FARMACOECONOMIA.

IT

Nozioni preliminari di statistica per la lettura di uno studio clinico

Valentina Cappellini, Susanna Maltoni, Andrea Messori
Laboratorio di Farmacoeconomia, c/o Centro Informazione Farmaci,Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze

Introduzione Nel campo della ricerca clinica, la statistica una disciplina che ha maturato un ruolo sempre pi importante soprattutto negli ultimi due decenni. In genere, sia il ricercatore biomedico che conduce una ricerca sia il professionista sanitario che legge uno studio altrui non hanno ricevuto un insegnamento sullargomento a livello universitario. Molti si sono formati con la pratica svolta sul campo; la maggior parte si fermata a livello della conoscenza dei tests statistici di base, mentre un gruppo pi ristretto di studiosi ha sviluppato una competenza specialistica vera e propria pur non essendo essi statistici di professione. Di fatto esiste una certa separazione tra il mondo universitario degli statistici (raramente coinvolto nelle collaborazioni con i clinici e pi propenso allesecuzione di ricerche teoriche) ed il mondo della ricerca clinica che di conseguenza ha imboccato, oramai da molti anni, la strada del do it yourself. Nella ricerca clinica la statistica uno strumento tecnico utile a due scopi: per leggere criticamente le statistiche altrui. per analizzare e interpretare i propri dati. Il primo livello configura una fruizione prevalentemente passiva della statistica (basta capire cosa significa ci che affermano gli autori della ricerca). Il secondo livello si basa invece su una partecipazione attiva ed implica quindi la capacit di eseguire le analisi (inclusi i calcoli matematici) a partire dai risultati grezzi del proprio studio (Gehan, 2000; Greenhalgh, 1997; Greenhalgh, 1997; Leandro, 1994; Howel, 1987; Schoolman, 1982). Con questo articolo ci proponiamo di fornire nozioni preliminari, in quanto la nostra esperienza ci dice che queste informazioni non sempre sono molto chiare alla maggior parte degli operatori sanitari. 1. La metodologia dei principali strumenti di conduzione della ricerca clinica La ricerca clinica pu essere condotta attraverso due principali metodi di indagine: gli studi randomizzati e controllati (RCT) e gli studi osservazionali. RCT. Questo tipo di studi mettono a confronto due (talvolta tre) gruppi di pazienti, i quali sono sottoposti ad un iter diagnostico o terapeutico diverso (ad esempio, primo gruppo trattato con un farmaco innovativo e potenzialmente pi efficace vs. secondo gruppo trattato con un farmaco standard). Ogni RCT si basa su un protocollo di studio rigoroso che contempla pi fasi svolte nella seguente sequenza:

(a) Definizione delle caratteristiche dei pazienti candidati a partecipare allo studio (es. pazienti con pancreatite acuta): si tratta di una caratterizzazione dei pazienti molto rigorosa secondo la quale vengono ammessi allo studio solo i pazienti che rispondono ad una serie di criteri di inclusione (es. et compresa tra un valore minimo ed un valore massimo, diagnosi confermata con criteri predefiniti, livello di gravit della patologia compreso allinterno di valori predefiniti, assenza di elementi importanti di co-morbidit, etc.). (b) Randomizzazione dei pazienti inclusi, i quali vengono assegnati per met al primo trattamento (es. terapia innovativa) e per met al secondo (es. terapia standard): tale assegnazione casuale in genere governata da un programma su computer che gestisce la casualit dellassegnazione e che quindi garantisce che i due gruppi siano quanto pi simili possibile (proprio per effetto del caso). (c) Rilevazione del parametro di esito nel primo e nel secondo gruppo ( sempre opportuno che sia esplicitato un parametro di esito ritenuto come primario; prassi comune misurare anche altri parametri di esito i quali sono tuttavia considerati secondari). (d) Confronto tra gli esiti osservati nel primo gruppo e quelli osservati nel secondo corredato da unanalisi (valutazione statistica) che cerca di esprimere il grado di certezza delleventuale differenza rilevata tra un gruppo e laltro. Gli RCT sono considerati il metodo migliore per condurre una ricerca clinica comparativa e per questo sono comunemente ritenuti come lo standard aureo della ricerca clinica (Concato et al., 2000). Ci, tuttavia, non li preserva da alcune critiche (ad es. gli RCT si basano su casistiche molto selezionate che non necessariamente riflettono le casistiche che, dopo il trial, riceveranno nella pratica quotidiana i trattamenti messi a confronto). Il numero di questi studi che sono pubblicati ogni anno si aggira intorno a 20.000, ed in genere un solo RCT, per quanto metodologicamente corretto, non sufficiente come prova definitiva della superiorit di un trattamento rispetto ad un altro. La situazione migliore quella in cui sono stati eseguiti almeno 4 o 5 trials i cui esiti sono risultati assai simili e comunque non particolarmente differenti. Studi osservazionali. Sono spesso studi mono-braccio ed includono in genere una casistica molto ampia e quindi pi vicina alla realt quotidiana. I passaggi attraverso cui vengono condotti gli studi osservazionali sono nominalmente simili a quelli visti per il caso degli RCT ma alcune differenze nella metodologia si ripercuotono in modo importante sulla finalit stessa di questi studi. Nella fase (a), e cio nella definizione delle caratteristiche dei pazienti candidati a par-

