nel modo seguente: a) In base alla storia clinica: - perdite ematiche in climaterio, 18,8% dei casi (pazienti di et compresa tra i 42 e i 54 anni, et media 47,7 anni); - stillicidio ematico 18,8% dei casi (pazienti di et compresa tra i 24 e i 39 anni, et media 30,9 anni); - oligomenorrea, 17,2% dei casi (pazienti di et compresa tra i 22 e i 37 anni, et media 30 anni); - menometrorragie, 14% dei casi (pazienti di et compresa tra i 21 e i 33 anni, et media 28,5 anni); - ipomenorrea, 11% dei casi (pazienti di et compresa tra i 19 e i 39 anni, et media 31,3 anni); - infertilit, 6,2% dei casi (pazienti di et compresa tra i 26 e i 37 anni, et media 29,5 anni);

b) In base al quadro morfologico: - endometrio da insufficiente stimolo secretivo, presente nel 23,5% dei casi (et media delle pazienti 31,6 anni); - endometrio da insufficiente stimolo proliferativo, presente nel 23,4% dei casi (et media delle pazienti 35,6 anni); - endometrio da irregolare stimolo proliferativo, presente nel 29,6% dei casi (et media delle pazienti 33,2 anni). Il 7% dei casi costituito da pazienti che presentano cicli lunghi (per una fase follicolare di lunghezza superiore alla media); il 9,2% delle pazienti, pur avendo una sintomatologia specifica, non mostrano alcuna alterazione della struttura endometriale, ma hanno una fase secretiva perfettamente coordinata, senza alcun segno morfologico di alterazioni ormonali da riferirsi alla fase proliferativa o a quella secretiva in atto. Nel 4,5% dei casi si ha un quadro di iperplasia ghiandolare cistica dell'endometrio. La distribuzione degli aspetti morfologici in base ai diversi quadri clinici schematizzata nella tabella 2. Questi casi, pur non costituendo un riferimento assoluto, dato il relativamente basso valore numerico, possono essere comunque considerati significativi, quindi possono essere fatte alcune considerazioni: durante il climaterio evidente la predominanza delle alterazioni follicolari, in rapporto alla sporadicit dell'ovulazione, troviamo infatti pressoch esclusivamente aspetti di insufficienza o di persistenza follicolari: in rapporto alla sporadicit dell'ovulazione troviamo infatti luteo associato sia insufficiente. Secondo alcuni AA. (Korenmann, 1975) i corpi lutei della premenopausa sono insufficienti in quanto caratterizzati o da una vita breve, o da una insufficiente secrezione estrogenica. Altre volte la perdita ematica in climaterio consegue ad un quadro di iperplasia ghiandolare-cistica. Gli stillicidi ematici sono prevalentemente associati a cicli lunghi, si trovano inoltre persistenza follicolare (withdrawal bleeding), iperplasia ghiandolare-cistica, altre volte non si trovano cause endocrine apparenti. L'oligomenorrea essenzialmente associata a insufficienza e persistenza follicolare. La sterilit nella maggior parte dei casi provocata da insufficienza secretoria, frequentemente troviamo persistenza follicolare ed anche cicli lunghi. Anche nelle meno-metrorragie predominano l'insufficienza secretiva e la persistenza follicolare ed anche ciclo lunghi. Anche nelle meno-metrorragie predominano l'insufficienza secretiva e e la persistenza follicolare, vi sono anche casi in cui l'endometrio normale, o presenta una iperplasia ghiandolare-cistica. L'ipomenorrea mostra spesso quadri endometriali normali, in altri casi possiamo trovare insufficienza proliferativa o secretiva. L'infertilit maggiormente associata ad insufficienza proliferativa o secretiva. Il presente studio si proposto di correlare le acquisizioni aggiornate della diagnosi istologica morfo-funzionale dell'endometrio e i dosaggi radioimmunologici degli ormoni, per le varie condizioni di patologia del ciclo ovulatorio. Alla conclusione esso ha permesso di osservare l'esistenza di una buona corrispondenza tra i dati clinico-endocrini e aspetto morfologico dell'endometrio.

