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FICHA TECNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Symbicort Turbuhaler 160/4,5 microgramos polvo para inhalacin 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis liberada (dosis liberada por la boquilla) contiene: budesnida, 160 microgramos y formoterol fumarato dihidrato, 4,5 microgramos. Symbicort Turbuhaler 160/4,5 microgramos polvo para inhalacin libera la misma cantidad de budesnida y formoterol que los correspondientes productos por separado en Turbuhaler, es decir, budesnida 200 microgramos (cantidad dosificada) y formoterol 6 microgramos (cantidad dosificada) que equivale a una dosis liberada de 4,5 microgramos de formoterol. Para los excipientes, ver apartado 6.1 Lista de excipientes. 3. FORMA FARMACEUTICA

Polvo para inhalacin. Polvo blanco. 4. 4.1 DATOS CLINICOS Indicaciones teraputicas

Asma Symbicort Turbuhaler est indicado en el tratamiento habitual del asma, cuando se considere adecuado combinar un corticoide inhalado y un agonista beta2 de accin larga: - pacientes que no estn controlados adecuadamente con corticoides inhalados y con agonistas beta2 inhalados de accin corta a demanda. o - pacientes que estn adecuadamente controlados con corticoides inhalados y con agonistas beta2 de accin larga. EPOC Tratamiento sintomtico de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) grave (FEV1 inferior al 50% de los valores normales), y un historial de exacerbaciones repetidas, que presenten sntomas significativos a pesar de encontrarse bajo tratamiento habitual con broncodilatadores de accin larga. 4.2 Asma Posologa y forma de administracin

Symbicort Turbuhaler no est recomendado en el tratamiento inicial del asma. La dosis de los componentes de Symbicort debe ser individualizada y ajustarse a la gravedad de la enfermedad. Esto debe tenerse en cuenta no slo cuando se inicie el tratamiento de combinacin sino tambin cuando se ajuste la dosis de mantenimiento. Es decir, si un paciente precisa una combinacin de dosis distintas a las contenidas en el inhalador de la combinacin, se le deben prescribir dosis apropiadas de agonistas beta2 y/o corticoides, en inhaladores separados. La dosis debera ajustarse hasta la ms baja necesaria para mantener un control efectivo de los sntomas. El mdico o profesional sanitario deber evaluar peridicamente a los pacientes de tal forma que la dosis de Symbicort administrada sea siempre la ptima. Cuando se mantenga el control de los sntomas con la dosis mnima recomendada, el siguiente paso sera probar con un corticoide inhalado slo. Existen dos formas de tratamiento con Symbicort: A. Symbicort como tratamiento de mantenimiento: se utiliza Symbicort como tratamiento de mantenimiento habitual, y por separado un broncodilatador de accin rpida para su utilizacin a demanda. B. Symbicort como tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas: se utiliza Symbicort como tratamiento de mantenimiento habitual y a demanda en respuesta a los sntomas. A. Symbicort como tratamiento de mantenimiento: Debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su broncodilatador de accin rpida por separado para su uso a demanda para el alivio de los sntomas. Dosis recomendadas: Adultos (a partir de 18 aos): 1-2 inhalaciones, dos veces al da. Algunos pacientes pueden requerir hasta un mximo de 4 inhalaciones dos veces al da. Adolescentes (de 12 a 17 aos de edad): 1-2 inhalaciones, dos veces al da En la prctica habitual, cuando se ha conseguido controlar los sntomas con dos inhalaciones al da, y cuando el mdico considere que es necesario un broncodilatador de accin larga para mantener el control de los sntomas, se puede reducir la dosis hasta la mnima eficaz administrando una sola inhalacin al da de Symbicort. El incremento del uso de broncodilatadores de accin rpida por separado indica un empeoramiento de la enfermedad de base y justificara una reevaluacin del tratamiento del asma. Nios (de 6 a 11 aos): Existe una concentracin menor disponible para nios de 6-11 aos. B. Symbicort como tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas: Los pacientes utilizarn la dosis de mantenimiento diaria de Symbicort y adems Symbicort a demanda en respuesta a los sntomas. Debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su inhalador de Symbicort para su uso a demanda. El tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort debera considerarse especialmente en los pacientes:

que presenten un control inadecuado del asma y necesiten utilizar frecuentemente su medicacin a demanda. que hayan presentado con anterioridad exacerbaciones del asma que hayan requerido atencin mdica.

