ANESTESIA INTRAVENOSA TOTAL

Caram Gerardo Sebastian

(Medico Residente de anestesiologa del hospital el Cruce)

Monografa

NDICE:
1. INTRODUCCIN 2. OBJETIVO 3. GENERALIDADES A- INDICACIONES B- VENTAJAS C- DESVENTAJAS D- CONSIDERACIONES FARMACOCINTICAS Y FARMACODINMICAS E- FRMACOS UTILIZADOS EN TIVA F- DISPOSITIVOS DE INFUSIN G- MONITORIZACIN 4- CONCLUSIONES 5- EXPERIENCIA EN LA CATEDRA DE ANESTESIOLOGIA DEL HOSPITAL DE CLINICAS

1. INTRODUCCION La anestesia intravenosa total ha tenido un empuje tanto a nivel clnico, como de investigacin en las ltimas dcadas, a nivel mundial. No ha ocurrido lo mismo en nuestro medio, salvo algunas excepciones; es por ello que el tema ha motivado esta revisin bibliogrfica, en el intento de profundizar nuestros conocimientos y adecuar esta tcnica a los recursos disponibles. La anestesia intravenosa total, conocida como TIVA (Total Intra Venous Anesthesia), es la anestesia general en la cual se prescinde del uso de agentes inhalatorios, ventilando a los pacientes con oxgeno al 100 % o con aire enriquecido con oxgeno. (1) Se puede considerar como una tcnica emergente, ya que aunque no supera el 25% de los procedimientos quirrgicos realizados con anestesia general, cada vez adquiere mayor importancia. A ello han contribuido, la localizacin y caracterizacin de nuevos receptores y sitios de accin de los frmacos. Adems, la sntesis de nuevas drogas con perfiles farmacolgicos adecuados (inicio y cese rpido de sus efectos), que posibilita su administracin en perfusin. Por ltimo, la aparicin de nuevos sistemas de administracin de frmacos (sistemas diana) y el desarrollo de los sistemas de monitorizacin (funcin neuromuscular, profundidad hipntica). El primer reporte de anestesia intravenosa es del ao 1665, por Christopher Wren y Daniel J. Major, cuando produjeron la prdida de conciencia y sin provocar la muerte a perros y seres humanos mediante la infusin de opio intravenoso utilizando un canuto de pluma de ave y una vejiga como infusor de la solucin anestsica, concluyendo que este efecto era debido a la rpida circulacin del opio hacia el cerebro. Pero es en el 1874 cuando Pierre-Cyprien Ore administr hidrato de cloral intravenoso con fines quirrgicos a un paciente. (2)

El concepto moderno de anestesia intravenosa total (TIVA) involucr el uso de una combinacin de hipnticos, sedantes, relajantes musculares y analgsicos intravenosos para producir anestesia general. Sin embargo, el uso de analgsicos sedantes intravenosos en combinacin con tcnicas analgsicas regionales o locales representa una forma altamente popular de anestesia intravenosa. La ltima tcnica es comnmente mencionada como una variante de la vigilancia anestsica monitorizada (VAM). En el ao 1981 que Schwilden demostr que se poda obtener la concentracin plasmtica deseada de un frmaco anestsico intravenoso si se usaba una bomba de infusin controlada por ordenador, utilizando los datos farmacocinticos publicados. (3)

Los anestsicos nuevos permiten conseguir un inicio rpido de la anestesia, un mantenimiento estable y una rpida recuperacin. En nuestro pas la TIVA no es una tcnica muy desarrollada, a pesar de que en los ltimos aos ha despertado el inters de algunos anestesilogos, fundamentalmente por la introduccin al mercado local del remifentanilo, la mayor disponibilidad de bombas de infusin, y en algunos servicios la adquisicin de monitores de la profundidad hipntica.

2. OBJETIVOS 1- Realizar una revisin bibliogrfica de la anestesia intravenosa total utilizando remifentanilo y midazolam, y de la monitorizacin de la hipnosis lograda con esta tcnica, mediante entropa. 2- Comunicar nuestra experiencia realizada en el Hospital Universitario: Hospital de Clnicas Dr. M. Quintelas, con este tipo de tcnica en: pacientes bajo ciruga de disquectomia lumbar.

3- GENERALIDADES. A- INDICACIONES. - Tcnica alternativa a la inhalatoria. - Sedacin en anestesia local o locoregional. - Tcnica de anestesia general para procedimientos quirrgicos de alta o baja complejidad. - Anestesia fuera de las reas quirrgicas. - Anestesia en pacientes ambulatorios. - Anestesia en paciente con riesgo o antecedentes de hipertermia maligna. - Opcin anestsica en pacientes con antecedentes de hepatitis inmune secundaria a los agentes inhalatorios fluorados. B- VENTAJAS.

