Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos parmacuticos administrados oralmente consideraciones generales

Gua para la industria

Existen copias adicionales disponibles en la: Oficina de Informacin Sobre Frmacos (HFD-210) Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (CDER) 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857, (Telfono) 301-827-4573 va la Internet en http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos Administracin de Alimentos y Medicamentos Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (sus siglas en ingls es CDER) Octubre del ao 2000 ndice I. INTRODUCCIN II. ANTECEDENTES A. GENERAL B. BIODISPONIBILIDAD C. BIOEQUIVALENCIA III. MTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE A. ESTUDIOS FARMACOCINTICOS B. ESTUDIOS FARMACODINMICOS C. ESTUDIOS CLNICOS COMPARATIVOS D. ESTUDIOS IN VITRO IV. COMPARACIN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE V. DOCUMENTACIN DE BA Y BE A. SOLUCIONES B. SUSPENSIONES C. PRODUCTOS DE LIBERACIN INMEDIATA: CPSULAS Y COMPRIMIDOS D. PRODUCTOS DE LIBERACIN MODIFICADA E. FORMULACIONES FARMACUTICAS VARIAS VI. TEMAS ESPECIALES A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS B. FRACCIONES A MEDIRSE C. FRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA D. PRIMER PUNTO DE Cmax E. FRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIN LOCAL F. FRMACOS DE RANGO TERAPUTICO ESTRECHO APNDICE 1: Lista de guas que sern reemplazadas APNDICE 2: Diseo y manejo de datos de los estudios farmacocinticos en general GUA PARA LA INDUSTRIA1 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacuticos administrados oralmente - consideraciones generales Esta gua representa la opinin actual de la Administracin de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningn derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al pblico. Se podr utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables. I. INTRODUCCIN El propsito de esta gua es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir informacin de biodisponibilidad (bioavailability, BA) y bioequivalencia

(bioequivalence, BE) para productos farmacuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos frmacos nuevos en fase de investigacin clnica (investigational new drug, IND), solicitudes de autorizacin de frmacos nuevos (new drug applications, NDA), solicitudes de autorizacin abreviadas de frmacos nuevos (abbreviated new drug applications, ANDA) y sus suplementos. Esta gua se enfoca en cmo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacuticas indicadas para administracin oral2. La gua tambin es aplicable generalmente a productos farmacuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposicin sistmica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administracin transdrmica y ciertos productos farmacuticos rectales y nasales). La gua debera ser til para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el perodo de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el perodo posterior a la aprobacin para determinados cambios tanto en NDA como ANDA3. Esta gua est diseada para reducir la necesidad de guas de BA/BE especficas de frmacos de la FDA. En consecuencia, esta gua reemplaza a varias guas de BE especficas de frmacos publicadas previamente por la FDA (vase la lista en el Apndice 1). En raras ocasiones, la FDA podr optar por proveer guas de BA/BE adicionales para productos farmacuticos especficos.1 II. ANTECEDENTES A. General Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un frmaco de formulacin farmacutica oral y se traslada al sitio de accin. Los datos de BA proveen un clculo de la fraccin absorbida del frmaco, as como su posterior distribucin y eliminacin. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposicin sistmica obtenido midiendo la concentracin del frmaco y/o su metabolito en la circulacin sistmica a lo largo del tiempo. El perfil de exposicin sistmica determinado durante los ensayos clnicos en el perodo de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores. Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobacin de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobacin en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposicin sistmica de un frmaco en estudio con el de un frmaco de referencia. Para que dos productos farmacuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fraccin activa del frmaco en estudio debera mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorcin que el frmaco de referencia. Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, segn el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere informacin de BE para verificar la equivalencia teraputica entre un frmaco en estudio farmacuticamente equivalente y un frmaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE estn provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE: Requisitos para la presentacin de los de BA y BE (320.21) Criterios para la exencin de un estudio de BA o BE in vivo (320.22) Base para la demostracin de BA o BE in vivo (320.23) Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24) Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25) Pautas para el diseo de estudios de BA de dosis nica (320.26) Pautas para el diseo de estudios de BA in vivo de dosis mltiples (320.27) Correlaciones de la BA con un efecto farmacolgico inmediato o evidencia clnica (320.28) Mtodos analticos para un estudio de BA in vivo (320.29) Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisin de protocolos por la FDA (320.30) Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31) Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32) Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33) Requisitos para pruebas de lotes y certificacin por la FDA (320.34) Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35) Requisitos para el mantenimiento de la documentacin de las pruebas de BE (320.36)

 Retencin de muestras de BA (320.38) Retencin de muestras de BE (320.63) B. Biodisponibilidad En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fraccin activa de un frmaco y se hace disponible en el sitio de accin. Para los productos farmacuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sangunea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fraccin activa se hace disponible en el sitio de accin_. Esta definicin enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulacin farmacutica oral y se desplazan al sitio de accin. Desde una perspectiva farmacocintica, los datos de BA para una formulacin dada proveen un clculo de la fraccin relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulacin sistmica cuando se comparan con los datos de BA para una formulacin farmacutica en solucin, suspensin o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Adems, los estudios de BA proveen otra informacin farmacocintica til en relacin con la distribucin, la eliminacin, los efectos de los nutrientes en la absorcin del frmaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocintica de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA tambin pueden proveer informacin indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del frmaco antes de entrar en la circulacin sistmica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistmicos (p.ej., glucoprotena-p). Se puede documentar la BA para productos farmacuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposicin sistmica obtenido midiendo la concentracin de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulacin sistmica. Los patrones de exposicin sistmica reflejan tanto la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento as como una serie de posibles acciones presistmicas/sistmicas despus de la liberacin del frmaco. Se debera realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribucin relativa de estos procesos al patrn de exposicin sistmica. Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseados apropiadamente, el desempeo de las formulaciones utilizadas en los ensayos clnicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeo de la formulacin farmacutica del ensayo clnico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un frmaco. Se puede utilizar los perfiles de exposicin sistmica del material del ensayo clnico como referencia para cambios posteriores en la formulacin, y por lo tanto pueden ser tiles como referencia para futuros estudios de BE. Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinticos que van ms all del desempeo de la formulacin segn lo descrito anteriormente, debera tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta gua se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeo in vivo, en trminos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeo del frmaco utilizado en los ensayos clnicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia. C. Bioequivalencia En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fraccin activa de equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas se hace disponible en el sitio de accin farmacolgico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseado apropiadamente". Segn lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberacin de una sustancia farmacolgica de un medicamento y su absorcin posterior en la circulacin sistmica. Por este motivo, se seguirn generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulacin en solucin oral, suspensin oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostracin de BE es una prueba comparativa ms formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y lmites de BE predeterminados para los criterios. 1. IND/NDA