En los pacientes que utilicen con frecuencia un nmero elevado de inhalaciones a demanda de Symbicort, se necesita realizar una estrecha monitorizacin de las reacciones adversas relacionadas con la dosis. Dosis recomendadas: Adultos (a partir de 18 aos): La dosis de mantenimiento recomendada es de 2 inhalaciones al da, administradas como una inhalacin por la maana y otra por la noche, o bien como 2 inhalaciones por la maana o por la noche. En algunos pacientes puede resultar adecuada una dosis de mantenimiento de 2 inhalaciones 2 veces al da. En respuesta a los sntomas, los pacientes realizarn 1 inhalacin extra a demanda. Si los sntomas persisten pasados unos minutos, se realizar otra inhalacin adicional. No se debern realizar ms de 6 inhalaciones de una sola vez. Normalmente no se requiere una dosis diaria total superior a 8 inhalaciones. Sin embargo, se podra usar una dosis total de hasta 12 inhalaciones diarias durante un periodo de tiempo limitado. A los pacientes que utilicen ms de 8 inhalaciones al da se les deber recomendar que acudan a su mdico para su reevaluacin, reconsiderando el tratamiento de mantenimiento. Nios y adolescentes menores de 18 aos: El tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort no est recomendando en nios y adolescentes. EPOC Dosis recomendadas: Adultos: 2 inhalaciones, dos veces al da. Informacin general Poblaciones especiales: No existen requisitos especiales de dosificacin en ancianos. No se dispone de datos sobre el empleo de Symbicort en pacientes con insuficiencia renal o heptica. Dado que la budesnida y el formoterol se eliminan principalmente a travs de metabolismo heptico, se puede esperar que la exposicin de ambos sea mayor en los pacientes con cirrosis heptica grave. Instrucciones para el uso correcto del Turbuhaler: Turbuhaler es un inhalador que se activa por la inspiracin del paciente, es decir, que cuando el paciente inspira a travs de la boquilla, el frmaco es transportado con el aire inspirado por las vas respiratorias. Nota: Es importante instruir al paciente para que: lea cuidadosamente las instrucciones del prospecto que acompaa a cada inhalador. inspire fuerte y profundamente a travs de la boquilla para asegurar que en los pulmones se alcance una dosis ptima liberada. nunca espire a travs de la boquilla.

se enjuague la boca con agua tras haber inhalado la dosis de mantenimiento para disminuir el riesgo de aparicin de candidiasis orofarngea. Si esta infeccin se produce, el paciente tambin deber enjuagarse la boca con agua despus de las inhalaciones a demanda. Debido a la pequea cantidad de frmaco administrada por el Turbuhaler, los pacientes no suelen notar sabor a ningn medicamento. 4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad (alergia) a budesnida, formoterol o lactosa inhalada. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda reducir gradualmente la dosis cuando se interrumpa el tratamiento, no debiendo interrumpirse ste bruscamente. Los pacientes deben consultar con su mdico si consideran que el tratamiento no es eficaz o sobrepasan la dosis mxima recomendada de Symbicort (ver apartado 4.2 Posologa y forma de administracin). Debe advertirse a los pacientes que el empeoramiento repentino y progresivo del control del asma o EPOC supone una amenaza potencial para la vida y que deben buscar atencin mdica urgente. En estos casos puede ser necesario aumentar la dosis de corticoides, por ejemplo, corticoides orales, o bien tratamiento antibitico, si hay signos de infeccin. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible su inhalador de alivio de los sntomas, bien sea Symbicort (para pacientes asmticos que utilizan Symbicort como tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas), o un broncodilatador de accin rpida por separado (para todos los pacientes que utilizan Symbicort slo como tratamiento de mantenimiento). Se debe recordar a los pacientes que utilicen las dosis de mantenimiento de Symbicort que les hayan prescrito, incluso cuando estn en periodos asintomticos. El uso preventivo de Symbicort, por ejemplo antes del ejercicio, no se ha estudiado. Las inhalaciones a demanda de Symbicort debern realizarse en respuesta a los sntomas del asma, no estando indicadas para una utilizacin preventiva habitual, por ejemplo antes del ejercicio. Para estos casos se deber considerar el uso de un broncodilatador de accin rpida por separado. Una vez controlados los sntomas del asma, se podr considerar la reduccin gradual de la dosis de Symbicort. Es importante revisar peridicamente a los pacientes mientras se est reduciendo la dosis. Deber utilizarse la dosis mnima eficaz de Symbicort (ver apartado 4.2 Posologa y forma de administracin). El tratamiento con Symbicort no deber iniciarse en los pacientes durante una exacerbacin, o si presentan un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma. Durante el tratamiento con Symbicort, pueden aparecer acontecimientos adversos y exacerbaciones graves relacionados con el asma. Se deber indicar a los pacientes que continen con el tratamiento y que consulten con su mdico si los sntomas del asma permanecen no controlados o empeoran tras el inicio del tratamiento con Symbicort. Despus de la inhalacin se puede producir un broncoespasmo paradjico con aumento de las sibilancias, tal como sucede con otros tratamientos inhalados. En tal caso, se debe interrumpir el

