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Stereoisomeria

Gli stereoisomeri hanno la stessa connessionedegli atomi e differiscono tra loro solo per il modo in cui i legami sono orientati nello spazio. Un primo tipo di stereoisomeria l isomeria conformazionale. Essa legata allinterconversione dinamica a cui vanno soggette le molecole quando i loro atomi si muovono luno rispetto allaltro per rotazione intorno a legami semplici. Gli isomeri conformazionali, o conformeri, comunemente esistono come miscele in equilibrio e sono soggetti a rapida interconversione. Un altro tipo di stereosiomeria lisomeria configurazionale. Gli isomeri configurazionali differiscono luno dallaltro solo per la disposizione dei loro atomi nello spazio ed al contrario degli isomeri conformazionali non possono essere interconvertiti per semplice rotazione intorno ai legami semplici. Gli isomeri configurazionali si distinguono in enantiomeri e diastereoisomeri. Gli enantiomeri sono isomeri configurazionali che sono luno limmagine speculare non sovrapponibile dellaltro, mentre i diastereoisomeri sono tutti quegli isomeri configurazionali che non sono immagini speculari.

Enantiomeri

Figura 1

Il (+)-2-clorobutano ed il ()-2-clorobutano rappresentano due specie molecolari che differiscono luna dallaltra per lorientazione degli atomi nello spazio e sono quindi stereoisomeri del 2-clorobutano. Tra le due strutture c la stessa relazione che esiste tra un oggetto e la sua immagine speculare. Le due strutture, e quindi anche le due specie molecolari che esse rappresentano, sono immagini speculari non sovrapponibili (Figura 1). Gli enantiomeri sono composti non simmetrici che si definiscono chirali dal greco che significa mano. Gli enantiomeri, quando si trovano in un contesto achirale, hanno le stesse propriet fisiche (punto di fusione, punto di ebollizione, solubilit, assorbimento della luce ordinaria etc.) e chimiche (velocit di reazione, velocit di formazione etc.) mentre hanno propriet e comportamenti differenti in contesti chirali, come per es. i sistemi biologici e i sistemi ottici che producono la Luce Polarizzata. In particolare quando una luce polarizzata che vibra lungo un piano attraversa una soluzione contenente una molecola chirale essa viene deviata di un certo angolo [ ] che dipende dalla concentrazione, dalla lunghezza donda della luce monocromatica, dalla temperatura, dal solvente usato e dalla lunghezza del percorso ottico. Per standardizzare i valori delle attivit ottiche si adottata come unit di misura la rotazione specifica misurata ad una certa temperatura (per es. a 25 C) ed ad una certa lunghezza donda (per es. a 589 nm di una lampada al sodio) che uguale a:

[]

25
D

lxc

rotazione osservata lunghezza del tubo di saggio (dm) x concentrazione (g/ml)

La misura dellattivit ottica molto comune e serve a distinguere gli enantiomeri fra di loro. Tutti i composti che ruotano il piano della luce polarizzata si definiscono otticamente attivi ed il senso di rotazione del piano della luce polarizzata si indica con il segno pi (+) o meno (). Il ()-2-clorobutano ruota il piano della luce polarizzata in senso antiorario mentre il (+)-2-clorobutano ruota il piano della luce polarizzata dello stesso valore ma in senso orario. Miscele racemiche ed eccessi enantiomerici. Una miscela racemica contiene un numero uguale di molecole dei due enantiomeri non presenta attivit ottica, e viene contraddistinta dal simbolo () posto davanti al nome del composto. Per es: il 2-bromobutano, ottenuto come prodotto di addizione dellacido bromidrico alla molecola dell1-butene (figura 2),

Figura 2

ha un potere rotatorio specifico [ ]= 0. Non otticamente attivo e viene indicato come ()-2-bromobutano. Se abbiamo una miscela in cui uno dei due enantiomeri presente in maggiore quantit, la miscela mostrer una rotazione ottica proporzionale alla percentuale della specie in eccesso. La percentuale dellenantiomero in eccesso viene indicata come eccesso enantiomerico ed calcolata mediante una formula che tiene conto della rotazione misurata per la miscela in esame e del potere rotatorio specifico dellenantiomero puro.