La documentacin de BE puede ser til durante el perodo de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clnicos iniciales y tardos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clnicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clnicos y el frmaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, segn corresponda. En cada comparacin, la nueva formulacin o el nuevo mtodo de fabricacin es el producto de prueba, y la formulacin o mtodo de fabricacin anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el perodo de IND por lo general queda a discrecin del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guas relevantes (en esta gua, vanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobacin, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cundo los cambios en componentes, composicin y/o mtodo de fabricacin sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales. Es posible que un producto de prueba no alcance los lmites de BE porque el producto de prueba tiene medidas ms altas o ms bajas de velocidad y medida de absorcin en comparacin con el producto de referencia o porque el desempeo de la prueba o la referencia es ms variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentacin de BE debido a la presencia de un nmero inadecuado de sujetos en el estudio en relacin con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseo y la realizacin adecuados de un estudio de BE facilitarn la comprensin de las causas de indocumentacin de BE. Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que estn significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso teraputico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia teraputica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser til clnicamente. El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentracin es til en situaciones donde el frmaco tiene niveles en plasma ms altos o ms bajos que el producto de referencia y estn fuera de los lmites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relacin a la dosis o respuesta con relacin a la concentracin de la poblacin adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis teraputicas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmticos no estara acompaado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentracin de la poblacin observadas a lo largo de un rango de dosis ms bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis teraputicas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparacin con el producto de referencia estn asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relacin a la dosis o respuesta con relacin a la concentracin del ensayo clnico para proveer evidencia de equivalencia teraputica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentacin de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulacin, un cambio en el mtodo de fabricacin del producto de prueba y/o una repeticin del estudio de BE. 2. ANDA Los estudios de BE constituyen un componente crtico de las presentaciones de ANDA. El propsito de estos estudios es demostrar la BE entre un frmaco genrico farmacuticamente equivalente y el frmaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinacin de equivalencia farmacutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusin reguladora acerca de la equivalencia teraputica. 3. Cambios posteriores a la aprobacin Se provee informacin acerca de los tipos de estudios de disolucin in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacuticos de liberacin inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobacin especificados en las guas para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata: aumento en escala y

cambios posteriores a la aprobacin: qumica, fabricacin y controles, pruebas de disolucin in vitro y documentacin de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacuticas orales slidas de liberacin modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobacin: qumica, fabricacin y controles, pruebas de disolucin in vitro y documentacin de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composicin y/o el mtodo de fabricacin despus de la aprobacin, se tendr que volver a demostrar la BE in vivo. Para las NDA aprobadas, se deber comparar el frmaco despus del cambio con el frmaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deber comparar el frmaco despus del cambio con el frmaco autorizado de referencia. Bajo la seccin 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosmticos, se deber presentar los cambios posteriores a la aprobacin que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deber aprobarlos antes de distribuir los productos farmacuticos fabricados con el cambio. III. MTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE Segn lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios mtodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos mtodos incluyen estudios farmacocinticos, estudios farmacodinmicos, estudios clnicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta gua. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposicin sistmica. A. Estudios farmacocinticos 1. Consideraciones generales Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en trminos de velocidad y medida de absorcin del ingrediente activo o la fraccin activa en el sitio de accin, enfatizan el uso de medidas farmacocinticas en una matriz biolgica accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento en la circulacin sistmica4. Este enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la fraccin activa o el ingrediente activo en el sitio de accin y, adems, que existe cierta relacin entre la eficacia/inocuidad y la concentracin de la fraccin activa y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulacin sistmica. Para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podr considerar la confianza de las mediciones farmacocinticas como un bioensayo que evala la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento en la circulacin sistmica. Un estudio tpico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de estudio, se supone que la eliminacin, el volumen de distribucin y la absorcin, segn lo determinado por variables fisiolgicas (p.ej., vaciado gstrico, movilidad, pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparacin con la variabilidad que resulta del desempeo de la formulacin. Por lo tanto, se puede determinar diferencias entre los dos productos debido a factores de formulacin.2 2. Estudio preliminar Si el patrocinador as lo desea, podr realizar un estudio preliminar en un pequeo nmero de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodologa analtica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer informacin adicional. Por ejemplo, para los frmacos convencionales de liberacin inmediata, la sincronizacin cuidadosa de las muestras iniciales podra evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre despus del pico de concentracin plasmtica. Para los frmacos de liberacin modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el rgimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posolgico. Un estudio piloto que documenta la BE podr ser aceptable, siempre y cuando su diseo y ejecucin sean apropiados y un nmero suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio. 3. Estudios fundamentales de bioequivalencia Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estndar basado en mediciones farmacocinticas en el Apndice 2. 4. Diseos de estudios no reiterados Se recomiendan diseos de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayora de las formulaciones farmacuticas de liberacin inmediata administradas oralmente. No obstante, los