tratamiento con Symbicort reevalundose el tratamiento y valorando la conveniencia de una terapia alternativa. Cualquier corticoide inhalado puede producir efectos sistmicos, sobre todo cuando se prescriben dosis altas durante largos periodos de tiempo. La probabilidad es menor cuando el tratamiento se inhala que cuando se administra va oral. Los posibles efectos sistmicos incluyen inhibicin de la funcin suprarrenal, retraso del crecimiento en nios y adolescentes, descenso en la densidad mineral sea, cataratas y glaucoma. Se recomienda llevar a cabo una monitorizacin regular de la estatura de los nios que reciben tratamiento prolongado con corticoides inhalados. En caso de una ralentizacin del crecimiento, se debe volver a evaluar el tratamiento con el objetivo de reducir la dosis de corticoide inhalado. Deben sopesarse los beneficios del tratamiento con corticoides frente a los posibles riesgos de la disminucin del crecimiento. Adems, debe considerarse diferir al paciente a un neumlogo/alerglogo pediatra. Los escasos datos obtenidos en los estudios a largo plazo sugieren que la mayora de los nios y adolescentes tratados con budesnida inhalada finalmente alcanzan la estatura adulta prevista. Sin embargo, se ha observado una pequea reduccin inicial, pero transitoria del crecimiento (aproximadamente 1 cm). Esto ocurre generalmente durante el primer ao de tratamiento. Deberan considerarse los efectos potenciales sobre los huesos, especialmente en pacientes tratados con dosis altas durante largos periodos de tiempo que presenten factores de riesgo de osteoporosis. Los estudios a largo plazo llevados a cabo en nios con dosis diarias medias de 400 microgramos (cantidad dosificada) de budesnida inhalada o en adultos con dosis diarias de 800 microgramos (cantidad dosificada), no han mostrado ningn efecto significativo sobre la densidad mineral sea. No existe informacin disponible de Symbicort a dosis ms altas. Si se piensa que un paciente presenta una insuficiencia suprarrenal consecuencia de la administracin previa de corticoides sistmicos, se debe tener cuidado cuando se le cambie a una pauta con Symbicort. Los beneficios clnicos que se consiguen con la budesnida inhalada generalmente minimizan la necesidad de administrar esteroides orales, aunque los pacientes que han recibido corticoides orales y cambian a la va respiratoria pueden mantener el riesgo de aparicin de insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. En una situacin similar se encuentran los pacientes que en el pasado han recibido altas dosis de corticoides como medicacin de urgencia o un tratamiento prolongado con dosis altas de corticoides inhalados. Ante periodos de estrs o ciruga programada debe considerarse una terapia adicional con corticoides sistmicos. Se debe instruir al paciente para que se enjuague la boca con agua despus de inhalar la dosis de mantenimiento con el fin de minimizar el riesgo de infeccin orofarngea por Candida. Si esta infeccin se produce, el paciente tambin deber enjuagarse la boca con agua tras las inhalaciones a demanda. Debe evitarse el tratamiento concomitante con itraconazol y ritonavir u otros inhibidores potentes de CYP3A4 (ver apartado 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin). Si esto no pudiera evitarse, debe pasar el mayor tiempo posible entre la administracin de medicamentos que interaccionan entre s. El tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort no est recomendado en pacientes en tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4.

