ATUALIDADES EM QUMICA

Marilene Demasi e Etelvino J.H. Bechara

O Prmio Nobel de Qumica de 2004 foi outorgado a trs pesquisadores que desvendaram como ocorre o processo de degradao celular de protenas mediado por ubiquitina. Este artigo relata como os estudos desse processo avanaram, desde as descobertas iniciais no final da dcada de 70 at os dias de hoje. Prmio Nobel, ubiquitina, protelise, bioqumica celular

Recebido em 28/10/04, aceito em 3/11/04

as ltimas dcadas, notvel, lenses, sendo esta a primeira vez que mas no surpreendente, a um Prmio Nobel em uma rea de freqente premiao com o cincias outorgado a pesquisaNobel de Qumica ou de Medicina de dores de Israel. descobertas de estruturas e procesNeste artigo procuramos recupesos moleculares de crucial impacto rar os passos percorridos por Ciechana Biologia e sade humana. Afinal, nover, Hershko e Rose que culminaas demandas sociais por informao ram com o prmio da Academia Real nas reas da sade, meio ambiente, Sueca de Cincias. Primeiramente, tecnologia verde, computao e sesalientamos que nada mais justo do gurana continuam a que esse reconheDecises celulares crescer vertiginosacimento, uma vez precisas, tais como parada mente e a Qumica se que esses pesquide crescimento e morte enraza rapidamente sadores contribucelular (apoptose), alm da nas bases de vrias ram para a descoresposta imunolgica e reas do conhecimenberta e elucidao antiinflamatria, so to. Ela passa a consde um processo reguladas pelo processo tituir-se cada vez mais envolvido numa de degradao de em linguagem privileampla rede de reprotenas mediado por giada para discusso gulao bioquubiquitina e compreenso dos mica das clulas. fenmenos da vida. O Essa descoberta Prmio Nobel de Qumica de 2004 foi revelou uma dinmica intracelular de conferido a trs pesquisadores (Aaron regulao fina, inimaginvel at Ciechanover, Avram Hershko e Irwin ento, que inclui desde o controle de Rose) que conjuntamente desvendaqualidade das snteses proticas at ram o processo de degradao de a regulao do ciclo e da resposta protenas sinalizado por cadeias de celular a diversos estmulos fisiolpoliubiquitina. Dois deles so israegicos e patolgicos. As protenas tm
A seo Atualidades em Qumica procura apresentar assuntos que mostrem como a Qumica uma cincia viva, seja com relao a novas descobertas, seja no que diz respeito sempre necessria reviso de conceitos.
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vida mdia bastante varivel, de 30 segundos at muitos dias. As protenas degradadas pelo processo sinalizado pela protena ubiquitina tm vida mdia compreendida entre segundos e algumas horas. Entre essas protenas esto includas aquelas que possuem defeitos conseqentes de erros de sntese e, muito importante, aquelas que participam da sinalizao e regulao celular e que devem, num dado momento, ser imediatamente degradadas para que a clula se divida, interrompa seu crescimento, morra ou simplesmente execute adequadamente suas funes. Portanto, decises celulares precisas, tais como parada de crescimento e morte celular (apoptose), so reguladas por esse processo, alm da resposta imunolgica e antiinflamatria. Naturalmente, espera-se que um processo to abrangente como o descoberto por esses pesquisadores tenha reflexos em inmeras doenas humanas e aponte possibilidades para minimizar os seus efeitos ou mesmo revert-las.

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Degradao protica
A primeira referncia degradao intracelular de protenas foi feita
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Protelise
Protelise a reao de hidrlise das ligaes peptdicas formadas entre os aminocidos de uma protena. Dependendo da protease, os produtos de hidrlise protica catalisada por proteases podem ser tanto pequenos peptdeos quanto aminocidos isolados. Uma tcnica bastante utilizada para a medida de protelise a marcao isotpica de protenas. Consiste na utilizao, dentre uma srie de compostos radioativos, do istopo radiativo 125I, quando a protena marcada in vitro, ou de mistura dos aminocidos cistena/ metionina marcados com outro istopo radiativo, o 35S, quando a marcao feita em protenas intracelulares. Essa mistura adicionada ao meio de cultura celular e as clulas utilizam esses aminocidos marcados para a sntese protica; portanto, as protenas intracelulares ficam rotuladas com radioistopos. As protenas podem ser precipitadas com alguns cidos fortes, como, por exemplo, o cido tricloroactico ou perclrico. No entanto, nem todos os produtos de hidrlise so precipitados por esses cidos, somente peptdeos com cadeia acima de 12 aminocidos. A avaliao do grau de protelise se faz tomando-se o contedo protico, tanto de protenas marcadas com 125I quanto com 35S; precipitando-se as protenas com cido tricloroactico e, aps centrifugao para separar o precipitado protico da frao solvel, faz-se a contagem radioativa na frao solvel, uma vez que os produtos de hidrlise protica (pequenos peptdeos ou aminocidos) no so precipitados com cido tricloroactico e, portanto, so recuperados na frao solvel. Essa tcnica permite a avaliao do grau de protelise em lisado celular, em clulas intactas ou mesmo in vitro, incubando-se protenas marcadas com proteases purificadas.

