Artigo de Reviso

Rev Bras Nutr Clin 2008;23(2):141-9

Flavonides antocianinas: caractersticas e propriedades na nutrio e sade

Flavonoids anthocyanins: characteristics and properties in nutrition and health Los flavonoides antocianinas: caractersticas y propiedades en la nutricin y salud
Ana Carolina Pinheiro Volp1 Isis Rodrigues Toledo Renhe2 Kiriaque Barra3 Paulo Csar Stringueta
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Resumo
As antocianinas so componentes do grupo dos flavonides e esto amplamente distribudos na natureza. Constituem uma frao no energtica da dieta do ser humano e esto relacionadas com importantes atividades biolgicas. Seus efeitos benficos em relao nutrio e sade esto relacionados s suas propriedades antioxidantes, pois so carreadores diretos de radicais livres e desta forma desempenham um papel importante na preveno de doenas cardiovasculares, modulao da inflamao, inibio da agregao plaquetria, preveno do cncer e de sua progresso. Este artigo de reviso teve como objetivo descrever as caractersticas e propriedades benficas dos flavonides antocianinas, em relao nutrio

Unitermos Flavonides; antocianinas; antioxidantes; aterosclerose; neoplasias Key words Flavonoids; anthocyanins; antioxidants; atherosclerosis; neoplasms Unitrminos Flavonoides; antocianinas; antioxidantes; aterosclerosis; neoplasias

e sade.

Abstract
Anthocyanins are components of the group of flavonoids and they are widely distributed in nature. They constitute a fraction no energetic of the human diet and are related with important biological activities. Its beneficial effects in relation to nutrition and health are related to its antioxidatives properties, therefore they are free radicals binders and in such a way they play an important role in the prevention of cardiovascular diseases, modulation of inflammation, inhibition of platellet aggregation, cancer prevention and its progression. The aim of this article was describes the beneficial characteristics of the properties of flavonoids anthocyanins in relation to nutrition and health.

Endereo para correspondncia: Ana Carolina Pinheiro Volp Universidade Federal de Viosa Departamento de Cincia e Tecnologia de Alimentos Avenida PH Rolfs, s/n Campus Universitrio CEP 36570-000 Viosa/MG E-mail: anavolp@gmail.com Submisso 2 de dezembro de 2006 Aceito para publicao 6 de novembro de 2007

Resumen
Las antocianinas son componentes del grupo de los flavonoides y se distribuyen extensamente en la naturaleza. Constituyen una fraccin no energctica de la dieta del ser humano y relacionanse con importantes actividads biolgicas. Sus efectos beneficiosos referentes a la nutricin y la salud relacionanse con sus caractersticas antioxidantes, pues son carreadores directos de los radicales libres y de tal manera desempean un papel importante en la prevencin de enfermedades cardiovasculares, modulacin de la inflamacin, inhibicin de la agregacin plaquetria, prevencin del cncer y su progresin. Este artculo de revisin tuve como objectivo describir las caractersticas y las propriedads beneficiosas de los flavonoides antocianinas en relacin a la nutricin y a la salud.

Nutricionista, Especialista em Terapia Nutricional - Universidade Federal do Paran (UFPR), Mestre em Cincia da Nutrio, Doutoranda em Cincia e Tecnologia de Alimentos - Universidade Federal de Viosa (UFV) Engenheira de Alimentos, Mestranda em Cincia e Tecnologia de Alimentos - UFV Nutricionista, Mestre em Cincia da Nutrio, Doutoranda em Cincia e Tecnologia de Alimentos - UFV Professor Titular - Departamento de Cincia e Tecnologia de Alimentos UFV