TABELLA 2

Fase proliferativa Insufficiente Irregolare stimolo lunga (cicli lunghi) stimolo proliferativo (fase ovulatori proliferativo (fase follicolare follicolare prolungata, cicli insufficiente) anovulatori) % % Perdita ematica in climaterio Stillicidio ematico Oligomenorrea Sterilit Menometrorragia Ipomenorrea Infertilit 11,1 11,2 41,7 45,5 41,7 % 33,3

Fase secretiva normale %

Insufficiente stimolo secretivo %

Iperplasia ghiandolare cistica %

16,7

8,3

25 45,5 33,3

8,3

16,7

8,3

55,6 11,1 11,1

28,6 40 20

42,8

28,6 40

FASE PROLIFERATIVA Ogni volta che si fatta diagnosi di fase proliferativa (corretta, insufficiente o irregolare) non era mai presente progesterone. Per quanto riguarda invece le variazioni degli estrogeni, l'argomento merita una analisi pi approfondita. I ranges di variabilit degli estrogeni nei cicli normali sono compresi tra i 18 e i 214 pg/ml in fase follicolare, per la metodica citata; la morfologia non ha permesso di valutare il tipo di range esistente nelle varie fasi della fase proliferativa (come invece possibile fare nella secretiva), d'altronde con l'ematossilina-eosina non possibile una datazione giorno per giorno dell'endometrio della prima et del ciclo. Alcuni casi, quasi tutti esclusi dalla presente trattazione (curata dal Ginecologo Luigi Langella e dalla sua equipe)in quanto la biopsia stata eseguita in un'epoca non opportuna ai fini di una corretta valutazione morfo-funzionale, dimostrano una istologia in fase proliferativa intermedia o avanzata, mentre gli esami ormonali sono gi caratterizzati dal picco LH. Ma noto che ogni endometrio perfettamente coordinato per il periodo corrispondente ad una fase proliferativa intermedio-avanzata, espressione di quel corretto bilancio ormonale che, in ogni momento, pu far scattare l'ovulazione; inoltre noto che il picco LH precede di circa 36 h la rottura del follicolo. Quindi nel nostro caso specifico, non essendosi fatti prelievi ripetuti (spikes), ma avendo una misurazione unica, possiamo pensare che essa sia stata eseguita all'inizio del picco LH (la cui durata di 23 h). E' infine altrettanto vero ed era gi noto fin dai tempi di Noyes, che i primi segni

