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Catabolismo
Beatriz Alvarez Laboratorio de Enzimologa
Protenas de la dieta
Digestin
Aminocidos en la sangre
Derivados no proteicos
Sntesis
Aminocidos
Protenas
Degradacin
Nitrgeno
Las enzimas glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y las aminotransferasas (transaminasas) tienen un rol muy importante en el metabolismo de aminocidos.
El primer paso en el catabolismo de los aminocidos suele ser la remocin de los grupos amino. TRANSAMINACIN
Los grupos amino se transfieren de un aminocido a un alfacetocido con las enzimas transaminasas o aminotransferasas. Suele participar el par glutamato--cetoglutarato. Reacciones reversibles, participan en la sntesis y degradacin.
Existen transaminasas para casi todos los aminocidos. Tienen piridoxal fosfato como grupo prosttico. El piridoxal fosfato deriva de la vitamina B6.
Glutamato deshidrogenasa
El glutamato recluta grupos amino. En el hgado se libera amonio gracias a la glutamato deshidrogenasa. ste va al ciclo de la urea.
Como el par glutamato/-cetoglutarato participa en muchas transaminaciones, el glutamato es un intermediario prominente en la eliminacin de amonio as como en vas anablicas. El glutamato est en un nudo entre el amonio libre y los grupos amino de los aminocidos.
Glutamina
La glutamina transporta amonio en la sangre. El amonio es txico para el sistema nervioso central. Los tejidos lo transforman en glutamina gracias a la glutamina sintetasa. En el hgado y en el rin, la glutamina libera el amonio. A su vez, el amonio, en el hgado, forma urea. El rin puede excretar directamente el amonio.
Glutamato
Glutamina sintetasa
glutamato + NH4+ + ATP glutamina + ADP + Pi + H+
Produce glutamina, uno de los 20 aminocidos de las protenas. La glutamina sirve como dador de nitrgeno en varias vas biosintticas (purinas, citosina). La glutamina es muy abundante en la circulacin, pues sirve como una forma de transporte inocua del amonaco, que es txico, hacia el hgado y el rin.
Glutaminasa
El hgado y el rn tienen glutaminasa, enzima mitocondrial que libera el amonio.
Destinos del amonio proveniente de la glutamina En el hgado, el amonio liberado de la glutamina por la glutaminasa se utiliza para sintetizar urea. En el rin, la formacin de amonio est relacionada con la eliminacin de cido (H+), puesto que el amonaco (NH3) liberado por la glutaminasa se protona a amonio (NH4+) gracias a su pKa de 9.3.
Ciclo de la urea
80% del nitrgeno que se excreta, lo hace en forma de urea. Parte de las enzimas estn en la matriz mitocondrial y parte en el citosol. La arginina, con la arginasa, genera urea y ornitina en el citosol. Luego, las siguientes enzimas regeneran la arginina. La enzima carbamoil fosfato sintetasa I mitocondrial cataliza el primer paso regulado de la sntesis de urea.
Ciclo de la urea
Catabolismo de prolina La prolina tambin se convierte en alfacetoglutarato. Participa el glutamato gama-semialdehdo como intermediario.
Del aspartato tambin se obtiene fumarato en el ciclo de la urea y en el ciclo de los nucletidos de purina.
Catabolismo de serina La serina puede convertirse en piruvato con la serina deshidratasa, que remueve el hidroxilo y el amino.
La serina tambin puede convertirse en glicina. La enzima utiliza PLP y tetrahidrofolato, generando metilentetrahidrofolato.
cido flico
Los derivados del folato transportan unidades monocarbonadas en diferentes estados de oxidacin intermedios unidos a N-5 (formil, formimino, metilo), a N-10 (formilo) o a ambos (metileno o metenilo).
La serina, cuyos carbonos a su vez pueden obtenerse de carbohidratos (3-fosfoglicerato), es la principal fuente de unidades monocarbonadas al pool de folato
La glicina se convierte en serina o en CO2 y NH4+. El complejo de clivaje de glicina utiliza tetrahidrofolato y PLP.
PLP PLP
La glicina puede convertirse tambin en glioxilato por transaminacin o con una Daminocido oxidasa.
O H2C NH3+ Glicina O O H Glioxilato O O O Oxalato O O O
El glioxilato puede oxidarse para dar oxalato (COO-)2. ste puede formar sales de calcio insolubles en los clculos renales.
PLP PLP
Poliaminas
al inicio de la replicacin del ADN, aumenta la concentracin de ornitina decarboxilasa son catinicas se unen al ADN derivan de arginina y metionina
Catabolismo de cistena La cistena es oxidada a expensas de O2 formando cistensulfinato, el cual rinde piruvato y sulfato como productos finales.
El sulfato puede excretarse en la orina o utilizarse en la formacin de 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato (PAPS), que se utiliza para la transferencia de sulfato a molculas biolgicas como los glicoesfingolpidos.