Symbicort debe administrarse con precaucin en pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipocalemia no tratada, miocardiopata obstructiva hipertrfica, estenosis artica subvalvular idioptica, hipertensin arterial grave, aneurisma u otras alteraciones cardiovasculares graves, tales como cardiopata isqumica, taquiarritmias o insuficiencia cardiaca grave. Se debe tener precaucin con los pacientes con intervalo QTc prolongado, ya que el formoterol puede prolongar por s solo este intervalo. En pacientes con tuberculosis pulmonar latente o activa, o infecciones fngicas o vricas de las vas respiratorias debe evaluarse de nuevo la necesidad y la dosis de los corticoides inhalados. El tratamiento con dosis altas de agonistas beta2 puede producir hipocalemia potencialmente grave. La administracin simultnea de agonistas beta2 con otros medicamentos que reducen el potasio o potencian el efecto hipocalmico, por ej. derivados xantnicos, esteroides y diurticos, puede agravar el efecto hipocalmico del agonista beta2. Se debe tener especial precaucin en asma inestable con un uso variable de broncodilatadores de accin rpida, en ataque agudo grave de asma, ya que la hipoxia puede aumentar el riesgo asociado, y en otras afecciones en las que aumente la probabilidad de aparicin de efectos adversos hipocalmicos. En estos casos se recomienda controlar los niveles sricos de potasio. Debido al efecto hiperglucmico de los agonistas beta2-, se recomiendan controles de la glucemia en diabticos. Symbicort Turbuhaler contiene lactosa (<1 mg/inhalacin), pero normalmente no causa problemas a las personas con intolerancia a la lactosa. Debe informarse a los deportistas que este medicamento contiene componentes que pueden producir un resultado positivo en los controles de dopaje. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Interacciones farmacocinticas El metabolismo de la budesnida se ve afectado por las sustancias que son metabolizadas por el CYP P450 3A4 (por ej. itraconazol y ritonavir). La administracin concomitante de estos inhibidores potentes del CYP P450 3A4 puede incrementar los niveles plasmticos de la budesnida, por lo que deber evitarse el empleo simultneo de estos frmacos a no ser que el beneficio sea superior al incremento en el riesgo de efectos adversos sistmicos. El tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort no est recomendado en pacientes en tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4. Interacciones farmacodinmicas Los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden reducir o inhibir el efecto del formoterol. Por tanto, Symbicort no debe administrarse junto a bloqueantes beta-adrenrgicos (incluyendo colirios), salvo que su uso est justificado. La administracin simultnea de quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamnicos (terfenadina), inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricclicos pueden prolongar el intervalo QTc y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Asimismo, la L-dopa, L-tiroxina, oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardaca a los frmacosbeta2 simpaticomimticos. La administracin simultnea de inhibidores de la monoaminooxidasa, incluyendo los medicamentos con propiedades similares como la furazolidona y procarbazina, puede provocar reacciones de hipertensin. Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que sean anestesiados con hidrocarburos halogenados. El uso concomitante de otros frmacos beta-adrenrgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo. La hipocalemia puede aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucsidos digitlicos. No se conocen interacciones de la budesnida con otros frmacos indicados en el tratamiento del asma. 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se dispone de datos clnicos sobre la administracin de Symbicort o del tratamiento simultneo de formoterol y budesnida durante el embarazo. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales con esta combinacin. No se dispone de datos suficientes del empleo del formoterol en mujeres embarazadas. En estudios de reproduccin en animales, el formoterol produjo reacciones adversas cuando el nivel de exposicin sistmica al frmaco fue muy alto (ver apartado 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad). No se ha encontrado teratogenia asociada a la budesnida inhalada en los datos procedentes de aproximadamente 2000 embarazos expuestos. En estudios en animales, los glucocorticoides han producido malformaciones (ver apartado 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad), pero no es probable que esto sea relevante para humanos tratados con las dosis recomendadas. Los estudios en animales han demostrado que el exceso de glucocorticoides durante el periodo prenatal se relaciona con un riesgo mayor de retraso del crecimiento intrauterino, enfermedad cardiovascular en el adulto y cambios permanentes en la densidad del receptor glucocorticoideo, en la produccin de neurotransmisores y en el comportamiento, incluso con dosis por debajo de la teratognica. Slo se debera utilizar Symbicort durante el embarazo cuando los beneficios superen los riesgos potenciales. Debe utilizarse la dosis mnima eficaz de budesnida necesaria para mantener controlado el asma. Lactancia: No se sabe si el formoterol o la budesnida se excretan en la leche materna, aunque se han detectado pequeas cantidades de formoterol en la leche de las ratas lactantes. Symbicort slo se debera administrar a mujeres en periodo de lactancia si el beneficio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el nio. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