Es: Un campione di 2-bromobutano presenta a 22 C una rotazione specifica [ ] =

+11.5. Il potere rotatorio specifico del (+)-2-bromobutano a 22 C +23.1. Pertanto leccesso enantiomerico sar:

e.e.%

11,5 23,1

100

50%

La quantit di (+)-2-bromobutano presente in soluzione sar ovviamente del 75% (100+ e.e%)/2. La quantit dellaltro enantiomero sar = (100-ee%)/2. Una miscela racemica non pu essere separata dai suoi componenti mediante i comuni metodi fisici (cristallizzazione, distillazione etc.). Per la separazione si deve prevedere luso di specie chirali che interagiscono diversamente con le due molecole di differente chiralit. Nei sistemi biologici, ad esempio, questo ruolo svolto dagli enzimi che sono in grado di metabolizzare una forma enantiomerica lasciando laltra inalterata. Il metodo pi usato nei laboratori chimici per la separazione degli enantiomeri o, come si suole dire, per la risoluzione di una miscela racemica, consiste nel trasformare, per reazione con un reagente chirale, gli enantiomeri in composti stereochimicamente differenti (diastereoisomeri) che possiedono cos propriet fisiche diverse.

CONFIGURAZIONE ASSOLUTA In un composto chirale lorientazione nello spazio dei gruppi legati allo stereocentro definita come configurazione assoluta. Lesatta struttura tridimensionale, e quindi la stereochimica di molte molecole organiche viene spesso determinata mediante tecniche di diffrazione ai raggi x. E importante conoscere che la configurazione di un composto chirale resta inalterata a meno che non venga rotto almeno uno dei legami dello stereocentro. Da ci si evince che per molecole non cristalline in cui non possibile utilizzare la tecnica ai raggi x la configurazione assoluta pu essere accertata per correlazione con composti noti Per assegnare univocamente il nome e la configurazione degli stereoisomeri si ricorre alle regole di di Cahn-Ingold-Prelog che permettono di descrivere la configurazione di uno stereocentro definendola rispettiva-mennte R (dal latino rectus, quindi destrorsa) o S (dal latino sinister, quindi sinistrorsa) in base allordine con cui i differenti sostituenti sono disposti intorno allo stereocentro. Le regole sono le seguenti: 1. Si attribuisce a ciascun gruppo legato allo stereocentro una priorit. La priorit viene attribuita sulla base del numero atomico dellatomo legato direttamente allo stereocentro: pi alto il numero atomico pi alta la priorit del sostituente. Per esempio: 35Cl > 16O > 14N > 12C > 1H 2. Tra gli isotopi, la priorit spetta allisotopo con massa atomica maggiore. Cos il trizio, lisotopo dellidrogeno con massa di 3 uma, ha priorit pi alta del deuterio che ha massa atomica di 2 uma. Lidrogeno, che ha numero atomico 1 e massa atomica di 1 uma, ha la pi bassa priorit non soltanto rispetto ai suoi isotopi, ma anche rispetto a tutti gli altri elementi della tavola periodica. 3. Se allo stereocentro sono legati due atomi uguali, ad esempio due catene di atomi di carbonio, allora si controllano gli atomi successivi in entrambe le catene, a partire dallo stereocentro fino al punto in cui si individua una differenza di priorit.

Si noti che allestremit di una delle catene di atomi di carbonio, presente un atomo di bromo che, avendo il pi alto numero atomico, dovrebbe avere priorit su tutti gli altri atomi presenti. Tuttavia, latomo di bromo non influenza lattribuzione delle priorit in quanto si trova oltre il punto che determina la differenza tra le catene.

