Adattamenti e anomalie della crescita e del differenziamento cellulare

Si definiscono adattamenti le modificazioni reversibili osservate nella dimensione, nel numero, nel fenotipo, nell'attivit metabolica o nelle funzioni delle cellule in risposta a cambiamenti ambientali. Tali adattamenti sono riassunti nella tabella: CAMBIAMENTO DI GRANDEZZA DELLE CELLULE Atrofia Ipertrofia

CAMBIAMENTO DEL NUMERO DELLE CELLULE Involuzione Iperplasia

CAMBIAMENTO DE DIFFERENZIAMENTO DELLE CELLULE Metaplasia La crescita di un tessuto dovuta a fattori di crescita che quindi non hanno solo il compito proinfiammatorio, ad esempio: - fattori di crescita dellepidermide (EGFs) - fattori stimolanti la formazione di colonie (CSFs) - Interferoni (IFs) - fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGFs) --> stimolano la crescita cellulare - fattori di crescita Insulino-simili (ILGFs) - fattori di crescita dei fibroblasti (FGFs) - Interleuchine (ILs) - Eritropoietine (EPOs) - fattori di crescita delle cellule nervose (NGFs) - Famiglia del TGF-b --> inibisce la crescita cellulare

Atrofie - Involuzione
ATROFIA--> riduzione del volume di un organo o di un tessuto per effetto di una diminuzione delle dimensioni delle cellule. INVOLUZIONE--> la riduzione del volume di un organo o di un tessuto per effetto di una diminuzione del numero delle cellule. Le cause di atrofia - involuzione sono: Riduzione del carico di lavoro: immobilizzazione di un arto fratturato. Perdita dell'innervazione di un muscolo: danno ad un nervo periferico Riduzione di apporto ematico: malattie occlusive che provocano ischemia in miocardio e cervello. Atrofia senile data da una riduzione dell'apporto ematico che colpisce tutti gli organi con predominanza di cuore e cervello Nutrizione inadeguata: utilizzo del tessuto muscolare come fonte di energia (autofagia) 1

Perdita della stimolazione endocrina: la mancata secrezione di ACTH da parte dell'ipofisi genera atrofia del surrene Pressione: espansione di un tumore benigno induce l'atrofizzazione dei tessuti circostanti Le risposte adattative a questi stimoli generalmente comportano: Atrofia: una diminuzione delle dimensioni cellulari e degli organelli in modo da raggiungere un nuovo equilibrio adeguando la domanda metabolica cellulare ai minori livelli di apporto ematico, nutrizione e stimolazione trofica. Involuzione: Il danneggiamento irreversibile o la cessazione dello stimolo endocrino, provoca la morte cellulare per apoptosi. Ci determina una diminuzione del numero delle cellule Nonostante atrofia e involuzione siano 2 processi distinti spesso si manifestano in concomitanza e possono essere innescati dallo stesso stimolo esterno.

Ipertrofie

Iperplasie

IPERTROFIA--> aumento del volume di un organo o di un tessuto per effetto di un aumento delle dimensioni delle cellule IPERPLASIA--> aumento del volume di un organo o di un tessuto per effetto di un aumento del numero delle cellule Le cause di ipertrofia - iperplasia sono: aumento del carico di lavoro: ingrossamento delle fibre muscolari in risposta ad esercizio fisico (muscolo scheletrico) o ad un carico di sangue aumentato (muscolo cardiaco) mediato dai recettori da stiramento che, aumentando la sintesi proteica, determinano ipetrofia aumento di stimolazione endocrina: adenoma dell'ipofisi provoca un massivo rilascio di ACTH che provoca un aumento delle dimensioni del surrene mediato da recettori per sostanze ormonali che, aumentando sia la sintesi proteica sia le divisioni mitotiche, determinano ipertrofia e iperplasia danno tissutale persistente: nel fegato cellule necrotiche vengono rimpiazzate da nuove cellule mediato da recettori per fattori di crescita che, aumentando le divisioni mitotiche, determinano iperplasia Le risposte adattative a questi stimoli generalmente comportano: Ipertrofia: incrementata produzione di proteine cellulari Iperplasia: proliferazione di cellule mature indotta da fattori di crescita o di cellule staminali Le cellule in grado di dividersi possono rispondere allo stress sia con l'iperplasia sia con l'ipetrofia; le cellule che non sono in grado di dividersi (es. fibre muscolari) aumentano il volume cellulare solo con l'ipertrofia. Esempi: 1. Ipertrofia fisiologica del muscolo scheletrico in risposta ad un aumentato esercizio fisico 2. Ipertrofia patologica del miocardio in risposta ad una insufficienza valvolare o ipertensione In entrambi i casi le cellule muscolari sintetizzano una maggiore quantit di proteine determinando l'aumento del numero di miofilamenti; ci incrementa la forza che ogni singolo miocita in grado di generare. 2

Nel miocardio per la situazione patologica: L'aumento delle dimensioni delle cellule miocardiche non si accompagna ad un aumento di perfusione coronarica; le fibre ipetrofiche si ritrovano con le stesse quantit di sangue di cui potevano disporre in precedenza e quindi vanno in deficit di ossigeno. Il cuore sar quindi pi potente ma maggiormente esposto a fenomeni ischemici. 3. Iperplasia fisiologica dell'endometrio in risposta agli estrogeni 4. Iperplasia patologica dell'epidermide in risposta ad uno stato di infiammazione cronica 5. Iperplasia patologica della prostata in risposta agli androgeni lingrossamento della prostata causa il restringimento delluretra: Per compensare aumenta lo strato muscolare della vesica. La patologia cos inizia in un organo e dopo un po di tempo si espande ad un organo vicino.

Metaplasia
Si definisce METAPLASIA una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato viene sostituito da un altro tipo cellulare. Le cause di metaplasia sono date da stimoli persistenti che generano un danno tissutale; tali stimoli (mediati da citochine, fattori di crescita...) provocano una riprogrammazione delle cellule staminali che si differenzieranno in tipologie cellulari diverse pi adatte al cambiamento verificatosi nell'ambiente. Esempi: 1. epitelio cilindrico --> epitelio squamoso nei bronchi in risposta al fumo nei dotti ghiandolari in risposta alla presenza di calcoli 2. tessuto fibroso --> tessuto osseo nel tessuto connettivo in risposta ad un trauma cronico 3. epitelio squamoso --> epitelio cilindrico nell'esofago (metaplasia di Barret) in risposta al reflusso gastro-esofageo

Displasia
Si definisce DISPLASIA un disordine reversibile della crescita cellulare. Il cambiamento consiste in: - incremento delle mitosi, - produzione di un vario numero di cellule - anomala disposizione in strati delle cellule Questi fattori determinano una parziale perdita dell'architettura tissutale. Ad esempio in un epitelio squamoso pluristratificato si possono vedere cellule ipercromatiche di aspetto basale o cellule in mitosi lungo tutto l'epitelio. Frequentemente la displasia insorge nelle aree di metaplasia anche se pu insorgere anche autonomamemente; una condizione reversibile anche se un certo grado di displasia predispone al processo neoplastico. 3

Le cellule non perdono completamente il loro grado di differenziazione (come accade nelle cellule neoplastiche); Il Carcinoma in situ il massimo (4) grado di displasia e si manifesta quando le cellule displastiche sono a tutto spessore.