La influencia de Symbicort sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante.

4.8

Reacciones adversas

Puesto que Symbicort contiene budesnida y formoterol, puede producir el mismo perfil de reacciones adversas que estos dos frmacos. No se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas tras la administracin simultnea de los dos compuestos. Las reacciones adversas ms frecuentes son una extensin del efecto farmacolgico de los agonistas beta2, como temblor y palpitaciones, que suelen ser leves y habitualmente desaparecen a los pocos das de iniciar el tratamiento. En un ensayo clnico de 3 aos de duracin con budesnida en EPOC, se observ la aparicin de hematomas en la piel y neumona con una frecuencia del 10% y 6% respectivamente, en comparacin con el 4% y 3% del grupo placebo (p<0,001 y p<0,01, respectivamente). Las reacciones adversas que se han asociado a la budesnida y el formoterol se indican a continuacin, clasificadas por sistemas orgnicos y frecuencias. Las diferentes frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); y muy raras (<1/10.000). Trastornos cardacos Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy raras Muy raras Palpitaciones Taquicardia Fibrilacin auricular, taquicardia supraventricular, extrasstoles Angina de pecho Signos o sntomas de efectos sistmicos de los glucocorticoides (incluyendo hipofuncin de la glndula suprarrenal) Nuseas Exantema, urticaria, prurito, dermatitis, angioedema Infecciones orofarngeas por Candida Hipocalemia Hiperglucemia Calambres musculares Cefalea, temblor Mareo Alteraciones del gusto Agitacin, inquietud, nerviosismo, alteraciones del sueo Depresin, alteraciones del comportamiento (principalmente en nios) Irritacin leve de garganta, tos, ronquera Broncoespasmo

Trastornos endocrinos

Trastornos gastrointestinales Trastornos del sistema inmunolgico Infecciones e infestaciones Trastornos del metabolismo y de la nutricin Trastornos musculoesquelticos, del tejido conjuntivo y de los huesos Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes Raras Frecuentes Raras Muy raras Poco frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Muy raras Poco frecuentes Muy raras

Trastornos psiquitricos

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

Frecuentes Raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos vasculares

Poco frecuentes Muy raras

Hematomas Variaciones en la presin arterial

Al igual que sucede con otros tratamientos inhalados, en casos muy raros se puede producir un broncoespasmo paradjico (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pueden aparecer efectos sistmicos propios de los corticoides inhalados, especialmente a dosis altas prescritas durante largos periodos de tiempo. Estos efectos pueden incluir supresin de la funcin suprarrenal, retraso del crecimiento en nios y adolescentes, disminucin de la densidad mineral sea, cataratas y glaucoma (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). El tratamiento con agonistas beta2 puede provocar un incremento en los niveles sricos de insulina, cidos grasos libres, glicerol y cuerpos cetnicos. 4.9 Sobredosis