4. Un doppio legame viene considerato come due legami semplici per ciascuno degli atomi coinvolti; un triplo legame per tre legami semplici.

5. Dopo che la priorit stata assegnata agli atomi e ai gruppi presenti sullo stereocentro, si orienta la molecola in modo tale che il legame tra lo stereocentro ed il sostituente a pi bassa priorit sia diretto lontano dallosservatore. A questo punto, se per andare dal gruppo a priorit pi alta (priorit 4) a quello a priorit intermedia (priorit 3) e quindi a quello a priorit pi bassa (priorit 2) si procede in senso orario, allostereocentro si assegna la configurazione R. Se, invece, si procede in senso antiorario, allo stereocentro si assegna la
3

Br Cl
2

Br H1 I
4

Cl
2

(R)-bromocloroiodometano
Dalla priorit 4 alla 2 si procede in senso orario

(S)-bromocloroiodometano
Dalla priorit 4 alla 2 si procede in senso antiorario

configurazione S. importante mettere in risalto che la designazione della configurazione di un composto come R o S non ha niente a che vedere con il segno della rotazione.Per stabilirlo occorre invece una misura sperimentale di [ ].

Configurazione relativa.
Lattivit ottica di molti prodotti naturali, in particolare quella degli zuccheri, era nota ai chimici gi nel XIX secolo ma per oltre centanni la determinazione della configurazione assoluta risult un problema di non semplice soluzione. Per esempio, lo zucchero otticamente attivo pi semplice, il 2,3-diidrossipropanale, comunemente chiamato gliceraldeide, ha un solo stereocentro ed esiste come coppia di enantiomeri, la (+)-gliceraldeide e la ()-gliceraldeide. Non esiste alcun modo diretto per distinguere se la (+)-gliceraldeide corrisponda allenantiomero R oppure allenantiomero S. In altre parole, la reale disposizione degli atomi legati allo stereocentro, che corrisponde alla configurazione assoluta di un composto, non pu essere assegnata sulla base del segno del potere rotatorio. Mediante processi di conversione chimica, possibile stabilire il rapporto di configurazione tra due composti otticamente attivi, trasformando un composto nellaltro tramite reazioni che non implicano la rottura di un legame di un centro chirale. anche senza conoscerne la configurazione assoluta, applicando lassioma che la configurazione di un composto chirale resta inalterata a meno che non venga rotto almeno uno dei legami dello stereocentro. Cos per es. assegnando arbitrariamente alla D(+) gliceraldeide la configurazione riportata nello schema possibile partendo da essa ottenere mediante sintesi chimica, lacido (-)-tartarico che lacido tartarico meno abbondante in natura. Cos facendo si assegnata la configurazione allatomo di carbonio C 2 e di conseguenza si assegnata la configurazione relativa allintera molecola.

Correlazione della D(+) gliceraldeide con l'acido (-)-tartarico CN H C OH H C OH CH2OH H Ox COOH H C OH H C OH COOH Acido meso-tartarico CN H HO C H H C OH Ox CH2OH COOH 2 HO C H 3 H C OH 4 COOH Acido D(-)-tartarico
1

CHO H C OH CH2OH

HCN

D(+)-gliceraldeide

In questo modo sono state stabilite le configurazioni relative di un grande numero di composti organici. Nel 1951, il chimico olandese J.M. Bijvoet riusc a determinare la configurazione assoluta dellacido (+)-tartarico, usando la tecnica di diffrazione dei raggi x. Determinata la configuraione di questo acido si ovviamente assegnata per confronto la configurazione assoluta dellacido (-)-tartarico e di conseguenza della D(+)gliceraldeide che risulta essere la (R)-(+)-gliceraldeide.