Un importante destino de la cistena es la taurina (+H3NCH2CH2SO3-), que forma parte del taurocolato de las sales biliares.
Sntesis de glutatin
FUNCIONES DEL GLUTATIN concentracin intracelular: 5-10 mM mantiene los tioles o sulfhidrilos proteicos reducidos sustrato de la glutarredoxina en la sntesis de desoxirribonucltodos detoxificador de perxidos y otras especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno 2 GSH + H2O2 GSSG + H2O glutatin peroxidasa, selenoenzima GSSG + NADPH NADP+ + 2 GSH glutatin reductasa se conjuga con diferentes molculas (xenobiticos) para aumentar su solubilidad transporte de aminocidos (ciclo del -glutamilo)
Las deficiencias en la homogentisato dioxigenasa causan la alcaptonuria, en que la orina se vuelve negra por la oxidacin del metabolito a un producto similar a la melanina.
Errores innatos del metabolismo Archibald Garrod (1857-1936) Fue el primero en conectar una enfermedad con las leyes de Mendel y con una alteracin metablica. Propuso el concepto de "errores innatos del metabolismo". Sus observaciones se refirieron inicialmente a la enfermedad alcaptonuria.
Todas las enzimas marcadas con rojo originan errores innatos del metabolismo, incluida la fenilcetonuria.
El propionil-CoA proviene de la degradacin de la metionina, isoleucina, valina, treonina, cidos grasos de cadena impar y cadena lateral del colesterol. Es convertido en succinilCoA por la propionil-CoA carboxilasa (biotina), la epimerasa y la metilmalonilCoA mutasa (B12)
Deficiencias en las enzimas de la diapostiva anterior, as como en el metabolismo de B12, pueden contribuir a cetoacidosis y, en casos raros, a enfermedades graves.
Metilmalonil-CoA mutasa
La acidemia metilmalnica por deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa es otro error innato del metabolismo
B12
En 1989, en Missouri, EEUU, Patricia Stallings le da la mamadera a su beb Ryan. Como el beb se enferma, vomita y est letrgico, lo lleva al hospital. Al beb le hacen anlisis y detectan etilenglicol en su sangre, un componente de los anticongelantes. Como el mdico sospecha que Patricia quiso envenar al beb, los separan y ponen al beb a cargo de otra familia. Tres meses ms tarde, Patrica visita a su beb y le da una mamadera. Das ms tarde, el beb se muere y Patricia es arrestada y encontrada culpable. Argumentan haber encontrado trazas de etilenglicol en la mamadera. Sin embargo, en el momento de ser arrestada, Patricia estaba embarazada de otro beb. Luego de nacer, al beb le encuentran la enfermedad acidemia metilmalnica. Los bioqumicos de la Universidad de St. Louis se interesan por el caso y analizan la sangre de Ryan. Encuentran altas concentraciones de cido metilmalnico, un producto del catabolismo de isoleucina y valina, as como altas concentraciones de cetonas. No encontraron etilenglicol. Reanalizando los datos iniciales, ven que los laboratorios haban atribuido etilenglicol a componentes desconocidos. Patricia Stallings fue liberada.
Los aminocidos de cadena ramificada (valina, isoleucina y leucina) son degradados principalmente en el msculo, en la mitocondria. Su oxidacin permite obtener mucha energa. Participan una transaminasa y un complejo cetocido deshidrogenasa similar a los complejos de piruvato y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (TPP, FAD, NAD, lipoato, CoA).
Esta deshidrogenasa para los -cetocidos de cadena ramificada falla en la enfermedad de la orina del jarabe de maple.
La valina y la isoleucina forman propionilCoA, y ste succinil-CoA. La leucina forma -hidroxi--metilglutarilCoA (HMGCoA). ste es un intermediario de la sntesis de esteroides en el citosol, pero la degradacin de aminocidos ocurre en la mitocondria y las reservas no se mezclan.
Del triptofano se obtiene acetil-CoA y piruvato. Parte de los metabolitos pueden ser desviados hacia la formacin de nicotinato, precursor de NAD(P).
El primer paso en la degradacin del triptofano es catalizado por una enzima heptica, la triptofano dioxigenasa. Los dos tomos de oxgeno (O2) se incorporan al sustrato. La enzima tiene un grupo hemo.
