Archivos de neurociencias (Mxico, D.F.

)
versin impresa ISSN 0187-4705

Arch. Neurocien. (Mex., D.F.) v.9 n.3 Mxico sep. 2004

Artculo de revisin

Ergotamina
Ergotamine-Migrane
Fernando Zermeo

Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez, Subdireccin de Neurologa.

Correspondencia: Fernando Zermeo. Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez. Subdireccin de Neurologa. Insurgentes Sur 3877. Col. la Fama. 14269 Mxico D.F.

Recibido: 20 febrero 2003. Aceptado: 17 marzo 2003

RESUMEN La ergotamina ha sido aceptada universalmente como tratamiento primario de la migraa. Esta sustancia derivada del hongo claviceps purpurea es conocida desde la antigedad y usada como tratamiento de la migraa desde 1883 seguido por numerosas publicaciones; sin embargo, otros autores no estn de acuerdo y piensan que acta como placebo. La ergoytamina se absorbe en el tracto gastrointestinal y se excreta en la bilis. Los distintos estudios son contradictorios y recomendamos el uso de medicamentos simples y si no actan se puede usar la ergotamina en diferentes formas y si falla despus de tres ataques abandonarse.

Palabras clave: ergotamina, migraa, diferentes mtodos de uso, resultados.

ABSTRACT Ergotamine has being used and accepted as a good meted for treatment of migrane. This sustance is product of a fungas the claviceps purpurea that was known for many centuries and was used for migrane treatment since 1883 and followed by many publications. However other autors think that is only a placebo. Ergotamine is absorbed at gastrointestinal tract and secret with bile. The contradictory studies can be reduced that if the drug is not efective in three treatments should be changed. Key words: ergotamine, migrane, differemt ways of use, results.

No hay muchos conocimientos de cmo tratar la migraa. Hay conferencias nacionales e internacionales en forma regular, los trabajos proliferan, artculos aparecen en forma frecuente en los medios de informacin proclamando nuevos remedios (manipulacin cervical y biofeedback). Que estn de moda, la radio local la TV y el telfono intentan educar a la sociedad. Sin embargo, la cefalea nunca es un sntoma aislado aunque en un ataque de migraa; para el paciente es el principal motivo de queja y lo que ms quiere que le curen. Tambin el tratamiento debera de basarse en el conocimiento de la patogenia del ataque, aliviar o prevenir el dolor por la alteracin de los mecanismos fisiolgicos. Desafortunadamente el doctor se encuentra en desventaja considerable. No hay una definicin satisfactoria de migraa, la patogenia se conoce poco y la severidad, frecuencia y tipo de los ataques de migraa vara de manera considerable: algunos pacientes continan trabajando mientras que otros se incapacitan totalmente. Los animales de investigacin no sufren migraa y el msculo liso vascular est lejos de tener propiedades funcionales uniformes; no slo las venas difieren de las arterias y de las arteriolas sino los vasos de sitios diferentes pueden diferir de otros en su actividad funcional. Por ms de 40 aos la ergotamina ha sido el tratamiento para el ataque agudo de migraa; no obstante, su mecanismo de accin no es completamente conocido solo el apoyo clnico de su eficacia: no hay duda que la ergotamina desde su introduccin en la teraputica ha permanecido como la droga principal en el tratamiento del ataque agudo de migraa (Saxena, Vlaam-Schluter-1974), La ergotamina es la droga de eleccin en el tratamiento de los ataques de migraa alrededor del mundo (Tfelt Hansen-1980) el tartrato de ergotamina es la droga consistentemente ms efectiva en el tratamiento de ataques agudos 12 pero no est apoyada por seguimientos clnicos.

Cul es la accin de la ergotamina?