CHO H HO CH2OH

(R)-(+)-gliceraldeide

Elementi di simmetria
Un modo facile per verificare la chiralit o meno di una molecola quello di individuare la presenza o lassenza di simmetria mediante operazioni di simmetria. In un sistema geometrico sono operazioni di simmetria quelle operazioni (ad esempio, rotazioni, riflessioni etc.) in seguito alle quali si riporta il sistema a coincidere con s stesso, cio in una posizione indistinguibile da quella di partenza. Tali operazioni sono determinate dagli elementi di simmetria (assi per le rotazioni, piani per le riflessioni e loro combinazioni) che sono classificati come primari e secondari. Sono elementi di simmetria primari il piano di simmetria (o piano di riflessione) , il centro di inversione (o centro di simmetria), e lasse alternante. Il primo (che si indica con ) un piano ideale che divide una molecola in due parti uguali luna immagine speculare dellaltra: alcuni esempi sono mostrati in Figura 3, utilizzando la molecola del butano,

Figura 3

Una molecola possiede un centro di inversione (che si indica con i) quando ad ogni atomo ne corrisponde un altro uguale ed opposto e ad uguale distanza dal centro (figura 4). Esso quindi un punto ideale per il quale in una molecola passano le congiungenti di tutti gli atomi uguali ed opposti. Es. meso 2,3-diclorobutano

Figura 4 Asse alternante prodotto da una rotazione pi una riflessione. Si indicano con la sigla Sn, ove n indica il numero di volte in cui, in una rotazione di 360, si ripetono le operazioni di simmetria. Es. di asse alternante S4. Figura 5.

Figura 5 Gli elementi di simmetria secondari sono gli assi semplici di rotazione (o assi di simmetria), assi ideali, per rotazione intorno ai quali di 360, una molecola si trova n volte in una posizione indistinguibile da quella di partenza. Si indicano con la sigla Cn ed a seconda del valore di n si chiamano binari (C2), ternari (C3), quaternari (C4) e cos via. Un esempio mostrato in Figura 6.

Figura 6 abbastanza comune che una molecola achirale mostri pi di un elemento di simmetria: La presenza di un elemento di simmetria primario condizione sufficiente per lassenza di chiralit, mentre la presenza di soli elementi di simmetria secondari, quali gli assi semplici di rotazione, Cn, non sufficiente a rendere la molecola achirale. Per esempio, come si pu vedere dalla Figura 3, il butano nella conformazione anti non chirale in quanto presenta un piano di simmetria che passa per i quattro atomi di carbonio e per due degli atomi di idrogeno primari legati ai due atomi di carbonio 1 e 4 e che biseca gli angoli tra le coppie di atomi di idrogeno secondari. Nella conformazione eclissata si possono individuare, cos come mostrato in figura, addirittura due piani di simmetria. Come conseguenza della sua simmetria, una molecola di butano nella conformazione anti sovrapponibile alla sua immagine speculare. Esso quindi achirale.

Il 2-clorobutano Figura 1, al contrario, non ha elementi di simmetria primari. Nessuna conformazione del 2-clorobutano presenta un centro di simmetria o un piano di simmetria e pertanto la molecola chirale. A volte non immediata lindividuazione di un elemento di simmetria primario: ad esempio, le due forme gauche del butano non hanno elementi di simmetria ed infatti rappresentano una coppia di enantiomeri (figura 7).
coppie di enantiomeri H H H H

Me H

Me

Me

Me H

Me Me H H H

H Figura 7

Non si pu per parlare di forme otticamente attive del butano in quanto le due forme gauche sono anche conformeri e sono quindi in equilibrio con altri conformeri, invece simmetrici. In generale, sufficiente che una sola conformazione sia achirale perch la molecola sia achirale: ovviamente, tale conformazione achirale deve essere raggiungibile e la barriera energetica che la separa dalle conformazioni enantiomere non deve essere cos elevata da impedire la libera rotazione Nel caso del butano le due forme gauche enantiomere si convertono luna nellaltra attraverso la forma sin, conformazione eclissata che simmetrica (Figura 7). La barriera energetica piuttosto bassa (3.8 kcal mol1, 16 kJ mol1) e linterconversione a temperatura ambiente continua. Esistono casi in cui la barriera energetica troppo alta e le conformazioni enantiomere non possono interconvertirsi di modo che esse esistono come coppia di enantiomeri che si definiscono enantiomeri conformazionali.