La TIVA se ha mantenido durante la segunda mitad del siglo pasado como una alternativa muy atractiva, con ventajas a tener en cuenta. El manejo en forma independiente de cada uno de los componentes de la anestesia, convierten a esta tcnica en una opcin adecuada para la mayora de los casos. Sus desventajas, en la actualidad minimizadas por el desarrollo de nuevas drogas, revitalizan hoy su utilizacin. Los perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos de los agentes intravenosos de corta duracin, permiten titular la dosis de la droga al efecto requerido en pacientes individuales. Esto da lugar a condiciones anestsicas estables y a una rpida recuperacin. Dentro de las ventajas que proporciona el mantenimiento de la anestesia intravenosa, comparada con la inhalatoria podemos destacar: 1. La regulacin independiente de cada componente de la anestesia general, controlando por separado la amnesia, hipnosis, analgesia, relajacin muscular y bloqueo neurovegetativo. Esto reduce las dosis de drogas utilizadas, obteniendo el efecto teraputico buscado minimizando los efectos adversos. 2. Amplios mrgenes de seguridad entre la dosis efectiva y la dosis letal de la mayora de las drogas utilizadas. 3. No requiere vaporizadores ni analizador de gases en la mquina de anestesia. Esto representa una ventaja econmica en cuanto al equipamiento necesario. 4. Los vaporizadores no poseen limitacin de concentracin letal accidental del agente anestsico, dado que permiten mantener un porcentaje de vaporizacin alto durante un tiempo prolongado. 5. No requieren una funcin pulmonar adecuada, independizando la fisiopatologa respiratoria de los resultados anestsicos. Se evitan los cambios farmacocinticos producidos por la patologa respiratoria. 6. No inhibe la vasoconstriccin pulmonar hipxica, a diferencia de los inhalatorios.

7. Evita la produccin de iones fluor derivados, asociados a algunos agentes voltiles ms nuevos. 8. Evita la distensin de espacios areos corporales, brindando condiciones ptimas para la ciruga. 9. Evita la hipoxemia por difusin postoperatoria. 10. Evita la polucion, y la exposicin ocupacional a los agentes inhalatorios para el personal del quirfano. 11. Disminuye la incidencia de nauseas y vmitos postoperatorios. 12. Reduce al mnimo el riesgo de hipertermia maligna. 13. Produce condiciones anestsicas de alta calidad. C- DESVENTAJAS. Las mayores crticas que ha recibido la tcnica son: 1. El temor a la posibilidad de recuerdos intraoperatorios dada la dificultad para monitorizar la profundidad de la anestesia. 2. El precio elevado de algunas drogas utilizadas. 3. La necesidad de bombas de infusin que permitan regular la velocidad de infusin, ya sea por volumen/tiempo o dosis/peso/tiempo. 4. La posibilidad de dficit en la eliminacin de algunas drogas en pacientes con insuficiencia heptica o renal. DCONSIDERACIONES FARMACOCINTICAS FARMACODINMICAS. Para la correcta aplicacin clnica de la TIVA es fundamental el conocimiento de ciertos principios farmacolgicos. 1 FARMACODINAMIA
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Un principio farmacolgico elemental establece que para que los frmacos sean eficaces deben hallarse en su sitio de accin, biofase o compartimiento del efecto para interactuar con sus receptores, en una concentracin apropiada en funcin del tiempo (hipnticos y analgsicos a nivel del SNC y relajantes musculares en la unin neuromuscular). Se denomina histresis al retraso que poseen los anestsicos entre que alcanzan la mxima concentracin plasmtica y la mxima concentracin a nivel del SNC. Gracias a la aplicacin de modelos matemticos la concentracin en la biofase se equipara a la concentracin plasmtica en equilibrio estacionario. Por ejemplo, basados en cambios del EEG y la respuesta analgsica, midiendo simultneamente la concentracin plasmtica de remifentanilo es que se desarrollaron los modelos para este. (6) Es as como se han obtenido los tiempos necesarios para obtener el efecto mximo luego de un bolo intravenoso, siendo para los frmacos usados por nosotros en minutos: Fentanilo 3,6 Remifentanilo 1,6 Midazolam 2,8