Existe la referencia de una pstula maligna en la espiga del grano de centeno en un retablo Asirio de 600 A.C. y epidemias de ergotismo crnico (fuego sagrado o fuego de San Antonio) causado por comer centeno contaminado por el hongo claviceps purprea ocurridos en Europa a lo largo de la Edad Media. El hongo es negro; como espuela ligeramente curva en la cabeza del grano y el nombre de ergot es derivado del francs palabra que significa espoln de gallo. Sin embargo, a pesar de que el ergot en el siglo 17 fue causa de estas epidemias continuaron hasta el siglo 20 y la ltima probablemente en Francia en 1951 10. Entre los alcoloides del ergot se encuentra la ergotamina, cido lisrgico, bromocriptina, metisergida que poseen un gran espectro de acciones farmacolgicas. La ergotamina fue aslada por Stoll en 1918 pero su estructura qumica se conoci hasta 1951 y se sintetiz por Hoffman Frey y Ott en 1961. La ergotamina es un aminocido del ergot y dentro del rango teraputico tiene cuatro propiedades bsicas 10. Vasoconstricin: resulta de la accin directa de la ergotamina sobre los alfa adreno receptores y se ha mostrado que est vaso constriccin selectiva en la circulacin carotdea al menos en el perro (Saxena 1974) y en el mono6 se piensa puede ser un simple reflejo acumulado diferido de la droga que llega a sitios activos causados por diferencias en el flujo sanguneo y dilucin de la droga. Aellig y Berde 1 demostraron que la accin de la ergotamina depende del tono vascular preexistente. Si el tono fue alrededor de 4 RU (IRU=l unidad de resistencia =mm de Mercurio por mL por minuto) resulta vaso construccin pero si la resistencia vascular es alta se presenta vasodilatacin. Esta accin bifsica puede ser un factor importante en determinar su efecto sobre las circulaciones craneal y extracraneal. En resumen el efecto vaso constrictor est aumentado por la sntesis de prostaglandinas. En la cual probablemente resulta del potente efecto vaso constrictor causado por la ergotamina 32.

Sensibilizacin del msculo liso In vitro se ha demostrado sensibilizacin del msculo liso a la estimulacin simptica de drogas estimulantes posiblemente causada por inhibicin de la captura de noradrenalina pero sta hiptesis es controvertida.

Antagonismo a la serotonina Tanto in vitro como in vivo se ha confirmado el efecto inhibitorio de la ergotamina sobre las respuestas presoras causadas por la serotonina en el msculo liso vascular (Saxena1974) pero se necesitan concentraciones elevadas para inhibir el efecto estimulante sobre el msculo liso no vascular (bronquios o intestino) 13.

Inhibicin del reflejo baroreceptor vasodilatacin Noradrenalina I.V. suficiente para elevar la presin sangunea, sistmica causa vasodilatacin perifrica resultante del reflejo baroreceptor activo inhibido por el centro vaso motor. El tartrato de ergotamina inhibe este reflejo, el sitio de inhibicin es perifrico. Altas concentraciones de ergotamina tienen un efecto inhibitorio sobre el efecto oclusivo carotideo inhibiendo la liberacin de tiramina provocada por espasmo pulmonar y por captura de monoamina volvindose un agente bloqueador de los alfa adreno receptores inhibiendo la liberacin de la transmisin neuronal autnoma.

Dnde podra actuar la ergotamina en un ataque de migraa? A pesar de las investigaciones en la ltima dcada la patogenia de la migraa permanece an sin entenderse. Los hallazgos experimentales son complejos y difciles de evaluar y comprender y a veces contrapuestos. La teora clsica de constriccin de los vasos intracraneales seguida de vaso dilatacin de las arterias extracraneales con constriccin de capilares del cuero cabelludo permanece en trminos simples para darse corno cierto. Estudios con Xenon 133 intracarotdeo han confirmado la reduccin del flujo sanguneo el cual puede ser global 28 o regional 34 durante el aura y parece estar. causada por vasoconstriccin arterial y no arteriolar. La causa de la vaso constriccines objeto de mucho debate. Muchos cambios bioqumicos se han encontrado pero los que ms se han estudiado son los papeles de la noradrenalina, serotonina y plaquetas. En un enfoque eclctico puede resumirse corno sigue: El paciente con migraa tienen genticamente determinada una inestabilidad neurovascular. Varios factores (tiramina y hipoglicemia ) disparan la liberacin de noradrenalina neuralla cual aumenta la agregacin plaquetaria y acta sobre las alfa Adreno receptores causando vasoconstriccin. La agregacin posiblemente ayudada por la serotonina (factor liberador) ejemplo: cidos grasos o tiramina liberan serotonina y adenosina trifosfato de las plaquetas. Ambas: serotonina y adenosina trifosfato causan agregacin plaquetaria ms tarde resumiendo la serotonina causa constriccin de las arterias extracraneales pero posiblemente dilata los capilares del cuero cabelludo. Algunos estudios han demostrado una cada de la serotonina del plasma al inicio del ataque migraoso con el correspondiente aumento del cido hidroxiindol actico en la orina. La cada de la serotonina parece ser especfica de la migraa y no se ha encontrado en pacientes con cefalea tensional, vmitos o estrs 23. La reserpina que es un depletor de serotonina que frecuentemente provoca migraa en pacientes suceptibles y la cefalea se alivia con Serotonina I.V. 18 . Ms apoyo al papel de la Serotonina en un mayor rol en la migraa se basa en los estudios de la conducta de las plaquetas. Durante los perodos libres de cefalea en los migraosos tienen una respuesta alta de agregacin a la adenosina difosfato ms que los pacientes controles; durante el aura la agregacin aumenta y se cae en la fase de cefalea 7. La causa de la cefalea se conoce poco. Tanto el flujo extra corno intracraneal (sanguneo) aumentan durante la cefalea y puede persistir despus de que la ergotamina ha mejorado dicho aumento.