Ubiquitina
A ubiquitina uma protena de apenas 76 aminocidos. Foi isolada pela primeira vez de timo bovino, em 1972. Em seguida, constatou-se que essa protena era encontrada em todos os tecidos e organismos eucariticos, porm nada era conhecido sobre sua funo intracelular. Na mesma poca, foi descrita sua ligao covalente a outra protena, uma histona (protena nuclear), desconhecendo-se, no entanto, a razo disto. Sua funo intracelular foi quase que totalmente elucidada no final da mesma dcada por Ciechanover, Hershko e Rose.
Figura 1: Estrutura tridimensional da ubiquitina. As setas mostradas indicam estruturas secundrias do dobramento protico denominadas de folha e a espiral no centro da estrutura refere-se a outro tipo de dobramento denominado de hlice.

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por Schoenheimer em 1942, que, atravs de marcao radioisotpica, demonstrou que protenas so constantemente sintetizadas e desmontadas. A partir de ento, vrias proteases envolvidas na degradao protica no-dependente de energia foram descritas. Uma das primeiras a ser amplamente estudada foi a tripsina, na luz intestinal, responsvel pela catlise da hidrlise de protenas ingeridas na dieta alimentar (protelise extracelular). O processo intracelular de degradao protica dependente de energia, captada na forma de ATP foi des, crito pela primeira vez por Sympson em 1953 e retomado por Hershko em 1971. Este pesquisador, durante um estgio de ps-doutoramento no laboratrio de Gordon Tomkins, na Universidade da Califrnia, em So Francisco, publicou um trabalho realizado com cultura de clulas hepticas, mostrando que a degradao intracelular da enzima tirosina aminotransferase era um processo dependente de ATP Na poca, o fato de que . a degradao de protenas pudesse consumir energia era paradoxal, uma vez que a protelise uma reao de hidrlise e, portanto, um processo exotrmico. Hershko, no entanto, insistiu nessa investigao exatamente pela aparente contradio. Suas concluses nesse trabalho, que foi consiPrmio Nobel de Qumica 2004

derado um marco para investigaes posteriores, convergiam para a possibilidade da existncia de um processo proteoltico mais complexo do que aqueles conhecidos at ento. Concluiu afirmando que: Esta dependncia por ATP para a degradao protica intracelular parece ser incompatvel com um mecanismo proteoltico simples e sugere que o processo seja de mltiplas etapas... Pode ser que o ATP esteja diretamente envolvido na modificao da protena antes de sua degradao ou na formao de um metablito intermedirio. Um importante avano nos estudos da protelise ATP-dependente foi o modelo experimental publicado por Etlinger e Goldberg, em 1977, utilizando lisado de reticulcitos de coelho. Lisado o material citoplasmtico obtido experimentalmente pelo rompimento mecnico de clulas e posterior centrifugao para se obter a frao solvel do citoplasma celular. Esse sistema levantou a possibilidade de se poder distinguir a atividade proteoltica lisossomal da no-lisossomal. O lisossoma o compartimento intracelular responsvel pela degradao de inmeras macromolculas, incluindo protenas extracelulares, que so trazidas para o interior das clulas pelo processo de endocitose, alm de protenas de membraN 20, NOVEMBRO 2004

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Degradao protica sinalizada por ubiquitina