Volp ACP Renhe IRT, Barra K, Stringueta PC ,

Introduo
Os flavonides so pigmentos naturais amplamente distribudos no reino vegetal e j foi detectada a ocorrncia de mais de 8000 compostos fenlicos em plantas1. Protegem o organismo do dano produzido por agentes oxidantes como os raios ultravioletas, poluio ambiental, substncias qumicas presentes nos alimentos, estresses, dentre outros. O organismo humano no produz essas substncias qumicas protetoras, cabendo ao homem obt-las por meio da alimentao2. Esto amplamente distribudos em plantas, frutas, vegetais e em diversas bebidas (suco de uva, vinho tinto, ch preto e verde), e representam componentes substanciais da frao no energtica da dieta humana3-4. Os compostos fenlicos podem ser divididos em dois grupos: os flavonides e os no flavonides, sendo que ambos so compostos de baixo peso molecular, denominados metablitos secundrios, presentes em frutas e vegetais. Os flavonides englobam uma classe muito importante de pigmentos naturais e tm a estrutura qumica C6-C3-C6, sendo que as duas partes da molcula com seis carbonos so anis aromticos5. Com relao aos no flavonides, so classificados como: os derivados das estruturas qumicas C6-C1 especficas dos cidos hidroxi- benzico, glico e elgico; os derivados das estruturas qumicas C6-C3 especficas dos cidos cafico e p-cumrico hidroxi cinamatos e os derivados das estruturas qumicas C6-C2-C6 especficas do trans-resveratrol, cis-resveratrol e transresveratrol-glucosdio6. Suas propriedades biolgicas esto relacionadas com a atividade antioxidante que cada fenol exerce sobre determinado meio. A atividade dos antioxidantes, por sua vez, depende de sua estrutura qumica, podendo ser determinada pela ao da molcula como agente redutor (velocidade de inativao do radical livre, reatividade com outros antioxidantes e potencial de quelao de metais)7.

Pearson et al.(1999) demonstraram que os fenlicos presentes em suco comercial e extrato fresco de mas (casca, polpa e fruta inteira) inibiram, in vitro, a oxidao de LDL humana8. Desta forma, possuem mltiplos efeitos biolgicos, como atividades antioxidante, anti-inflamatria, anti-tumoral e inibidora da agregao plaquetria. Ainda, a ingesto de flavonides est associada com a longevidade e reduo na incidncia de doenas cardiovasculares, o que explica o paradoxo francs, uma vez que a dieta mediterrnea rica em vegetais e vinho tinto9. Com base nos dados expostos, este artigo de reviso teve como o objetivo descrever suas caractersticas, bem como os efeitos desses pigmentos naturais em relao nutrio e sade.

Estrutura qumica e propriedades

Os flavonides
Os flavonides so estruturas polifenlicas de baixo peso molecular encontradas naturalmente nas plantas10. So os responsveis pelo aspecto colorido das folhas e flores, podendo estar presentes em outras partes das plantas. Segundo Beecher (2003) j foram identificados mais de 8000 componentes da famlia dos flavonides11. Esse grande nmero de compostos surge da ampla variao de combinaes de grupos metil e hidroxil como substituintes na estrutura qumica bsica dos flavonides12. Devido a esta grande diversidade, pesquisadores e a indstria de alimentos vm mostrando, nos ltimos dez anos, bastante interesse no estudo de tais estruturas e suas funes13. Os flavonides tm uma estrutura qumica constituda de dois anis aromticos que so ligados por uma cadeia de trs tomos de carbono, que formam um heterociclo oxigenado13. Podem ser divididos em classes baseado na sua estrutura molecular (compostos fenlicos)2,14. A estrutura bsica dos flavonides consiste de 15 carbonos distribudos em dois anis aromticos, A e B (Figura 1) interligados via carbono heterocclico do pirano. Conforme o estado de oxidao da cadeia heterocclica do pirano, tm-se diferentes classes de flavonides: antocianinas, flavonis, flavonas, isoflavonas, flavononas e flavonas15. Os quatro maiores grupos de flavonides conjuntamente com suas fontes alimentares so mostrados na Tabela 1. A estrutura molecular de cada grupo pode ser vista na Figura 2. Os polifenis so efetivos doadores de hidrognio e essa capacidade antioxidante dependente do nmero e da posio dos grupamentos hidroxilas e sua conjugao16. As antocianinas tambm possuem uma estrutura qumica adequada para a ao antioxidante, sendo capaz de doar eltrons ou tomos de hidrognio para radicais livres17. Uma

o
Flavonides

Figura 1 - Estrutura bsica dos flavonides. Fonte: Martnez-Flrez et al., 2002.