tecipare allo studio, i criteri di inclusione sono sempre intenzionalmente molto ampi. La fase (b), randomizzazione, non esiste. Le fasi (c) e (d) sono molto simili al caso degli RCT. Da un punto di vista metodologico, lo studio osservazionale considerato inferiore ed incapace di cogliere miglioramenti piccoli conseguibili passando da un trattamento ad un altro. Ci nonostante, il fatto che lo studio osservazionale sia metodologicamente pi sporco garantisce paradossalmente dei vantaggi perch la casistica inclusa pi rappresentativa dei pazienti veri ed i risultati in termini di esito sono pi facilmente generalizzabili ad una popolazione reale. La validit scientifica dei dati osservazionali, pur inficiata in parte dal ridotto rigore metodologico, va comunque rivalutata soprattutto quando la numerosit dei soggetti arruolati elevata. Gli studi osservazionali non possono sostituire gli studi sperimentali ma li completano verificandone i risultati su ampie casistiche e per lunghi tempi di osservazione. La variet dei dati raccolti permette inoltre numerose possibilit di aggregazione e lo studio di varie correlazioni. Nella storia della ricerca clinica i risultati ottenuti con gli RCT sono stati sempre considerati ad un livello pi alto rispetto agli studi osservazionali. 2. Linterpretazione statistica dei risultati Per valutare correttamente i risultati di uno studio clinico, necessario dare risposta ad alcuni quesiti:Qual il significato della p statistica? La significativit statistica va sempre di pari passo con limportanza pratica dei risultati? Per dare una risposta a queste domande, riprendiamo quanto stato precedentemente esposto in un articolo di carattere specialistico (Messori et al., 1991). Il calcolo della p come risposta al quesito statistico: concetto di ipotesi zero. I primi due concetti da discutere sono la cosiddetta ipotesi zero ed il significato della p statistica. Un esempio aiuta nella spiegazione. Supponiamo di dover confrontare i risultati di unindagine farmacologica: al Gruppo A (15 pazienti) stato somministrato un ipoglicemizzante, al Gruppo B (16 pazienti) un placebo. Si misura la glicemia di ogni soggetto due ore dopo la somministrazione ottenendo in tal modo una tabella di risultati che riporta la media con deviazione standard (DS) nei due gruppi. Ad esempio, nel Gruppo A: glicemia a 2 h = 8212 mg/dl (n=15); nel Gruppo B: glicemia a 2 h = 6514 mg/dl (n=16). compito della statistica, attraverso un opportuno test, stabilire se le differenze fra le glicemie dei due gruppi (cio leffetto osservato) sono imputabili alla somministrazione del farmaco o se esse sono invece dovute soltanto a motivi casuali, come ad esempio la naturale variabilit biologica del parametro glicemia.Vi sono, schematicamente, due possibilit (o ipotesi) mutuamente esclusive: IPOTESI ZERO (abbreviazione H0): secondo questa ipotesi il risultato per cui la media del Gruppo A diversa dalla media del Gruppo B viene interpretato come un fatto casuale (conclusione: questo risultato dipende dal caso;