Concentracin plasmtica de aminocidos determinada en una persona sana, en reposo y durante ejercicio fsico intenso A m inocido Reposo E jercicio
A lanina A rginina A spartato Cistina Fenilalanina G lutam ato G lutam ina G licina Histidina Isoleucina Leucina Lisina M etionina P rolina S erina Treonina Tirosina V alina (M ) 313 82 14 57 55 91 520 209 88 66 128 174 27 177 113 83 51 215 (M ) 378 85 13 ND 54 94 ND 203 90 56 105 172 26 ND 112 80 55 174
Catecolaminas
Derivan de la tirosina Su nombre promueve del catecol
HO HO
Dopamina
sistema nervioso central (Sustancia Nigra)
Noradrenalina
principal neurotransmisor de sistema simptico posganglionar
Adrenalina
mdula suprarrenal
Sntesis
Primero se hidroxila la tirosina a dopa con una enzima similar a la fenilalanina hidroxilasa que utiliza tetrahidrobiopterina. Luego se descarboxila la dopa a dopamina con una descarboxilasa que utiliza PLP.
En la mdula adrenal, la dopamina se hidroxila a norepinefrina (noradrenalina) y se metila a expensas de AdoMet (SAM).
Luego de la sntesis,se empaquetan en vesculas.
Parkinson degeneracin de sustancia nigra y locus coeruleus del cerebro temblores inducida por consumo de la droga MPTP (metilfeniltetrahidropiridina) disminucin de la dopamina secretada mejora con la administracin de anlogos de DOPA
Epinefrina o adrenalina
Ante una situacin de estrs, una neurona acetilcolinrgica promueve la liberacin de calcio intracelular a nivel de la mdula adrenal y activa la liberacin de los grnulos cromafines. La adrenalina se libera al torrente sanguneo.
Las catecolaminas se unen a dos tipos de receptores, los receptores - y -adrenrgicos. Los receptores adrenrgicos son clsicos receptores serpentina que acoplan con protenas G intracelulares.
Receptores 1 Abren canales de Ca2+ Receptores 2 Se une a Gi, inhibe a la adenilato ciclasa Receptores 1 Activan a Gs, activando a la adenilato ciclasa Receptores 2 Activan a Gs, activando a la adenilato ciclasa
Hgado (2):
Glucogenolisis, glucogenognesis Gluconeognesis
Msculo (2):
Glucogenlisis, glucogenognesis Glucolisis
Msculo liso bronquial (2): Relajacin Miocardio (1) Frecuencia card Fuerza contractil
En respuesta al estrs, la corteza suprarrenal secreta glucocorticoides como el cortisol, una hormona esteroidea que induce la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (enzima que cataliza la conversin de noradrenalina a adrenalina)
Catabolismo de catecolaminas
Adrenalina O2 H2O H3CO OH Noradrenalina COMT (AdoMet) MAO OH O C H Ac. Vanillilmandlico (Ac. hidroxiindolactico) C OH O2 H2O
catecolamina O-metil transferasa monoamino oxidasa los inhibidores de la MAO se usan como antidepresivos
Adrenalina
Meta anfetamina
Noradrenalina
Anfetamina
Histamina
Sntesis: terminales nerviosas clulas enterocromafines de la pared gstica
EFECTOS FISIOLGICOS DE LA HISTAMINA A nivel gstrico Estimula la secrecin de HCl SNC Neurotransmisor Sitio de Inflamacin Vasodilatacin
Serotonina (5hidroxitriptamina)
Se sintetiza a partir de triptofano en el sistema nervioso central y tambin en varios otros tejidos (plaquetas y tracto gastrointestinal)
La serotonina interacciona con receptores especficos. La mayora de los receptores estn acoplados a protenas G que afectan las actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa C. Uno de los receptores es un canal inico.
A nivel del sistema nervioso central, las neuronas serotoninrgicas recapturan la serotonina liberada en las sinapsis a travs de un sistema de recaptacin (uptake) activo. La funcin del antidepresivo Prozac es inhibir el proceso de recaptacin, lo cual prolonga la vida media de la serotonina espacio intersinptico.
"lava tu tristeza"
La melatonina se produce en la glndula pineal y en la retina, que tienen la enzima N-acetiltransferasa necesaria. Aumenta la sntesis en la oscuridad y disminuye durante el da. Induce el sueo y regula el ritmo circadiano.
Glutamato
PLP CO2
Se sintetiza a partir de la arginina con la enzima xido ntrico sintasa Premio Nobel 1998 a Furchgott, Murad e Ignarro Ignarro visit dos veces Uruguay Mensajero celular Factor de relajacin vascular derivado del endotelio Nitritos (nitroglicerina) y sildenafil (viagra) Inmunomodulador y neurotrasmisor
Creatina
Amortiguador de energa en el msculo esqueltico. En una carrera de 100 m, en los primeros 4 segundos se utiliza la fosfocreatina para regenerar el ATP. fosfocreatina + ADP + H+ creatina + ATP Deriva de glicina, arginina y metionina (AdoMet). Forma espontneamente creatinina, la cual se excreta en la orina en cantidades constantes que dependen de la masa muscular corporal. La creatinina se utiliza para normalizar los valores de metabolitos en la orina, as como indicador de la funcin renal.