PROIEZIONI DI FISCHER
1. In una proiezione di Fischer le valenze verticali sono quelle orientate dietro il piano del foglio e puntano, quindi, lontano dallosservatore. Le valenze orizzontali sono quelle orientate davanti al piano del foglio e puntano verso losservatore.

2. Nel proiettare una molecola contenente un solo stereocentro la catena lineare pi lunga di atomi di carbonio deve essere riportata sulle valenze verticali, collocando in alto il carbonio al quale spetta il pi basso numero di posizione derivante dalla nomenclatura IUPAC.

Acido 2-idrossipropanoico [acido( )-lattico]

acido (-)-lattico

3. Nelle proiezioni di Fischer non sono consentiti spostamenti arbitrari di atomi o gruppi, in quanto lo scambio di due qualsiasi sostituenti comporta linversione della configurazione dello stereocentro. Se si esamina la Figura sottostante si comprende come lo scambio tra H e OH nellacido ()-lattico fornisca lenantiomero, lacido (+)-lattico, e viceversa.

4. Le proiezioni di Fischer non possono essere ruotate arbitrariamente sul piano del foglio. Infatti ogni rotazione di 90 equivale ad un numero dispari di scambi e porta allinversione della configurazione dello stereocentro, mentre una rotazione di 180 equivale ad un numero pari di scambi e mantiene inalterata la configurazione di partenza. Quanto detto appare chiaro dalla figura seguente in cui si pu vedere che partendo dalla proiezione dellacido ()-lattico si ottiene, per rotazione di 90 una nuova proiezione che corrisponde ad un numero dispari (3) di scambi e quindi a quella del suo enantiomero.

Epossibile assegnare la configurazione R o S ad uno stereocentro, avendo a disposizione una proiezione di Fischer. Per fare ci basti che il gruppo a priorit pi bassi si trovi sulla verticale. Es.

Molecole con due stereocentri


Nel caso di composti con due stereocentri, come ad esempio lacido tartarico mostrato nella successiva figura, si utilizzano proiezioni di Fischer costituite da una doppia croce. I punti di intersezione tra le linee rappresentano i due stereocentri, le valenze verticali rappresentano i legami diretti dietro il foglio, lontano dallosservatore, e quelle orizzontali i legami rivolti verso losservatore.

Una proiezione di Fischer ottenuta in questo modo rappresenta la molecola nella sua conformazione eclissata. Volendo rappresentare in proiezione di Fischer uno degli stereoisomeri dellacido tartarico, si dovranno effettuare le seguenti operazioni. Si rappresenta inizialmente la molecola mediante le formule a cavalletto (rappresentazione spaziale della molecola in prospettiva: visione della molecola dallalto e da un lato). Quindi si dispone la molecola in una conformazione eclissata in modo da collocare la catena lineare pi lunga lontano dallosservatore e si proietta la molecola sul piano, ricordando di disporre latomo di carbonio 1( n.ox. pi elevato) in alto.

Lo stesso tipo di trasformazione, effettuata su tutti gli stereoisomeri dellacido tartarico, porta a scrivere le seguenti quattro proiezioni di Fischer:

Stereoisomeria dei composti ciclici Composti cis e trans


La rigidit dellanello e la mancanza di libera rotazione intorno ai legami carboniocarbonio sono allorigine della stereoisomeria. Per es. dell1,2-dibromociclopentano esistono due isomeri geometrici: uno in cui i due sostituenti sono da parti opposte rispetto al piano dellanello, ossia trans luno rispetto allaltro, ed un altro in cui essi si trovano dalla stessa parte, ossia cis luno rispetto allaltro.