Difetti di sviluppo
Anomalie dovute ad errori che avvengono durante lo sviluppo embrionale Ipoplasia: giusta differenziazione cellulare ed organizzazione tissutale ma la crescita dell'organo rallentata e insufficiente. Disgenesia: giusta differenziazione cellulare ma l'organizzazione tissutale alterata Aplasia: alterata differenziazione cellulare, le cellule staminali si fermano in fase precoce Agnesia: mancata formazione della massa di cellule staminali che costituiscono l'abbozzo del futuro organo.

Caratteristiche della crescita neoplastica

1. Progressiva. avviene l'aumento progressivo della massa tumorale; tuttavia in alcuni tumori maligni si assiste a fasi di sgonfiamento dovute ad distaccamento di alcune porzioni di tumore che si spostano. 2. Afinalistica. il tumore non ha uno scopo particolare. Ad esempio in un epitelio monostrato il connettivo sottostante ha fibroblasti abbastanza paralleli alla superficie epiteliale per conferire maggiore resistenza all'epitelio; nel connettivo tumorale, invece, i fibroblasti si sviluppano in tutte le dimensioni in modo disorganizzato. Tuttavia, dire che un tumore afinalistico non corretto poich non possiamo parlare di scopo per un tessuto ma di nesso causa-effetto. Il termine afinalistico comunque torna utile: spesso il tumore si comporta in una determinata maniera, tale che ci induce erroneamente ad affermare che voglia comportarsi in quella maniera. 3. Disinteressata dei tessuti adiacenti. la crescita di un tumore non tiene conto delle caratteristiche e della situazione dellorgano: il tumore sposta, isola, manda in atrofia strutture che si trovano vicine ad esso. Ad esempio nel leiomioma dellutero la struttura dellorgano distrutta, lorgano viene spostato e costretto allatrofia. 4. Indipendente dai bisogni dell'organismo. la produzione di cellule non dipende ne dalle possibilit metaboliche dell'organismo ne dal bisogno dell'organismo verso tali cellule. Ad esempio i tumori del midollo osseo producono enormi quantit di linfociti e di leucocit anche se non c infiammazione. 5. Parassitaria. il tumore ricava il suo nutrimento dai vasi dell'organismo. Avviene la secrezione di citochine che inducono l'angiogenesi 6. Autonoma. la crescita del tumore autonoma rispetto ai processi fisiologici dell'organismo

Differenze tra neoplasie benigne e maligne

Tumori benigni e maligni possono essere distinti analizzando alcuni aspetti delle cellule tumorali.

Differenziazione e anaplasia
Si definisce DIFFERENZIAZIONE il grado di somiglianza morfologica e funzionale tra le cellule parenchimali neoplastiche e le corrispondenti cellule normali. Si definisce ANAPLASIA invece la mancanza di differenziazione cellulare. I tumori benigni hanno cellule ben differenziate, che conservano le capacit funzionali presenti nelle loro controparti normali. I tumori maligni hanno cellule con vari gradi di anaplasia (possono essere ben differenziate, moderatamente differenziate o scarsamente differenziate), caratterizzate dai seguenti cambiamenti della morfologia cellulare: pleomorfismo: variazioni della grandezza delle cellule anomalie morfologiche nucleari: aumento delle dimensioni e delle quantit di DNA Mitosi: aumento delle mitosi che indicano l'elevata attivit proliferativa delle cellule neoplastiche Perdita della polarit: alterazione dell'orientamento delle cellule Esempio: diversi gradi di anaplasia nel tumore maligno del polmone. (slide 46) Carcinoma a cellule squamose. Nel polmone non presente epitelio stratificato squamoso ma vi lepitelio respiratorio. Esso per pu presentare un cambio di differenziazione a livello delle cellule staminali (metaplasia squamosa). La metaplasia, una situazione instabile, suscettibile ad evolvere in un tumore maligno; se ci si dirige in questa direzione avremo la comparsa di displasia che termina con la formazione di un carcinoma a cellule squamose . Nelle sezioni istologiche vediamo piccoli depositi di cheratina caratteristica dellepitelio pluristratificato squamoso della cute, dove le cellule pi superficiali si trasformano in scaglie di cheratina. Lepitelio pluristratificato che cheratinizza quello dellepidermide. Carcinoma anaplastico a cellule piccole. Definito anaplastico proprio per rimarcare il fatto che ci siamo allontanati da qualunque tipo di differenziazione. Le piccole cellule non hanno nessuna caratteristica, sono cellule che non assomigliano a nessun altro tipo cellulare Carcinoma anaplastico a cellule grandi. Di nuovo cellule non riconoscibili. Adenocarcinoma del polmone. Adeno- fa riferimento al tessuto ghiandolare, perch lepitelio tumorale va a formare dei finti lumi ghiandolari, come se volesse formare una ghiandola. Questa per non una ghiandola, ma un tumore maligno.

I vari tipi di anaplasia hanno tutti alla base una riprogrammazione del genoma delle cellule tumorali.

Velocit di crescita
All'interno di una popolazione cellulare neoplastica non tutte le cellule vanno nel ciclo replicativo, ma solo una parte detta frazione di crescita. Nelle prime fasi tutte le cellule si replicano; con l'espansione della popolazione cellulare, una percentuale sempre maggiore di cellule tumorali lascia lo stato replicativo attraverso il passaggio in G0 la differenziazione e la morte. Quindi la velocit di crescita dei tumori correlata al loro livello di differenziazione: 6

il tumori benigni crescono in modo lento e costante, il tumori maligni crescono in modo veloce e incostante Esistono tuttavia molte eccezioni a questa regola.

Invasione
I tumori benigni formano masse compatte che restano confinate nella sede di origine senza la capacit di infiltrare in altri tessuti; sviluppano una capsula fibrosa, involucro di connettivo della matrice extracellulare che permette alla neoplasia di rimanere una massa limitata I tumori maligni si infiltrano nei tessuti adiacenti (tali infiltrazioni sono presenti anche nei tumori a crescita lenta che appaiono come masse compatte simili ai tumori benigni) rendendone impossibile una collocazione anatomica e quindi una completa resezione chirurgica.

Metastasi
Si definisce METASTASI un impianto tumorale lontano dal tumore primitivo. I tumori benigni non metatatizzano I tumori maligni spesso metastatizzano; pi esteso e indifferenziato il tumore primitivo, maggiore la probabilit che abbia dato metastasi. Esempio: Leiomioma benigno e maligno

Tuttavia il confine tra tumore benigno e maligno non ben definibile: ad esempio, un meningioma del cervello si trova fuori dal tessuto nervoso e quindi un tumore benigno; ma fino a che punto possiamo definire benigna una massa cellulare nel cranio che comprime il cervello con conseguenze gravissime?