Esto tiene ciertas implicancias: La concentracin en la biofase es de 0 al comienzo, y va aumentando progresivamente hasta equilibrarse con la concentracin plasmtica, la cual, al contrario, es mxima enseguida de la administracin del bolo y va descendiendo de ah en adelante, de manera que, luego de equilibrarse la concentracin plasmtica, continua decreciendo favoreciendo el gradiente de concentraciones la salida del frmaco desde la biofase hacia la sangre. Para aquellas drogas que el equilibrio plasma-biofase es ms lento, al momento del pico de concentracin en la biofase ms frmaco se ha redistribuido, por ello es necesario administrar mayores dosis para obtener el efecto deseado en relacin a los que se obtiene ms
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rpido. En consecuencia el efecto del bolo tiene ms duracin en los primeros. Ej.: Fentanilo/alfentanilo. Potencia del frmaco: Se han hecho muchos esfuerzos para crear un equivalente a la concentracin alveolar mnima (CAM) de los inhalatorios. Y finalmente para medir la farmacodinamia de los anestsicos intravenosos se describi la C50. EL trmino CE 50 (concentracin efectiva 50) se usa como ndice de la relacin concentracin-efecto en cualquier momento (pseudoequilibrios), considerndose la concentracin til, la del compartimiento central o sea prxima al sitio efector. Hay varias formas de considerarla: un Ej.: como aquella concentracin que evita determinada respuesta (movimiento, hipertensin, cambios en el valor del BIS, etc.) ante un determinado estimulo (incisin, IOT, etc.) en el 50% de los pacientes. (4) Los valores de la CE 50 son importantes y deben ser conocidos por los anestesilogos. Por ejemplo la C50 para el fentanilo y el remifentanilo para que no se produzca movimiento ante la incisin cutnea es de 4-6 ng/ml para ambos, con protxido al 70%. As se defini la C50 del midazolam para la prdida de la conciencia entre 125-250 ng/ml. (7) Para que la C50 sea independiente de las dosis previas, debe determinarse en equilibrio estacionario, lo cual es muy difcil ya que la mayora de los frmacos alcanzan el mismo luego de varias horas de infusin continua. Finalmente dado que la C50 esta basada en un paciente tpico, y en la aplicacin clnica diaria cada paciente tiene su propia C50 debemos de ajustar los requerimientos a cada paciente y para cada estimulo. Importancia de las interacciones farmacodinmicas y el sinergismo:

Las interacciones anestsicas tienen un valor imprescindibles en la prctica de la anestesia. Hacen que cambie la C50 de un frmaco a causa de la administracin de otro, ste efecto se reconoce en la anestesia i/v desde 1901, Chile et al. (7) Hasta que Lundy crea el trmino de Anestesia balanceada, que implica administrar varios frmacos anestsicos, de forma que ninguno alcance la dosis txica. Por ello la anestesia moderna al menos tiene dos componentes: analgesia y prdida de conciencia. La anestesia balanceada busca sinergismo en cuanto al efecto anestsico y no en la toxicidad. Pero el efecto sinrgico debe definirse en cuanto al efecto deseado, ya que varan; por ejemplo entre propofol y fentanilo el sinergismo es mnimo para la hipnosis pero muy marcado para la analgesia. Se ha descrito que todos los opioides de uso anestsico tiene efecto techo en cuanto al sinergismo, y el mismo se encuentra dentro del rango analgsico, el cual es 3-5 ng/ml para remifentanilo y fentanilo. Recordando que dentro del rango analgsico del fentanilo (0,6-2 ng/ml) se reduce la CAM del isofluorano al 50%. Grficamente la interaccin entre 2 frmacos se describe como una superficie donde cada uno tiene su propio eje, y un tercer eje que representa la combinacin de ambos. (Figura 1)

Figura 1- Simulacin computarizada de las concentraciones de alfentanilo y

de propofol en el sitio de accin en relacin al tiempo durante los primeros 40 minutos luego de finalizar una infusin con TCI fijada para obtener una concentracin asociada al 50% de probabilidades de no presentar movimientos ante un estimulo quirrgico. La flecha muestra el punto donde la concentracin de ambos frmacos produce el mismo efecto farmacodinmico, pero con un menor tiempo de recuperacin. Extraida de Egan TD. Advances in the Clinical Pharmacology of Intravenous Anesthetics. Refresher Course ASA 2004: 71-83.

Conclusin: cada enfermo es un experimento y el mdico debe aprender la C50 de cada uno y para la combinacin de frmacos que usa en la anestesia. En base a los datos iniciales, las cuales cuando se desvan sucediendo algo con Frmaco de los rangos teraputicos se calculan las dosis luego se ajustan en funcin de las respuestas, mucho de la media debo de valorar si esta el paciente o el sistema de administracin. Estimulo quirrgico
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Incisin cutnea

Fentanilo (ng/ml) Remifentanilo (ng/ml) Midazolam (ug/ml) 2 FARMACOCINETICA

3-6 4-8 -----

4-8 4-8 50-250

La farmacocintica es el estudio de todos los factores que determinan lo que el organismo realiza sobre el frmaco: absorcin, distribucin, unin y localizacin en tejidos, biotransformacin y excrecin. Cuando se trata de la administracin de drogas por la va intravenosa (i/v), los procesos de absorcin no tienen lugar, ya que la droga es colocada directamente en el compartimiento farmacocintico central. Utilizando la va i/v, se obtiene una precisin en la concentracin de droga en plasma que no es posible con otras vas de administracin. Desde haces unas dcadas se utilizan tcnicas computarizadas de regresin no lineal para construir modelos matemticos que describen el comportamiento farmacocintico y farmacodinmico de los frmacos anestsicos en forma cualitativa, de cmo se depositan y que efectos producen en el cuerpo. (8) El objetivo de estos modelos es brindar al anestesilogo el conocimiento necesario para realizar esquemas teraputicos racionales. Permitiendo estimar el curso y la magnitud del efecto en cualquier tipo de paciente. Dado que la mayora de las drogas no tienen su sitio de accin en la sangre, la farmacocintica y farmacodinamia del modelo se deben unir de manera de relacionar la concentracin sangunea con la concentracin en el sitio de accin. Estos modelos proveen las bases cientficas de la administracin de drogas en anestesia. A pesar de que no pensamos en ellos en nuestra practica diaria, es en ellos donde se basan los esquemas teraputicos que mencionan los libros de texto.