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Flavonides antocianinas: caractersticas e propriedades na nutrio e sade

Tabela 1 - Grupos de flavonides, seus componentes individuais e fontes alimentares. Grupos

Flavonas

Componentes
Apigenina Chrisina Kaempferol Luteolina Miricetina Rutina Sibelina Quercetina Fisetina Hesperetina Narigina Naringenina Taxifolina Catequina Epicatequina Epigalocatequina galate Cianidina Delfinidina Malvidina Pelargonidina Peonidina Petunidina

Fonte alimentar
Cascas de mas Cerejas Brcolis Peles de frutas Cranberries Uvas Alfaces Oliva Alho Frutas ctricas Peles de frutas ctricas

Flavanonas

Catequinas

Vinho tinto Ch Cerejas Uvas Raspberries Uvas vermelhas Morangos Ch Peles de frutas com pigmentos escuros

Antocianinas

Fonte: Nijveldt, 2001.

tima atividade antioxidante est relacionada com a presena de grupos hidroxilas na posio 3 e 4 do anel B, os quais conferem uma elevada estabilidade ao radical formado (Figura 1). Os grupos hidroxilas livres na posio 3 do anel C e 5 do anel A, junto com o grupo carbonila na posio 4 so doadores de eltrons. Alm disso, a presena de acares na molcula reduz a atividade oxidante16.

R3' R8 R7 R2'

R3' R4' R5' R7 R8 R2'

o A
R3 R5 O
Flavona

o A
R3 R5 O
Flavanona

R4' R5'

R6

R6

Flavonides em vinho Muitas pesquisas tm sido focadas nesses fitoqumicos, os quais esto presentes na casca de uvas escuras18 e conseqentemente no vinho tinto19. A presena de polifenol em vinho mais abundante em vinhos tintos (1000 - 4000 mg/l) do que em vinhos brancos (200 - 300 mg/l)1. Os componentes presentes no vinho tinto so conhecidos como potentes antioxidantes e tm sido identificados por apresentarem uma gama de efeitos bioqumicos e farmacolgicos, efeitos estes que incluem propriedades anticarcinognicas, antinflamatrias e antimicrobianas18. Tambm so ativos em graus variveis contra os radicais livres2,14,16,21, que atuam prevenindo a oxidao da LDL (low density lipoprotein), os quais por sua vez podem estar associados preveno de doenas cardiovasculares18,21-24, preveno e progresso do cncer21,25, envelhecimento e outras21-22. Nesta mesma linha esto de acordo os achados do Paradoxo Francs que faz um link entre um maior consumo de vinho tinto com a reduo da incidncia de doenas cardacas. Neste estudo, indivduos que consumiam alta quantidade de gordura saturada (14 a 15% do total energtico da dieta) e apresentavam nveis de colesterol sanguneo elevado,

R3' R8 R7 R2'

R1 R4' R5' HO

o A
R3 R5
Catequina

oA

B
OH

OH R2

R6

OH
Antocianina

Fonte: Martnez-Flrez et al., 2002.

Figura 2 - Estrutura molecular dos quatro grupos dos flavonides.