Este processo consiste na marcao de protenas intracelulares para a degradao por intermdio de adies sucessivas de ubiquitina protena-alvo, criando-se dessa maneira uma cadeia de poliubiquitina na protena que sofrer degradao. Envolve a participao de trs classes de enzimas ubiquitinadoras denominadas de E1, E2 e E3. A cadeia de poliubiquitina e, portanto, a protena alvo, ser reconhecida por unidades regulatrias do proteassoma, que a protease intracelular responsvel pela degradao de protenas rotuladas com cadeias de poliubiquitina. Uma vez havendo o reconhecimento da cadeia de poliubiquitina por essas unidades do proteassoma, a protena alvo ser desdobrada, para ser hidrolisada gerando cadeias polipeptdicas de 3-21 aminocidos. Esses pequenos peptdeos so liberados da cmera proteoltica e hidrolisados por uma srie de peptidases intracelulares, resultando unidades de aminocidos que podem ento ser reutilizados pela clula para a sntese protica. A cadeia de poliubiquitina liberada da protena e as unidades de ubiquitina so recuperadas tambm por processo enzimtico. Enzimas denominadas desubiquitinadoras esto envolvidas nesse processo. que a atividade ATP-dependente, ento descrita, possua atividade tima em pH ligeiramente alcalino, nominalmente 7,8. Foi a partir de ento, entre o final da dcada de 70 e incio da de 80, que Ciechanover, Hershko e Rose desenvolveram uma srie de estudos que culminaram com a elucidao do mecanismo de protelise dependente de ATP e da ubiquitina. Os encontros que mantiveram e o trabalho realizado em conjunto foram possveis graas a uma srie de estgios sabticos de
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Figura 2: Seqncia de eventos desde a marcao da protena-alvo com ubiquitina (Ub) at sua degradao pelo proteassoma. (1) A Ub liga-se covalentemente enzima E1 denominada de ativadora de Ub. Essa etapa dependente de ATP (2) A Ub transferida . para a enzima E2, conjugadora de Ub, que, uma vez complexada Ub, interage com a enzima E3, denominada de ligase. nessa etapa (3) que a Ub transferida para o substrato ou protena-alvo. As protenas-alvo so selecionadas (reconhecidas) pela enzima E3 por possurem sinais em sua estrutura. (4) A etapa anterior repetida at a formao de uma cadeia de poliubiquitina na protena-alvo (5). A cadeia assim formada ser reconhecida por protenas integrantes da unidade regulatria do proteassoma. (6) A protenaalvo ser desdobrada por protenas especializadas das unidades regulatrias (essa etapa tambm ATP-dependente) e dirigida para a cmera cataltica (proteassoma 20S) para hidrlise. Os fragmentos de degradao so liberados no lado oposto do proteassoma.