quindi NON c differenza tra i due trattamenti). In altre parole, si giudica che la differenza tra le due medie rientra nellambito delle fluttuazioni naturali del parametro glicemia le quali sono appunto legate alla variabilit biologica del parametro. Coerentemente con questa prima conclusione si deduce che tutte le misurazioni della glicemia sia nel Gruppo A che nel Gruppo B provengono in realt da ununica popolazione statistica di osservazioni (essendo virtualmente indistinguibili le osservazioni che provengono da un gruppo o dallaltro). IPOTESI ALTERNATIVA (abbreviazione H1): in questo caso si giudica che la differenza tra le due medie osservate di entit tale da concludere che essa NON rientra nellambito delle fluttuazioni naturali del parametro glicemia (per questa valutazione si considerano sia la media che la DS di ciascuno dei due gruppi). Pertanto, il risultato per cui la media del Gruppo A diversa dalla media del Gruppo B viene interpretato NON come un fatto casuale ma come un fatto che dipende da una diversit reale del Gruppo A rispetto al Gruppo B; tale diversit viene attribuita alla differente efficacia dei due trattamenti. Coerentemente con questa conclusione si deduce che le misurazioni della glicemia del Gruppo A e del Gruppo B provengono da due differenti popolazioni statistiche di osservazioni (una con media pi alta, laltra con media pi bassa). Nellapplicazione pratica della statistica, le due ipotesi H0 ed H1 sono le due possibilit estreme a cui il ricercatore deve SEMPRE ricondurre un qualsiasi risultato sperimentale. Ci equivale a dire che lo sperimentatore deve sempre prendere una decisione o in un senso (il risultato casuale, la differenza non c) oppure nellaltro (il risultato non casuale, la differenza c). Per arrivare a questa decisione, tutti i tests di valutazione statistica eseguono in primo luogo il calcolo della p, la quale definita come la probabilit dellipotesi H0. Cosa significa questa definizione? Se ad esempio la p che si calcola dopo un particolare esperimento uguale al 10% (oppure 0.10 secondo laltra possibile terminologia), ci indica che lipotesi H0 probabile al livello del 10%. Pertanto il fatto che il risultato sia casuale (cio NON cera differenza tra Gruppo A e Gruppo B ovvero tutti i dati provenivano da ununica popolazione) probabile nella misura del 10%. Via via che il valore della p diminuisce, la probabilit che sia vera lipotesi H0 diminuisce nella stessa misura ed aumenta, di conseguenza, la probabilit che sia invece vera lipotesi H1. In questa gradazione virtualmente infinita dei valori della p, fin dagli albori della statistica stato definito un valore limite pari a p=0.05 (ovvero p=5%) in base al quale si prende una decisione ( vera lipotesi H0 per valori di p > 5%) oppure laltra ( vera lipotesi H1 per valori di p < 5%). Si sottolinea che questo valore limite della p per definizione arbitrario, ma ad esso da sempre si attengono universalmente tutti gli sperimentatori. Per riassumere: p INFERIORE AL 5% (ovvero a 0.05). In questo caso si conclude che: a) lipotesi H0 non accettabile; b) la dif-

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ferenza tra i due gruppi NON legata al caso; c) le osservazioni del primo e del secondo gruppo provengono da due popolazioni differenti; d) c differenza tra il primo ed il secondo gruppo. p SUPERIORE AL 5% (ovvero a 0.05). In questo caso si conclude che: a) lipotesi H0 accettabile; b) la differenza tra i due gruppi casuale; c) le osservazioni del primo e del secondo gruppo provengono da ununica ed identica popolazione; d) non c differenza tra il primo ed il secondo gruppo.