Se ha postulado que la acidosis lctica pos-isqumica confirmada por aumento de lactato y baja de nivel de bicarbonato en el LCR es responsable de la hiperperfusin 34 pero no parece tener relacin la duracin y severidad de la isquemia con la severidad de la cefalea. En resumen, cefalea severa no se encuentra en pacientes que tienen anoxia cerebral por otras causas como por ejemplo T.l.A.S. Hay otros factores posiblemente prostaglandinas que son liberadas por serotonina jugando un papel importante. La vaso-dilatacin per se no es responsable de la cefalea corno cuando se presenta por otras razones como despus de la inhalacin de dixido de carbono tampoco hay cefalea. Muchos investigadores apoyan la hiptesis de respuesta de inflamacin local estril, el edema resultante y el efecto irritante de la serotonina sobre la pared del vaso asociado a la liberacin de otras sustancias vasoactivas e inflamatorias como Quininas Prostaglandinas e Histamina. Otros han sugerido un mecanismo ms central resultando el dolor por una alteracin funcional de neurotransmisores en el sistema nociceptivo ocasionado por la serotonina 35. No hay una terora que tenga una explicacin adecuada para los prdronos como aumento del estrs, hambre, sed, sensacin de bienestar etc., y la selectividad de la vasoconstriccin, ya que los sptomas prodrmicos ocurren a veces, durante toda la cefalea, tampoco hay explicacin para la unilateralidad del dolor. La ergotamina tiene un gran espectro de actividades farmacolgicas pero su efectividad es casi seguro resultado de sus propiedades vasoconstrictoras 15 . Se mostro que la ergotamina intravenosa reduca la amplitud del pulso de la arteria temporal superficial y de la occipital en un rango del 50% la reduccin inicia inmediatamente con un mximo a los 35 minutos con un descremento de la intensidad de la cefalea la cual declina paralelamente con la baja de la amplitud de la pulsacin. Tambin se demostr en un paciente durante craneotoma que la ergotamina I.V. redujo el 20% del dimetro de la menngea media y en otro paciente no tuvo el mismo efecto en la menngea media, cerebral media y sus ramas. Un estudio posterior en 16 pacientes confirm que la ergotamina I.M. no alter el flujo sanguneo cerebral 16 . En contraste otros estudios ms recientes en pacientes durante un ataque de migraa y con asimetra significativa de la arteria temporal en cuanto a pulsacin usando fotopletismografia durante la compresin de la cartida comn y la temporal superficial los autores concluyen una contribucin de la circulacin intra craneal en la cefalea 23. Mientras que el antagonismo de la ergotamina con la Serotonina no hay explicacin satisfactoria. Un estudio reciente sobre receptores opiaceos mostr que la serotonina es necesaria para inhibir la transmisin de la sensacin dolorosa. La ergotamina (molcula) tiene el mismo anillo indol que la serotonina; durante la cefalea los niveles de serotonina bajan y se le ha postulado que la ergotamina puede aliviar la cefalea por reemplazar a la serotonina permitiendo a los opiaceos endgenos inhibir los impulsos dolorosos aferentes 30.

