ACTA MDICA PORTUGUESA 2003; 16: 87-91

TROMBOCITMIA ESSENCIAL E GRAVIDEZ

CARLA BALEIRAS, ANA SILVA, FTIMA SERRANO
Servio de Medicina Materno-Fetal. Maternidade Dr. Alfredo da Costa. Lisboa. RESUMO/SUMMARY

A trombocitmia essencial constitui uma forma rara de doena mieloproliferativa crnica de etiologia desconhecida caracterizada por uma produo exagerada de plaquetas (> 600 000/ ml). Afecta mais frequentemente o sexo feminino e a faixa etria acima dos 50 anos, podendo estar associada a tendncia hemorrgica ou trombtica. Com base num caso clnico de trombocitmia essencial diagnosticada na sequncia de vrios abortos de repetio, os autores efectuaram uma reviso da literatura e discutem aspectos relacionados com a sua forma de apresentao, diagnstico diferencial, complicaes e modo de procedimento durante a gravidez. Uma abordagem individualizada e multidisciplinar, assim como a administrao de cido acetilsaliclico, associado ou no ao interferon, parecem constituir as melhores opes teraputicas para a grvida com trombocitmia essencial.
Palavras-chave: Trombocitmia Essencial, diagnstico, teraputica, complicaes na gravidez, Aborto recorrente

ESSENCIAL THROMBOCYTHEMIA AND PREGNANCY Essencial Thrombocytemia is a rare chronic myeloproliferative disease of unknown etiology, characterized by markedly elevated platelet prodution (> 600 000/ ml). It is more frequent among women above 50 years of age and may be associated with hemorrhagic or thrombotic tendencies. The authors report a case of Essencial Thrombocytemia diagnosed after several consecutive spontaneous abortions. Some clinical aspects, complications, diferential diagnosis and management of this condition in pregnancy are also reviewed. An individualized, multidisciplinar approach and the treatment with acetylsalicylic acid, associated with interferon-alfa if necessary, will be the best therapeutic options for these patients.
Key words: Essencial Thrombocytemia, diagnosis, treatment, complications in pregnancy, Recurrent abortion

INTRODUO A Trombocitmia Essencial (TE), caracterizada por uma elevada produo de plaquetas, a forma mais rara de doena mieloproliferativa crnica clonal (0,1/100 000/ano). A sua etiologia desconhecida, sabendo-se apenas que, tal como acontece nas outras doenas mieloproliferativas crnicas (Leucemia Mielide Crnica, Policitmia Vera e a
Recebido para publicao: 13 de Outubro de 1999

Mielofibrose Idioptica), o processo clonal tem origem ao nvel da stem-cell hematopoitica pluripotencial.1 A idade mdia do diagnstico situa-se nos 60 anos e mais frequente no sexo feminino (1,3:1). Embora a maioria dos doentes se encontrem assintomticos na altura do diagnstico, um tero deles apresentam sintomas vasomotores (enxaquecas, alteraes visuais, eritromelalgia, 87

CASO CLNICO

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parestesias distais e acrocianose)2. Os eventos trombticos so mais frequentes do que os hemorrgicos e podem ocorrer em cerca de 20 a 50% dos doentes1. As tromboses ocorrem preferencialmente ao nvel da microcirculao e territrio arterial (artrias cerebrais, coronrias e perifricas). As complicaes hemorrgicas graves so raras, afectando menos de 10% dos doentes2. A patognese dos fenmenos tromboemblicos na TE no est bem compreendida, no existindo correlao entre estes e o grau de trombocitose. Alguns trabalhos sugerem que um defeito qualitativo das plaquetas ou um factor trombognico no identificado possam ser responsveis pelo risco trombtico verificado nesta doena. Curiosamente, existe uma maior tendncia hemorrgica, se o nmero de plaquetas for superior a dois milhes por ml2. Laboratorialmente, para alm da trombocitose, encontra-se leucocitose em 30% dos doentes2. O esfregao de sangue perifrico mostra plaquetas de diferentes tamanhos e formas, muitas vezes com formas gigantes e hipogranularidade. Determinados testes contribuem para demonstrar anomalias funcionais das plaquetas. O exame da medula ssea revela aumento do nmero de megacaricitos, que podem apresentar alteraes morfolgicas, e fibrose ligeira, sendo esta ltima, mais frequente em fases avanadas da doena1. Como raramente se verifica progresso para mielofibrose ou para leucemia, e apesar das complicaes tromboemblicas referidas, os doentes com TE tm uma esperana de vida semelhante da populao em geral1,2. A chave do tratamento da TE reside na profilaxia dos acidentes tromboemblicos e ser discutida adiante. Pela sua raridade e pela controvrsia em torno da teraputica na gravidez, julgamos ser oportuno descrever o nico caso de TE que surgiu na Maternidade Dr. Alfredo da Costa (MAC) at aos dias de hoje. CASO CLNICO A. W. A., 39 anos, sexo feminino, raa caucasiana, casada, jornalista, natural da frica do Sul, residente em Lisboa, recorre a uma consulta pr-concepcional da MAC para investigao de uma situao de aborto recorrente. Tratava-se de um mulher aparentemente saudvel que tinha, como antecedentes ginecolgicos uma menarca aos 13 anos, ciclos menstruais regulares (28/5), usando mtodos de barreira como anticoncepo. Nos seus antecedentes obsttricos, apresentava um parto distcico (cesariana) em 1985, do qual resultou um nado vivo, com 3250g. No perodo ps-parto, sofreu um acidente cerebral isqumico mal esclarecido, do qual resultaram dificuldades transitrias 88