semelhantes aos dos americanos e ingleses tinham incidncia de mortalidade por doenas coronrias isqumicas to baixas quanto a dos japoneses e chineses. Esse efeito foi atribudo aos componentes do vinho tinto, que diminuam a oxidao do colesterol LDL, da agregao plaquetria e a formao de trombose na populao francesa26. Castelnuovo et al., (2002) realizaram uma metanlise com o objetivo de associar o consumo de vinho e o risco vascular. De 13 estudos envolvendo 209.418 pessoas, o risco relativo para doena vascular associada com o consumo de vinho foi de 0,68 (95% de intervalo de confiana, 0,59 a 0,77), quando comparado aos no consumidores de vinho.
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Houve ainda uma forte evidncia de dez estudos envolvendo 176.042 pessoas que sustentaram uma curva-J, a qual faz uma relao entre diferentes quantidades de consumo de vinho e risco vascular. Uma associao inversa significativa foi encontrada para o consumo dirio de vinho acima de 150 ml. Os autores concluem que esses resultados evidenciam uma associao inversa entre os consumidores leves a moderados de vinho com o risco vascular27. Mukamal et al., (2006) realizaram um estudo para verificar a associao entre o consumo de lcool e o risco de doenas cardacas e coronarianas em uma populao de idosos. Os autores puderam observar que nesta populao, o consumo de 14 ou mais doses por semana estava associado com um menor risco de doenas cardacas e coronarianas. Comparados com abstmios de longo prazo, o risco relativo por anlise multivariada foi de 0,90 (95% de intervalo de confiana), 0,93; 0,76 e 0,58 para consumidores na freqncia de menos que 1; 1 a 6; 7 a 13 e 14 ou mais bebidas por semana, respectivamente (p < 0,07). Essas associaes foram estatisticamente similares para a ingesto somente de vinho. Por outro lado, os autores deste trabalho discutem que os clnicos no devem recomendar o consumo moderado de lcool para prevenir enfermidades baseado nesta evidncia somente, pois o guia do Instituto Nacional sobre o abuso do lcool sugere que pessoas idosas limitem seu consumo para at uma dose por dia28.

na preveno ou retardam o aparecimento de vrias doenas por suas propriedades antioxidantes2,16,18. Seu espectro de cor vai do vermelho ao azul, apresentando-se tambm como uma mistura de ambas as cores resultando em tons de prpura. Muitas frutas, hortalias, folhas e flores devem sua atrativa colorao a esses pigmentos que se encontram dispersos nos vacolos celulares29. Os flavonis so importantes por atuarem na co-pigmentao das antocianinas e so pigmentos de cores branca ou amarela clara, encontrados nesses alimentos5. As antocianinas so glicosdeos que apresentam em sua estrutura qumica um resduo de acar na posio 3, facilmente hidrolizado por aquecimento com HCl 2N. Como produtos desta hidrlise obtm-se o componente glicdico e a aglicona, denominadas antocianidina30. As antocianidinas tm como estrutura bsica o ction 2-fenilbenzopirilium, tambm denominado flavilium (Figura 3). As antocianinas encontradas em alimentos so todas derivadas das agliconas pertencentes a trs pigmentos bsicos: pelargonidina (vermelha), cianidina (vermelho) e delfinidina (violeta), (Figura 4).

Antocianinas
As antocianinas pertencem ao grupo dos flavonides, grupo de pigmentos naturais com estruturas fenlicas variadas14,16. So os componentes de muitas frutas vermelhas e hortalias escuras, apresentando grande concentrao nas cascas de uvas escuras18. Representam um significante papel

Propriedades antioxidantes das antocianinas A propriedade mais descrita das antocianinas sua ao antioxidante2,14,20. Clulas e tecidos do organismo humano esto continuamente sofrendo agresses causadas pelos radicais livres e espcies reativas do oxignio, os quais so produzidos durante o metabolismo normal do oxignio ou so induzidos por danos exgenos2,14,20.

R1

HO

o+ A

B
OH

R2 R3

o+ A
Ction Benzopirilium Ction 2-fenilbenzopirilium (flavilium)
Fonte: Bobbio e Bobbio,1995.

B
Antocianinas
Cianidina Peonidina Delfinidina Malvinidina Petunidina

OH
R1
OH OCH3 OH OCH3 OCH3

R2
OH OH OH OH OH

R3
OH OCH3 OH

Fonte: Jakson (1994), citado por Mamede e Pastore (2004).

Figura 3 - Estrutura bsica das antocianidinas.

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Figura 4 - Estruturas das antocianinas encontradas em alimentos.