Sin embargo es la respuesta del paciente, mostrando una anestesia adecuada o inadecuada, la que determina la velocidad a que deben administrarse los frmacos. La respuesta de las personas a un frmaco concreto o a una determinada concentracin es muy variable, y por ello es esencial ajustar la concentracin del frmaco para cada paciente. Por otro lado la concentracin del frmaco para obtener una anestesia adecuada tambin depende: Del tipo de ciruga. El momento de la misma (sobre el final de la misma se requieren dosis menores, mientras que durante la laringoscopia, IOT e incisin cutnea se requieren dosis mayores). Debiendo adaptar nuestro esquema de infusin a estos requerimientos, por ejemplo con un bolo inmediatamente antes de la incisin cutnea. Rango teraputico y concentracin plasmtica Al administrar un bolo de un frmaco se produce un pico de concentracin plasmtica, que va decreciendo hasta el siguiente bolo. Con esta tcnica puede existir un efecto excesivo luego del bolo y/o insuficiente previo al siguiente bolo. Excepto durante la IOT, incisin cutnea, desplazamiento intestinal no se requieren dosis oscilantes de anestsicos durante la ciruga. Para obtener un efecto anestsico en el tiempo ajustado a las necesidades, es necesario emplear una infusin continua ajustada a los requerimientos del anestsico. As administrando la cantidad de frmaco necesaria para mantener el rango teraputico segn el requerimiento en dicho momento. (Ej.: aumentando los requerimientos durante la incisin cutnea). Con esto evitaramos los picos y valles que existen con los bolos, tericamente utilizando menos frmaco y una recuperacin ms rpida de la anestesia. (9)

Usando modelos farmacocinticos es posible calcular la dosis del frmaco necesaria para alcanzar la concentracin del mismo en el tiempo. Pero esto debe realizarse en simuladores computarizados. Es as que se disean guas de dosificacin en forma racional, para usarse en la prctica clnica diaria. Estos modelos son descripciones matemticas de cmo el cuerpo distribuye los frmacos. Los parmetros que describen estos procesos se calculan administrando una dosis conocida y midiendo las concentraciones plasmticas. Se denomina concentracin efectiva mnima (Cem) a la mnima concentracin plasmtica de la droga que produce el efecto deseado. Por su parte, la concentracin txica mnima (Ctm), es la mnima concentracin plasmtica de una droga que se asocia con efectos adversos. Se denomina rango teraputico a todas las concentraciones de droga que exceden la Cem y que estn por debajo de la Ctm. De ste modo, todas las concentraciones del rango teraputico se asocian con efecto farmacolgico buscado, sin produccin de toxicidad. Las drogas pueden tener rangos teraputicos muy variables en su magnitud. Por lo general, se prefieren frmacos con grandes rangos teraputicos. Esto se asocia con mayor seguridad de la droga, permitiendo mayor facilidad en la dosificacin cuando se usan dosis repetidas, ya que las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas no se vinculan ni con prdida de eficacia ni con toxicidad. Al graficar el efecto deseado contra la concentracin plasmtica de la droga (curva efecto-concentracin), se observa un sector ascendente del efecto que se produce con mnimas variaciones en la concentracin plasmtica hasta alcanzar un punto (codo) donde se obtiene el efecto mximo y mayores aumentos en la concentracin plasmtica de la droga solo aumentan la incidencias de efectos adversos. (Figura 2)

Figura 2. Extraida de Egan TD. Advances in the Clinical Pharmacology of

Intravenous Anesthetics. Refresher Course ASA 2004: 71-83.