Classificazione istologica delle neoplasie

Si distinguono in base ai tessuti colpiti:

Tumori degli epiteli

EPITELI DI RIVESTIMENTO Tumori benigni Papilloma: neoplasie che generano proiezioni della superficie epiteliale simili a una verruca. Polipo: proiezione della superficie di una mucosa (es. lume gastrico o colon). Tumori maligni Carcinoma: neoplasia epiteliale maligna Tessuti colpiti: cellule squamose benigno--> papilloma a cellule squamose maligno--> carcinoma a cellule squamose cellule basali benigno--> cheratosi seborroica maligno--> carcinoma a cellule basali mesotelio (anche se non un epitelio per origine embriologica, per semplicit viene assimilato a questa categoria) benigno--> mesotelioma fibroso maligno--> mesotelioma (colpisce gli esposti allasbesto) epitelio di transizione benigno--> papilloma delle cellule di transizione (non c quasi mai polipo) maligno--> carcinoma delle cellule di transizione

EPITELI GHIANDOLARI Tumori benigni Adenoma Tumori maligni Adenocarcinoma Tessuti colpiti: tubuli seminiferi ( sempre maligno, anche se non molto aggressivo, si fa spesso in tempo ad asportare il testicolo) benigno--> non esiste maligno--> seminoma cellule epatiche benigno--> adenoma epatico (raro) maligno--> adenocarcinoma epatico (vinilcloruro) tubuli renali benigno--> adenoma renale maligno--> carcinoma renale

Tumori dei tessuti connettivi

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Tumori benigni suffisso -oma Tumori maligni sarcoma Tessuti colpiti: tessuto adiposo benigno--> lipoma maligno--> liposarcoma osteoblasti benigno--> osteoma maligno--> osteosarcoma; cellule meningee benigno--> meningiomi maligno--> meningioma maligno cellule sinoviali benigno--> non esiste maligno--> sinoviosarcoma cellule del midollo osseo benigno--> non esiste maligno--> leucemia (con un aggettivo che specifica il tipo di cellula colpita).

Tumori del tessuto muscolare

muscolo scheletrico benigno--> rabdmioma (raro) maligno--> rabdomiosarcoma; muscolo liscio benigno--> leiomioma (pi frequente) maligno--> leiosarcoma

Tumori del sistema nervoso

astrociti benigno--> astrocitoma maligno-->

glioblastoma

Tumori misti (due o pi tipi cellulari derivati da un unico foglietto embrionale)

ghiandole salivari benigno--> adenoma pleomorfo (tumore misto benigno delle ghiandole salivari) maligno--> tumore misto maligno delle ghiandole salivari o (la componente epiteliale di questi tumori dispersa in uno stroma mixoide in cui a volte si ritrovano anche isole di cartilagine o osso). 9

Teratomi (numerosi tipi cellulari derivati da pi di un foglietto embrionale).

perineo benigno--> teratoma del perineo maligno--> teratocarcinoma del perineo o (queste neoplasie originano da cellule totipotenti che hanno la capacit di differenziarsi in qualsiasi citotipo presente nel corpo umano. Si forma quindi un ammasso di cellule di varia derivazione (contenete cellule del tessuto connettivo, di tipo epiteliale ghiandolare, di tipo cartilagineo (numero 5), vasi pieni di sangue, fasci di cellule muscolari liscie...) che va a costituire il teratoma/teratocarcinoma.

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Epidemiologia delle neoplasie

Gli studi sulla distribuzione dei tumori nelle varie popolazioni possono contribuire notevolmente alla comprensione delle cause dei tumori.

Incidenza e mortalit
uomo polmone colon prostata incidenza 15% 10% 25% mortalit 31% 8% 10% donna polmone colon mammella incidenza 14% 10% 26% mortalit 26% 9% 15%

- stretta correlazione tra ormoni sessuali e tumori alla prostata e alla mammella - il tumore alla prostata nonostante abbia incidenza del 25% porta alla morte solo il 10% degli affetti, perch generalmente colpisce persone anziane che possono morire per altre cause prima che il tumore si sia sviluppato. - il tumore al polmone colpisce a tutte le et e quindi ha tutto il tempo per svilupparsi ed evolvere a agli stadi pi dannosi. Dagli anni 30 agli anni 2000 calata drasticamente l'incidenza di tumori: - Stomaco: dovuta alla migliore qualit e la conservazione del cibo. - Utero: dovuta alle migliori condizioni igeniche nel parto. Questi dati epidemiologici ci dicono che nella cancerogenesi giocano un ruolo importante lalimentazione e le infezioni. A partire dagli anni 60 aumentata l'incidenza di tumori: - Polmone dovuta al fumo di sigaretta e agli inquinanti degli ambienti lavorativi.

Fattori geografici ambientali e culturali

Luogo Incidenze diverse per neoplasie a stomaco e colon tra le medie giapponesi e le medie americane La diversa incidenza di cancro al colon e allo stomaco in Giappone e USA dovuta alle diverse abitudini alimentari: In Giappone il tumore al primo posto come incidenza quello allo stomaco a causa dell'ingestione di cibi roventi, colon e prostata invece hanno incidenza pi bassa probabilmente perch mangiano molto pesce e molta verdura. I giapponesi emigrati in California

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hanno meno tumori allo stomaco perch cominciano a mangiare cibi occidentali ma questi cibi aumentano l'incidenza sia del tumore al colon che alla prostata. I figli di questi giapponesi emigrati hanno ancora meno incidenza di tumore stomaco e un po pi al colon e prostata. I tassi di incidenza dei tre tipi di tumori nelle 2 popolazioni si avvicinano sempre di pi ad ogni generazione di giapponesi nata in California. Incidenze diverse per alcune neoplasie tra acerra (triangolo della morte) e le medie regionali e nazionali incid. nazionale incid. campania incid. TDM fegato 14% 15% 36% colon 34% 26% 26% mammella 39% 32% 30% - L'incidenza del tumore al fegato (e vescica) pi altra--> a causa dell'elevata presenza di cancerogeni chimici. - L'incidenza del tumore al colon pi bassa--> a causa dell'alimentazione ricca di verdura - L'incidenza del tumore alla mammella pi bassa--> a causa dell'alto numero di gravidanze Inquinamento asbesto (usato come coibente)--> polmone e pleura benzene (usato come solvente)--> tessuto emopoietico fuliggine, catrame--> polmone, cute, tratto gastrointestinale 2-naftilamina (usato come intermedio per coloranti)--> vescica vinilcloruro (usato per la produzione di PVC)--> fegato, cervello, polmone DDT (presente nell'ambiente)--> fegato Infezioni microbiche Virus che infettando le cellule somatiche, vi introducono geni trasformanti. virus HTLV-1--> leucemia

Papillomavirus--> cervice e regione urogenitale virus di Epstein-Barr--> linfoma di Burkitt virus dell'epatite B e C--> fegato Helicobacter pylori--> stomaco