El papel de la ergotamina en el tratamiento La ergotamina fue usada por primera vez en el tratamiento de la migraa 17,18 . El primer estudio sistemtico en 12 pacientes con resultados favorables en 8 pacientes

fue publicado19 y fue seguido por un numeroso grupo de publicaciones en la siguiente dcada (1930) las cuales sealaban la eficacia de la ergotamina. Lennox 24 report la brusca terminacin de la cefalea en 90 % de pacientes que usaron ergotamina subcutnea intravenosa y coment que hacer perder el tiempo al mdico en pacientes con migraa sera solo si se descubriera una droga mejor31 report la repentina terminacin de 1,042 cefaleas en 89 pacientes usando ergotamina subcutnea, teniendo en cuenta el estrs inmediato y el dolor calcul que sus pacientes se haban liberado de 39,000 horas de sufrimiento11 en sus 2,500 pacientes con migraa tambin sealaron la importancia de la temprana y adecuada administracin. La administracin oral o rectal no influyen en el resultado que fueron buenos en el 50% de los pacientes, pero cuando la dosis era parenteral el xito aumentaba a 80 %. Un resultado parecido publicado 46. En un estudio ms reciente de ergotamina efervescente4 report que el 40.2% de los ataques fueron suficientemente tratados y la mejora (alivio) moderado fue obtenido en un 37.9% ms an que los autores no definen xito. Tanto el lector como el autor pueden ahora empezar a saber porque ellos vean tantos pacientes con migraa. Estudios ms recientes no concuerdan con estos resultados iniciales. La ergotamina sublingual no demostr ser ms efectiva que el placebo5 y ms tarde se mostr que cantidades teraputicas de ergotamina no son absorbidas a travs de la mucosa oral 37 . En un estudio doble ciego cruzado con 88 pacientes se demostr que la ergotamina oral no es ms efectiva que el placebo 44. En contraste un estudio de 20 pacientes mostr que la ergotamina oral es ms efectiva que el placebo pero no ms efectiva que el cido Tolfenmico (potente inhibidor de la sntesis de prostaglandinas) en reducir la duracin e intensidad de los ataques 19. Estudios comparativos de ergotamina con otras drogas han demostrado que es menos efectiva que el midrin un medicamento que contiene isometepteno, paracetamol y de cloranfenazona 47 y tan efectiva como el migraleve (1973). Lo nico que se puede concluir es que el promedio de duracin de la migraa siguiendo tratamiento con ergotamina es de 13.5 hs. y despus de tratamiento con migraleve es de 18.8 hs. Tanto la ergotamina como el dextroprofoxifeno compuesto (dextropropoxifeno Napsilato 100 mg AAS 350 mg y fenazona 150 mg) fueron igualmente efectivos y superior al AAS para reducir la frecuencia e intensidad de los ataques 18 y en un seguimiento ms reciente comparando la ergotamina con la metoclorpramida y una combinacin de las dos fueron igualmente eficientes las dos primeras pero la combinacin fue ms efectiva en reducir la duracin de los ataques. En todos estos estudios los efectos colaterales de la ergotamina fueron mayores en forma significativa que con los otros medicamentos 17. Los resultados son variables y existe un marcado contraste con los lineamientos de apoyo de eficacia de la ergotamina en los textos y en la revisin de artculos sobre migraa. Hay alguna explicacin?. Los seguimientos de medicamentos para la migraa son especialmente difciles por tres razones. La frecuencia, severidad, duracin y tipo de ataque de migraa vara enormemente y yo creo que cuando el doctor informa acerca de un seguimiento de migraa en su paciente con sntomas relacionados con psicopatologa complica ms las cosas.