dell'ovulazione sono apprezzabili morfologicamente solo 24-36 h dopo la deiscenza del follicolo. Pertanto nel periodo ovulatorio pu esistere un silenzio endometriale di 2-3 giorni, nei quali la mucosa uterina rimane in fase proliferativa. Poich i piccoli vacuoli sottonucleari di glicogeno, che sono riconoscibili nel primo giorno dopo l'ovulazione, non sono morfologicamente distinguibili da secrezione abortive, per evitare errori i morfologi non classificano il primo giorno dopo l'evoluzione. Da quanto detto, si deduce che assolutamente non si devono fare biopsie endometriali n in fase proliferativa, n quando i dosaggi dell'LH e del progesterone dimostrano che l'ovulazione appena avvenuta. Per quanto concerne lo studio delle fasi proliferative normali o patologiche, per correlarle pi strettamente ai valori dell'estradiolo e delle gonadotropine e valutare i possibili ranges per il ciclo fisiologico e per i cicli anovulatori da follicolo-insufficienza o da follicolo-persistenza, sono necessari studi molto pi complessi, con dosaggi ormonali giornalieri. D'altro canto la letteratura non offre dati confortanti in proposito. Esistono solo dati relativi agli stati iperplastici della pre- e post-menopausa, il periodo pi studiato nell'ambito della patologia disfunzionale ginecologica. L'analisi di tali dati ancora non chiarisce quale sia il profilo ormonale steroideo in quelle pazienti. Da sempre questi studi hanno urtato contro una realt di fatto: pochi casi indagati, dosaggi ormonali in genere mal eseguiti, morfologia non idonea. Al proposito, si deve comunque tener presente che lo studio di queste pazienti particolarmente difficile, in quanto non sempre la patologia per la quale si presentano al ginecologo tanto grave o fastidiosa da far loro accettare indagini senz'altro lunghe come quelle necessarie a questi studi. Nella nostra indagine, per quanto riguarda le fasi proliferative, abbiamo avuto l'impressione che il parametro morfologico pi importante per valutare il tasso estrogenico sia quello delle mitosi. Ove presenti, anche in ghiandole molto piccole, apparentemente ipotrofiche, esse possono dimostrare i rari casi in cui c' dissociazione fra livelli di ormoni circolanti e recettivit endometriale spontanea o indotta nella terapia. Nelle irregolarit proliferative, espressione di follicolo-persistenza climaterica, i tassi estrogenici non sembrano trovarsi entro ranges definiti e, attualmente, non ci sono parametri morfologici che indichino quale sia il tasso estrogenico. Cio quando ci troviamo di fronte ad un endometrio da irregolare stimolo proliferativo, l'esame morfologico, attualmente, non in gradi di dire se la persistenza estrogenica sia bassa, media, alta e/o se l'endometrio sottoposto a tale stimolo sia in fase di crescita, di staticit o di declino. Per arrivare ad una comprensione morfologica del quadro, bisognerebbe dosare continuativamente gli estrogeni e contemporaneamente ripetere 3-4 biopsie endometriali nello spazio di 2-3 mesi. Nella nostra casistica compare sovente l'associazione di tale quadro morfologico, per donne in giovane et (30-35 anni), con anamnesi di sterilit, con valori di LH tendenzialmente alti; in effetti ancora oggi non sappiamo quali siano statisticamente i pi importanti aspetti morfologici nelle forme di Stein-Leventhal, poich non sono mai state correttamente studiate. Un accenno particolare meritano i cicli lunghi da lunghezza abnorme della fase proliferativa. Come abbiamo visto, essi si associano soprattutto a stillicidio ematico, poi a sterilit. Ci molto importante, perch spesso possono condurre il medico a diagnosi e terapie errate, infatti possono essere interpretati come come cicli anovulatori (visto anche che a volte queste pazienti mostrano una certa difficolt nel concepimento), mentre si tratta pi spesso di break-through bleeding, cio emorragie focali della mucosa uterina conseguenti ad una stimolazione estrogenica pi lunga del normale, ma che verr poi seguita da una ovulazione. FASE SECRETIVA

Nel nostro studio tale fase apparsa sovente regolare. Compare con una frequenza del 9,2%, confermando ancora una volta che, nelle pi svariate situazioni patologiche, non sempre la causa da ricercare nello stato endocrino della paziente. E' probabile che a parte quelle situazioni in cui esistono fini alterazioni endocrine, non documentabili morfologicamente e la cui diagnosi richiederebbe indagini molto sofisticate, la maggior parte di questi casi sia da imputare ad una non corretta anamnesi sessuologica e ginecologica. Questi cicli ovulatori regolari hanno mostrato sempre una buona correlazione col dosaggio ormonale; il loro studio comunque da farsi sempre nel momento della maggiore azione del corpo luteo, cio 10-11 giorni dopo l'ovulazione, non al settimo giorno, come ritenevano Novak e Noyes; infatti in questo modo si pu fare diagnosi solo di avvenuta ovulazione, mentre a noi interessa pi che altro stabilire se il livello di progesterone raggiunge valori adeguati, e, per renderci conto di questo morfologicamente dobbiamo vedere la predecidualizzazione perivascolare dello stroma, che compare appunto in 10-11 giornata. L'insufficienza del corpo luteo stata dimostrata molto spesso in pazienti con sterilit, infertilit e mono-metrorragie e molto pi raramente nelle altre patologie. Essa si ritrova nel 55% delle pazienti sterili e infertili da noi studiate. Ci in contrasto con quanto affermato da alcuni AA. (Israel, 1950 e Dallenback, 1968) secondo cui un tale reperto lo si ha rispettivamente nel 3,5% e nel 20% delle donne sterili. Questa differenza la possiamo spiegare da una parte tenendo presente che si tratta di pazienti ricoverate in un centro specializzato di fertilit e sterilit, quindi l'incidenza di una certa patologia sar sicuramente maggiore che in una normale clinica ostetrico-ginecologica, come quelle dove sono state eseguite le ricerche a cui si fatto riferimento; dall'altra che i criteri da noi seguiti nella classificazione delle insufficienze secretive ricalcano quelli proposti da Gigon e Dallenback (1968), in base ai quali esaminando attentamente le correlazioni morfologico-cliniche, si dimostra che l'esistenza di cicli lunghi e corti in fase luteale quasi sempre in coincidenza con una insufficienza secretiva e che comunque per discriminarli sempre necessario avere la data della mestruazione successiva alla biopsia. Infatti si pu affermare che un ciclo lungo solo se la mestruazione successiva interviene in un tempo adeguato dopo il picco LH o la datazione morfologica endometriale. Diverse infatti sono le implicazioni a seconda che la lunghezza del ciclo dipenda dalla fase proliferativa o dalla secretiva: mentre fisiologica una maggior lunghezza o brevit della fase proliferativa, altrettanto non si pu dire per quanto riguarda la secretiva. Ed infatti con le correlazioni ormonali abbiamo visto che in questi ultimi casi i livelli di progesterone sono sempre bassi (5-7 ng/ml). Morfologicamente in base alle osservazioni di Gigon, si possono distinguere tre ordini di cause alla base della insufficienza secretiva (tab. 3): 1) centrale, con deficiente stimolazione del corpo luteo; 2) ovarica, con insufficienza del corpo luteo; 3) da prevalenza degli estrogeni endogeni.