patrocinadores y/o solicitantes tienen la opcin de usar diseos reiterados para estudios de BE de estos productos farmacuticos. La seccin III.A.5 ms adelante describe estos estudios. En la seccin IV se trata el mtodo recomendado para el anlisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apndice 2 provee recomendaciones generales para diseos de estudio no reiterados. 5. Diseos de estudios reiterados Se recomiendan diseos de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posolgicas de liberacin modificada y productos farmacuticos altamente variables (coeficiente de variacin de variabilidad intraindividual 30%), incluyendo aquellos frmacos que son de liberacin inmediata, liberacin modificada y otros productos farmacuticos de administracin oral. En la seccin IV se trata el mtodo recomendado para el anlisis de estudios reiterados para establecer la BE. Los diseos de estudios reiterados ofrecen varias ventajas cientficas en comparacin con los diseos no reiterados. Las ventajas de los diseos de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra una variabilidad intraindividual ms alta o ms baja en las medidas de biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si puede haber una interaccin en el sujeto segn formulacin (S*F); (4) proveen ms informacin acerca de los factores que subyacen el desempeo de la formulacin; y (5) reducen el nmero de sujetos que hacen falta para el estudio de BE. 6. Poblacin del estudio Salvo indicacin contraria en una gua especfica, los sujetos reclutados para los estudios de BE in vivo debern tener 18 aos de edad o ms y ser capaces de dar su consentimiento informado. Esta gua recomienda que los estudios de BE in vivo se realicen en individuos representativos de la poblacin en general, tomando en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el frmaco est destinado para uso en ambos sexos, el patrocinador deber intentar incluir proporciones similares de varones y mujeres en el estudio. Si el frmaco est destinado a utilizarse principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deber hacer un esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 aos de edad o ms. El nmero total de sujetos en el estudio deber proveer una fuerza adecuada para la demostracin de la BE, pero no se prev que haya la fuerza suficiente para sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el anlisis estadstico de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptacin en el estudio debern basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En algunos casos, tal vez sea til aceptar pacientes en los estudios de BE para los cuales est destinado el frmaco. En esta situacin, los patrocinadores y/o solicitantes debern hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad est en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Segn 21 CRF 320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la seguridad de los pacientes para algunos productos que sern presentados en ANDA. 7. Estudios de dosis nica/dosis mltiples 21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser tiles los estudios de dosis mltiples. No obstante, por lo general esta gua recomienda estudios farmacocinticos en dosis nica para productos farmacuticos de liberacin tanto inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son ms sensibles en evaluar la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento en la circulacin sistmica (vase la seccin V). Si hace falta un diseo de estudio de dosis mltiples, se deber realizar la administracin posolgica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado estacionario. 8. Metodologa bioanaltica Los mtodos bioanalticos para los estudios de BA y BE debern ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habr una gua de la FDA separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies [Validacin de mtodos bioanalticos para estudios en humanos] (publicada como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los patrocinadores en la validacin de los mtodos bioanalticos. 9. Medidas farmacocinticas de exposicin sistmica Las medidas farmacocinticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorcin medio, tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) estn limitadas a su capacidad para evaluar la velocidad de absorcin. Por lo tanto, esta gua recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la velocidad de absorcin a medidas de exposicin sistmica. Se puede seguir usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE, pero ms en

trminos de su capacidad para evaluar la exposicin que de su capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorcin. La dependencia de las medidas de exposicin sistmica deber reflejar velocidades y medidas de absorcin comparables, que a su vez debern lograr el objetivo estatutario y regulador subyacente de asegurar efectos teraputicos comparables. Las medidas de exposicin se definen en relacin con las fracciones tempranas, mximas y totales del perfil de concentracin-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber: a. Exposicin temprana Para los productos farmacuticos de liberacin inmediata administrados oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de exposicin mxima y exposicin total. Una medida de exposicin temprana podr estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios farmacocinticos/farmacodinmicos apropiados que exigen un mejor control de la absorcin del frmaco en la circulacin sistmica (p.ej., para asegurar el inicio rpido de un efecto analgsico o para evitar una accin excesiva de bajada de la tensin arterial de un antihipertensivo). En este marco, la gua recomienda el uso de una AUC parcial como medida de exposicin temprana. Se deber truncar el rea parcial en la mediana de los valores de Tmax de la poblacin para la formulacin de referencia. Se deber recoger por lo menos dos muestras cuantificables antes del tiempo mximo esperado para permitir un clculo adecuado del rea parcial. b. Exposicin mxima Se deber evaluar la exposicin mxima midiendo la concentracin mxima del frmaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolacin. c. Exposicin total Para los estudios de dosis nica, la medicin de la exposicin total debera ser: El rea debajo de la curva de concentracin-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t), donde t es el ltimo punto de tiempo con una concentracin mensurable para la formulacin individual. El rea debajo de la curva de concentracin-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC0-) donde AUC0- = AUC0-t + Ct/_Z, Ct es la ltima concentracin mensurable del frmaco y _Z es la constante de velocidad de eliminacin o terminal calculada segn un mtodo apropiado. Tambin deber referirse el perodo de semivida (t1/_) del frmaco. Para estudios de estado estacionario, la medicin de la exposicin total deber ser el rea debajo de la curva de concentracin-tiempo en plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posolgico a estado estacionario (AUC0-_), donde _ es la duracin del intervalo posolgico. B. Estudios farmacodinmicos No se recomiendan estudios farmacodinmicos para los productos farmacuticos de administracin oral cuando el frmaco se absorbe en la circulacin sistmica y se puede utilizar un enfoque farmacocintico para evaluar la exposicin sistmica y establecer la BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocintico, se podr utilizar mtodos farmacodinmicos validados adecuadamente para demostrar la BE. C. Estudios clnicos comparativos Cuando no existan otros medios, los ensayos clnicos bien controlados en seres humanos pueden ser tiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo general se considera insensible el uso de ensayos clnicos comparativos como enfoque para demostrar la BE y deber evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios de BE con criterios de valoracin de ensayos clnicos puede ser apropiado para demostrar la BE de productos farmacuticos de administracin oral cuando no es viable la medicin de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biolgico accesible (enfoque farmacocintico) o un enfoque farmacodinmico. D. Estudios in vitro En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolucin rpida, administrados oralmente, la documentacin de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolucin) es apropiada en base al sistema de clasificacin biofarmacutica_. Es posible que este enfoque tambin sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el perodo de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados cambios posteriores a la aprobacin para NDA y ANDA