Secundariamente hay muchos problemas en la planeacin y designacin del seguimiento a cada paciente que debe ser tratado, por un rgimen estndar y no por una dosis que sea bien tolerada por sus requerimientos; a pesar de cuidadosas instrucciones los pacientes pueden fallar en tomar sus medicamentos tan pronto como su ataque inicia la obediencia puede variar y hasta hace poco los niveles plasmticos de ergotamina no podan ser medidos. En la mayora de los seguimientos el nmero de pacientes es corto y el periodo cross over tambin corto, en un seguimiento de 49 36 no se pueden sacar conclusiones finalmente es solo hasta hace poco que se ha empezado a entender la farmacocintica de la ergotamina y los estudios han mostrado que su biodisponibilidad vara ampliamente. La ergotamina se absorve poco e irregularmente en el tracto gastrointestinal, se metaboliza en el hgado y excretada en las bilis 27. Usando ergotamina marcada con tritum 25 predijo una dosis pico de 3 Ng/Ml 3 horas despus de ingerir 4 mg de ergotamina con cafena 29 . Usando el mtodo de radio inmuno ensayo encontr ergotamina en el plasma despus de una hora en 3 sujetos normales que haban tomado 1mg de ergotamina efervecente oral por la noche rpidamente el nivel mostr un pico de 2Ng/Ml. a los 45 minutos. Pero en un paciente con 0.25 mg el nivel cay rpidamente a las 2 1/2 hrs. de ergotamina IM mostr un nivel mximo a los 15 minutos pero la ergotamina no se detect 4 horas despus. En un paciente que haba tomado 0.36 mg de ergotamina por va oral. Medihaler pens que haba tratado con xito la migraa. Usando alta definicin de cromatografia lquida con deteccin con Fluorescencia no se detect ergotamina en el plasma de 9 hombres que tomarn ergotamina a pesar de la mejora observada en varios. Igualmente no se detect ergotamina en 3 pacientes migraosos despus de tomar 2 mg de ergotamina oral 8 . Usando la tcnica de radioinmuno ensayo 3 midi el grado de absorcin de la ergotamina por va rectal y por inyeccin en 3 voluntarios. Los niveles sanguneos fueron altos despus de 30 minutos de la inyeccin IM 60 minutos de la va rectal y 2 horas de la oral a pesar de que hubo variacin entre los sujetos sobre todo cuando fue I.M. Un hallazgo sorprendente fue el aumento secundario en los niveles entre las 24 y 48 hrs. pero se ha descubierto que el efecto vaso constrictor de la ergotamina permanece ms de 24 hs 39 . La farmacocintica de la ergotamina efervecente es similar a la oral y rectal, no obstante, que la absorcin es ms rpida 2. Los factores que influyen marcadamente en las variables de biodisponibilidad son la motilidad gstrica que disminuye en el ataque de migraa 43 la presencia de comida en el estmago y el grado de disolucin de tabletas slidas.

CONCLUSIN La ergotamina no es un medicamento mgico. Se sobreprescribe y se abusa de el y los estudios de biodisponibilidad y seguimiento muestran que la tiene poco o ningn papel en el tratamiento de un ataque agudo de migraa. No debe usarse en profilaxis excepto en "neurolaga" mligraosa en que la ergotamina rectal puede tener alguna utilidad. La ergotamina parenteral es poco

conveniente para el paciente; muchos efectos por la inyeccin y no hay estudios comprobados con placebo. La migraa contina rodeada de maga y mitologa, muestra una asombrosa facilidad para responder al placebo como medicacin y proporcionar al mdico su confianza pudiendo proporcionar mejora en muchos ataques de su paciente. Tambin muchos pacientes estn drogados porque 33 no es necesario siempre prescribir muchos pacientes necesitan slo confianza y una explicacin de sus sntomas. S el tratamiento es necesario se empieza primero con analgsicos simples, por lo regular con metoclopramida y estoy convencido que esta combinacin hace diferencia importante ya que las tabletas deben tomarse tan pronto como el ataque inicia. Si esto falla usar migraleve o midrin y si esto no hay mejora sugiero ergotamina parenteral: subcutnea o intramuscular. Para aquellos que se niegan a inyectarse solos y otros tratamientos han fallado se ofrece ergotamina oral usualmente cafergot en dosis nica en 2-4 miligramos con metoclopramida pero haciendo ver al paciente no repetir la dosis si la cefalea continua. S la ergotamina falla despus de tratar tres ataques debe de abandonarse. Se debe tratar siempre la migraa con un plan preconcebido y el tratamiento es un arte y una ciencia. El arte incluye en sostener una relacin adecuada doctor-paciente, consumiendo tiempo en escuchar y aconsejar al paciente estableciendo autoridad y confianza con l y la familia adems de la enfermedad. La ciencia radica en diagnstico correcto escogiendo la medicina correcta en el paciente adecuado con horario correcto. El mdico ms sabio es aquel que conoce la inutilidad del mayor nmero de medicamentos (ANON).