Del trans sono possibili due enantiomeri l(1R,2R) e l(1S,2S). Del cis, la cui configurazione assoluta : (1R,2S) non sono possibili coppie di enantiomeri. Questultima molecola, infatti, presenta un piano di simmetria ed quindi un composto meso. La configurazione degli stereocentri si pu assegnare utilizzando le proiezioni di Fischer. Per rappresentare, ad esempio, la molecola dell(1S,2S)-1,2dibromociclopentano in proiezione di Fischer bisogna disporre il modello tridimensionale con la catena di atomi di carbonio pi lunga, rappresentata dallanello, che si allontana dallosservatore. Per ottenere questo risultato sufficiente ruotare la molecola di 90 attorno allasse indicato in figura. In questo modo lanello si dispone perpendicolarmente al foglio mentre i due sostituenti sui carboni 1 e 2 si orientano verso losservatore.

Una volta disposta la molecola secondo le convenzioni delle proiezioni di Fischer essa pu essere proiettata sul piano. Conoscendo la priorit dei gruppi , facile assegnare la configurazione R o S ai carboni asimmetrici in base alle convenzioni di Cahn-IngoldPrelog.

Configurazione e conformazione dei cicloesani disostituiti


Per un cicloesano con un solo sostituente sullanello, la conformazione preferita quella a sedia in cui il sostituente in posizione equatoriale. Quando sullanello ci sono due sostituenti, essi possono essere cis o trans luno rispetto allaltro. Per esempio, vi sono tre stereoisomeri dell 1,2-dimetilcicloesano: una coppia di enantiomeri trans e un isomero cis.

Le conformazioni dell(1S,2S)-1,2-dimetilcicloesano sono:

La conformazione diequatoriale conserva tra i due metili la stessa relazione spaziale della conformazione diassiale. Il gruppo metile sullatomo di carbonio 1 si trova al di sopra del piano dellanello e quello sullatomo di carbonio 2 si trova al di sotto. Se i due composti sono conformeri dello stesso stereoisomero, i metili devono assumere queste orientazioni e il cambio di conformazione non modifica la configurazione degli stereocentri. Ciascun enantiomero del trans-1,2-dimetilcicloesano

esiste principalmente in due conformazioni, delle quali la diequatoriale predomina a temperatura ambiente nella miscela di equilibrio. Nel cis-1,2-dimetilcicloesano, un gruppo metile equatoriale e laltro assiale. Linterconversione dellanello porta il metile originariamente equatoriale in posizione assiale e quello originariamente assiale in posizione equatoriale.

Questi due conformeri hanno uguale energia e quindi sono presenti allequilibrio in quantit uguale. Essi sono anche enantiomeri e vengono definiti enantiomeri conformazionali. Sebbene ciascuno di essi sia chirale, la loro rapida interconversione a temperatura ambiente ne rende impossibile la separazione e pertanto la miscela, costituita dai due enantiomeri, non otticamente attiva. Fra i cicloesani 1,3-disostituiti, il pi stabile lisomero cis. Il cis-1,3- dimetilcicloesano ha due conformazioni, una in cui entrambi i metili sono equatoriali e laltra in cui essi sono entrambi assiali.

Il conformero diequatoriale del cis-1,3-dimetilcicloesano pi stabile di quello diassale di circa 5.4 kcal mol-1 (22.6 kJ mol1) e ci dovuto principalmente alle interazioni 1,3diassiali dei due metili. Il cis-1,3-dimetilcicloesano ha un piano di simmetria ed un composto meso.

Il trans-1,3-dimetilcicloesano esiste come coppia di enantiomeri e ciascun enantiomero ha un gruppo metile assiale e uno equatoriale.

Il cis- ed il trans-1,4-dimetilcicloesano non hanno stereocentri e sono entrambi otticamente inattivi. Ciascuna delle due molecole ha un piano di simmetria che passa per gli atomi di carbonio 1 e 4 e per gli atomi di idrogeno ed i gruppi metili ad essi legati.