nas e protenas intracelulares de vida mdia longa. Um exemplo de protena com vida longa a hemoglobina: aproximadamente 110 dias. No modelo de estudo proteoltico com lisado
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de eritrcitos foi possvel a diferenciao entre atividade proteoltica no-lisossomal e lisossomal, uma vez que as enzimas lisossomais tm atividade proteoltica em pH cido, sendo
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Principle of Fraction 1). Ela foi identificada em 1980 como sendo a ubiquiO proteasoma foi descrito em meados da dcada de 80 por vrios grupos tina que j havia sido descrita anteriorde pesquisa que investigavam diferentes temas bioqumicos. Esse complexo mente, porm desconhecia-se sua protico (constitudo por vrias cadeias peptdicas) recebeu diferentes atividade. Rapidamente, verificou-se denominaes antes de ser definitivamente chamado de proteassoma que a molcula dessa protena tinha (proteasome no ingls: protea de protease e some de soma, partcula), devido 76 resduos de aminocidos e era sua alta massa molecular. O proteassoma tem massa molecular de 2500 altamente conservada nas clulas ku. Possui uma unidade central cataltica denominada de 20S, flanqueada eucariticas, sendo essencialmente nas duas extremidades por unidades regulatrias que reconhecem a cadeia idntica em organismos to distintos de poliubiquitina na protena-alvo, desdobram a protena para hidrlise e como uma levedura ou uma vaca. direcionam a protena para a cmera cataltica, denominada de proteassoma Continuando o fracionamento por 20S. Acredita-se que 80% das protenas de origem intracelular sejam tcnica cromatogrfica, conseguiram degradadas pelo proteassoma. As protenas alvo de degradao pelo identificar uma frao que continha as proteassoma so aquelas de vida mdia ultra-curta e curta: de alguns enzimas tilicas E1 e E2 e a enzima segundos at algumas horas, desde a sntese at hidrlise. E3 e, numa outra frao, identificaram uma protena de alta massa molecular, tambm essencial para a atividade que haviam descrito. Muito provavelmente essa protena era a protease que buscavam. No entanto, foi somente 10 anos mais tarde que ela foi identificada por outros investigadores como sendo o proteassoma, na verdade um complexo protico de alta massa molecular capaz de reconhecer e catalisar a hidrlise de protenas marcadas com cauda de ubiquitina. Os experimentos descritos acima e as concluses a que chegaram esto descritos em publicaes de 1978 e 1979 (Ciechanover et al., 1978; Figura 3: Micrografia eletrnica do proteassoma. Ao centro, a unidade cataltica 20S. Hershko et al., 1979). Essa unidade formada por subunidades denominadas de e . Cada uma delas Ciechanover, Hershko e Rose possui sete cadeias peptdicas, diferentes entre si, formando heptmeros que se continuaram buscando os elementos repetem dos dois lados. A atividade hidroltica est nas cadeias . A estrutura do do processo de protelise ATP-deproteassoma simtrica: o substrato pode se ligar a qualquer uma das duas pendente, desviando-se da em extremidades das unidades regulatrias. diante da protease e concentrandose nos demais componentes do proCiechanover e Hershko no laboratrio testadas separadamente no aprecesso. de Rose, na Pensilvnia (EUA). sentavam atividade. Continuando a Uma vez tendo purificado a ubiquipurificao das protenas contidas em tina (Ub), chamada de APF-1 at A descoberta cada uma dessas aquele momento, Partindo do princpio de que o fraes, eles isolaNo final da dcada de 70, eles a marcaram com fenmeno que estavam observando ram uma protena Ciechanover, Hershko e iodo radioativo (125I) e dependia de uma protena (protease) termoestvel de Rose identificaram uma demonstraram ineque efetuava a hidrlise do substratomassa molecular protena de alta massa quivocamente que alvo na presena de ATP e que essa , 9000 u. Essa protemolecular, essencial para o inmeras protenas protease era parte integrante do conna foi identificada processo de degradao no lisado de reticultedo protico do lisado de reticulcomo um compoprotica. Ela s foi citos estavam ligadas citos, esses pesquisadores aplicaram nente ativo para que identificada como o covalentemente o lisado a uma coluna cromatogrfica ocorresse protelise proteassoma dez anos mais Ub. Logo em seguide Sepharose DEAE com o objetivo ATP-dependente. tarde, por outros da, numa outra srie de separar (isolar) essa protease desQuando essa protepesquisadores de experimentos, conhecida. Duas das fraes obtidas na era adicionada fizeram marcao de nesse processo, quando eram mistuoutra frao ocorria protelise, porm trs protenas diferentes com 125I ao radas, reconstituam a protelise ATPnunca na sua ausncia. Denominainvs de marcar a Ub. Utilizando dependente. No entanto, quando ram essa protena de APF-1 (Active essas protenas como substratos da

O proteassoma

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O mtodo cromatogrfico
Cromatografia uma tcnica de separao e quantificao de substncias em mistura. Durante o processo, os componentes da mistura interagem com duas fases - estacionria e mvel - e so distribudos entre elas. A fase estacionria pode ser um polmero ou resina com capacidade de reter compostos orgnicos os mais variados possveis, com uma fora que depende da natureza qumica da resina e do composto com que interage. A fase mvel (tambm chamada de eluente), comumente uma soluo aquosa ou em mistura com solventes orgnicos, serve de carreador dos componentes da mistura. A mistura aplicada na fase mvel que passa continuamente pela fase estacionria. Quanto maior a afinidade de uma substncia pelo material da resina, determinada pelas propriedades de polaridade, carga eltrica, tamanho e/ou complementaridade estrutural da substncia usada como a fase fixa, maior ser o seu tempo de reteno nesse material: na ilustrao, o componente representado em vermelho. Assim sendo, medida que a fase mvel passa pela resina, arrastando consigo o material adsorvido, ocorre o fracionamento, ou seja, a separao dos componentes da mistura, os quais so coletados separadamente. O tempo de reteno pode ser alterado mudando-se as caractersticas da fase mvel (polaridade, por exemplo).