Actualmente nuestro objetivo es mantenernos en el sector del codo de la curva de concentracin plasmtica-efecto de las drogas. As aseguramos el efecto deseado permaneciendo alejados de las concentraciones asociadas con efectos indeseados, y nos encontramos en un sector de la curva donde pequeos cambios en la concentracin plasmtica producen grandes cambios en el efecto clnico, as aseguramos una rpida recuperacin de la anestesia. Egan (10) describe tres formas clnicas de cmo alcanzar este punto de la curva: 1- Farmacodinmica, administramos una droga hasta que obtenemos el efecto buscado, por ejemplo un hipntico hasta obtener la entropa deseada. 2- Farmacocintica, requiere de conocimientos previos del anestesilogo, de forma que sabe que cierta dosis que administra produce una concentracin en el lugar de accin que es necesario para esa aplicacin anestsica. Ej.: Los ms modernos son las TCI (Target Controlled Infusion), son dispositivos de infusin donde se programa la concentracin plasmtica deseada (dentro de la ventana teraputica) y basados en programas farmacocinticos se ajusta la velocidad de infusin para obtener dicha concentracin.
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3- Farmacutico, se basa en la utilizacin de los frmacos mas modernos con rpido inicio de accin y de finalizacin por lo cual nos es necesario alcanzar dicho punto de la curva en forma tan exacta y podemos realizarlo en forma titulada, variando la dosis segn la respuesta clnica. La prctica anestesiolgica actual combina las tres formas, y se esta intentando el desarrollo de tecnologa que tambin lo haga. Ej.: adaptando una TCI en retroalimentacin con un monitor de profundidad hipntica, de manera que si el plano es superficial se aumente la velocidad de infusin para as alcanzar la nueva concentracin requerida para dicho estimulo. Administracin de bolos repetidos vs. infusin intravenosa continua La induccin de la anestesia a travs de la administracin de una dosis en bolo de un agente anestsico, se correlaciona con un rpido ascenso de la concentracin plasmtica de la droga que se equilibra velozmente en todos los tejidos ricamente irrigados (cerebro, corazn, rin e hgado). De sta manera, la prdida de la conciencia es relativamente rpida para todas las drogas hipnticas de uso clnico actual, siendo las diferencias de velocidad un reflejo de la mayor o menor capacidad que tienen las drogas para difundir a travs de la barrera hematoenceflica. La administracin de dosis adicionales en bolo para el mantenimiento de la TIVA, se asocia con grandes fluctuaciones en las concentraciones plasmticas de la droga debido a la rpida redistribucin que sufren estos frmacos hacia sitios menos irrigados pero con gran capacidad de almacenamiento de frmaco (msculo esqueltico y tardamente tejido graso). Estas fluctuaciones que se observan en plasma tienen correlacin en el sitio de accin (cerebro) por lo cual pueden asociarse con salidas temporarias de las concentraciones del rango teraputico (con efectos farmacolgicos excesivos o insuficientes). La TIVA mantenida con dosis divididas en bolo parece justificarse en procedimientos quirrgicos breves en los cuales resulta suficiente con
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la administracin de una o dos dosis adicionales adems de la dosis inicial. Estas dosis adicionales deben ser menores que la dosis inicial debido a que se produce acumulacin. Adems, estn influenciadas por la intensidad del estmulo quirrgico y las asociaciones farmacolgicas utilizadas. Las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas de los frmacos, se reducen al mnimo si el intervalo interdosis se reduce. Cuando se utiliza un dispositivo de infusin i/v continua, el intervalo interdosis es igual a cero. Estos mtodos de administracin son los ms empleados en la TIVA, y son los que permiten lograr un efecto farmacolgico predecible en funcin del tiempo. Las infusiones intravenosas continuas (IIVC) tienen como objetivo mantener concentraciones dentro del rango teraputico durante toda la anestesia. Sin una dosis de carga inicial, son necesarias cuatro vidas medias de la droga para alcanzar la concentracin til. Debido a esto, la TIVA debe inducirse con un bolo intravenoso (dosis carga) e inmediatamente luego mantenerse por medio de la IIVC. Las ventajas de las IIVC sobre los bolos repetidos son la reduccin de los requerimientos de droga un 20 a 30%, menos efectos adversos, reduccin de los tiempos de recuperacin y disminucin de los costos. Esquemas de infusin: Basados en representaciones farmacocinticas y farmacodinmicas se generan estos esquemas, pero es la respuesta del paciente la que rige definitivamente la velocidad de infusin. Dado que las concentraciones adecuadas dependen de cada paciente y segn la ciruga, cuando la anestesia no sea suficiente se recomienda administrar un bolo. Sistemas de infusin: Los ms usados son las bombas de jeringa de desplazamiento positivo, que cuentan con un mecanismo regulado. Son muy precisas. Algunas cuentan con sistemas de clculo, el mdico digita el peso del paciente, la concentracin del frmaco en la solucin a infundir y la