REFERENCIAS 1. Aellig W.H, Berde B. Studies of the effect of natural and synthetic polypeptide type. ergot compounds on peripheral vascular bed. British Joumal of Pharmacology 1969;36: 561-70. [ Links ] 2. Ala-Hurnla V 1982 Bioavailability and antimigraine efficacy of effervescent ergotamine. Headache 22: 167-70. [ Links ] 3.- Ala-Hurula V, Myllyla V V, Arvela P, Heikkila J, Karki N, Hokkanen E. Systemic availability of ergotamine tartrate after oral, rectal and intramuscular administration. European Joumal of Clinical Pharmacol 1979;15:51-5. [ Links ] 4. Blowers AJ., Cameron E,G. Lawrence E R. Effervescent ergotamine tartrate (Effergot) in the tratment of the acute migraine attack. B J Clin Practice 1981;35:18890. [ Links ]

5.- Crooks J, stephen S A, Brass W. Clinical trial of inhaled migraine. British Medical Joumal 1964;1: 221-4 . [ Links ] 6.- Dalessio D J. Use of ergot preparations in acute migraine attacks. Headache 21:75. [ Links ] 7.- Deshmukh S V, Meyer J S. Cyclic changes in platelet dynamics and the pathogenesis and prophylaxis of migraine. Headache 1977;17:101-8 . [ Links ] 8.- Ekbom K, Paalgow L, Waldenlind E. Low biological availability of ergotamine tartrate after oral dosing in cluster headache. Cephalagia 1: 1981;203-207 . [ Links ] 9.- Eulenberg A. Subcutane injectionen von ergotism- (tanret): Ergotinum citricum solutum (Gehre). Deutsche mediszinische Wochenschrift 1883;9:637. [ Links ] 10. Fozard J R. The animal pharmacology of drugs used in the treatment of migraine. Jour Pharm Pharma1975;27: 297-321 . [ Links ] 11. S'man A P, Merritt H H. Treatment of headache. J Ame Association 1957;163:1111-7. [ Links ] 12. Gabbai A, Lisbonne P, Pourquier J. Ergot poisoning at Pont St Espirit. B Medi J 2: 1951;650-1 . [ Links ] 13. Gaddum J H, Hameed E A 1954 Drugs which antagonize 5-hydroxytryptamine. B J Pharmacol 9: 240-8 . [ Links ] 14. General Practitioner Clnical Group. Migraine treated with and antihistamineanalgesic combination. Practitioner1973;211: 357-61.

[ Links ]

15.-Graham J R, Wolff H G. Mechanism of migraine headache and action of ergotamine tartrate. Archives Neurol Psychiatry 1979; 39:737-63 [ Links ] 16. Hachinski V, Norris JW, Edmeads J, Cooper PW. Ergotamine and cerebral blood tlow. Stroke 1978;9: 594-6. [ Links ] 17. Hakkarainen H, Allonen H. ergotamine vs metoclopramide vs. their combination in acute migraine attacks.Headache 1982;22: 10-2. [ Links ] 18. Hakkarainen H; Quiding H, Stockman P. Mi Id anaIgesics as an altemative to ergotamine in migraine. A comparative trial with acetylsa1icylic acid, ergotamine tartrate, and a dextropro-poxyphene compound. Journal of Clinical Pharmacology 1980;20: 590-5. [ Links ] 19.-Hakkarainen H, Vapaatalo H, Gothoni G, Parantainan J. 1979 Tolfenamic acid is as effective as ergotamine during migraine attacks. Lancet 1979;2.326-8 . [ Links ] 20. Hoffman A 1978 Historical view on ergot alkaloids, In: Spano P F, trabucchi M (eds) Pharmacology supp I.International Workshop on Ergot Alkaloids , 111. [ Links ]