aprobadas. Adems, siguen siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de frmacos no bioproblemticosaprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33). Tambin se utilizan las pruebas de disolucin para evaluar la calidad de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificacin del frmaco para permitir la liberacin de los lotes.Tambin se utilizan las pruebas de disolucin para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2) evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores posteriores a la aprobacin, donde la disolucin puede funcionar como seal de bioinequivalencia. Se alienta la caracterizacin por disolucin in vitro para todas las formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo), particularmente si se estn definiendo las caractersticas de absorcin in vivo para las diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan establecer una correlacin in vitro-in vivo. Cuando hay una correlacin o asociacin in vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no slo de especificacin de control de calidad para el proceso de fabricacin, sino tambin de indicador del desempeo del producto in vivo. Las siguientes guas proveen recomendaciones acerca de la elaboracin de la metodologa de disolucin, el establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de disolucin: (1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form [Pruebas de disolucin de formulaciones farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones farmacuticas orales de liberacin prolongada: elaboracin, evaluacin y aplicacin de correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997). Esta gua recomienda que se utilicen datos de disolucin de tres lotes para tanto NDA como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolucin para las formulaciones farmacuticas de liberacin modificada, incluyendo las formulaciones farmacuticas de liberacin prolongada. IV. Comparacin de medidas de BA en estudios de BE Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE. El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparacin, (2) un intervalo de confianza para el criterio y (3) un lmite de BE. Se recomienda la transformacin logartmica de las medidas de exposicin antes del anlisis estadstico. Los estudios de BE se realizan como estudios cruzados de dosis nica. Se han analizado los datos usando un criterio medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta gua recomienda el uso continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE reiterados y no reiterados de los frmacos de liberacin inmediata y modificada. No obstante, los patrocinadores tienen la opcin de explicar por qu utilizaran otro criterio (p.ej., un criterio individual de BE para estudios de diseo reiterado de productos farmacuticos altamente variables). Los patrocinadores deben documentar la seleccin del criterio en el protocolo del estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen informacin adicional acerca de este enfoque debern ponerse en contacto con la divisin de revisin del CDER apropiada. Se proveern los criterios para permitir la comparacin de medidas de BE en una gua para la industria de la FDA distinta6. Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la poblacin, adems de lograr el lmite de BE en base a los lmites de confianza, el clculo del punto de la relacin media geomtrica de prueba/referencia deber estar dentro del 80-125%. V. Documentacin de BA y BE Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacuticas orales slidas aprobadas despus de 1962 y para los productos farmacuticos bioproblemticos aprobados antes de 1962. Se podr otorgar una exencin de estudios in vivo para diferentes concentraciones de un frmaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el frmaco se encuentre en la misma formulacin farmacutica, pero en una concentracin distinta; (2) esta concentracin distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentracin del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la nueva concentracin cumple una prueba de disolucin in vivo apropiada. Esta gua define proporcionalmente similar de dos maneras: Definicin 1: Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la misma proporcin entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una concentracin de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de un comprimido con una concentracin de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con una concentracin de 25 mg). Definicin 2: El peso total de la formulacin farmacutica sigue siendo el mismo para todas las concentraciones (dentro de 5% del peso total de la concentracin en la cual se realiz un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las concentraciones, y el

cambio en cualquier concentracin se obtiene modificando la cantidad del ingrediente activo y uno o ms de los ingredientes inactivos7. Por ejemplo, con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o ms de los ingredientes inactivos. Esta definicin es aplicable por lo general a sustancias farmacolgicas de alta potencia donde la cantidad de la sustancia farmacolgica activa en la formulacin farmacutica es relativamente baja (p.ej., _ 5 mg). A. Soluciones Para soluciones orales, elxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede demostrar la BA y/o BE usando estudios no clnicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento es obvia y que las soluciones no contienen ningn excipiente que afecte significativamente a la absorcin del frmaco (21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de frmacos con baja permeabilidad intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacuticas lquidas orales. B. Suspensiones Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensin igual que para las formulaciones farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata, y se recomiendan estudios tanto in vivo como in vitro. C. Productos de liberacin inmediata: cpsulas y comprimidos 1. Recomendaciones generales Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento en la circulacin sistmica, se debe realizar un estudio de dosis nica en ayunas. Los estudios de BE in vivo deben estar acompaados por perfiles de disolucin in vitro de todas las concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE entre el producto de prueba y el frmaco autorizado de referencia utilizando la concentracin especificada en Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Productos farmacuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia teraputica] (Libro naranja). 2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones) a. IND, NDA y ANDA: Antes de la aprobacin Cuando el frmaco tiene la misma formulacin farmacutica, pero en una concentracin diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, se puede otorgar una exencin para la demostracin de BE in vivo de una o ms concentraciones ms bajas en base a pruebas de disolucin y un estudio in vivo sobre la concentracin ms alta8. Para una NDA, se determinar si es apropiado otorgar bioexenciones para una concentracin ms alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clnicas, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentracin ms alta; (2) la cintica de eliminacin lineal a lo largo del rango de dosis teraputicas; (3) el hecho de que la concentracin ms alta sea proporcionalmente similar a la concentracin ms baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolucin para ambas concentraciones y la obtencin de resultados de disolucin similares. Se deber generar un perfil de disolucin para todas las concentraciones. Se deber utilizar la prueba f2 para comparar los perfiles de las distintas concentraciones del producto. Un valor de f2 50 indica un perfil de disolucin suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para un valor de f2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal de revisin del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f2 no es apropiado para productos farmacuticos de disolucin rpida (p.ej., 85% disuelto en 15 minutos o menos). Para una ANDA, es posible que la realizacin de un estudio in vivo de una concentracin que no sea la ms alta sea apropiada por razones de seguridad, sujeto a la aprobacin del personal de revisin. Adems, al igual que con una NDA, la Agencia considerar una solicitud de exencin para una concentracin ms alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in vivo en una concentracin menor del mismo frmaco presentado en una ANDA en las siguientes circunstancias: Se ha demostrado una cintica de eliminacin lineal a lo largo del rango de dosis teraputicas. La concentracin ms alta es proporcionalmente similar a la concentracin ms baja.