La sobredosis de formoterol probablemente producir los efectos tpicos de los agonistas beta2adrenrgicos: temblor, cefalea y palpitaciones. Los sntomas registrados en casos aislados son taquicardia, hiperglucemia, hipocalemia, prolongacin del intervalo QTc, arritmias, nuseas y vmitos. En esta situacin podra estar indicado tratamiento de soporte y sintomtico. No obstante, la administracin de dosis de 90 microgramos durante 3 horas a pacientes con obstruccin bronquial aguda no ocasion problemas de seguridad. No se espera que la sobredosis aguda con budesnida, incluso con dosis muy elevadas, produzca problemas de carcter clnico. Cuando se utiliza crnicamente a dosis muy altas, pueden aparecer efectos propios de la administracin sistmica de corticoides, como hipercorticismo y supresin adrenal. Si el tratamiento con Symbicort ha de ser interrumpido debido a una sobredosis de formoterol, debe considerarse instaurar un tratamiento apropiado con corticoides inhalados. 5. 5.1 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Adrenrgicos y otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vas respiratorias. Cdigo ATC: R03AK07 Mecanismos de accin y efectos farmacodinmicos Symbicort contiene formoterol y budesnida; ambos componentes tienen diferentes mecanismos de accin y sus efectos son aditivos en la reduccin de las exacerbaciones del asma. Las propiedades especficas de la budesnida y del formoterol hacen que la combinacin de ambos pueda utilizarse tanto en el tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas, como en el tratamiento de mantenimiento del asma.

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Budesnida La budesnida es un glucocorticoide que tras la inhalacin presenta una accin antiinflamatoria en las vas respiratorias dependiente de la dosis, lo que produce una reduccin de los sntomas y un menor nmero de exacerbaciones del asma. La budesnida inhalada presenta menos efectos adversos graves que los corticoides sistmicos. No se conoce el mecanismo exacto responsable del efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides. Formoterol El formoterol es un agonista selectivo beta2-adrenrgico que por va inhalatoria produce una relajacin rpida y duradera del msculo liso bronquial en pacientes con obstruccin reversible de las vas respiratorias. El efecto broncodilatador es dependiente de la dosis y se inicia a los 1-3 minutos tras la inhalacin, mantenindose hasta al menos 12 horas despus de una dosis nica. Symbicort Turbuhaler Asma Eficacia clnica del tratamiento de mantenimiento con Symbicort Se ha demostrado en estudios clnicos con adultos que cuando se aade formoterol a budesnida mejoran los sntomas y la funcin pulmonar y se reducen las exacerbaciones del asma. El efecto de Symbicort sobre la funcin pulmonar fue el mismo que el de la combinacin no fija de budesnida y formoterol y mayor que el de la budesnida sola en dos estudios de 12 semanas de duracin. En todos los grupos de tratamiento se utiliz un agonista beta2 de accin corta a demanda. No se produjo ningn signo de que el efecto antiasmtico se perdiera con el paso del tiempo. En un estudio de 12 semanas de duracin realizado con 85 nios de 6-11 aos de edad, en el que se administr una dosis de mantenimiento de Symbicort Turbuhaler (2 inhalaciones de 80/4,5 microgramos dos veces al da) y un agonista beta2 de accin corta a demanda, se demostr una mejora en la funcin pulmonar de los nios, junto con una buena tolerancia del tratamiento en comparacin con la dosis correspondiente de budesnida administrada por Turbuhaler. Eficacia clnica del tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort En 5 estudios doble ciego de eficacia y seguridad de 6 o 12 meses de duracin se incluyeron un total de 12.076 pacientes asmticos (4.447 aleatorizados al tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort). Como requisito, los pacientes deban presentar sntomas a pesar de utilizar glucocorticoides inhalados. En todas las comparaciones en los 5 estudios, el tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas con Symbicort produjo una reduccin estadstica y clnicamente significativa de las exacerbaciones graves. Se incluy una comparacin de Symbicort a la dosis mayor de mantenimiento con terbutalina como tratamiento a demanda (estudio 735), y Symbicort a la misma dosis de mantenimiento con formoterol o con terbutalina como tratamiento a demanda (estudio 734) (Tabla 1). En el estudio 735, la funcin pulmonar, el control de los sntomas y el uso de medicacin a demanda fueron similares en todos los grupos de tratamiento. En el estudio 734, se redujeron los sntomas y el uso de medicacin a demanda, y mejor la funcin pulmonar al comparar con los otros dos tratamientos. En los 5 estudios combinados, los pacientes con Symbicort como tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los sntomas, no usaron por trmino medio ninguna inhalacin a demanda en el 57% de los das de tratamiento. No se produjeron signos de desarrollo de tolerancia con el tiempo.