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A deficincia natural de eltrons das antocianinas faz esses compostos serem particularmente reativos, apresentando tambm uma grande sensibilidade a mudanas de pH e temperatura. Os polifenis so doadores efetivos de hidrognio. As antocianinas so includas na lista dos compostos naturais capazes de agir como potentes antioxidantes. Seu potencial antioxidante regulado por suas diferenas na estrutura qumica. Variando a posio e os tipos de grupos qumicos nos anis aromticos das antocianinas, a capacidade de aceitar eletrons desemparelhados de molculas de radicais tambm varia32. Seu potencial antioxidante tambm dependente do nmero e da posio dos grupos hidroxilas e sua conjugao, assim como da presena de eltrons doadores no anel da estrutura, devido capacidade que o grupo aromtico possui de suportar o desaparecimento de eltrons16. Os mecanismos e a seqncia de eventos pelos quais os radicais livres interferem nas funes celulares no esto completamente elucidados, mas um dos mais importantes eventos parece ser a peroxidao lipdica, a qual resulta em dano da membrana celular, que pode eventualmente levar a morte celular14. Radicais livres podem atrair muitos mediadores inflamatrios, contribuindo para uma resposta inflamatria generalizada e dano tissular14,20. Para proteg-los dessas espcies reativas de oxignio, o ser humano tem desenvolvido muitos mecanismos efetivos. O mecanismo da defesa antioxidante do corpo inclui enzimas como a superxido dismutase, catalase e a glutationa peroxidase, mas tambm fatores no enzimticos como a glutationa, cidos ascrbico e o alfa tocoferol. O aumento na produo de espcies reativas de oxignio durante a injria resulta em consumo e depleo de componentes carreadores endgenos. As antocianinas podem desempenhar um efeito aditivo a esses componentes carreadores endgenos e tambm interferir em sistemas produtores diferentes de radicais livres (carreadores de radicais e xido ntrico), aumentando a funo dos antioxidantes endgenos14. As agliconas possuem hidroxilao idntica nos anis A e C, compostas com um nico grupo OH no anel B (4OH) incluindo pelargonidina, malvidina e peonidina e apresentam menor atividade antioxidante comparada com compostos que possuem em 3 e 4 grupamentos de OH substitudos, como delfinidina e cianidina 3-glicosdeo. A importncia dos grupos hidroxilas na posio 3 e 4 do anel B contribui para a elevada capacidade antioxidante tambm encontrada nas flavonas16. Por outro lado, os flavonides com um maior nmero de grupos hidroxila tm maior atividade antioxidante. Isso foi comprovado para as antocianinas com grupos hidroxilas nas posies 4, 5 e 6, que apresentaram atividade antioxidante de 1,50; 1,85 e 2,45 como pelargonidina, cianidina e delfinidina, respectivamente. Assim como a eficcia dos flavonides est relacionada com o grau de hidroxilao, tambm diminui com a substituio por acares, apresentando

os glicosdeos menor atividade antioxidante do que suas agliconas correspondentes16. Um estudo feito com cianidina-3-glicosilrutinosdeo e cianidina-3-rutinosdeo de cerejas relatou que a atividade antioxidantes foi superior a vitamina E. Outras antocianinas apresentaram efeito similar na inibio da peroxidao lipdica. Os resultados desse trabalho sugeriram que a forma de aglicona tem maior eficcia do que a forma de glicosdeo. De acordo com esses resultados, o nmero de resduos de acar na posio C3 pode ser muito importante para a atividade antioxidante, que diminuiria com o aumento do nmero de unidades de acar em C332. Uma produo excessiva de radicais livres, junto com carncia de vitamina A, C e E, e o nvel reduzido das enzimas superxido desmutase, catalase e glutadiona peroxidase, contribuem para o stress oxidativo33. Banerjee et al. (2005) avaliaram o poder antioxidante da casca de ameixa preta (Syzygium cumini). O extrato da casca desse fruto apresentou uma poderosa proteo contra radical hidroxil, a espcie reativa de oxignio mais reativa. O extrato da casca de S. cumini tambm foi efetivo contra o radical superxido, uma espcie txica gerada por numerosas reaes biolgicas e fotoqumicas33.