Alimentazione Aflatossine (contenute nelle muffe dei cereali)--> fegato nitrosamine (derivano dai nitrati e nitriti presenti rispettivamente in acque minerali e negli additivi dei salumi; il nitrato NO3- nel cavo orale si trasforma in nitrito, questultimo nello stomaco, passa ad acido nitroso che pu attaccare gruppi NO2 su substrati, su amminoacidi, possono andare a formare dunque le nitrosoammine)--> tratto gastrointestinale, vescica Estrogeni sintetici (contenuti nel grasso delle carni animali; per questo motivo i grassi animali aumentano il rischio di carcerogenesi)--> fegato, prostata, mammella. Il tumore alla prostata diventato il pi frequente tra gli uomini sia perch la vita si 12

allungata sia perch le carni animali contengono sempre pi estrogeni sintetici e altri xenobiotici potenzialmente cancerogeni ridotta introduzione di fattori protettivi carenza di alimenti contenti fibre--> ridotta diluizione e prolungato tempo di contatto col tessuto bersaglio di potenziali composti cancerogeni. Le fibre abbassano il rischio di tumore al colon proprio perch trattengono le sostanze chimiche cancerogene che altrimenti starebbero a ridosso dellepitelio. carenza di vitamina A, vitamina C, vitamina E--> ridotta presenza di composti che ostacolano la cancerogenesi

Et
La maggior parte dei carcinomi compare dopo i 55 anni. La progressione dell'incidenza con l'et pu essere spiegata da: - accumulo di mutazioni somatiche associate alla comparsa di neoplasie maligne - declino dell'immunocompetenza che si accompagna all'invecchiamento cellulare

Predisposizione genetica
Determinati corredi genetici possono predisporre ai tumori. Sindromi ereditarie autosomiche dominanti Mutazione puntiforme di un singolo allele di un gene che codifica per un oncosoppressore. retinoblastoma--> mutazione dell'oncosoppressore RB Sindrome di Li Fraumeni--> mutazione del gene p53 neurofibromatosi--> Sindromi ereditarie autosomiche recessive Mutazioni di geni che codificano per proteine che controllano la riparazione del DNA. Xeroderma pigmentosum--> deficit del meccanismo di riparazione per escissione di nucleotidi che rimuove i dimeri di timina prodotti dai raggi UV. Il soggetto comunque non ha un tumore congenito ma rischia di svilupparlo ogni volta che si espone alla luce del sole. Tumori familiari Osservazione del fatto che un qualsiasi tumore pu presentarsi con una frequenza maggiore in una determinata famiglia, senza un modello di trasmissione definito. Probabilmente la maggiore suscettibilit familiare al cancro dipende da diversi alleli a bassa penetranza, ognuno dei quali contribuisce solo a un piccolo aumento del rischio di sviluppo dei tumori. Interazioni tra fattori genici e ambientali Polimorfismi dei geni che codificano per enzimi coinvolti nei processi di biotrasformazione, possono predisporre a tumori.

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genotipo CYP1A1 del gene P-450--> metabolismo troppo rapido degli idrocarburi policiclici; si accumulano intermedi cancerogeni nei tessuti genotipo CYP2E1 del gene P-450--> metabolismo troppo rapido delle nitrosamine che si accumulano sulla vescica

Lesioni pre-neoplastiche
Le lesioni preneoplastiche (o precancerosi) sono alterazioni della proliferazione cellulare (metaplasie, iperplasie, displasie...) che con il tempo pi o meno frequentemente possono trasformarsi in tumori maligni. La definizione inesatta, poich nella maggior parte dei casi queste lesioni non sono seguite da neoplasie maligne; tuttavia il termine persiste perch rende l'idea sull'aumento del rischio. Leucoplachia (precancerosi del cavo orale): metaplasia che appare come una macchia bianca dove un epitelio cheratinizzato ha sostituito l'epitelio squamoso pluristratificato. L'epitelio metaplastico pu evolvere in un carcinoma squamoso. Metaplasia di Barrett (precancerosi dell'esofago): metaplasia (nel terzo inferiore dell'esofago, vicino al cardia) dove l'epitelio cilindrico ghiandolare tipico dello stomaco ha sostituito l'epitelio squamoso pluristratificato. L'epitelio metaplastico pu dare carcinoma. Ginecomastia (precancerosi degli abbozzi ghiandolari mammari): comparsa di tessuto ghiandolare in seguito a terapie ormonali. L'epitelio ghiandolare pu evolvere in un carcinoma mammario Cirrosi epatica (precancerosi del fegato): il risultato di una fibrosi soggetta ad infiammazione cronica per anni. Poliposi (precancerosi dell'intestino): iperplasia della mucosa che forma un'escrescenza che sporge all'interno del colon. Il polipo pu evolvere in un adenocarcinoma Osteite deformante o malattia di Paget (precancerosi del tessuto osseo): metabolismo dell osso molto accelerato. Tale condizione pu evolvere in un osteosarcoma. criptorchidismo (precancerosi del testicolo): patologia in cui il testicolo trattenuto nell addome. Il tessuto testicolare mantenuto ad una temperatura troppo elevata, oltre a compromettere la capacit proliferativa pu trasformarsi in un carcinoma.

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Interazioni cellulari dei cancerogeni

Carcerogenesi sperimentale
A partire dalle osservazioni di Sir Percival Pott abbiamo capito che le sostanze chimiche alcune volte causano i tumori maligni. In laboratorio stato elaborato un test in grado di dimostrare la cancerogenicit di determinate sostanze chimiche sono stati presi dei topi con una parte di pelo rasato: 1. applico la sostanza I sulla pelle senza pelo assenza di neoplasie 2. applico la sostanza I e proseguo subito con l'applicazione di una sostanza P comparsa di neoplasie 3. 4. 5. 6. applico la sostanza I e applico la sostanza P dopo un po' di tempo comparsa di neoplasie applico la sostanza P e successivamente la sostanza I assenza di neoplasie applico solo la sostanza P assenza di neoplasie applico la sostanza I e successivamente procedo con applicazioni di sostanza P ad intervalli di un mese assenza di neoplasie

Da questi esperimenti emersero i seguenti concetti: La cancerogenesi un processo multifasico distinto in fasi di iniziazione e promozione, determinate rispettivamente da: sostanza I (iniziante) d origine alla carcerogenesi operando una mutazione irreversibile al DNA. In particolare gli iniziatori sono composti elettrofili altamente reattivi che possono reagire con siti nucleofili presenti sul DNA, RNA o proteine repressore . Ve ne sono di 2 tipi: iniziatori ad azione diretta sono deboli carcerogeni che non richiedono una conversione metabolica per diventare cancerogeni (es. b-propiolattone, dimetilsolfato) iniziatori ad azione indiretta o pro-carcerogeni diventano cancerogeni attivi solo dopo un'attivazione metabolica di solito del cit P-450 (es. idrocarburi policiclici aromatici come benzo(a)pirene, aflatossine, 2-naftilamina, cloruro di vinile). Il potere cancerogeno di queste sostanze chimiche quindi dato dall'equilibrio tra attivazione metabolica e reazioni di inattivazione (avevamo visto come polimorfismi del gene P-450 fossero condizioni predisponenti a tumore). sostanza P (promuovente) agenti che non causano mutazione, ma che stimolano la proliferazione e l'espansione clonale delle cellule iniziate (es. esteri del forbolo, ormoni, fenoli e farmaci). 15

 Quindi applicando solo la sostanza I, avviene la mutazione genica, ma le cellule mutate vengono rimpiazzate dal normale turn-over cellulare. Aggiungendo poi la sostanza P, abbiamo quindi esposto le cellule mutate ad uno stato infiammatorio che le spinge a prolifera

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Schema sui fattori causali nella comparsa di neoplasie