Significativit statistica ed importanza pratica di un risultato importante sottolineare la differenza che esiste tra la significativit statistica di un risultato e l importanza pratica del risultato stesso. La significativit statistica un termine ben codificato, che si quantifica per mezzo del calcolo della cosiddetta p. Esiste una disciplina scientifica (la statistica sanitaria) che stabilisce le regole ed i metodi di calcolo; non esistono sinonimi di questo termine. Il secondo termine non altrettanto ben codificato: si riconosce tuttavia che limportanza pratica di un risultato non sia in diretta relazione con il quesito affrontato dalla significativit statistica (leffetto c o non c?), ma che essa miri invece a rispondere ad un quesito diverso, che il seguente: leffetto osservato importante? ovvero: la differenza osservata di entit tale da rendere importante il risultato? Schematicamente si pu dire che l importanza pratica di un risultato dipende essenzialmente dallentit delleffetto osservato. Limportanza pratica di un risultato pu essere valutata soltanto sulla base della conoscenza della letteratura sullargomento cio sulla base di una conoscenza globale del problema. Di conseguenza appare evidente che questa importanza pratica non pu essere quantificata per mezzo di calcoli matematici e perci essa Tab. 1 non si identifica con una disciplina scientifica a s Differenza tra significativit statistica stante, ed esistono innumerevoli sinonimi di queed importanza pratica di un risultato sto termine (ad esempio: significativit pratica, Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 rilevanza clinica, etc..). Poich la significativit statistica e limportanza T1/2 (h) della teofillina* 11.2 2.4 6.3 2.3 11.2 2.4 11.2 2.4 pratica risultano essere due cose diverse, non con cimetidina necessariamente luna deve andare di pari passo con laltra. T1/2 (h) della teofillina* 4.9 2.1 6.5 2.5 4.9 2.1 10.8 2.1 Considerando un qualsiasi risultato sperimentasenza cimetidina le, vi sono in effetti quattro possibilit distinte: 1. Il risultato significativo sia da un punto di vista Volontari inclusi pratico (es. grossa differenza tra 2 trattamenti) nello studio 10 20 4 30 sia da un punto di vista statistico (basso valore di p): questo un risultato di facile interpreValore di p p < 0.05 p > 0.05 p > 0.05 p < 0.05 tazione che non richiede ulteriori commenti; in Significativit questo caso la significativit statistica e la statistica s no no** s importanza pratica danno valutazioni concordi. Importanza 2. Il risultato non significativo n da un punto di pratica s no s no vista pratico (es. nessuna differenza tra 2 trattamenti) n da un punto di vista statistico (alto * Media DS ** Non c significativit a causa della scarsa numerosit del campione valore di p): valgono le stesse considerazioni

del caso precedente. 3. Il risultato significativo da un punto di vista pratico (es. differenza apparentemente importante tra 2 trattamenti, entit delleffetto apparentemente elevata) ma non da un punto di vista statistico (p > 0.05): in questo caso linterpretazione difficile. Nellambito di questo terzo caso, una situazione frequente quella in cui la significativit statistica manca a causa della casistica insufficiente, ma talora si riscontra tuttavia un cosiddetto trend statistico documentato da un valore di p tra il 5% ed il 10% circa; di fatto, in queste situazioni si finisce per dare priorit allimportanza pratica del risultato piuttosto che alla significativit statistica. Unaltra ipotesi frequente quella di una casistica sufficiente caratterizzata tuttavia da una ampia dispersione dei dati (ad es. elevati valori di DS); in questi casi si d invece priorit alla (mancata) significativit statistica. Da non trascurare infine la possibilit che la significativit statistica manchi semplicemente per il fatto che lanalisi statistica stata eseguita erroneamente. 4. Il risultato significativo da un punto di vista statistico (es. p < 0.05) ma non da un punto di vista pratico (modesta o minima differenza tra 2 trattamenti): in questi casi linterpretazione non particolarmente difficile poich quasi sempre si tratta di studi eseguiti su casistica numerosa nei quali si osserva un effetto costante ma di piccola magnitudine. Si deve evidentemente dare priorit allimportanza pratica del risultato piuttosto che alla significativit statistica. Per esemplificare le quattro possibilit sopra accennate, si consideri uno studio ipotetico di farmacocinetica in cui un gruppo di volontari sani viene trattato prima con teofillina da sola e poi con teofillina associata alla cimetidina. Il quesito se la cimetidina prolunghi o no lemivita della teofillina. Le quattro possibilit che corrispondono ai quattro casi citati sono esemplificate nella tabella1.