Carreadores diretos de radicais As antocianinas podem prevenir injrias causadas pelos radicais livres de vrias formas. Uma delas carrear diretamente o radical livre. As antocianinas so oxidadas pelos radicais, resultando em um radical menos reativo e mais estvel. Em outras palavras, as antocianinas estabilizam as espcies reativas de oxignio atravs de sua reao com o componente reativo do radical. O alto poder de reao do grupo hidroxil das antocianinas com o radical, faz com que o mesmo fique inativo14. Esta reao pode ser observada na seguinte equao:
Antocianina (OH) + R* > Antocianina (O*) + RH
Onde: R* = radical livre e O* = radical livre de oxignio.

xido ntrico (ON)

O ON produzido por muitas clulas, incluindo clulas endoteliais e macrfagos. Embora a liberao precoce do cido ntrico atravs da atividade do xido ntrico sintase seja importante na manuteno da dilatao dos vasos sanguneos, uma concentrao muito alta de ON produzida pelo xido ntrico sintase em macrfagos pode resultar em grande aumento de dano oxidativo. Nessas circunstncias, macrfagos ativados podem aumentar muito sua produo simultnea de xido ntrico e nions superxido. O xido ntrico reage com radicais livres, produzindo peroxinitrito. Injrias causadas pelo ON do lugar para maior ao da via do peroxinitrito porque este pode diretamente oxidar o LDL, resultando em um dano irreversvel membrana celular. Quando as antocianinas so utili145

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zadas como antioxidantes, radicais livres so carreados e depois no podem reagir com o ON, resultando em danos menores14. Estudos em humanos demonstram a capacidade do vinho tinto francs em aumentar a expresso gnica (ONSm) e a atividade da enzima endotelial xido ntrico sintase (eONS), uma enzima protetora do sistema cardiovascular. Clulas endoteliais tratadas com vinho tinto francs produziram trs vezes mais xido ntrico bioativo do que outras clulas controles34. O mesmo grupo pesquisador realizou um outro estudo para verificar a expresso e a atividade da eONS, quando indivduos ingeriam um blend de compostos fenlicos em vinho tinto. Os autores encontraram que um aumento na eONS em resposta ao vinho tinto envolveu vrios compostos polifenlicos, com uma maior contribuio do trans-resveratrol e uma menor contribuio dos cidos cinmicos, hidroxicinmicos, cianidina e alguns outros cidos fenlicos35. Rossi (2006) relatou que o flavonide quercetina (grupo das flavonas) promove a expresso de duas enzimas chaves para a atividade do ON: 1) a xido ntrico sintase (eONS ou NOS IIII), a principal enzima formadora de ON no endotlio; 2) e a NAPDH oxidase, a mais importante enzima fonte de O2 no tecido cardiovascular e nos moncitos/macrfagos que infiltram em placas aterosclerticas36.

de ciclooxigenase-2, induzidas pelo fator de necrose tumoralalfa (TNF-alfa), os quais so dependentes da via NF-kappaB38.

Inibio da agregao plaquetria

Vrios estudos demonstram que os compostos polifenlicos inibem os processos de inflamao vascular que contribuem para o aparecimento de doenas cardiovasculares. Sugere-se que esses efeitos sejam mediados pelas alteraes na sntese dos eicosanides celulares. Esse estudo verificou os efeitos das proantocianinas do cacau na alterao da sntese dos eicosanides em humanos e em clulas vasculares articas in vitro. Aps uma noite em jejum, dez indivduos (quatro homens e seis mulheres) saudveis ingeriram 37 gramas de um chocolate pobre em proantocianinas (0,09 mg/g) e aps uma semana do primeiro teste ingeriram 37 gramas de um chocolate rico em proantocianinas (4 mg/g). Os resultados demonstraram que os indivduos que consumiram o chocolate rico em proantocianinas apresentaram um aumento de 32% nos nveis de prostaciclinas e uma diminuio de 29% nos nveis de leucotrienos. Alm disso, as proantocianinas diminuram em 58% a razo leucotrienoprostaciclina das clulas in vitro e 52% das clulas in vivo. Isso indica que os alimentos que contm quantidades significativas de flavonides podem alterar favoravelmente a sntese de eicosanides em humanos, fornecendo hipteses plausveis para o mecanismo que diminui a agregao plaquetria39. Rechner e Kroner (2005) demonstraram que as antocianinas e metablitos colnicos de polifenis in vivo apresentam propriedades anti-trombticas, por inibir a agregao plaquetria. Os pesquisadores observaram que a ativao das plaquetas (expresso da P-seletina) estava significativamente reduzida por 10 a 40% das plaquetas em repouso, plaquetas advindas do estresse provocado por perxido de hidrognio e por plaquetas pr-ativadas pela epinefrina, relativo aos controles. Nesse estudo, os autores concluem que as antocianinas e metablitos de polifenis, bem como fontes da dieta e seus precursores so promotores em potencial para a sade cardiovascular40.