FATTORI AMBIENTALI Cancerogeni chimici Cancerogeni ad azione diretta o b-propiolattone o dimetilsolfato Procancerogeni che richiedono attivazione metabolica o benzo(a)pirene o benzene o aflatossina o nitrosoamine o cloruro di vinile Radiazioni o Raggi UV o Radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi gamma e corpuscolati) Infezioni microbiche o virus HTLV-1 o o o o Papillomavirus virus di Epstein-Barr virus dell'epatite B e C Helicobacter pylori

FATTORI ENDOGENI Et Predisposizione genetica Sindromi autosomiche dominanti o retinoblastoma o sindrome di Li Fraumeni o neurofibromatosi Sindromi autosomiche recessive o xeroderma pigmentoso Tumori familiari Polimorfismi degli enzimi delle trasformazioni degli xenobiotici Immunodeficienza o SCID (immunodeficienza grave combinata)

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Ciclo cellulare
A seconda del grado di proliferazione cellulare abbiamo: Cellule perenni: permangono perennemente in fase G0, differenziandosi in maniera terminale. Es: neuroni. Cellule stabili: permangono in fase G0, ma se necessario vanno in mitosi. Es: cellule epatiche o renali. Cellule proliferanti: non vanno mai in fase G0, entrano continuamente in mitosi. Es: cellule epiteliali, intestinali e del midollo osseo

G0 --> G1 La transizione implica l'attivazione trascrizionale di un folto gruppo di geni tra cui vari proto-oncogeni e geni per la sintesi di ribosomi e la traduzione di proteine G1 --> S Transizione fondamentale detta punto di restrizione. Checkpoint verifica l'integrit del DNA prima della replicazione; se vi sono errori il ciclo viene ritardato per permettere la riparazione del DNA e se non pu essere riparato vengono attivate le vie apoptotiche L'arresto del ciclo operato da meccanismi p53-dipendenti G2--> M Checkpoint verifica la corretta replicazione del DNA; s L'arresto del ciclo operato da meccanismi p53-dipendenti e p53-indipendenti 18

Meccanismi di controllo del ciclo cellulare

La progressione ordinata delle cellule attraverso le varie fasi del ciclo cellulare regolata dalle chinasi ciclino dipendenti (CDK). L'attivazione delle CDK data dalle cicline che variando la loro concentrazione regolano il grado di attivazione delle CDK nelle varie fasi. I complessi CDK-cicline fosforilano protenine bersaglio che guidano la cellula attraverso il ciclo cellulare. L'inibizione delle CDK data dalle CDKI L'espressione di questi fattori data da Ffattori di crescita, Ormoni o Citochine che agiscono in questo modo: 1. legame al loro specifico recettore 2. attivazione transitoria e limitata del recettore che attiva i sistemi di trasduzione del segnale 3. attivazione dei fattori nucleari che esprimono specifici geni 4. ingresso o progressione della cellula nel ciclo cellulare RECETTORI E TRASDUZIONE DEL SEGNALE

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Via di RAS

le vie di trasduzione del segnale innescate dall'attivazione dei recettori causano modificazioni post-traduzionali che attivano i fattori di trascrizione. Un fattore di trascrizione correlato allo sviluppo di neoplasie NF-kB Alterazioni nelle varie vie di trasduzione o mutazioni recettoriali alterano i meccanismi di controllo del ciclo cellulare e di conseguenza consentono a cellule con rotture dei filamenti di DNA e con anomalie cromosomiche di dividersi. Si producono cos mutazioni nelle cellule figlie che possono portare all'insorgenza di neoplasie

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Caratteristiche generali delle cellule maligne

Invasivit Capacit di dare metastasi Anomalie cromosomiche Anomalie nell'espressione genica (comparsa di proteine che vengono usate come marcatori tumorali) Rapporto nucleo-citoplasma molto elevato Indice mitotico elevato Grado di differenziamento variabile Alterazioni della membrana Presenza di necrosi per la crescita troppo veloce che non va di pari passo ad un aumento dell'angiogenesi Infiltrazione da parte di cellule normali (macrofagi e linfociti)

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Basi molecolari dei tumori

Il danno genetico (mutazione) non letale rappresenta il fulcro della cancerogenesi. Le mutazioni possono essere acquisite, ereditarie o stocastiche. I principali bersagli dei danni genetici sono quattro classi di geni regolatori: o proto-oncogeni che promuovono la crescita (mutaz. dominante) o oncosoppressori che inibiscono la crescita (mutaz. recessiva) o geni che regolano l'apoptosi o geni coinvolti nell riparazione del DNA I tumori sono monoclonali Un tumore il risultato dell'espansione clonale di un singolo precursore cellulare mutato Durante la progressione tumorale aumenta l'eterogeneit delle cellule tumorali. Nonostante il tumore derivi da un unico precursore cellulare, durante la proliferazione le cellule vanno incontro a nuove mutazioni, alcune delle quali porteranno a morte cellulare altre invece aumenteranno le capacit di sopravvivenza, crescita e invasione delle cellule. Per cui con la progressione tumorale, la massa tumorale si arricchisce di varianti pi adatte a eludere le difese dell'ospite e tendenti a una maggiore aggressivit.

Caratteristiche essenziali per la trasformazione cellulare maligna

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Autosufficienza dei segnali di crescita per attivazione degli oncogeni Insensibilit ai segnali di inibizione di crescita per disattivazione degli oncosoppressori Evasione dall'apoptosi per inattivazione di geni pro-apoptotici Potenziale replicativo illimitato per sovraespressione della telomerasi (cell. ''immortali'') Angiogenesi per sovraespressione dei geni per fattori angiogenici Invasivit e capacit di dare metastasi per la perdita delle molecole di adesione Difetti nella riparazione del DNA

1) ONCOGENI--> Autosufficienza dei segnali di crescita

Gli oncogeni derivano dalla mutazione di geni attivi fisiologicamente, i proto-oncogeni, che sintetizzano fattori che regolano la proliferazione cellulare (fatt. di crescita, recett. per fatt. di crescita, proteine di trasduz. dei segnali, proteine di regolazione nucleare, regolatori del ciclo cellulare). I prodotti degli oncogeni, le oncoproteine, hanno le stesse funzioni delle loro controparti normali, ma sono prive degli elementi di regolazione in modo da permettere la crescita autonoma e autosufficiente delle cellule tumorali. MECCANISMO D'ATTIVAZIONE DEI PROTO-ONCOGENI (ovvero formazione degli oncogeni) mutazione puntiforme (delezione, inversione, inserzione) --> alterazione di qualit Es: RAS 22 amplificazione genica, sovraespressione della proteina--> alterazione di quantit Es: c-Myc traslocazione cromosomica, spostamento del proto-oncogene su un altro cromosoma che pu determinare mutazione o sovraespressione--> alterazione di quantit e/o di qualit

