CAPITULO 11 - ISOINMUNIZACIÓN

La isoinmunización se refiere al desarrollo de anticuerpos contra los antígenos de los

glóbulos rojos, seguido de la exposición a tales antígenos de otro individuo. La
transfusión es una fuente de dichos antígenos, y en el embarazo, el “otro individuo”
puede ser el feto, ya que el 50% de su composición genética es derivada del padre. Si la
madre esta expuesta a los glóbulos rojos fetales durante el embarazo o el parto, ella puede
desarrollar anticuerpos contra los antígenos de las células fetales. Más tarde en ese embarazo, o
más comúnmente con un embarazo subsecuente, los anticuerpos pueden cruzar la placenta y
hemolizar los glóbulos rojos fetales, produciendo anemia fetal. En un embarazo complicado por
isoinmunización, la producción de anticuerpos maternos que destruyen los glóbulos rojos fetales
es contrarrestada por la habilidad del feto de producir suficientes glóbulos rojos para permitir su
supervivencia y crecimiento.

HISTORIA NATURAL
La isoinmunización puede involucrar muchos de los varios cientos de sistemas de grupos
sanguíneos. Este desorden es frecuentemente referido como isoinmunización Rh, debido a que
el sistema Rhesus (Rh) que comprende el antígenos CcD-Ee más frecuentemente involucrado,
aunque se debe recordar que la isoinmunización puede y se desarrolla con muchos otros
sistemas sanguíneos como el Kell, Duffy, Kidd, y otros.
Dentro del sistema Rh, hay muchos antígenos específicos, el más comúnmente asociado con
enfermedad hemolítica es el antígeno D. Si un feto es Rh+, habiendo recibido los genes del
antígeno Rh D de su padre, y la madre carece de antígeno Rh (es decir, ella es Rh-, no hay
antígeno “d pequeño”), existen las condiciones para el desarrollo de isoinmunización. En una
mujer embarazada por primera vez, el niño típicamente no tiene complicaciones. Sin embargo,
si la sangre materna es expuesta a los glóbulos rojos fetales, aún en minúsculas cantidades, la
mujer puede desarrollar anticuerpos al antígeno Rh D. Esto puede ocurrir al momento del parto
o en otras situaciones donde puede ocurrir una hemorragia feto-materna. Estas situaciones
incluyen amniocentesis; amenaza de aborto, aborto espontáneo, electivo/terapéutico; embarazo
ectópico; sangrado asociado con placenta previa y DPP; trauma abdominal; y versión externa. El
desarrollo de anticuerpos ocurre en aproximadamente 15% del índice de embarazos que
involucran una madre Rh- y un feto Rh+. En un embarazo subsecuente, el pasaje de mínimas
cantidades de sangre fetal a través de la placenta, lo cual ocurre muy frecuentemente, puede
llevar a una respuesta anamnésica de producción de anticuerpos maternos. Si la madre
produce anticuerpos tipo inmunoglobulinas M (IgM), las moléculas no cruzan la placenta porque
son demasiado grandes. En el caso del factor Rh, sin embargo, los anticuerpos maternos son
predominantemente del tipo IgG, el cual es más pequeño, y pueden cruzar libremente la
placenta y entrar a la circulación fetal. Una vez en el sistema vascular fetal, los anticuerpos
atacan a los glóbulos rojos Rh+ y los hemolizan. La bilirrubina producida en este proceso
hemolítico es transferida de regreso a través de la placenta a la madre y metabolizada. La
condición del feto está determinada por la cantidad de anticuerpos maternos
transferidos a través de la placenta y la habilidad del feto para reemplazar los
glóbulos rojos que han sido destruidos.
En el primer embarazo afectado, el infante puede estar anémico al nacimiento y puede pronto
desarrollar niveles elevados de bilirrubina debido a la hemólisis prolongada luego del nacimiento
y el recién nacido dependerá entonces de su propio, algo inmaduro, hígado para metabolizar la
bilirrubina. En embarazos subsecuentes, con un feto Rh+, el proceso de producción de
anticuerpos y transferencia puede estar acelerado, llevando al desarrollo de anemia más
significativa. En estos casos, el hígado fetal puede producir glóbulos rojos adicionales. Sin
embargo, esta actividad reduce la cantidad de producción de proteínas por el hígado fetal. A su
vez, la reducción de producción de proteínas puede llevar a la disminución de la presión
oncótica dentro del sistema vascular fetal, resultando en ascitis fetal y edema subcutáneo. Al
mismo tiempo, la severa anemia fetal puede llevar a una insuficiencia cardiaca con gasto alto.
Esta combinación de hallazgos es referida como hidrops fetalis.
La tendencia para cada bebé subsecuente es de ser cada vez más severamente afectado, pero
esto no siempre ocurre así. El nivel de disturbio fetal puede ser el mismo o, ocasionalmente,
puede aún ser menos que en el embarazo previo. Si los fetos subsecuentes son Rh-, lo cual es
común si el padre es un heterocigoto para el antígeno D, el feto no es afectado del todo. (Tabla
11.1).
 Tabla 11.1 Riesgos de sensibilización
Rh
Evento Obstétrico o Probabilidad
Médico de
sensibilizació
n (%)
• Embarazo ectópico <1%
• Embarazo a término 1-2 %
• Amniocentesis 1-3%
3-4%
• Aborto espontáneo
5-6%
• Aborto inducido
14-17%
• Parto a término, ABO
compatible o
incompatible 90-95%
• Transfusión de sangre
incompatible