Preveno de doenas cardiovasculares

A ao antioxidante de polifenis e antocianinas esto relacionadas com seu efeito protetor contra doenas cardiovasculares9. Sesso et al. (1999) examinaram a relao entre consumo de ch e caf com a incidncia de infarto do miocrdio em 340 indivduos, com a doena confirmada e 340 voluntrios saudveis. Os indivduos que ingeriam mais de uma xcara de ch (237 ml) por dia apresentaram um risco 44% menor de desenvolver a doena, enquanto o consumo de caf no foi significantemente associado com a reduo no risco cardiovascular37.

Inflamao
Diversos flavonides atuam induzindo ou inibindo enzimas como cicloxigenases, lipoxigenases, ligadas a processos inflamatrios e tambm enzimas do sistema das citocromoxidases22. Alguns autores esto sugerindo o uso da casca escura do gro de soja (rico em antocianinas: cianidina-3-glicosdeo, delfinidina-3-glicosdeo e petunidina-3-glicosdeo) como uma droga til para modular desordens cardiovasculares. Kim et al. (2006) examinaram a inibio da expresso de alguns genes inflamatrios associados com isquemia/reperfuso (I/R) provocada pela injria. Antocianinas isoladas da casca escura do gro de soja diminuram nveis vasculares de molcula de adeso celular-1 (VCAM-1), molcula de adeso intracelular-1 (ICAM-1) e nveis
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Preveno do cncer e de sua progresso

Estudos experimentais propem a diviso da carcinognese em trs estgios: iniciao, promoo e progresso. O estgio de iniciao caracterizado por alterao do material gentico, que pode ou no resultar em mutao. O estgio de promoo, caracterizado pela converso da clula iniciada em pr-maligna, um processo longo e reversvel, sendo este um ponto estratgico para ao de agentes quimiopreventivos. A progresso da clula pr-maligna para clula maligna ocorre em conseqncia de dano adicional ao cromossomo. O resultado a diviso celular incontrolada, resultante do aumento da autonomia celular41. A atuao dos flavonides, em especial as antocianinas, nessas diversas fases pode estar relacionada sua