velocidad de infusin: dosis/peso/tiempo, y la bomba calcula la dosis de infusin/ tiempo. Otras presentan la posibilidad de ser programadas por fases, ejemplo: dosis carga y luego de mantenimiento. Pero los dispositivos ms prximos a un vaporizador son los TCI, que son verdaderas bombas inteligentes, y permiten la administracin automtica del frmaco. El desarrollo de sistemas de infusin mediante control de concentraciones finales (TCI, del ingles: target controlled infusin). Hasta llegar a los sistemas de asa cerrada considerados los ms modernos. Existiendo en el mercado sistemas de asa cerrada para nitroprusiato de sodio y para relajantes musculares. El problema con el desarrollo de estos ltimos para frmacos anestsicos es contar con un monitor adecuado de profundidad anestsica, fundamentalmente de analgesia. Ya que para esto debemos integrar: la fisiologa del paciente, los frmacos utilizados, intensidad de los estmulos, medida de la respuesta a la estimulacin (movimiento, hemodinmica, EEG, etc.). A pesar de lo anterior Schwilden y cols. Desarrollaron un sistema de asa cerrada para el propofol, basado en la media de la frecuencia del EEG. Posteriormente se han desarrollado para otros frmacos basados en el BIS. Administracin Automtica Son sistemas que realizan el ajuste de la dosis independientemente de la intervencin humana, el mdico fija la concentracin o el efecto deseado. Dentro de ellos se distinguen dos tipos: controlados por algoritmos y los sistemas de asa cerrada. Estn basados en parmetros objetivos, como el valor del BIS, en asa cerrada o estimacin de la concentracin en la biofase por el algoritmo en las de asa abierta, y es ese el valor objetivo que debe mantener.

El ideal es el sistema de asa cerrada, pero los controlados por algoritmo son tiles cuando la seal de retroalimentacin no puede ser medida y contamos con un buen algoritmo. La seal de control es la diferencia entre el parmetro objetivo y la prediccin del algoritmo. Esta seal acta sobre la bomba variando la velocidad de infusin, para alcanzar el parmetro objetivo y este proceso se repite a lo largo del tiempo. Infusin guiada por la concentracin plasmtica (Target Controlled Infusion: TCI) Se definen como sistemas de administracin intravenosos de drogas asistidos por computadora para la induccin y el mantenimiento de la anestesia. Estn en continuo desarrollo desde 1980. Constan de una bomba de infusin conectada a una computadora; la dosis de la droga administrada depende de un modelo computarizado y desde hace un tiempo ya estn disponibles estos sistemas para uso clnico. (11) Los dispositivos TCI permiten controlar continuamente la concentracin de la droga en sangre, plasma o en el sitio de accin. Permitiendo la administracin de anestsicos intravenosos segn su farmacocintica sin la necesidad de que el anestesilogo realice complejos clculos. Los programas farmacocinticos se obtienen a partir de medidas clnicas realizadas en diferentes poblaciones de pacientes tomando en cuenta variables tales como edad, peso y sexo. Con estos datos se programa el modelo farmacocintico, como parte del programa computarizado, el cual describe la distribucin y la eliminacin de la droga dentro del cuerpo. El sistema TCI usa esta informacin para predecir la concentracin de la droga en sangre asociada con una determinada dosis de droga administrada. El anestesista introduce la concentracin requerida para la induccin y el mantenimiento de la anestesia. El sistema TCI determina la dosis carga y la velocidad de infusin para lograr esa

concentracin y mantenerla constante durante la anestesia, en forma totalmente automtica. En la prctica clnica las condiciones anestsicas ptimas se logran manteniendo la concentracin de la droga en el sistema nervioso central estable. Esto depende de mantener la concentracin estable de la droga en sangre, siendo esto ltimo muy difcil de realizar utilizando una bomba de infusin controlada manualmente debido a la complejidad de las caractersticas farmacocinticas de estas. Cuando se realizan intentos para mantener la concentracin plasmtica de la droga estable con sistema de infusin controlado manualmente, los valores obtenidos sobrepasan o estn muy por debajo de la concentracin deseada. Uno de los principales beneficios de los sistemas TCI sobre los controlados manualmente, es el mejor control de la concentracin de la droga y por lo tanto de la profundidad de la anestesia. Pero los sistemas TCI no se deben concebir como una forma completa de control computarizado de la anestesia. El anestesilogo marca la concentracin plasmtica deseada de la droga y debe titularla contra el efecto clnico. Por eso deben ser vistos como una herramienta que facilita el ajuste y el control del nivel de anestesia. En los casos individuales la titulacin de la concentracin plasmtica requerida se maneja en forma equivalente a como se ajusta un vaporizador para obtener el efecto farmacodinmico buscado. Al utilizar el sistema TCI en anestesia, el anestesilogo determina la concentracin en sangre requerida para un efecto determinado, considerando los requerimientos del paciente y del tipo de procedimiento, a partir de all realiza ajustes de dicha concentracin a lo largo de la ciruga para mantener una adecuada profundidad de la anestesia.