 Se han presentado pruebas de disolucin comparativas para la concentracin ms alta del frmaco de prueba y de referencia, y se han considerado aceptables. El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentracin ms baja dentro de los cinco das hbiles de la fecha de aprobacin de una concentracin ms alta del frmaco autorizado de referencia. Se considera iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto. Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexencin en estas circunstancias debern contactar primero al Departamento Regulador de Apoyo, Oficina de Frmacos Genricos, para asesoramiento acerca del procedimiento correcto de la presentacin. b. NDA y ANDA: despus de la aprobacin Se provee informacin acerca de los tipos de estudios de disolucin in vitro y de BE in vivo para productos farmacuticos de liberacin inmediata aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobacin especificados en un gua para la industria de la FDA titulada SUPAC:IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata: Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobacin: Qumica, fabricacin y controles, pruebas de disolucin in vitro y documentacin de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los cambios posteriores a la aprobacin, se deber realizar la comparacin in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolucin, deber utilizarse una prueba f2. Un valor de f2 50 sugiere un perfil de disolucin suficientemente similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan estudios de BE in vivo, deber realizarse la comparacin para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los productos posteriores al cambio y los productos farmacuticos autorizados de referencia. D. Productos de liberacin modificada Los productos de liberacin modificada incluyen productos de liberacin retrasada y productos de liberacin prolongada (controlada). Segn la definicin de la Farmacopea estadounidense (U.S. Pharmacopeia, USP), los productos farmacuticos de liberacin retrasada son formulaciones farmacuticas que liberan los frmacos despus de la administracin inmediata (es decir, estos productos farmacuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmticas cuantificables). Tpicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entricos) tienen el propsito de demorar la liberacin del medicamento hasta que la formulacin farmacutica haya pasado por el medio cido del estmago. Las pruebas in vivo para los productos farmacuticos de liberacin retrasada son similares a los de los productos farmacuticos de liberacin prolongada. Las pruebas de disolucin in vitro para estos productos deberan documentar que son estables bajo condiciones cidas y que liberan el frmaco slo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8). Los productos farmacuticos de liberacin prolongada son formulaciones farmacuticas que permiten una reduccin en la frecuencia posolgica en comparacin con la presencia del frmaco en una formulacin farmacutica de liberacin inmediata. Estos productos farmacuticos tambin pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas. Los productos de liberacin prolongada pueden ser cpsulas, comprimidos, grnulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un frmaco incluye un componente de liberacin prolongada, se aplican las siguientes recomendaciones. 1. NDA: estudios de BA y BE Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada previamente, o para una sal, ster, profrmaco u otro derivado no covalente nuevo de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un frmaco de liberacin modificada. El primer frmaco de liberacin modificada para un frmaco de liberacin inmediata aprobado previamente deber presentarse como una NDA. Los productos de liberacin modificada posteriores que son farmacuticamente equivalentes y bioequivalentes al frmaco autorizado debern presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un producto de liberacin prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El propsito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicacin de liberacin controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones siguientes: El frmaco cumple las reivindicaciones de liberacin controlada aseveradas. El perfil de BA establecido para el frmaco descarta la ocurrencia de cualquier vaciamiento posolgico.

 El desempeo del estado estacionario del frmaco es equivalente a un frmaco de liberacin controlada o no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacolgico activo o fraccin teraputica estando sujeto a una solicitud completa de frmaco nuevo aprobada. La formulacin del frmaco provee un desempeo farmacocintico coherente entre las unidades posolgicas individuales. Segn lo observado en 21 CFR 320.25 (f)(2), el o los materiales de referencia para tal estudio de BA debern escogerse para permitir una evaluacin cientfica apropiada de las reivindicaciones de liberacin controlada realizadas para el frmaco, como: Una solucin o suspensin del ingrediente farmacolgico activo o la fraccin teraputica. Un frmaco de liberacin no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacolgico activo o fraccin teraputica, y que se administra segn las recomendaciones posolgicas marcadas. Un frmaco de liberacin controlada actualmente comercializado sujeto a una solicitud completa de frmaco nuevo aprobada que contiene el mismo ingrediente farmacolgico activo o fraccin teraputica, y que se administra segn las recomendaciones posolgicas marcadas. Para satisfacer las recomendaciones del CFR de los estudios de BA para un frmaco de liberacin prolongada presentado como una NDA, esta gua recomienda los siguientes estudios: Un estudio de dosis nica, en ayunas, de todas las concentraciones de comprimidos/cpsulas y la concentracin ms alta de cpsulas en cuentas. Un estudio de dosis nica sobre el efecto de los alimentos para la concentracin ms alta. Un estudio de estado estacionario para la concentracin ms alta. Cuando ocurren cambios sustanciales en los componentes/la composicin y/o el mtodo de fabricacin de un frmaco de liberacin prolongada entre la formulacin farmacutica de la NDA a comercializarse y el material de ensayo clnico, se recomiendan estudios de BE. 2. ANDA: estudios de BE Para productos de liberacin prolongada presentados como ANDA, se recomiendan los siguientes estudios: (1) un estudio de dosis nica, reiterado, en ayunas, comparando la concentracin ms alta del producto de prueba y el producto autorizado de referencia, y (2) un estudio del efecto de los alimentos, no reiterado, comparando la concentracin ms alta de los productos de prueba y referencia (seccin VI.A). Ya que se considera que los estudios de dosis nica son ms sensibles en tratar la cuestin principal de la BE (es decir, la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento en la circulacin sistmica), por lo general no se recomiendan estudios de dosis mltiples, incluso en los casos donde exista una cintica no lineal. 3. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones): NDA y ANDA a. Cpsulas en cuentas - _oncentracin ms baja Para las cpsulas en cuentas de liberacin prolongada donde la concentracin difiere slo en el nmero de cuentas que contienen la fraccin activa, deber realizarse un estudio de BE de dosis nica y en ayunas slo en la concentracin ms alta, con una exencin de los estudios in vivo para las concentraciones ms bajas en base a los perfiles de disolucin. Deber generarse un perfil de disolucin para cada concentracin usando el mtodo de disolucin recomendado. Deber utilizarse la prueba f2 para comparar los perfiles de las diferentes concentraciones del producto. Se puede utilizar un valor de f2 50 para confirmar que no hace falta estudios in vivo adicionales. b. Comprimidos - _oncentracin ms baja Para los comprimidos de liberacin prolongada, cuando el frmaco existe en la misma formulacin farmacutica pero en una concentracin diferente, es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, y tiene el mismo mecanismo de liberacin del frmaco, se podr otorgar una exencin de la determinacin de BE in vivo de una o ms de las concentraciones ms bajas en base a comparaciones de perfiles de disolucin, con un estudio in vivo slo para la concentracin ms alta. Los productos farmacuticos debern exhibir perfiles de disolucin similares entre la concentracin ms alta y las concentraciones ms bajas en base a la prueba f2 en por lo menos tres medios de disolucin (p.ej., pH de 1,2, 4,5 y 6,8). Deber generarse un perfil de disolucin para el producto de prueba y referencia de todas las concentraciones. 4. Cambios despus de la aprobacin Se provee informacin sobre los tipos de estudios de disolucin in vitro y de BE in vivo para productos farmacuticos de liberacin prolongada como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobacin especificados en una gua para la industria de la FDA titulada SUPAC-

MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacuticas orales slidas de liberacin modificada: Aumento en escala y cambios posteriores a la aprobacin: Qumica, fabricacin y controles, pruebas de disolucin in vitro y documentacin de bioquivalencia in vivo](septiembre de 1997). Para cambios posteriores a la aprobacin, deber realizarse la comparacin in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolucin, deber utilizarse una prueba f2. Un valor de f2 50 sugiere un perfil de disolucin similar. La incapacidad de demostrar perfiles de disolucin similares podra resultar en la necesidad de realizar un estudio de BE in vivo. Cuando se realizan estudios de BE in vivo, deber realizarse la comparacin para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para las ANDA entre el producto posterior al cambio y el frmaco autorizado de referencia. E. Formulaciones farmacuticas varias Se deber probar los productos farmacuticos de disolucin rpida, tales como formulaciones farmacuticas bucales y sublinguales, por disolucin in vitro y BA y/o BE in vivo. Tambin deber evaluarse los comprimidos masticables por BA y/o BE in vivo. Los comprimidos masticables (en general) debern someterse a disolucin in vitro porque podran ser tragados por un paciente sin la masticacin debida. Por lo general, las condiciones de prueba de disolucin in vitro para los comprimidos masticables deberan ser iguales que las de los comprimidos no masticables del mismo ingrediente activo o fraccin activa. En raras ocasiones, podran estar indicadas condiciones de prueba o criterios de aceptacin diferentes para los comprimidos masticables y no masticables, pero estas diferencias, de existir, deberan resolverse con la divisin de revisin correspondiente. VI. Temas especiales A. Estudios de efectos de los alimentos La coadministracin de alimentos con productos farmacuticos orales puede influenciar la BA y/o BE del frmaco. Los estudios de BA sobre el efecto de los alimentos se enfoca en los efectos de los alimentos en la liberacin de la sustancia farmacolgica del medicamento as como la absorcin de la sustancia farmacolgica. Los estudios de BE con alimentos se enfocan en demostrar una BA comparable entre los productos de prueba y referencia cuando se coadministran con las comidas. Por lo general, se recomienda un estudio cruzado de dosis nica, de dos perodos, dos tratamiento y dos secuencias para los estudios de BE y BA de los efectos de los alimentos. B. Partes a medirse 1. Frmaco original versus metabolitos Las fracciones que deben medirse en los fluidos biolgicos recogidos en los estudios de BA y BE son el ingrediente farmacolgico activo o su fraccin activa en la formulacin farmacutica administrada (frmaco precursor) y, de corresponder, sus metabolitos activos (21 CFR 320.24 (b)(1)(i))9. Esta gua recomienda los siguientes enfoques para los estudios de BA y BE. Para los estudios de BA (vase la seccin II.B), la determinacin de las fracciones que deben medirse en los fluidos biolgicos deber tener en cuenta tanto la concentracin como la actividad. Concentracin se refiere a la cantidad relativa del frmaco original o un metabolito o ms en un volumen dado de un fluido biolgico accesible, tal como sangre o plasma. Actividad se refiere a la contribucin relativa del frmaco original y su(s) metabolito(s) en los fluidos biolgicos a la inocuidad y/o eficacia clnicas del frmaco. Para los estudios de BA, deber medirse tanto el frmaco original como sus metabolitos activos ms importantes, de ser analticamente viable. Para los estudios de BE, por lo general se recomienda la medicin slo del frmaco original liberado de la formulacin farmacutica, en lugar del metabolito. El fundamento de esta recomendacin es que el perfil de concentracin-tiempo del frmaco original es ms sensible a cambios en el desempeo de la formulacin que un metabolito, que refleja ms la formacin, distribucin y eliminacin del metabolito. Las siguientes son excepciones a este enfoque general: Es posible que se prefiera la medicin de un metabolito cuando los niveles del frmaco original son demasiado bajos para permitir una medicin analtica confiable en la sangre, el plasma o el suero durante un perodo adecuado. Los datos del metabolito obtenidos de estos estudios debern someterse a un enfoque de intervalos de confianza para demostrar la BE. Si existe una inquietud clnica relacionada con la eficacia o la inocuidad del frmaco original, los