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Tabla 1 Visin global de las exacerbaciones graves en los estudios clnicos

N de estudio Duracin Estudio 735 6 meses Grupos de tratamiento N Exacerbaciones gravesa Episodios Episodios/ paciente-ao 125 0,23b 173 0,32 208 194 296 377 0,38 0,19b 0,29 0,37

Symbicort 160/4,5 g 2 veces al da + a demanda 1.103 Symbicort 320/9 g 2 veces al da + terbutalina 0,4 mg a 1.099 demanda Salmeterol/fluticasona 2 x 25/125 g 2 veces al da + 1.119 terbutalina 0,4 mg a demanda Estudio 734 Symbicort 160/4,5 g 2 veces al da + a demanda 1.107 Symbicort 160/4,5 g 2 veces al da + formoterol 4,5 g a 1.137 12 meses demanda Symbicort 160/4,5 g 2 veces al da + terbutalina 0,4 mg a 1.138 demanda a Hospitalizacin/tratamiento de urgencia o tratamiento con corticoides orales b Disminucin estadsticamente significativa en la tasa de exacerbaciones comparaciones

(P <0,01) para ambas

En otros 2 estudios con pacientes que acudieron al mdico debido a sntomas agudos de asma, Symbicort proporcion un alivio rpido y eficaz de la broncoconstriccin, similar a salbutamol y a formoterol. EPOC En dos estudios de doce meses en pacientes con EPOC grave, se evalu el efecto sobre la funcin pulmonar y la tasa de exacerbaciones (definido como cursos de esteroides orales y/o cursos de antibiticos y/o hospitalizaciones). En el momento de inclusin en los ensayos, la mediana del FEV1 era del 36% de los valores normales previstos. El nmero promedio de exacerbaciones por ao (tal como se ha definido anteriormente), mostr una reduccin significativa con Symbicort Turbuhaler en comparacin con el tratamiento con formoterol slo o placebo (tasa media de 1,4 en comparacin con 1,8-1,9 en el grupo placebo/formoterol). El nmero medio de das con tratamiento corticoide oral por paciente durante los 12 meses, se redujo ligeramente en el grupo tratado con Symbicort Turbuhaler (7-8 das/paciente/ao comparado con 11-12 y 9-12 das en los grupos placebo y formoterol respectivamente). En cuanto a los cambios en los parmetros de la funcin pulmonar, tales como FEV1, el tratamiento con Symbicort Turbuhaler no fue superior al tratamiento con formoterol slo. 5.2 Propiedades farmacocinticas

Absorcin Symbicort Turbuhaler y los correspondientes productos por separado han demostrado ser bioequivalentes con respecto a la exposicin sistmica de budesnida y formoterol, respectivamente. Se observ un pequeo aumento de la supresin de cortisol tras la administracin de Symbicort Turbuhaler en comparacin con los productos por separado, aunque se considera que la diferencia no afecta a la seguridad clnica del producto. No se evidenciaron interacciones farmacocinticas entre la budesnida y el formoterol. Los parmetros farmacocinticos de la budesnida y el formoterol por separado y de Symbicort Turbuhaler, son comparables, aunque tras la administracin de la combinacin fija, el AUC de la budesnida es ligeramente mayor, su tasa de absorcin ms rpida y su Cmax ms alta que la de los componentes por separado; en el caso del formoterol, la Cmax fue similar. La budesnida inhalada se absorbe rpidamente y la Cmax se alcanza a los 30 minutos de la inhalacin. En estudios clnicos se ha observado que despus de la inhalacin a travs del Turbuhaler, entre el 32% y el 44% de la dosis