ONCOPROTEINE Fattori di crescita Le cellule tumorali acquisiscono la capacit di sintetizzare lo stesso fattore di crescita al quale sono responsive generando una stimolazione autocrina Recettori dei fattori di crescita Le cellule tumorali possono: iperesprimere recettori che dimerizzano anche in presenza di basse dose di fattori di crescita esprimere recettori mutati che dimerizzano anche senza il legame con fattori di crescita. In entrambi i casi ne consegue che i recettori mutanti inviano continuamente segnali mitogeni alla cellula. Esempio: oncogene ERB-B sintetizza per il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGF). Nelle cellule tumorali sono mutati (privi del dominio extracellulare) o iperespressi Proteine trasduttrici del segnale Oncoproteine capaci di mimare la funzione delle normali proteine citoplasmatiche trasduttrici dei segnali; possono trasdurre anche se il recettore non ha legato alcun ligando. Esempio1: oncogene RAS sintetizza per proteine che trasducono il segnale dai recettori ad attivit tirosin-chinasica. Nelle cellule tumorali presenta mutazioni puntiformi nella sede di legame del GTP e nella regione enzimatica per l'idrolisi del GTP--> le oncoproteine RAS rimangono nella forma attiva legata al GTP Esempio2: traslocazione del gene ABL che si fonde con il gene BCR formando l'oncogene BCR-ABL che sintetizza oncoproteine ad attivit tirosinchinasica non recettoriale. (leucemia mieloide cronica) Fattori di trascrizione Oncoproteine che mimano la funzione dei normali fattori di trascrizione inducendo continuamente la trascrizione di determinati geni. Esempio: oncogene MYC che sintetizza per un fattore di trascrizione che promuove l'espressione di molti geni; oggi si pensa che sintetizzi una proteina che interviene nei processi replicativi, scegliendo il punto di avvio della replicazione. (linfoma di burkitt) Cicline e CDK Oncoproteine che alterano la successione delle fasi del ciclo cellulare. Esempio: iperespressione della ciclina D o della CDK4; 23

2) ONCOSOPPRESSORI--> mancata risposta ai segnali di inibizione di crescita

I geni oncosoppressori sintetizzano fattori che frenano la proliferazione cellulare (recettori, proteine di trasduz. dei segnali, fatt. di trascrizione, inibitori del ciclo cellulare, regolatori delle risposte cellulari ai danni del DNA); tali fattori formano una rete di controlli atti a prevenire la crescita incontrollata. La mutazione degli oncosoppressori, rimuove questo meccanismo di difesa, e la presenza di un oncogene pu determinare la formazione di un tumore. RB ( stato il primo gene oncosoppressore scoperto, venne studiato nel retinoplastoma) Fosfoproteina nucleare espressa in maniera ubiquitaria; fondamentale per la regolazione del ciclo cellulare. La sua attivazione dipende dal livello di fosforilazione: stato attivo ipofosforilato stato inattivo iperfosforilato La funzione dell'oncosoppressore RB quella di impedire il passaggio del checkpoint G1 --> S; la fine regolazione di questo checkpoint, detto punto di restrizione, fondamentale, poich superata la fase G1 la cellula obbligata a completare la mitosi. Meccanismo d'azione:

All'inizio della fase G1 RB nello stato attivo ipofosforilato blocca il fattore di trascrizione E2F; tale fattore promuove la trascrizione della ciclina E e della CDK2, fondamentali per l'avvio della replicazione. 24

Verso il termine della fase G1, la comparsa del complesso Ciclina D-CDK4 fosforila RB che quindi inattivato, rilascia E2F il quale esprime i geni per CDK2 e ciclina E. Durante la fase M, alcune fosfatasi defosforilano E2F riattivandolo. La perdita funzionale di RB, rimuove tali freni molecolari e ci provoca la progressione sregolata del ciclo cellulare. L'inattivazione data da: mutazione somatica mutazione ereditaria (retinoblastoma) virus oncogeni (poliomavirus, adenovirus, papillomavirus), producono una proteina virale che si lega a RB inattivandolo Data la presenza di RB in ogni cellula e la sua importanza nel controllo del ciclo cellulare: Perch i pazienti con mutazioni di RB sviluppano soprattutto retinoblastomi? Perch nelle cellule diverse dai retinoblasti, sono presenti varie proteine della famiglia RB come p107 e p130 che sono in grado di sopperire parzialmente alla sua mancanza Perch le mutazioni inattivanti RB non sono molto pi frequenti nelle malattie tumorali umane? Perch mutazioni in altri geni che controllano la fosforilazione di RB (es: ciclina D, CDK4, p16) possono mimare la perdita di RB e tali geni subiscono mutazione molto pi frequentemente.

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p53 Fattore di trascrizione la cui concentrazione aumenta in risposta a stress cellulare (danno al DNA, accorciamento dei telomeri, ipossia...); l'aumento di concentrazione dato da un aumento dell'emivita che dato da una minore degradazione da parte di MDM2. La funzione di p53 l'espressione di geni per fattori (geni che arrestano il ciclo cellulare, geni pro-apoptotici) che impediscono la replicazione di cellule geneticamente danneggiate Meccanismo d'azione:

Lo stress cellulare rilevato da ATM e ATR che fosforilano la p53 (aumentandone ulteriormente l'emivita) e proteine per la riparazione del DNA. La p53 contrasta la trasformazione neoplastica attraverso 3 meccanismi collegati: 1. Arresto temporaneo del ciclo cellulare (quiescenza) p53 induce: trascrizione di p21 che inibisce la formazione dei complessi CDK-cicline e la fosforilazione di RB che provocano il blocco del ciclo cellulare

- attivazione di proteine per la riparazione del DNA Se il danno viene riparato p53 stimola la produzione di MDM2 portando alla sua stessa distruzione Se il danno non pu essere riparato la cellula pu essere indotta a senescenza o apoptosi

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2. Arresto permanente del ciclo cellulare (senescenza) I meccanismi sono poco chiari ma si pensa che p53 induca la formazione di foci di eterocromatina lungo tutto il genoma, specialmente nei geni proliferativi regolati da E2F. 3. Apoptosi p53 induce la trascrizione di geni pro-apoptotici come BAX e inibisce la trascrizione di geni anti-apoptotici. In che modo la cellula decide quale dei tre meccanismi adoperare? La via della riparazione attivata per prima poich p53 ha maggior affinit per i promotori dei geni coinvolti nei sistemi di riparazione; se il DNA non riesce ad essere riparato, p53 si accumula e si va a legare ai promotori dei geni pro-apoptotici. La perdita funzionale di p53 impedisce la riparazione dei danni al DNA determinando un accumulo di mutazioni nelle cellule in divisione. L'inattivazione data da: mutazione somatica mutazione ereditaria (sindrome di Li-Fraumeni) virus oncogeni (adenovirus) producono una proteina virale che si lega a p53 inattivandolo iperespressione di MDM2, proteina che degrada la p53

3) EVASIONE DALL'APOPTOSI
L'apoptosi una risposta fisiologica che contrasta diverse condizioni cellulari (danni al DNA, perdita di adesione...) che potrebbero contribuire allo sviluppo di masse maligne. L'accumulo di cellule neoplastiche pu essere dovuto quindi anche a mutazioni di geni che regolano l'apoptosi. Meccanismi di elusione dell'apoptosi nelle cellule tumorali: ridotti livelli di FAS elevati livelli di FLIP che sequestra procaspasi-8 elevati livelli di BCL-2 che inibiscono la fuorisucita di cit. c dal mitocondrio. (linfoma di Burkitt) ridotti livelli di p53

4) POTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO

La maggior parte delle cellule normali ha una capacit di dividersi circa 60-70 volte, dopodich vanno verso la senescenza e la morte per apoptosi. Il fenomeno dell'invecchiamento cellulare stato ricondotto al progressivo accorciamento dei telomeri alle estremit dei cromosomi; la

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telomerasi (enzima che mantiene costante la lunghezza dei telomeri) quindi normalmente inespressa nelle cellule somatiche. Nella maggior parte delle cellule neoplastiche la telomerasi attiva ed in presenza di ossigeno e nutrienti possono replicarsi ''all'infinito'' senza mai andare incontro alla senescenza cellulare.