patrocinadores y/o solicitantes debern contactar con la divisin de revisin apropiada para determinar si se debe medir y analizar estadsticamente el frmaco original. Es posible que un metabolito se forme como resultado de un metabolismo de la pared intestinal u otro metabolismo presistmico. Si el metabolito contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, se deber medir tanto el metabolito como el frmaco precursor. Cuando la actividad relativa del metabolito es baja y no contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, no hace falta medirlo. Se deber analizar el frmaco precursor medido en estos estudios de BE utilizando un enfoque de intervalos de confianza. Se puede utilizar los datos del metabolito para proveer evidencia de apoyo para un resultado teraputico comparable. 2. Enantimeros versus racematos Para los estudios de BA, puede ser importante la medicin de los enantimeros individuales. Para los estudios de BE, esta gua recomienda medir el racemato utilizando un ensayo aquiral. Se recomienda la medicin de los enantimeros individuales en los estudios de BE slo cuando se cumplen todas las condiciones siguientes: (1) los enantimeros exhiben caractersticas farmacodinmicas diferentes; (2) los enantimeros exhiben caractersticas farmacocinticas diferentes; (3) la actividad primaria de eficacia/inocuidad reside en el enantimero menor; y (4) existe una absorcin no lineal (expresada por un cambio en la relacin de concentracin del enantimero con cambio en la velocidad de introduccin del frmaco) para por lo menos uno de los enantimeros. En tales casos, deber aplicarse los criterios de BE a los enantimeros por separado. 3. Productos farmacuticos con mezclas complejas como ingredientes activos Determinados productos farmacuticos pueden contener sustancias farmacolgicas complejas (es decir, partes activas o ingredientes activos que son mezclas de componentes de fuentes naturales y/o sintticas mltiples). Es posible que todos o algunos de los componentes de estas sustancias farmacolgicas complejas no estn caracterizadas con respecto a la estructura qumica y/o actividad biolgica. La cuantificacin de todos los componentes activos o potencialmente activos en los estudios farmacocinticos para documentar BA/BE no es necesaria ni deseable. Ms bien, los estudios de BA y BE debern basarse en un pequeo nmero de marcadores de la velocidad y la medida de absorcin. Aunque necesariamente exigen una determinacin caso por caso, los criterios para la seleccin de los marcadores incluyen la cantidad de la fraccin en la formulacin farmacutica, los niveles plasmticos o sanguneos de la fraccin, y la actividad biolgica de la fraccin en relacin con otras fracciones en la mezcla compleja. Cuando los enfoques farmacocinticos no sean viables para evaluar la velocidad y la medida de absorcin de una sustancia farmacolgica de un medicamento, es posible que se prefieran enfoques in vitro. Es posible que hagan falta enfoques farmacodinmicos o clnicos si no hay ninguna fraccin cuantificable disponible para los estudios farmacocinticos in vivo o in vitro. C. Frmacos con una semivida larga En un estudio de BA/farmacocintico que involucra un producto oral con un frmaco con una semivida larga, la caracterizacin adecuada de la semivida requiere un muestreo de sangre a lo largo de un perodo prolongado. Para una determinacin de BE en un producto oral con un frmaco con una semivida larga, se puede realizar un estudio cruzado, no reiterado, de dosis nica, siempre y cuando se utilice un perodo adecuado de eliminacin. Si es problemtico realizar un estudio cruzado, se puede utilizar un estudio de BE con diseo paralelo. Para un estudio cruzado o paralelo, el tiempo de recogida de las muestras deber ser suficiente para asegurar que se haya completado el trnsito gastrointestinal (aproximadamente 2 a 3 das) del frmaco y la absorcin de la sustancia farmacolgica. Se puede utilizar la Cmax y una AUC oportunamente truncada para caracterizar la exposicin mxima y total al frmaco, respectivamente. Para frmacos que muestran una baja variabilidad intraindividual en su distribucin y eliminacin, se puede utilizar una AUC truncada a las 72 horas (AUC0-72 h) en lugar de AUC0-t o AUC0-. Para frmacos que muestran una alta variabilidad intraindividual en su distribucin y eliminacin, el truncamiento de la AUC demanda cautela. En tales casos, los patrocinadores y/o solicitantes debern consultar al personal de revisin apropiado. D. Primer punto de Cmax El primer punto de una curva de concentracin-tiempo en un estudio de BE basado en mediciones de sangre y/o plasma a veces es el punto ms alto, dando lugar a una pregunta acerca de la medicin de la verdadera Cmax debido a tiempos de muestreo insuficientemente tempranos. Es posible que un estudio preliminar cuidadosamente realizado evite este problema. La obtencin de un punto de tiempo temprano entre 5 y 15 minutos despus de la

administracin, seguida por la obtencin de muestras adicionales (p.ej., dos a cinco) durante la primera hora despus de la administracin tal vez sean suficientes para evaluar las concentraciones mxima tempranas. Si se sigue este enfoque de muestreo, deber considerarse que los conjuntos de datos son adecuados, aun cuando la concentracin ms alta observada ocurra en el primer punto de tiempo. E. Frmacos de administracin oral indicados para accin localizada Se puede obtener la documentacin de BA de calidad del producto para NDA donde la sustancia farmacolgica produce sus efectos por accin local en el sistema gastrointestinal utilizando estudios de eficacia e inocuidad clnica y/o estudios in vitro oportunamente diseados y validados. Asimismo, se puede lograr la documentacin de BE para ANDA, y para tanto NDA como ANDA en presencia de ciertos cambios posteriores a la aprobacin, utilizando estudios de BE con criterios de valoracin de eficacia e inocuidad clnica y/o estudios in vitro oportunamente diseados y validados si stos reflejan efectos clnicos importantes o son ms sensibles a los cambios en el desempeo del producto en comparacin con un estudio clnico. Para asegurar una inocuidad comparable, es posible que estudios adicionales con y sin alimentos ayuden a entender el grado de exposicin sistmica que ocurre tras la administracin de un frmaco destinado a accin local en el sistema gastrointestinal. F. Frmacos con un rango teraputico estrecho Esta gua define productos farmacuticos de rango teraputico estrecho10 como aquellos que contienen ciertas sustancias farmacolgicas que estn sujetas al monitoreo farmacodinmico o de concentracin teraputica del frmaco y/o donde la marca del producto indica una designacin de rango teraputico estrecho. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitona, teofilina y warfarina. Ya que no todos los frmacos sujetos al monitoreo farmacodinmico o de concentracin teraputica del frmaco son frmacos de rango teraputico estrecho, los patrocinadores y/o solicitantes debern contactar con la divisin de revisin apropiada en el CDER para determinar si se debe considerar o no que un frmaco tiene un rango teraputico estrecho. Esta gua recomienda que los patrocinadores consideren pruebas y/o controles adicionales para asegurar la calidad de los productos farmacuticos que contienen frmacos de rango teraputico estrecho. El enfoque est diseado para proveer una mayor seguridad de intercambiabilidad para productos farmacuticos que contienen frmacos de rango teraputico estrecho especificados. No est diseado para influenciar el ejercicio de la medicina o la farmacia. Salvo que se indique lo contrario en una gua especfica, esta gua recomienda que el lmite de BE tradicional del 80-125% para los frmacos de rango teraputico no estrecho sea la misma para las medidas de biodisponibilidad (AUC y Cmax) que la de los frmacos de rango teraputico estrecho. APNDICE 1 Lista de guas que sern reemplazadas 1. Guidelines for the Evaluation of Controlled Release Drug Products [Guas para la evaluacin de productos farmacuticos de liberacin controlada] (abril de 1984). 2. Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design [Procedimientos estadsticos para estudios de bioequivalencia utilizando un diseo de cruce estndar de dos tratamientos] (julio de 1992). 3. Oral Extended (Controlled) Release Dosage Form: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing [Formulacin farmacutica de liberacin prolongada (controlada) oral: pruebas de bioequivalencia in vivo y disolucin in vitro] (septiembre de 1993). 4. Gua para la industria en borrador, In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches [Estudios de bioequivalencia in vivo basados en enfoques de bioequivalencia de la poblacin e individuales] (octubre de 1997). 5. Guas de bioequivalencia especficas a frmacos de la Divisin de Bioequivalencia, Oficina de Frmacos Genricos, Oficina de Ciencia Farmacutica, Centro de Evaluacin e Investigacin de Frmacos (sus siglas en ingls es CDER), FDA. APNDICE 2 Diseo y manipulacin de datos para estudios farmacocinticos generales Se recomiendan los siguientes enfoques generales para los estudios de BE farmacocinticos in vivo, tanto reiterados como no reiterados, reconociendo que se podrn ajustar los elementos para determinadas sustancias farmacolgicas y productos farmacuticos. Realizacin del estudio:

 Se deber administrar los productos de prueba o referencia con unas 8 onzas (240 mL) de agua a un nmero apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos. Por lo general, se deber administrar la concentracin ms alta comercializada como una sola unidad. Si hace falta por razones analticas, se podrn administrar unidades mltiples de la concentracin ms alta, siempre y cuando la dosis nica total quede dentro del rango de dosis marcado. Cada tratamiento deber estar separado por un perodo adecuado de eliminacin (p.ej., ms de 5 veces el perodo de semivida de las fracciones que van a medirse). Deber enunciarse los nmeros de lote de los productos tanto de prueba como autorizados de referencia, as como la fecha de caducidad del producto de referencia. El contenido farmacolgico del producto de prueba no deber diferir en ms del 5 por ciento del producto autorizado de referencia. El patrocinador deber incluir una declaracin de la composicin del producto de prueba y, en lo posible, una comparacin paralela de las composiciones de los productos de prueba y autorizados de referencia. Segn 21 CFR 320.38, se deber guardar las muestras de los productos de prueba y autorizados de referencia durante 5 aos. Antes y durante cada fase del estudio, los sujetos debern (1) poder tomar agua a gusto salvo una hora antes y despus de la administracin del frmaco; (2) ser provistos de comidas estndares no menos de 4 horas despus de la administracin del frmaco; (3) abstenerse de bebidas alcohlicas durante las 24 horas previas a cada perodo de estudio y hasta despus de que se haya obtenido la ltima muestra de cada perodo. Obtencin de muestras y tiempos de muestreo: En condiciones normales, se deber utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. En la mayora de los casos, se mide el frmaco o sus metabolitos en el suero o el plasma. No obstante, en determinados casos la sangre podr ser ms apropiada para el anlisis. Se deber obtener las muestras de sangre en los momentos apropiados para describir las fases de absorcin, distribucin y eliminacin del frmaco. Para la mayora de los frmacos, se deber obtener de 12 a 18 muestras, incluyendo una muestra antes de administrar la dosis, por sujeto por dosis. Este muestreo debera continuar durante por lo menos tres veces la semivida del frmaco o ms. El tiempo exacto de la obtencin de muestras depende de la naturaleza del frmaco y la contribucin de la formulacin farmacutica administrada. Deber espaciarse la obtencin de muestras de tal modo que se pueda calcular con precisin la concentracin mxima del frmaco en la sangre (Cmax) as como la constante de velocidad de eliminacin final (_Z). Deber obtenerse por lo menos tres a cuatro muestras durante la fase lineal logartmica final para obtener un clculo preciso de _Z de la regresin lineal. Se deber registrar el tiempo horario real cuando se obtienen las muestras as como el tiempo transcurrido en relacin con la administracin del frmaco. Sujetos con concentraciones predosis en plasma: Si la concentracin predosis es igual o menor al 5 por ciento del valor de la Cmax en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningn ajuste en todas las mediciones y los clculos farmacocinticos. Si el valor de la predosis es mayor al 5 por ciento de la Cmax, se deber eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de BE. Supresin de datos debido a vmitos: Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para productos de liberacin inmediata debern suprimirse del anlisis estadstico si los vmitos ocurren en o antes de 2 veces el Tmax medio. En el caso de productos de liberacin modificada, se deber suprimir los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posolgico marcado. Se recomienda la presentacin de la siguiente informacin farmacocintica: Concentraciones plasmticas y puntos de tiempo. Sujeto, perodo, secuencia, tratamiento. AUC0-t, AUC0-, Cmax, Tmax, _Z y t1/__ Variabilidad interindividual, intraindividual y/o total, de estar disponible. Componente de varianza de interaccin de sujeto segn formulacin (_D2), si se utiliza el criterio de BE individual. Cmin (concentracin al final de un intervalo posolgico), Cav (concentracin media durante un intervalo posolgico), grado de fluctuacin [(Cmax-Cmin)/Cav] y oscilacin [(Cmax-Cmin)/Cmin] si se emplean estudios de estado estacionario. AUC parcial, solicitada slo segn lo expuesto en la seccin III.A.9.a.

Adems, deber proveerse la siguiente informacin estadstica para AUC0-t, AUC0- y Cmax: Media geomtrica Media aritmtica Relacin de medias Intervalos de confianza Deber proveerse la transformacin logartmica para las medidas utilizadas para demostrar la BE. Redondeo de valores de intervalos de confianza: No deber redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un lmite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no ms de 125,00.