DIAGNÓSTICO
A pesar de que la historia de embarazos previos puede incrementar la sospecha de diagnóstico
de isoinmunización, el gold standard para el diagnóstico es el screening de anticuerpos
indirectos. Como parte de la evaluación prenatal de laboratorio de rutina, la sangre materna es
evaluada para la presencia de una variedad de anticuerpos que pueden causar disturbios
significativos en el feto. Cualquier anticuerpo significativo es adicionalmente evaluado por la
fuerza de la respuesta de los anticuerpos, lo cual es reportado en un patrón de concentraciones
(1:4, 1:16, y así sucesivamente). Durante este proceso de evaluación, pueden ser descubiertos
otros anticuerpos que no causan problemas fetales/ neonatales significativos. Los dos más
comunes de estos son el anti-Lewis y anti-I. Cuando estos anticuerpos son encontrados, los
títulos no son reportados debido a la falta de importancia clínica.
La determinación del grupo Rh del padre genético es útil. Si él es Rh-, el feto no es afectado. Si
él es Rh+, un test genotípico puede determinar si es que es homocigoto o heterocigoto.
Recientemente, la evaluación directa de Rh del feto se ha vuelto posible usando cultivo de
células fetales obtenido por amniocentesis. En limitados casos clínicos, el ADN fetal extraído de
la circulación materna puede ser usado para determinar el tipo de sangre fetal.

MANEJO
Los títulos de anticuerpos parecen ser buenos marcadores de la producción materna de
anticuerpos, pero de hecho, tales títulos tienen una utilidad limitada. En el primer embarazo
sensibilizado, los títulos parecen ser de gran ayuda, pero de ahí en adelante prácticamente no
tienen valor debido a que estos títulos no reflejarían la condición fetal actual. Incluso en el
embarazo inicial sensibilizado, el principal valor de estos anticuerpos es en distinguir aquellos
embarazos en los que los anticuerpos son tan bajos que no son una amenaza para el feto de
aquellos para los cuales hay la gran posibilidad de tener consecuencias significativas. Un titulo
de 1:16 o mayor es generalmente considerado como un punto crítico, en el cual hay un
riesgo de peligro fetal lo suficientemente alto para justificar evaluaciones adicionales.
La medición del líquido amniótico es de valor debido a que los niveles de bilirrubina
en el liquido amniótico reflejan acertadamente la condición del feto. En la segunda
mitad de un embarazo normal, los niveles de bilirrubina normalmente disminuyen
progresivamente, mientras que los niveles de bilirrubina en una paciente afectada,
isoinmunizada, pueden ser evaluados en relación a la disminución natural. Los niveles de
bilirrubina en el líquido amniótico son determinados usando un espectrofotómetro. El líquido
amniótico normal sometido a un análisis espectrofotométrico tiene una curva de densidad
óptica característica que puede ser comparada con la que se encuentra en una paciente
embarazada afectada. El grado de elevación relativo de la densidad óptica de la bilirrubina a
una longitud de onda de 450 nm se correlaciona con la severidad de la enfermedad fetal y
puede ser usado para determinar el momento en el que se deberá realizar una transfusión
intrauterina o el tiempo en el que se deberá realizar el parto.
La velocidad pico del flujo sanguíneo de la arteria cerebral media que es determinado por
ultrasonografia, nos brinda una manera no invasiva de seguimiento para aquellos fetos que
están en riesgo de desarrollar anemia severa. Las velocidades pico normales para edades
gestacionales especificas han sido determinadas y correlacionadas con el hematocrito fetal al
momento de una muestra sanguínea periumbilical (PUBS). El grado de elevación de la velocidad
pico por encima de la media se ha correlacionado con el hematocrito fetal, y por consiguiente
también con el grado de anemia. La sensibilidad de un pico de velocidad sistólica de la arteria
cerebral media incrementado para predecir una anemia de moderada a severa es 100% con una
tasa de falsos positivos de 12%.
La evaluación anatómica periódica por ultrasonografia también puede ser muy útil en
detectar varios signos de un proceso hemolítico, concretamente, edema subcutáneo, derrame
pleural y pericárdico, y ascitis. Estos hallazgos son referidos como hydrops fetalis y son
indicativos de un hematocrito fetal de <12% a 15%. Bajo una guía ultrasonografica, se puede
tomar una muestra de sangre fetal directamente del cordón umbilical (PUBS) para determinar el
hematocrito y valorar la severidad de la anemia. En los últimos meses del embarazo, las
pruebas generales del bienestar fetal son usadas en las pacientes isoinmunizadas debido a que
la habilidad de un feto afectado para soportar el stress del embarazo y del trabajo de parto
pueden estar comprometidos.