come sopra descritto, si distinguono quindi tre modalit 3. Le tre modalit pi frequenti per presentare i di presentazione dei risultati clinici e di conduzione delle risultati di uno studio I risultati di una qualsiasi ricerca clinica, sia controllata che relative statistiche, di cui presentiamo alcuni esempi di osservazionale, si esprimono attraverso la misurazione dei studi clinici. parametri di esito spesso definiti con il termine anglosassone di END-POINTS (es. emoglobinemia, colesterolemia, Caso 1: Presentazione di risultati relativi ad endpoints continui numero di infarti, numero di decessi, numero di fratture ossee, numero di infezioni, presenza o assenza di crisi epi- Viene qui riportato uno studio di Krum et al. (1998) in cui lettiche, etc.). Negli RCT gli end-points vengono separata- valutata lefficacia del bosentan (500 mg/die) rispetto al mente misurati nel primo gruppo e nel secondo gruppo e placebo nella riduzione della pressione arteriosa in pazienpoi messi a confronto gli uni con gli altri. Negli studi osser- ti affetti da ipertensione essenziale (con valori di pressiovazionali mono-braccio, essi vengono semplicemente rile- ne arteriosa diastolica compresi tra 95 e 115 mmHg). vati ed eventualmente presentati in termini di variabilit Dalla sezione risultati dello studio in questione, si pu interindividuale nellambito dellunica casistica presa in osservare che il bosentan produce una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al considerazione. Gli end-points continui sono quelli espressi da valori che placebo (p < 0.05 vedi tabella 2). In questo esempio la signispaziano su una scala continua di variazione (es. peso, ficativit statistica stata calcolata mediante il test-t per altezza, emoglobinemia, colesterolemia, numero di globuli campioni indipendenti. Un altro metodo di calcolo nel bianchi nel sangue, numero di crisi epilettiche in un mese caso di campioni indipendenti il test dei ranghi di Manndi osservazione, diametro di una massa tumorale, valore Whitney Wilcoxon. delle transaminasi, valore della viremia in caso di infezioni Caso 2: Presentazione di risutati relativi ad endvirali, numero di linfociti CD4 per millimetro cubo, etc.) points dicotomici Gli end-points dicotomici sono del tipo tutto o nulla e riflettono la presenza o assenza di un evento (es. morte, Come esempio di studio in cui viene evidenziato un endinfarto, ictus, frattura ossea, infezione, ricaduta oncologica, point dicotomico, riportiamo lo studio di Warren et al. scomparsa delle crisi epilettiche, etc.). A loro volta gli end- (2001) in cui viene valutata lefficacia dellantitrombina III points dicotomici possono essere classificati in due sotto- nel diminuire la mortalit in pazienti ospedalizzati affetti da sepsi severa o shock settico. categorie: a) quando importante soltanto la presenza/assenza del- I pazienti arruolati nello studio sono 2.314, suddivisi in due levento senza che vi siano importanti implicazioni crono- gruppi (ciascuno di 1.157 pazienti) randomizzati a ricevelogiche (in questi casi il beneficio clinico interamente re per 4 giorni antitrombina III ev (7.500 UI/die) oppure espresso dalla presenza/assenza dellevento mentre il placebo. I dati relativi allefficacia del trattamento dopo 28 tempo a cui eventualmente levento si manifesta irrile- giorni di osservazione sono riportati in tabella 3. In questo vante in termini di beneficio clinico); b) quando importante non solo la preTab. 2 Caso 1: Confronto tra efficacia clinica senza/assenza dellevento ma anche la di bosentan (500 mg/die) e placebo durata dellassenza dellevento prima della sua eventuale comparsa. End-point Gruppo A Gruppo B Significativit Due semplici esempi chiariscono il concetto: Trattato con bosentan, Trattato statistica** Caso (a): Se consideriamo lesempio di una (500 mg/die) con placebo infezione grave in un paziente ematologico (n=45) (n=45) neutropenico, lesito della patologia (vivo Diminuzione oppure morto) si risolve nel giro di 2 settidella pressione mane circa e poco importa, nei casi ad esito arteriosa 5.7 10 mmHg 1.8 1.0 mmHg p < 0.05 infausto, se il decesso avviene al giorno 3 diastolica* oppure al giorno 5 oppure al giorno 12; * Media DS ** Calcolata con il test-t per campioni indipendenti Caso (b): Se consideriamo lesempio di una neoplasia della mammella in fase precoce, lesito della patologia (vivo oppure morto) Tab. 3 si sviluppa nel corso di molti anni ed Caso 2: Confronto di efficacia tra antitrombina III e placebo molto diverso il caso della paziente che muore dopo pochi mesi rispetto al caso End-point Gruppo A Gruppo B Significativit Trattato con Trattato con statistica* della paziente che muore dopo 10 anni; in antitrombina III placebo questi casi, non conta quindi soltanto la presenza/assenza dellevento, ma conta Mortalit 450/1.157 (38.9%) 448/1.157 (38.7%) p=0.94 anche il quando. * Calcolata con il test chi quadro In base alle caratteristiche degli end-points,