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liberada se deposita en los pulmones. La biodisponibilidad sistmica es de aproximadamente el 49% de la dosis liberada. El formoterol inhalado se absorbe rpidamente y la Cmax se alcanza a los 10 minutos de la inhalacin. En estudios clnicos se ha observado que despus de la inhalacin a travs del Turbuhaler entre el 28% y el 49% de la dosis liberada se deposita en los pulmones. La biodisponibilidad sistmica es de aproximadamente el 61% de la dosis liberada. Distribucin y metabolismo La unin a protenas plasmticas del formoterol es aproximadamente del 50%, y su volumen de distribucin de 4 l/kg; la unin a protenas plasmticas de la budesnida es del 90%, y el volumen de distribucin de aproximadamente 3 l/kg. El formoterol se inactiva a travs de reacciones de conjugacin (se forman los metabolitos activos O-desmetilado y desformilado, pero se presentan principalmente como conjugados inactivos). La budesnida sufre una extensa biotransformacin de primer paso en el hgado (aproximadamente el 90%), obtenindose metabolitos de baja actividad glucocorticoide. La actividad glucocorticoide de los metabolitos principales, 6-beta-hidroxi-budesnida y 16-alfa-hidroxiprednisolona, es inferior a un 1% de la presentada por budesnida. No existen indicios de interacciones metablicas ni de reacciones de desplazamiento entre el formoterol y la budesnida. Eliminacin La mayor parte de una dosis de formoterol se transforma por metabolismo heptico y se elimina va renal. Tras la inhalacin de formoterol, del 8% al 13% de la dosis liberada se excreta sin metabolizar en la orina. El formoterol posee un alto grado de aclaramiento sistmico (aproximadamente 1,4 l/minuto) y una vida media de 17 horas. La budesnida se elimina a travs de un proceso metablico catalizado principalmente por el enzima CYP3A4. Los metabolitos de la budesnida se eliminan como tales o en forma conjugada en la orina, habindose detectado solamente cantidades insignificantes de budesnida no modificada en la orina. La budesnida posee un alto grado de aclaramiento sistmico (aproximadamente 1,2 l/minuto) y una vida media tras la administracin intravenosa de 4 horas. No se tienen datos de la farmacocintica de la budesnida o el formoterol en pacientes con insuficiencia renal. Los niveles plasmticos de budesnida y formoterol pueden aumentar en pacientes con enfermedad heptica. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

La toxicidad que se observ en animales tras la administracin de budesnida y formoterol en combinacin o por separado constituye una exacerbacin de su actividad farmacolgica. En estudios de reproduccin en animales, los corticoides como la budesnida, inducen malformaciones, como paladar hendido o malformaciones esquelticas, aunque estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para el hombre a las dosis habitualmente recomendadas. Los estudios con formoterol han demostrado una reduccin de la fertilidad en ratas macho tras la administracin sistmica de altas dosis de formoterol, as como prdidas de implantacin del vulo, menor supervivencia post-natal temprana y menor peso al nacimiento con dosis de formoterol considerablemente ms altas de las habitualmente utilizadas en la clnica. Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para el hombre.

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6. 6.1

DATOS FARMACEUTICOS Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (que contiene protenas de la leche). 6.2 Incompatibilidades

No procede. 6.3 2 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin Periodo de validez

No conservar a temperatura superior a 30C. Mantener el envase perfectamente cerrado. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Symbicort Turbuhaler es un inhalador multidosis de polvo seco que libera la dosis por simple inspiracin del paciente. El inhalador es blanco con una rosca roja. El inhalador est formado por distintos materiales de plstico (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Cada inhalador contiene 60 120 dosis. En cada envase se incluyen 1, 2, 3, 10 18 inhaladores. No se comercializan todos estos tamaos de envase. 6.6 Instrucciones de uso y manipulacin

No requiere manipulacin especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

AstraZeneca Farmacutica Spain, S.A. C/ Serrano Galvache, 56 Edificio Roble - 28033 Madrid 8. NUMERO(S) DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

N Registro: 63.958 9. FECHA DE AUTORIZACION LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA

Fecha de la primera autorizacin: 5 Junio 2001 Fecha de la ltima revalidacin: 25 Agosto 2005

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10.

FECHA DE REVISION DEL TEXTO

Julio 2007 Symbicort y Turbuhaler son Marcas Registradas

23.Feb.2007 (LABAs)/ 9.Feb.2007 (SmPC)