TRANSFUSIONES
La transfusión de glóbulos rojos Rh – hacia el feto está indicado cuando, se encuentra sobre la
base de una evaluación previa, que determinó que el feto está en riesgo de desarrollar una
anemia clínicamente significativa, la cual está definida como un hematocrito de <30%.
Tradicionalmente, la sangre era transfundida dentro de la cavidad abdominal fetal, donde la
absorción de las células transfundidas se llevaba a cabo en los días subsecuentes.
Recientemente, la transfusión fetal directa dentro del cordón umbilical bajo una guía
ultrasonográfica está siendo usada más frecuentemente, con buenos resultados. Los médicos
especialistas, entrenados específicamente en la evaluación de la anemia fetal y el
procedimiento PUBS son muy importantes para éste éxito. El procedimiento conlleva a un riesgo
de muerte fetal del 1% al 3%, un riesgo que debe ser contrapesado con el curso futuro
pronóstico para el feto en el útero y las potenciales consecuencias adversas de un parto
pretérmino. La cantidad de glóbulos rojos a ser transferidos pueden calcularse usando la edad
gestacional y el tamaño del feto y el hematocrito actual y el deseado. Debido a que las células
transferidas son Rh -, ellas nos son afectadas por los anticuerpos maternos transplacentarios. El
tiempo en el que se deban realizar las subsecuentes transfusiones puede ser determinado
basándose en la severidad de la enfermedad y el tiempo de vida pronóstico de las células
transfundidas.

PREVENCION
La exposición materna y la subsecuente sensibilización a la sangre fetal usualmente ocurre al
momento del parto y es mucho menos común durante el embarazo. A finales de la década de
los 60s, se determinó que los anticuerpos para el antígeno D del sistema Rh podían ser
preparados de donadores previamente sensibilizados al antígeno. Subsecuentemente, se
encontró que la administración de este anticuerpo (Inmunoglobulina Rh), tan pronto
como se pueda luego del parto, mediante inmunización pasiva, previene una
respuesta activa de anticuerpos por la madre en la mayoría de los casos. La
inmunoglobulina Rh es efectiva sólo para el antígeno D del sistema Rh. Preparaciones similares
no están disponibles para pacientes sensibilizados con los muchos otros posibles antígenos. Es
ahora una práctica estandarizada para pacientes Rh – que van a dar a luz a un infante Rh +
recibir una dosis intramuscular de 300 mg de inmunoglobulina Rh (es decir RhoGAM) dentro de
las 72 horas después del parto. Con esta práctica, el riesgo de la subsecuente sensibilización
disminuye de aproximadamente 15% hasta aproximadamente 2%. Se determinó que éste 2%
residual es el resultado de la sensibilización que ocurre durante el curso del embarazo
usualmente en el tercer trimestre. Se ha observado también que la administración de una dosis
de 300 mg de inmunoglubulina Rh a una paciente Rh – a las 28 semanas de gestación reduce el
riesgo de sensibilización hasta aproximadamente 0.2%. La profilaxis con inmunoglobulina Rh en
mujeres Rh – no es necesaria si se sabe certeramente que el padre es Rh -. A pesar de que
una prueba para el padre puede ser hecha, si es que hubiese alguna duda sobre la
paternidad, la administración profiláctica de inmunoglobulina Rh debería ser dada
como ya se describió, debido a que el riesgo es insignificante y los potenciales beneficios son
considerables.
En resumen, una paciente Rh – embarazada, que no tiene anticuerpos al screening inicial es
vuelta a evaluar a la semana 28 de gestación para detectar las pacientes que rara vez son
sensibilizadas en los inicios del embarazo. Si la sensibilización no ocurrió, se le da a la paciente
inmunoglubulina Rh para protegerla de la formación de anticuerpos en lo que resta del
embarazo. Si se sabe que el padre es Rh -, esta práctica no es necesaria. Después del parto, el
tipo de sangre y el grupo Rh del niño son determinados, y si el niño es Rh +, una segunda dosis
de inmunoglobulina Rh es administrada a la madre. Existen otras situaciones en donde se debe
administrar inmunoglubulina Rh (Tabla 11.2).