5) ANGIOGENESI
I tumori solidi non possono crescere oltre un diametro di 1-2 mm se non vascolarizzati. Le cellule tumorali possono quindi stimolare la neoangiogenesi che un fenomeno biologico essenziale per la malignit poich: - consente una maggiore crescita della massa tumorale - consente a liberazione di metastasi Le basi molecolari dell'avvio dell'angiogenesi implicano un'aumentata produzione di fattori angiogenici e/o la perdita di inibitori dell'angiogenesi. Inibitori dell'angiogenesi Sapendo che la crescita del circolo capillare vitale per la crescita e la diffusione del tumore, combattere questa proliferazione capillare significa combattere la malattia neoplastica. Nellorganismo esistono numerosi prodotti o fattori anti-angiogenici endogeni, cio proteine che si oppongono alla crescita dei vasi e contrastano i segnali angiogenici. Oltre a queste sostanze endogene, ci sono, in sperimentazione clinica, molte sostanze sintetiche che in animali come i topi hanno gi permesso la guarigione da tumori maligni.

6) INVASIONE E METASTASI
Le cellule tumorali possono rompere i legami con la massa primaria, introdursi nei vasi e provocare una crescita secondaria in altre zone dell'organismo. Nonostante un tumore immetta in circolo milioni di cellule tumorali solo poche di queste formeranno delle metastasi. INVASIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE L'invasione dell'ECM avvia la cascata metastatica; pu essere diviso in varie tappe:

A. Perdita delle giunzioni intercellulari data da mutazioni nei geni che sintetizzano per le molecole di adesione intercellulare. La perdita di queste molecole determina 2 eventi: il distacco di cellule dal tumore primitivo e l'infiltrazione nei tessuti circostanti. la perdita dell'inibizione da contatto e quindi la proliferazione delle cellule distaccate B. Degradazione. altre mutazioni che avvengono durante la proliferazione attivano geni che codificano per proteasi; esse degradano la membrana basale e il connettivo. Ad esempio: 28 -

Attivatore del plasminogeno converte il plasminogeno in plasmina la quale taglia i coaguli di fibrina; quando un tumore invasivo sta danneggiando i tessuti si formano coaguli, e la capacit di degradare questi coaguli significa permettere a cellule metastatiche di passarvi attraverso.

Collagenasi di tipo IV che degrada la membrana basale e permette alle cellule metastatiche di passarvi attraverso. Inoltre vengono bloccate le anti-proteasi secrete da macrofagi e fibroblasti C. Adesione. Si attivano geni che codificano per altre molecole di adesione (diverse da quelle che le incatenavano alle cellule sorelle) per delle proteine connettivali e della membrana basale come la fibronectina, o la laminina. D. Migrazione. Si attivano geni per i fattori di motilit (recettori per le chemochine, proteine contattili, fattori autocrini di motilit e recettori per i fattori autocrini di motilit) che regolarmente sono silenti. Un altro meccanismo di motilit dato dalla migrazione ameboide Ogni cellula dispone dello stesso corredo genomico, quello che differenzia le cellule tra loro la diversa attivazione dei geni. Se si cominciano ad attivare geni a casaccio, la cellula di solito muore, ma circa una cellula ogni 2miliardi pu esprimere un gene inibitore delle antiproteasi. L'insieme delle caratteristiche che rendono una cellula neoplastica capace di metastatizzare viene definito fenotipo metastatico; il fenotipo metastatico appare a caso ed un evento molto raro poich tutte le caratteristiche devono essere presenti nella solita cellula o in cellule adiacenti. Tuttavia basta che una sola cellula presenti il fenotipo metastatico per far se che essa proliferi e si diffonda ad altri tessuti. VIE DI DISSEMINAZIONE METASTATICA Le cellule metastatiche che si sono distaccate dalla massa tumorale primitiva, possono diffondersi attraverso diverse vie: Via linfatica Le cellule tumorali si sfaldano e si portano nel connettivo dove vengono risucchiate dai vasi linfatici; giungono quindi ad un linfonodo attraverso un vaso afferente. Nel linfonodo le cellule possono andare incontro ad apoptosi; le cellule che sopravvivono possono continuare a diffondersi, sia a valle del linfonodo attraverso il vaso efferente, sia a monte nel caso vi sia un occlusione dei vasi linfatici efferenti. Via ematogena Le cellule tumorali penetrano nel circolo venoso a livello delle vene e delle venule le cellule metatastiche in circolo si ricoprono di piastrine formando gli emboli gli emboli possono bloccarsi in varie ramificazioni del circolo venoso, dove proliferano e attraversano nuovamente la parete vasale portandosi in un nuovo tessuto. Vi sino tre tipi di vie ematogene: Tipo porta Le cellule neoplastiche si liberano da tessuti drenati dalla vena splenica, gastrica o mesenterica che confluiscono nella vena porta. 29

Tumori primitivi allo stomaco o all'intestino possono originare metastasi dirette al fegato. Tipo cava Le cellule neoplastiche si liberano da tessuti drenati dalle vene cave che confluiscono all'atrio destro--> ventricolo destro--> a. polmonare--> polmone Tumori primitivi alla prostata, all'ovaio, al rene... possono originare metastasi dirette al polmone Tipo polmone Le cellule neoplastiche si liberano dal polmone (dove vi il tumore primitivo). Tali cellule confluiscono nelle vene polmonari--> atrio sinistro--> ventricolo sinistro--> aorta Teoricamente queste metastasi potrebbero raggiungere qualunque punto dellorganismo, tra cui tornare al polmone stesso attraverso il sangue arterioso; per motivi anatomici, invece, si diffondono a due determinati distretti: l'encefalo, attraverso la carotide

l'osso spugnoso dei corpi vertebrali attraverso le a. intervertebrali Sempre per motivi anatomici le metastasi potrebbero diffondere al cuore attraverso le a. coronarie e al braccio attraverso la a. succlavia; in questi due distretti per, le metastasi non riescono a fermarsi e ad attraversare la parete vasale a causa del continuo movimento dato rispettivamente da muscolo cardiaco e striato. Via trans-celomatica Le cellule tumorali si spostano attraverso il cavo peritoneale; quindi queste metastasi provengono da tumori primitivi di organi ricoperti da peritoneo. Tumori primitivi all'ovaio, all'intestino... possono dare metastasi dirette al peritoneo stesso o ad altri organi ricoperti da peritoneo; queste metastasi non possono dirigersi al rene poich tra esso e il peritoneo presente la capsula renale. Per contatto Le cellule neoplastiche diffondono da un organo all'altro per semplice contatto anatomico. Tumori primitivi all'ovaio possono dare metastasi dirette ad esempio ad un ansa intestinale che si trova appoggiata sull'ovaio. Per contiguit Le cellule tumorali diffondono tra due tessuti di natura diversa che sono anatomicamente contigui. Tumori primitivi alla mammella possono dare metastasi dirette all'epidermide. ORGANOTROPISMO la caratteristica per la quale a seconda del tumore primitivo, le metastasi prendono direzioni precise; questo fenomeno dovuto: Ragioni anatomiche poich le cellule metastatiche si dirigono nel primo letto vascolare che trovano o nel primo tessuto che hanno adiacente. 30 Molecole di adesione presenti sulle cellule metastatiche dirigono le metastasi verso organi bersaglio che presentano i ligandi Recettori per chemochine presenti sulle cellule metastatiche dirigono le metastasi verso organi bersaglio che secernono le chemochine che si legano ai recettori.