Fase estacionria

Fase mvel

Resina Componentes da mistura

trabalhos dessa poca culminaram com a purificao e caracterizao das trs enzimas ubiquitinadoras (E1E3) e elucidaram o mecanismo completo de marcao por Ub. Os trabalhos desse perodo so ainda textos-referncia para a descrio do sistema. Eles utilizaram protocolos experimentais bastante elegantes quela poca. Purificaram a enzima E1 por cromatografia de afinidade ligando a Ub covalentemente a uma coluna de Sepharose. O lisado de reticulcitos era aplicado coluna, sendo que a enzima E1 ficava retida na coluna por ligao Ub; dessa maneira conseguiram purificar e demonstrar o tipo de ligao covalente entre Ub e E1. Utilizando-se de metodologia semelhante conseguiram purificar as duas outras enzimas: E2 e E3. Neste caso, usaram como estratgia eluies diferenciadas - lembrando que a eluio consiste na etapa cromatogrfica que usa um solvente ou soluo para retirar o material retido na coluna. Dessa maneira isolaram as trs enzimas e demonstraram que E2 liga-se a E1 na coluna diferentemente de E3, que era eluda da coluna isoladamente. Todos esses passos esto descritos em publicaes feitas por eles em 1981 e 1983 (Ciechanover et al., 1981; Hershko et al., 1983).

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Implicaes fisiolgicas e patolgicas

Essa tcnica permite a separao e purificao, por exemplo, de protenas de uma mistura to complexa quanto o citoplasma celular. No protocolo descrito pelos pesquisadores, foi utilizada cromatografia lquida de coluna. A Sepharose DEAE referida no texto a fase estacionria e a fase mvel utilizada foi um gradiente de soluo aquosa tamponada de NaCl, em concentraes crescentes, o que altera gradativamente a polaridade da fase mvel. Numa outra etapa dos trabalhos, os autores descreveram uma cromatografia de afinidade, em que a fase fixa foi Sepharose derivatizada com Ub, o que permitiu que a enzima E1 se ligasse especfica e fortemente fase estacionria. protelise, eles demonstraram que mltiplas unidades de Ub podiam conjugar-se com a protena-alvo. Essa seqncia de trabalhos (Ciechanover et al., 1980; Hershko et al., 1980) incluiu ainda uma srie de detalhes sobre como a ligao de Ub s protenas-alvo e, tambm, anteQUMICA NOVA NA ESCOLA

O processo de degradao de protenas sinalizado por ubiquitina participa de inmeros processos intracelulares muito importantes para a manuteno da homeostase ou da defesa celular. Alguns exemplos so enumerados a seguir.

Sistema imunolgico
Alguns dos peptdeos gerados dentro da clula pelo sistema Ub-proteassoma so utilizados pela clula como antgenos de superfcie celular e so reconhecidos pelos linfcitos T. Se esses peptdeos no forem produtos de uma protena humana, os linfcitos T reconhecem o peptdeo na superfcie celular como um antgeno, um componente estranho, e
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cipou a existncia de uma enzima que remove da protena-alvo a cauda de poliubiquitina. Entre 1981 e 1983, tendo j sido criada a hiptese sobre o sistema de marcao com Ub da protelise ATPdependente, eles se dedicaram elucidao completa do processo. Os
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desencadeiam o processo que levar destruio daquela clula. Esse mecanismo muito importante em casos de infeco viral. Uma clula infectada com um vrus ter como produtos de hidrlise peptdeos originrios de protenas virais que sero reconhecidos pelos linfcitos T como estranhos ao organismo e, portanto, a clula ser destruda, evitando a continuidade da replicao viral.

- apoptose -, muito desejvel em se tratando de clulas tumorais, pois impede que elas proliferem.
Marilene Demasi (marimasi@butantan.gov.br), graduada em Cincias Farmacuticas pela Universidade de So Paulo (USP), mestre em Psicobiologia pela Universidade Federal de So Paulo e doutora

em Cincias Biolgicas (Bioqumica) pela USP pes, quisadora do Instituto Butant, em So Paulo - SP . Etelvino J.H. Bechara (ebechara@iq.usp.br), graduado em Qumica e doutor em Cincias (Bioqumica) pela USP docente do Departamento de Bioqumica , do Instituto de Qumica da USP em So Paulo - SP , (http://www.iq.usp.br/wwwdocentes/ebechara). Foi presidente da Sociedade Brasileira de Qumica no binio 1988-1990.