Tabla 11.2 Indicaciones para la

administración de inmunoglobulina Rh en
una paciente Rh - no sensibilizada*
 Aproximadamente a las 28 semanas de
embarazo
 Dentro de los 3 días de parto de un niño
Rh positivo
 Al momento de la amniocentesis
 Luego de un test Kleihauer – Betke
positivo
 Luego de un embarazo ectópico
 Luego de un aborto espontáneo o
inducido
*A menos que se sepa que el padre o el niño
sean Rh -

Debido a que la cantidad de glóbulos rojos fetales requeridos para obtener una respuesta de
anticuerpos es diminuta, aproximadamente 0.01mL, cualquier circunstancia en el
embarazo en la cual pueda ocurrir una hemorragia feto-materna justifica la
administración de inmunoglobulina Rh. Más aún, debido a que la producción fetal de
glóbulos rojos empieza dentro de las 6 semanas de la concepción, la sensibilización puede
ocurrir en las pacientes que han tenido una terminación del embarazo espontánea o
programada.
Debido a que la dosis de antígeno en cada situación es baja, una dosis reducida de 50 mg de
inmunoglobulina Rh puede ser usado para evitar la sensibilización. La amniocentesis y otros
traumas (por ejemplo de un accidente de auto) durante el embarazo también son indicaciones
para una dosis estándar de 300 mg de inmunoglobulina Rh. En casos de trauma o hemorragia
durante el embarazo, la extensión de tal hemorragia feto-materna que ocurra, si hubiese, puede
ser evaluada usando el test Kleihauer-Betke o un test similar que permite la identificación de
células fetales en la circulación materna. En el test, una muestra de sangre materna es
sometida a una base fuerte como el hidróxido de potasio (KOH). Las células maternas son
sensibles a los cambios en el pH y, por eso, enseguida se lisan y se convierte en células
“fantasma”. Las células fetales son mucho más resistentes a tales agentes y permanecen
intactas. La razón de células fetales-maternas pueden ser valoradas por el conteo de 1 000 o
más células totales bajo un microscopio y determinando cuantas células conservan la apariencia
negra (representando a las células fetales). Entonces el volumen sanguíneo materno es
calculado y, usando la razón descrita anteriormente, la cantidad total de hemorragia feto-
materna es obtenida. Debido a que una dosis estándar de 300 mg de inmunoglobulina Rh
eficazmente neutraliza 15 mL de glóbulos rojos, la dosis apropiada puede entonces ser
administrada.

MANEJO DE OTROS ANTICUERPOS IRREGULARES

Como el uso programado de inmunoglobulina Rh se ha convertido en una rutina, un número
elevado de casos de isoinmunización son asociados con otros anticuerpos irregulares. La
diferencia en la frecuencia de estos anticuerpos y la probabilidad de que su presencia cause
enfermedad hemolítica en el recién nacido depende de varios factores, incluidos el tamaño y
frecuencia del estímulo antigénico, la relativa potencia del antígeno, y el tipo de respuesta del
anticuerpo (IgG o IgM).
Tanto las madres Rh+ y Rh- pueden producir esos anticuerpos. Cuando se está en riesgo de una
exposición a anticuerpos feto-materno o exógenos, una prueba de anticuerpos positiva debería
ser manejado (Figura 11.1). Anti-Kell es la causa no Rh más importante de enfermedad
hemolítica del recién nacido y es normalmente asociado con transfusiones sanguíneas previas.
Cuando la madre es anticuerpo anti-Kell positiva, el genotipo Kell paterno debería ser realizado.
El 90% de padres y sus fetos son Kell negativos, y no se requerirá de más intervenciones
mientras que la paternidad sea certera.

La anemia resultante de la isoinmunización Kell, a diferencia de los otros antígenos de glóbulos

rojos, no es el resultado de un proceso hemolítico, sino más bien de la supresión de la médula
ósea fetal. Por lo tanto, los infantes que sufren de la isoinmunización Kell requieren largos
seguimientos y con frecuencia requieren transfusiones seriadas hasta que su sistema
hematopoyético funcione normalmente.
La enfermedad hemolítica ABO es asociada con kernicterus fetal leve y, raras veces, hidrops,
probablemente debido al número relativamente pequeño de sitios antigénicos A y B en los
glóbulos rojos y debido a que los anti-A y anti-B son IgM y así no atraviesan bien la placenta;
aquellos que cruzan la placenta tienen una alta propensión para otros sitios de unión aparte de
los glóbulos rojos fetales. Ésta enfermedad normalmente ocurre en el primer embarazo, y la
amniocentesis y un parto anticipado son indicados raras veces. La enfermedad hemolítica no Rh
D/no ABO es frecuentemente asociado con transfusiones sanguíneas debido a que la “sangre
compatible” es combinada sólo a antígenos ABO y DD.