na linguagem escrita e falada, as quais regrediram totalmente ao fim de um ano. No perodo compreendido entre 1987 e 1991, teve cinco abortos espontneos consecutivos no primeiro e segundo trimestre, trs dos quais com curetagem. Como antecedentes familiares, referia falecimento do pai aos 46 anos por acidente vascular cerebral. A me asmtica, tendo sido submetida a histerectomia total com anexectomia bilateral por neoplasia uterina. Referia ainda uma tia materna com neoplasia da mama e duas tias-avs maternas com leucemia/mielofibrose. Tem cinco irmos saudveis. Na primeira consulta na MAC a 25 de Maro de 1994, encontrava-se assintomtica e o exame objectivo geral, assim como a observao ginecolgica, no revelaram alteraes. Forneceu exames complementares de diagnstico efectuados na frica do Sul entre 1989 e 1991, no sentido de tentar determinar a causa dos abortos de repetio. Esses exames tornavam pouco provvel um eventual factor gentico (cariotipo do casal normal), assim como excluram factor anatmico (histerossalpingografia e histeroscopia dentro da normalidade), factor infeccioso (grupo TORSCH negativo) e factor hormonal (doseamento de progesterona srica e bipsia do endomtrio normais). Apresentava ainda cross-match linfocitrio negativo e a tipagem HLA (Antignios de Histocompatibilidade) do casal era a seguinte: A1,3; B35,53; CW4 para o marido e A11,28; B35,53; CW4 para a mulher em estudo. As anlises de rotina efectuadas tambm no apresentavam alteraes (apenas uma ligeira elevao do n de plaquetas - 447000/ mm3, no valorizada). No foi, portanto, possvel, face aos resultados fornecidos, determinar o factor causal dos abortos de repetio. Na consulta da MAC repetiu-se o estudo infeccioso que foi negativo, assim como o estudo imunolgico (anticorpos anti-cardiolipina e lupus anticoagulante). No entanto, o resultado do hemograma revelou uma surpreendente trombocitmia (n de plaquetas superior a 1 200 000/mm3), pelo que a doente foi imediatamente enviada Consulta de Hematologia do Hospital de Santa Maria a 6 de Abril de 1994, com a hiptese diagnstica de trombocitmia essencial. Nesta consulta, os exames complementares de diagnstico efectuados - ecografia abdomino-plvica, mielograma, determinao da fosfatase alcalina leucocitria e do cromossoma Filadlfia (estes dois ltimos para fazer diagnstico diferencial com leucemia mielide crnica) - encontravam-se dentro dos parmetros normais. A bipsia ssea mostrou um quadro morfolgico compatvel com trombocitmia essencial. Foi medicada com hidroxiureia e, posteriormente, por dificuldade no controlo do nmero de plaquetas, com -interferon.