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ao antioxidante, ao aumento da resposta imune ou ainda modulao da expresso do gene supressor tumoral. Entretanto, os estgios da carcinognese em que os flavonides podem agir ainda no esto estabelecidos. Uma viso esquemtica deste processo pode ser observada na Figura 5. As espcies reativas de oxignio (EROs) so subprodutos do metabolismo aerbio, sendo os principais o nion superxido, perxido de hidrognio, radical hidroxila e radical perxido. O efeito deletrio desses compostos controlado por enzimas endgenas (catalases, superxido desmutases e glutationa peroxidase) e por antioxidantes dietticos (cido ascrbico, -tocoferol, -caroteno e isoflavonas). As EROs so necessrias para vrias reaes do organismo, tais como: fagocitose, apoptose e reaes de detoxificao promovida pelo sistema citocromo P-450. Por isso, mesmo com um complexo sistema de antioxidantes celulares, parece que eles removem somente o excesso de EROs, mantendo os nveis necessrios para as funes acima citadas. O equilbrio entre EROs e antioxidantes necessrio para o funcionamento adequado das clulas. O excesso de antioxidantes pode, ao contrrio do que se pensava, ser malfico, uma vez que diminui os nveis de EROs, inibindo a apoptose e suprimindo a ao de drogas utilizadas no tratamento do cncer, que agem induzindo a apoptose43. A gerao de EROs est relacionada ativao de carcingenos na fase de iniciao, assim como alteraes nas atividades celulares nas fases de promoo e progresso, tornando concebvel a hiptese de que a inativao dessas espcies possa resultar na proteo contra carcinognese43. Assim, a ao antioxidante dos flavonides e antocianinas poderiam impedir o desencadeamento do processo de carcinognese22,25. A mais conhecida atividade antioxidante dos flavonides a sua habilidade de desativar molculas reativas de oxignio singlete. Podem ainda proteger as membranas celulares da peroxidao lipdica garantindo, desta forma, a integridade e fluidez da membrana, diminuindo a formao de perxidos imunossupressores e impedindo alteraes na sinalizao intracelular e funo celular. As antocianinas atuam ainda na apoptose celular e angiognese. Parece, assim, que no h um nico mecanismo. A ao na angiognese e na apoptose celular interessante e pode explicar a ao antitumoral in vitro destas substncias. Durante o seu desenvolvimento, as clulas tumorais produzem substncias que iro estimular o desenvolvimento de vasos que por sua vez, serviro para aliment-las. Substncias que impedem esses processos, em suas diversas etapas, podem ser, portanto muito teis para controlar a multiplicao da clula tumoral22,25. Ainda, ajudam a restringir a formao de nitrosaminas e outros compostos nitrosos encontrados em alimentos. Ainda, tais agentes protegem as clulas dos efeitos malficos das nitrosaminas e adicionam efeitos redutores na formao de compostos nitrosos do cido ascrbico44. Estudo in vitro desenvolvido por Zhang et al., (2005) para avaliar o efeito inibitrio no crescimento de clulas can-

cergenas de diferentes linhagens, empregando cinco tipos de antocianidinas (formas aglicona de antocianinas cianidina, delfinidina, pelargonidina, petunidina e malvidina) e quatro antocianinas (cianidina-3-glicose, cianidina-3-galactose, delfinidina-3-galactose e pelargonidina-3-galactose), chegou aos seguintes resultados: na concentrao de 200 mcg/ml, a malvidina e a pelargonidina inibiram, em mais de 60%, o crescimento de clulas cancergenas do estmago, clon, pulmo e mama. Em relao s clulas cancergenas do sistema nervoso central, a malvidina inibiu seu crescimento em 40,5%, e a pelargonidina em 34%. Nessa mesma concentrao, a cianidina, delfinidina e petunidina inibiram o crescimento de clulas cancergenas mamrias em 47, 66 e 53%, respectivamente. Nesse estudo, as antocianinas no apresentaram atividade anticancergena45. Porm, Berti et al., (2003) observaram efeito anticancergeno da antocianina 3-O-beta-glicopiranosdeo, via induo de apoptose de clulas de duas linhagens de leucemia46. Morr e Morr (2006) avaliaram o efeito de uva e extrato de uva associado com ch verde descafeinado contendo 92% de polifenis (dos quais 80% catequinas) no crescimento de clulas de carcinoma cervical humano em estudo experimental. Observaram que a mistura de ch verde com extrato de uva foi significantemente mais eficiente no crescimento de clulas cancergenas em ratos, quando comparados com os grupos controle e o que recebeu apenas a infuso de ch verde47.

Consideraes finais
Desta forma, mais pesquisas so necessrias para detectar e caracterizar cada vez mais os flavonides, identificar a rota metablica no ser humano com exatido, bem como elucidar os mecanismos de ao em relao a manuteno de sade e preveno de doenas, para num futuro prximo poder intervir de maneira mais segura bloqueando ou minimizando o desenvolvimento de doenas.

Clula Normal

Iniciao Promoo Progresso

Carcingenos qumicos Vrus, Radiao Erros na Replicao Outros Fatores DNA

DNA

reparo

Reparo Regresso

dano

Inibio

Iniciao celular Remisso espontnea Inibidores de crescimento Anti - promotores

Leses Pr-malignas (Displasia, carcinoma in situ)

Cncer

Fonte: Adaptado de Singh e Gaby, 1991.

Figura 5 - Viso esquemtica do processo da carcinognese.

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Volp ACP Renhe IRT, Barra K, Stringueta PC ,

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