En suma: los TCI son una nueva y moderna forma de administrar anestsicos basados en protocolos farmacocinticos cuyos clculos matemticos se encuentran estandarizados en un sistema computarizado. Permite el manejo de la concentracin plasmtica de
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la droga en tiempo real. El mayor avance logrado con este sistema es la rpida titulacin de regmenes de infusin variable durante procedimientos de duracin imprevisibles y con niveles variables de estimulacin quirrgica. Tambin permite la administracin del anestsico basado en su concentracin plasmtica efectiva, lo que evita los efectos colaterales de la sobredosificacin o de concentraciones subptimas, convirtiendo a esta tcnica en un procedimiento seguro an en pacientes de alto riesgo. (12) Son pocos los estudios que comparan los sistemas TCI con la infusin manual. En estos aspectos parecen mejores las TCI, pero cuando se comparan contra infusiones manuales guiadas por BIS los resultados son similares. Por ello los sistemas TCI son comparables a la administracin manual. Sistemas de infusin de asa cerrada: Considerados actualmente lo ms avanzado en cuanto a sistemas de infusin. Miden el efecto farmacodinmico del frmaco y con este dato (retroalimentacin) se actualiza la velocidad de infusin. Se plantea que estos: -Mejoraran la estabilidad de la variable medida (Ej.: BIS). -Una mejor adaptacin a la respuesta individual. -Mejor estabilidad hemodinmica. -Disminuiran los episodios de vivencias intraoperatorias. Hasta el momento todos estos se basan en sistemas PID (Proportional/Integral/Derivative), ya que utilizan la integral del error y para no producir un sesgo sistemtico, tambin consideran la derivada del error. El error es la diferencia entre la variable medida con relacin a la fijada y a su velocidad de cambio. A su vez el cambio en la dosis en relacin al error depende de un algoritmo farmacocintico-farmacodinmico. Luego de cierto tiempo el sistema aprende la sensibilidad de la persona y se adapta a ella. Se han creado dispositivos de asa cerrada con el EEG, los cuales mantienen una hipnosis excelente pero ya que la analgesia no puede medirse ante un cambio de estmulo, el paciente puede recuperar la conciencia, por ejemplo durante la incisin cutnea.

An no es posible obtener conclusiones con estos sistemas pero su uso abre un campo enorme en la investigacin anestsica. Concepto de clearance, vida media y volumen de distribucin. El clearance de eliminacin de una droga es la remocin irreversible de la droga del organismo y resulta de la suma de la actividad de todos los mecanismos involucrados en la eliminacin de dicha droga (principalmente excrecin renal y biotransformacin heptica). El clearance est inversamente relacionado con la vida media de eliminacin de la droga. La vida media de eliminacin o vida media beta (t), se define como el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de droga se reduzca a la mitad. La fase rpida inicial de cada de concentraciones plasmticas no se explica por fenmenos de eliminacin sino que se debe a distribucin del frmaco en tejidos perifricos ricamente irrigados. La cintica de este fenmeno inicial tiene una vida media diferente que la vida media de eliminacin del frmaco del organismo, que se conoce como vida media distributiva o alfa (ta) El volumen de distribucin (Vd) de una droga es la relacin entre la cantidad de droga presente en el organismo y su concentracin en sangre o plasma: Vd = Cantidad de droga (dosis) / Concentracin en plasma o sangre. El modelo unicompartimental en farmacocintica asume que la concentracin en el compartimiento central representa la concentracin en todo el organismo. Como las drogas se distribuyen en los tejidos con un patrn propio y que obedece a sus caractersticas fisicoqumicas, el volumen de distribucin no necesariamente se correlaciona con volmenes de compartimentos fisiolgicos. Una droga que se acumula extensamente en los tejidos puede hallarse en plasma en muy pequea concentracin y de este modo su Vd puede alcanzar valores que exceden largamente el volumen del agua corporal total.

Por todo esto, se utiliza el trmino volumen de distribucin en equilibrio dinmico (Vss), que es aquel volumen en el que el frmaco se distribuye en el estado de equilibrio. Vida media sensible al contexto. La vida media de eliminacin de una droga estara relacionada con la duracin de accin de los diversos agentes anestsicos si se considera un modelo unicompartimental (todos los compartimentos con la misma concentracin de frmaco que el compartimiento central). Pero como los anestsicos generales se estudian en modelos multicompartimentales (cada compartimiento con su propia cintica de concentraciones) resulta que la vida media de eliminacin no es un predictor de la duracin de la accin de estas drogas. Esto es particularmente vlido cuando las mismas se han utilizado durante perodos variables de tiempo por medio de una IIVC. En este caso, la cada de las concentraciones en el plasma se explica por fenmenos de distribucin desde el compartimiento central al perifrico y tambin por los fenmenos de eliminacin. El primer mecanismo ser tanto ms importante cuanto menor sea la duracin de la IIVC y lo contrario ocurrir con la eliminacin, la cual ser responsable de la cada de las concentraciones en mayor medida cuanto ms prolongada sea la IIVC. Para considerar estos mecanismos, Hughes introdujo el concepto de vida media sensible al contexto (tcs) para describir la velocidad de cada de las concentraciones de los agentes anestsicos en el plasma luego de su uso por IIVC. El contexto se refiere a la duracin de la infusin. Cuanto ms prolongada sea la misma, el tcs tiende a acercarse a la vida media de eliminacin. El tcs debe emplearse teniendo en cuenta que no es sinnimo de duracin de accin para estos frmacos, aunque evidentemente se relaciona mucho mejor que la vida media de eliminacin. Es el tiempo que demora en reducirse al 50% la concentracin plasmtica luego de cortar una infusin que mantena a dicha
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concentracin constante. A groso modo cuando la concentracin de un hipntico que estaba en rango teraputico se reduce el 50% se produce la recuperacin de la conciencia, como ejemplo la misma para el midazolam luego de cortar una infusin de 180 minutos es de 45 minutos. Para la mayora de los hipnticos esta relacin no es monoexponencial, y as el tiempo para reducir la concentracin el 60% puede ser de ms del doble que para el 50%. A su vez las mismas son guas y no debemos utilizarlas como predictores en casos particulares. Los distintos frmacos utilizados en la TIVA difieren en cuanto a este fenmeno. El fentanyl y el tiopental tienden a equiparar sus tcs con la vida media mucho ms que el propofol y el sufentanyl. En un trmino medio se encuentran el alfentanyl y el midazolam. Esto significa que por ejemplo el propofol puede infundirse durante largos perodos con slo pequeos cambios en el tcs y por ende en la velocidad de recuperacin de la TIVA. Lo contrario sucede con el tiopental.