Os laureados
Aaron Ciechanover - Nascido em 1947 na cidade de Haifa, Israel, foi aluno de doutorado (1981) de Avram Hershko, na rea de Medicina, no Instituto de Tecnologia de Israel (Technion), em Haifa. Atualmente professor de Bioqumica do Instituto de Pesquisas em Cincias Mdicas Famlia Rappaport do Technion. Em 2000, j recebera, juntamente com Hershko, o Prmio Albert Lasker para Pesquisa Mdica Bsica; em 2003, foi-lhe outorgado o Prmio Israel pela descoHershko (esquerda) e Ciechanover, no Technion. berta do sistema ubiquitina. Avram Hershko - Nascido em 1937 em Karcag, na Hungria, emigrou para Israel em 1950 e hoje cidado israelense. Doutorou-se em 1969 pela Universidade Hebraica, em Jerusalm, sendo professor no mesmo centro de pesquisa onde atua Ciechanover. Em 1994, j recebera o Prmio Israel e, em 2001, o Prmio Wolf de Medicina. Irwin Ir win Rose - Nascido em 1926 em Nova Iorque (EUA), doutorou-se em 1952 pela Universidade de Chicago. Foi professor na Faculdade de Medicina da Universidade de Yale, de 1953 a 1963, quando se mudou para o Centro Fox Chase para Cncer, na Filadlfia, do qual se aposentou em 1995. Atualmente pesquisador emrito no Departamento de Fisiologia e Biofsica da Faculdade de Medicina da Universidade da Califrnia em Irvine, Califrnia (EUA).
HERSHKO, A. A heat-stable polypeptide component of an ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., v. 81, p. 1100-1105, 1978. HERSHKO, A.; CIECHANOVER, A.; HELLER, H.; HAAS, A.L. e ROSE, I.A. Proposed role of ATP in protein breakdown: Conjugation of proteins with multiple chains of the polypeptide of ATP-dependent proteolysis. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 77, p. 1783-1786, 1980. HERSHKO, A.; CIECHANOVER, A. e ROSE, I.A. Resolution of the ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes: A component that interacts with ATP Proc. Natl. Acad. Sci., v. 76, p. 3107. 3110, 1979. HERSHKO, A.; HELLER, H.; ELIAS, S. e CIECHANOVER, A. Components of ubiquitin-protein ligase system. J. Biol. Chem., v. 258, p. 8206-8214, 1983.

Resposta inflamatria
As clulas possuem protenas denominadas fatores de transcrio. Essas protenas se ligam ao DNA e induzem a transcrio de determinados genes. Um desses fatores de transcrio, denominado NFkB, localiza-se no citoplasma associado a uma protena que inibe sua atividade junto ao DNA. Quando a clula infectada por uma bactria, esse inibidor sofre uma alterao estrutural, ubiquitinado e degradado pelo proteassoma. Dessa maneira a protena NFkB fica livre e desloca-se para o ncleo, desencadeando a transcrio de inmeros genes relacionados resposta inflamatria que se constitui em um processo vital de defesa.

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Teraputica anti-tumoral
Inibidores do proteassoma ou da ubiquitinao protica esto prestes a serem introduzidos na teraputica anti-tumoral. Essa estratgia se baseia no fato de que a inibio irreversvel do sistema Ub-proteassoma leva a clula morte celular programada

Referncias bibliogrficas
CIECHANOVER, A.; HELLER, H.; ELIAS, S.; HAAS, A.L. e HERSHKO, A. ATP-dependent conjugation of reticulocyte proteins with the polypeptide required for protein degradation. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 77, p. 1365-1368, 1980. CIECHANOVER, A.; HELLER, H.; KATZETZION, R. e HERSHKO, A. Activation of the heat-stable polypeptide of the ATPdependent proteolytic system. Proc. Natl. Acad. Sci., v. 78, p. 761-765, 1981. CIECHANOVER, A.; HOD, Y. e

Para saber mais

Na Internet
Stio da Fundao Nobel: www. nobel.se.

Abstract: Nobel Prize in Chemistry 2004: ATP-Dependent Proteolysis of Ubiquitin-Marked Proteins - The Nobel Prize in Chemistry 2004 was awarded to three scientists that unveiled how the process
of ubiquitin-mediated cellular degradation of proteins occurs. This article reports how the studies of this process advanced, from the initial discoveries in the end of the seventies up to nowadays.

Keywords: Nobel Prize, ubiquitin, proteolysis, celular biochemistry

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