In realt lo studio endocrinologico fino ad ora stato in grado di distinguere solo insufficienze secretive dovute ad inadeguata produzione di estrogeni e progesterone in fase luteale e di estrogeni pre-ovulatori. Si dovrebbe allora cercare di correlare meglio, mediante una attenta anamnesi e molti prelievi quotidiani, i dati morfologici con quelli clinici. Infatti, oltre ad avere conoscenze molto scarse sulle

cause dell'insufficienza secretiva, non si sa nulla sui limiti di idoneit della mucosa uterina per l'annidamento dell'uovo fecondato.
TABELLA 3 Gruppo T.B. L.H. P Ovulazione Sviluppo del corpo luteo Normale Endometrio Causa

Monofasica Variabile

Normale Ritardata

Apparentemente ritardato, maturazione coordinata di ghiandole e stroma

Centrale (deficiente stimolazione del corpo luteo)

Bifasica

Basso

Basso

Momento adeguato

Secrezione deficiente

Realmente ritardato, Ovarica maturazione (insufficienza del coordinata di corpo luteo) ghiandole e stroma Maturazione ritardata Prevalenza degli e dissociata delle estrogeni endogeni ghiandole e dello stroma; spesso polipi.

Spesso Variabile monofasica

Alto

Variabile

normale

CASISTICA Endometrio da insufficiente stimolo secretivo 1) D.D.I., 37 anni, menarca 13 anni, cicli di 28 giorni. La paziente stata ricoverata presso il nostro Servizio per un problema di infertilit (ha avuto un aborto spontaneo al 3 mese di gravidanza e, successivamente, morte endouterina del feto al 7 mese). Isterosalpingorgafia e insufflazione utero-tubarica: normali; la cromocelioscopia ha mostrato un modesto ristagno del mezzo di contrasto nell'infundibolo delle tube. 2) L.A., 32 anni, menarca a 15 anni, cicli di 28 giorni. La paziente stata ricoverata per un'indagine sulla sterilit. Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del marito) si sono dimostrate normali. 3) M.G., 31 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28-30 giorni. La paziente stata ricoverata nel nostro servizio per un problema di sterilit. Isterosalpingografia e cromocelioscopia: normali. 4) C.G., 21 anni, menarca a 12 anni, cicli di 28 giorni.

La paziente presenta da qualche tempo mestruazioni a carattere emorragico. 5) R.L., 31 anni, menarca a 11 anni, cicli di 28 giorni. La paziente si rivolta al nostro servizio per risolvere un problema di sterilit. Precedenti indagini (isterosalpingografia, insufflazione utero-tubarica, spermiogramma del marito) si sono dimostrate nella norma. 6) R.A.M., 27 anni, menarca a 13 anni, cicli di 28 giorni. La paziente riferisce che, da circa un anno, la mestruazione preceduta da un o stillicidio ematico della durata di alcuni giorni, inoltre presenta un problema di sterilit.