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Trata-se, contudo, de uma doente que cumpre irregularmente a teraputica, ausentando-se da consulta por longos perodos de tempo. data da ltima consulta (28/5/99), no referia queixas e cumpria irregularmente a medicao, constituda por -interferon 2B (duas injeces por semana) e cido acetilsaliclico-AAS (150 mg/dia). As ltimas anlises, datando de 17/7/99, no revelavam alteraes, com excepo de uma ligeira trombocitose (478000/mm3). DISCUSSO No caso clnico descrito, a primeira gravidez decorreu sem incidentes, mesmo sem qualquer teraputica. No entanto, parece ter ocorrido um acidente trombtico cerebral durante o puerprio. Dado a doente se ter mantido assintomtica, no se suspeitou do diagnstico, nem foi instituda medicao apropriada. O desfecho das gestaes seguintes foi desastroso, sucedendo-se cinco abortos espontneos (principal complicao da TE na gravidez). Os antecedentes familiares tambm no foram valorizados, pois desconhece-se o papel da transmisso hereditria em relao a esta doena mieloproliferativa. O diagnstico da TE efectuado por suspeio e excluso, sendo por vezes difcil distinguir esta doena de algumas situaes relacionadas com trombocitose reaccional (Quadro I e II)2. Em 1986, o grupo de estudos da Policitmia Vera props os seguintes critrios para o diagnstico de TE: inexistncia de condies associadas com trombocitose reaccional, plaquetas > 600 000/ ml, reservas de ferro e massa eritrocitria normais, ausncia de cromossoma Filadlfia e de fibrose da medula ssea (na ausncia de esplenomeglia e de leucoeritroblastose, a fibrose dever-se- restringir a menos de um tero da rea biopsada)2. Atendendo a que, mesmo com trombocitoses elevadas, os jovens podem permanecer assintomticos por longos perodos de tempo, no est preconizado o tratamento Quadro I Causas de trombocitose reaccional Doenas infecciosas ou inflamatrias Interveno cirrgica ou leso tecidual Anemia ferropnica, hemoltica ou hemorragia aguda Neoplasias malignas Status ps-esplenectomia Efeito rebound aps quimioterapia/ / trombocitopnia autoimune Nefropatias

Quadro II: Diagnstico diferencial entre trombocitmia essencial e trombocitose reaccional TE Trombocitose crnica Causas de trombocitose reaccional Trombose/ Hemorragia Esplenomegalia Fibrose da medula ssea Agregados de megacaricitos na medula ssea Citogentica anormal Elevao dos reagentes de fase aguda Formao espontnea de colnias * S N S S S S S N S TR N S N N N N N S N

TE=Trmbocitmia Essencial; TR=Trombocitose Reaccional; S=Sim; N=No * Colnias eritrides/megacariocitrias

destes (mesmo que a contagem plaquetria seja superior a 1 000 000/ ml). A teraputica fica reservada para grupos de risco, como doentes com mais de 60 anos, antecedentes de complicaes trombticas, factores de risco cardiovascular, controlo inadequado da trombocitose ou sintomticos2. A hidroxiureia o frmaco de primeira escolha para a TE. Em 20% dos casos tem efeitos colaterais indesejveis ou no baixa o nmero de plaquetas, sem concomitantemente causar neutropnia. Para alm disso, interfere com a sntese do DNA, sendo, portanto, um agente teratognico1,2. O interferon eficaz no controlo da trombocitose, no teratognico e no causa leucemia a longo prazo, mas tambm pode ter efeitos secundrios em 25% dos doentes tratados. Para alm disso, um medicamento dispendioso.3 O anagrelide encontra-se em investigao. No tem potencial leucemognico e especfico para a srie plaquetria. Porm, tambm pode ocasionar efeitos colaterais, nomeadamente problemas cardacos, pelo que parece estar mais indicado nos doentes jovens. O papel dos agentes anti-agregantes plaquetrios (AAS/ dipiridamol) controverso. Aconselha-se o seu uso nos doentes jovens com sintomas vasomotores.1,2 A TE uma entidade rara, pelo que a bibliografia existente escassa e controversa. Apesar de ser mais frequente na faixa etria dos 60 anos, verifica-se um pequeno pico de frequncia na mulher com cerca de 30 anos. Pelo seu bom prognstico, natural que estas doentes tenham apenas um ligeiro encurtamento da sobrevida e que at pensem em engravidar. Quando isso acontece, o mdico obstetra confronta-se com uma situao de alto risco, com a qual no est habituado a lidar. 89