RIASSUMENDO: La cellula metastatica: attraversa la membrana basale cammina nel connettivo prolifera a ridosso della membrana basale di un vaso attraversa la membrana basale del vaso nel vaso sanguigno si ricopre di piastrine viaggiando come embolo carcinomatoso si blocca pi avanti in un punto pi stretto del vaso attraversa di nuovo la membrana basale del vaso

7) DIFETTI NELLA RIPARAZIONE DEL DNA

I meccanismi di riparazione del DNA sono fondamentali in quanto l'organismo continuamente esposto ad agenti ambientali mutageni; grazie a questi meccansimi i tumori sono un evento relativamente raro. Riparazione per escissione di basi (BER) ripara il danno che coinvolge un singolo nucleotide; causati da ossidazione, alchilazione, idrolisi oppure deaminazione. Riparazione per escissione di nucleotide (NER) ripara il danno che coinvolge filamenti lunghi da 2 a 30 nucleotidi; causati da distorsione dell'elica da raggi UV (dimeri di timina) o da rotture dell'elica. Mismatch Repair (MMR) rimuove dalla catena di nuova sintesi di DNA segmenti contenenti basi non complementari inserite per errore durante la replicazione. Mutazioni a carico dei geni che sintetizzano le proteine impiegate in questi meccanismi, aumentano il rischio di sviluppare il cancro: i geni deputati alla riparazione non sono di per s oncogeni, ma la loro alterazione permette il prodursi di mutazioni in altri geni durante la normale divisione cellulare. 31

Esempi clinici di tumori

Tumori associati ad anomalie cromosomiche
Leucemia mieloide cronica nel 90% data da una traslocazione 9--> 22 nel 10% data da una traslocazione 9--> 12 La traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 e il 22 riposiziona il proto-oncogene ABL vicino a BCR sul cromosoma 22. Il gene ibrido di fusione BCR-ABL codifica per una proteina chimerica dotata di attivit tirosin-chinasica. Linfoma di Burkitt Dato dal virus epstein-barr che causa la traslocazione 8--> 14. La traslocazione reciproca tra il cromosoma 8 e il 14 riposizione il proto-oncogene MYC vicino ai geni per Ig sul cromosoma 14; le Ig sono molto espresse quindi avremo anche l'iperespressione del gene MYC

Tumori ereditari
Rappresentano l'1-5% del totale dei tumori. Ovviamente non viene mai ereditato il tumore, ma vengono ereditate una o pi mutazioni geniche che aumentano la probabilit che un tumore si sviluppi; infatti non troveremo mai un singolo gene responsabile di un tumore, ma saranno sempre coinvolti diversi geni. Alcuni tumori ereditari non hanno carattere di familiarit: questi sono i tumori ereditati da un genitore che aveva una cellula germinale mutata (mosaico germinale) MALATTIE DOVUTE A MUTAZIONI DEI GENI COINVOLTI NELLA RIPARAZIONE DEL DNA Xeroderma pigmentosum (autosomica recessiva) Deficit del NER che rimuove i dimeri di timina prodotti dai raggi UV. Il soggetto comunque non ha un tumore congenito ma rischia di svilupparlo ogni volta che si espone alla luce del sole. Esistono diverse forme ma quella pi grave la XPA poich abbiamo entrambi gli alleli mutati sul cromosoma 9. Sindrome di Bloom (autosomica recessiva) Defcit del sistema NER dovuto alla mutazione di un gene sul cromosoma 15 che sintetizza per una elicasi. Anemia di Fanconi Deficit del sistema NER dovuto alla mutazione di un complesso formato da 13 geni, che sintetizzano per un'endonucleasi. 32

Atassia teleangectasica Deficit del gene ATM che funge da sensore per la rilevazione dei danni al DNA. Sindrome del cancro del colon non poliposico Deficit del sistema MMR dovuto alla mutazione: nel 30% di PHS1 e PHS2 nel 70% MSH2 e MLH1 MALATTIE DOVUTE A MUTAZIONI DEI GENI ONCOSOPPRESSORI Retinoblastoma nel 40% ereditario (carattere trasmesso con modalit autosomica dominante) nel 60% sporadico Deficit funzionale della proteina nucleare RB, data da una mutazione del gene RB sul cormosoma 13. Per spiegare il fatto che la stessa neoplasia insorgesse sia in maniera ereditaria che sporadica venne formulata la teoria dell'oncogenesi a due colpi: per provocare il retinoblastoma sono necessarie due mutazioni (colpi) a carico di entrambi gli alleli RB al locus cromosomico 13q14. nei casi familiari i bambini ereditano una copia difettosa dell'RB (primo colpo) mentre l'altra copia normale. Il retinoblastoma si sviluppa quando l'allele normale di RB risulta mutato nei retinoblasti per effetto di una mutazione spontanea (secondo colpo) nei casi sporadici entrambi gli alleli normali di RB devono subire una mutazione somatica nello stesso retinoblasto (due colpi) Il cancro quindi si sviluppa quando le cellule diventano omozigoti per l'allele mutante, ossia quando perdono l'eterozigosi per il gene RB normale--> loss of heterozygosity Sindrome di Li-Fraumeni Deficit del fatt. di trascrizione p53; nella forma ereditaria viene ereditato un allele mutato del gene TP53 e ci conferisce una probabilit25 volte maggiore di sviluppare un tumore maligno entro i 50 anni di et. Lo spettro di tumori che si possono orginare vario: sarcomi, carcinoma della mammella, leucemie, tumori cerebrali, carcinomi della corteccia surrenale. Tumore di Wilms Deficit del fatt. di trascrizione WT1; esso responsabile del blocco dei fattori di crescita e della espressione di geni per la differenziazione di reni e gonadi; nella forma ereditaria viene ereditato un allele mutato del gene per WT1. Tale deficit determina un tumore renale infantile Carcinoma mammario e ovarico Mutazioni dei geni BRCA-1 e BRCA-2 che aumentano il rischio di carcinoma mammario; la mutazione di BRCA-1 aumenta anche il rischio di carcinoma ovarico Poliposi adenomatosa familiare Mutazioni di APC . Aumenta il rischio di poliposi del colon-retto. 33