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caso, il valore di p risulta maggiore di 0.05 e quindi la differenza tra i due trattamenti non significativa. In relazione a questo end-point dicotomico, la p stata calcolata mediante il test del chi quadro; un altro test utilizzabile per queste valutazioni il test esatto di Fisher.

Tab. 4
Caso 3: Confronto tra chemioterapia di terza generazione e CHOP nel linfoma non-Hodgkin End-point Gruppo A Trattato con chemioterapia di terza generazione (n=1.203) Curva di Gruppo B Trattato con CHOP (n=779) Curva di Significativit statistica*

Caso 3: Presentazione di risultati relaSopravvivenza sopravvivenza A sopravvivenza B p=0.23 tivi ad end-points dicotomici (vedi Fig. 1) (vedi Fig. 1) osservati nel tempo * Calcolata con il log-rank test Lesempio che riportiamo si riferisce allo studio di Messori et al. (2001) in cui viene confrontata sopravvivenza (p=0.23 secondo il log-rank test). Quindi i lefficacia di protocolli di terza generazione e dello sche- nuovi regimi di terza generazione non offrono vantaggi ma CHOP nel trattamento del linfoma non-Hodgkin. rispetto al vecchio schema CHOP. Vengono riportate le curve di sopravvivenza relative ai Si osserva che laltro test statistico comunemente utilizpazienti randomizzati a ricevere chemioterapia di terza zato per calcolare i valori di p a partire dai dati di generazione (n=1.203) oppure chemioterapia CHOP sopravvivenza il cosiddetto modello di Cox. Da un (n=779); stata valutata la sopravvivenza dopo 9 anni punto di vista di costruzione del grafico di sopravvivenza, dalla randomizzazione (tabella 4 e figura 1). I dati dello il metodo di gran lunga pi utilizzato quello di Kaplanstudio indicano che non c differenza significativa nella Meier.

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Fig. 1. Sopravvivenza in pazienti con LNH grave o molto grave; la linea continua si riferisce alla sopravvivenza in pazienti trattati con protocolli di terza generazione (n=1.203) mentre la linea tratteggiata si riferisce a pazienti trattati con CHOP (n=779). Entrambe le curve sono state calcolate usando dati relativi ai singoli pazienti. Nel gruppo trattato con farmaci di terza generazione il numero di pazienti a rischio era di 590 a 24 mesi, 386 a 48 mesi, 111 a 72 mesi, 12 a 96 mesi; i valori corrispondenti per il gruppo trattato con CHOP erano rispettivamente di 377, 240, 83 e 13. (Riprodotta ed adattata da Messori et al., 2001, con il permesso degli Autori).

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Proportion surviving