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A TE e a gravidez constituem duas situaes que predispem a trombose. Trombose essa que ocorre essencialmente ao nvel da circulao utero-placentar.4,5 Consequentemente, surge associada a situaes de aborto, morte fetal intra-uterina (MFIU), abruptio placentae, restrio de crescimento intra-uterino (RCIU) e parto prtermo (PPT). O objectivo do tratamento na grvida a preveno de complicaes trombticas, sem causar hemorragia na me ou no feto. Nesse sentido, vrias teraputicas tm sido preconizadas durante a gravidez, incluindo AAS em baixas doses, dipiridamol, heparina e plaqueto-ferese. Esta ltima deve ser reservada para a teraputica sintomtica transitria das situaes agudas em que se pretende uma descida rpida das plaquetas.6 Na reviso da literatura efectuada, esto descritos casos isolados que demonstram o efeito benfico do -interferon4,7, do AAS5 ou da associao entre o AAS e a hidroxiureia8. Num estudo italiano de 1996, foram analisadas 15 gravidezes em mulheres com TE medicadas com AAS e heparina subcutnea, tendo sido obtida uma taxa de nados vivos que rondou os 60%, 20% de MFIU e 13% de aborto espontneo. Foi necessrio proceder a uma interrupo mdica da gravidez por trombose materna. Os seus autores concluram pelo efeito benfico destes dois frmacos9. Na Clnica Mayo, durante um perodo de 15 anos (1975-1991), registaram-se 73 casos de TE em mulheres com idade inferior a 50 anos. Dezoito destas mulheres engravidaram, com um total de 34 gestaes. Foram utilizados vrios esquemas teraputicos: antiagregantes plaquetrios e/ou heparina, -interferon, aferese plaquetria, sem medicao. A percentagem de perdas fetais situou-se nos 45%, 88% das quais durante o primeiro trimestre. No se verificaram complicaes tromboemblicas ou hemorrgicas. Os autores deste estudo (hematologistas) concluram que a maioria das gestantes que ultrapassam o primeiro trimestre, consegue ter uma gravidez de termo com poucas ou nenhumas complicaes. A ocorrncia de aborto no se relacionou com complicaes prvias, tipo de tratamento nem com o nmero de plaquetas. Parece, no entanto, ser mais frequente nas grvidas com antecedentes de abortos de repetio. Por outro lado, a histria natural da doena no foi afectada pela gravidez, no tendo a teraputica especfica efectuada alterado o seu desfecho. Por isso, os autores deste artigo no recomendam teraputica na grvida assintomtica sem factores de risco10. O maior estudo encontrado foi realizado pelo Servio de Hematologia da Universidade de Ulm, na Alemanha, que analisou 106 gravidezes em 57 mulheres com esta patologia, as quais foram divididas em dois grupos (tratadas 90

com AAS/interferon versus no-tratadas). A taxa global de nados vivos foi de 57%. A complicao mais frequentemente encontrada, tal como no estudo da Clnica Mayo, foi o aborto espontneo do primeiro trimestre (36%). A MFIU acima das 28 semanas ocorreu em 5% dos casos, PPT em 8%, pr-eclmpsia e RCIU, ambos em 4% dos casos. Como complicaes maternas, destaca-se a hemorragia (4%) e episdios trombticos minor (2%). Cerca de 51% das grvidas foram medicadas com AAS, verificando-se uma taxa de nados vivos superior no grupo tratado (75% versus 43%). Os autores concluram que o AAS e o interferon constituem modalidades teraputicas promissoras11. Tal como j foi mencionado, a teraputica da TE na grvida tema de grande controvrsia, estando mesmo descritos alguns casos de remisso transitria e espontnea da trombocitose12. Se a grvida no tiver sintomas nem factores de risco, as decises relacionadas com a teraputica devem basear-se na experincia clnica, sendo imperioso uma deciso caso-a-caso e integrada numa equipa multidisciplinar (obstetra, hematologista, internista e pediatra). Parece lcito defender que, quer haja ou no sintomas prvios (relacionados ou no com a gravidez), se deve administrar AAS em baixas doses (pelo risco trombtico adicional constitudo pela gravidez s por si), excepto se contra-indicado. As doentes que necessitam de teraputica citoredutora, devem ser medicadas com AAS associado ao -interferon6. No sentido de definir uma teraputica ideal da TE durante a gravidez, mais estudos prospectivos e multicntricos sero necessrios. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem ao Hospital de Dia de Hematologia do Hospital de Santa Maria a indispensvel colaborao prestada na realizao deste trabalho. BIBLIOGRAFIA
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