21. Kimball R W, Friedman AP, Vallejo E. Effects of serotonin in migrainous patients. Neurology 1960;10: 107-11. [ Links ] 22. Lance J W. Migraine. In: Matthews W B, Glaser G H (eds) Recent advances in clinical neurology. Churchill Livingstone, Edinburgh , 1978. [ Links ] 23. Lance J W, Drummond P D. the extracranial vascular change of headache. In Abstracts 1 th World Congress of Neurology, Kyoto, Japan. Excepta Medica, Amsterdam; 1981. [ Links ] 24.-Lennox W G .The use of ergotamine tartrate in migraine. New Eng J Med; 1934. [ Links ] 25. Meier J, Schreier E. Human plasma levels of some anti-migraine drugs. Headache ; 1976. [ Links ] 26. Mylecharane E J, Spira P J, Misbach J, Duckworth J W, Lance J W. Effects of methysergide, pizotifen and ergotamine in the monkey cranial circulation. Europ J Pharmacology 1978. [ Links ] 27. Nimmerfall F, Rosenthaler J. Ergot alkaloids: hepatic distribution and estimation of absorption by measurement of total radioactivity in bile and urine. J Pharmacokinetics Biopharmaceutics 1976. [ Links ] 28. Norris J W, Hachinski V C, Cooper P W. Changes in cerebral blood tlow during a migraine attack B Med J1976. [ Links ] 29. Orton D. Ergotamine tartrate levels using radioimmu-noassay. In: Greene R (ed) Current concepts in migraine research. Raven Press, New York 1978; 735. [ Links ] 30. 0rton D. Migraine: can simple analgesics take the place of ergotamine. Modern Medicine (September), P 37-41 [ Links ] 31. OSullivan M E 1936 Termination of 1000 attacks of migraine with ergotamine tartrate. Journal of be American Medical Association 1979;107: 1208-12. [ Links ] 32. Robinson B F, Collier J G 1979 Vascular smooth muscle. Correlations between basic properties and responses ofhuman blood vessels. British Medical Bulletin 35: 30512. [ Links ] 33. Sachs O. Migraine. Evolutionof a common disorder. Faber and Faber,London Saxena P R, de Vlaam-Schluter 1974 Role of some biogenic substances in migraine and relevant mechanism in antimigraine action of ergotamine studies in an experimental model for migraine. Headache 1973;14: 142-163 [ Links ] 34. Skinhoj E. Haemodynamic studies within the brain during migraine attacks. Archives of Neurology 1973;29: 95-98 [ Links ] 35. Sicuteri F. Endorphins, opiate receptors and migraine headache. Headache 1978;17: 253-7. [ Links ]

36. Stieg R L. Double blind study of belladonna-ergotamine Phenobarbital for interval treatment of recurrent throbbing headache. Headache 1977;17:120-4. [ Links ] 37. Sutherland J.M, Hooper W D, Eadie M J, Tyrer J H. Buccal absorption of ergotamine. Journal ofNeurology,Neurosurgery and Psychiatry 1974;37: 111620. [ Links ] 38. Tfelt-Hansen P, Eickhoff J H, Olesen J. The effect of single dose ergotamine tartrate on peripheral arteries in migraine patients: methodological aspects and time effect curve. Acta Pharmacologica et Toxicologica 1980;47: 151-6. [ Links ] 39. Tfelt-Hansen P, Erickhoff J H, Olesen J. Duration on the biological effect of ergotamine tartrate. In: Critchley M (ed) Advances in neurology. Raven Press, New York 1982;33: 315-9. [ Links ] 40. Thomson W H. Ergot in treatment of periodic neuralgias. Journal of Nervous and Mental Disorders1894;21:124. [ Links ] 41. Tzank A. Le traitment des migraines par le tartrate d'ergotamine . Bull et mm Soc md de hospital de Paris1928;52:1057-61. [ Links ] 42. Unger L, Cristol J L. Migraine-a series of 38 patients treated with ergotamine tablets . Medical Times 1971;99: 97-102. [ Links ] 43.-Volans G N. The treatment of migraine. In: Turner P (ed) Proceedings of a conference held at the Royal College of Physicians. Pitman Medical, London 1975;15672. [ Links ] 44. Waters W E. Controlled clinical trial of ergotamine tartrate. British Medical Journal 1970;2: 325-7. [ Links ] 45. Wellens D. Inhibition af norepinephrine-induced reflex vasodilatation in dog hind limbo Archives Internationales de Pharmacodyrnie et de Therapie 1964;151:2815. [ Links ] 46. Wilkinson. Migraine-treatment of acute attack. British Medical Journal 1971;2: 754-5. [ Links ] 47. Yuill G M, Swinburn W R, Liversedge LA. A double trial of isometheptene mucate compound and ergotamine in migraine. B J Cln Practice 1972;26:7679.