Vida media sensible al contexto: Propofol Midazolam Fentanilo Remifentanyl 20 min en TIVA de 4 hs y 40 min en TIVA de 8 hs 40 min en TIVA de 2 hs. 50 min en TIVA de 2 hs. 3 a 5 min independiente de la duracin de la infusin.

Clculo de la dosis carga y dosis de mantenimiento. Calculo de la dosis carga:

Ya que la concentracin es la cantidad/volumen se puede ordenar de la siguiente forma: Cantidad (dosis) = CT X Volumen CT = concentracin deseada. Esto es una simplificacin dado el comportamiento multicompartimental de los frmacos anestsicos, por ello se cre el concepto de Vdpe (volumen de distribucin aparente en el momento del efecto mximo) que asume un pseudoequilibrio entre el plasma y la biofase. Este volumen se obtiene: Vdpe = Cantidad del bolo Cpe Cpe, concentracin al momento del efecto mximo.

Si sustituimos la Cpe por CT nos queda: Dosis de carga= CT X Vdpe Ejemplo, el Vdpe del fentanilo es de 75 litros, por lo que si deseo alcanzar una concentracin en la biofase de 3 ug/ml debo de administrar un bolo de 225 ug. Destacamos que la misma se obtiene a los 330 minutos de la administracin. Para las drogas que utilizamos, Remifentanilo y midazolam los Vdpe respectivos son de 17 y 31 litros. Velocidad de mantenimiento de la infusin: El aclaramiento sistmico (Cls) es la velocidad a la cual un frmaco se elimina del organismo. Para mantener una concentracin objetivo, CT, de un determinado frmaco se debe administrar a la misma velocidad a la que es eliminado del cuerpo: Velocidad de infusin de mantenimiento = CT X Cls
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A su vez los anestsicos se redistribuyen por los diferentes compartimentos, cada vez menos a medida que se van equilibrando las concentraciones en estos con la plasmtica. Por ello la ecuacin anterior solo es correcta luego de alcanzar dicho equilibrio, antes de ese momento esta por debajo de la velocidad necesaria para mantener la CT. A travs de complejas ecuaciones matemticas que consideran a los diferentes compartimentos y sus constantes de equilibrio con el plasma, y a su vez el tiempo transcurrido, se construyen nomogramas (concentracin en funcin del tiempo para diferentes velocidades de infusin, segn el frmaco) y es basado en ellos que ajustan la velocidades de infusin las bombas de TCI. Actualmente se cuenta con reglas (especificas de cada frmaco) que permiten el clculo de la velocidad de infusin en funcin de la CT deseada (relacionan el producto entre: CT, peso corporal, factor de correccin dependiente del tiempo transcurrido), al compararlas con simuladores computarizados muestran una variacin del 7% cuando la CT es nica, del 20% cuando es variable. Importancia de las interacciones farmacodinmicas y sinergismo. el

En anestesia a diferencia de en otras especialidades las interacciones farmacodinmicas se producen por diseo. Este sinergismo es ventajoso, al usar drogas con el mismo efecto pero con diferente mecanismo de accin, ya que obtenemos el efecto deseado con menor toxicidad y una recuperacin de la anestesia mas rpida, que cuando usamos un nico frmaco en forma individual pero en mayores dosis. La anestesia moderna involucra por lo menos dos frmacos, un analgsico (por lo general un opiceo) con un hipntico. Desde una perspectiva farmacolgica la anestesiologa es la prctica del sinergismo farmacolgico con depresores del Sistema Nervioso Central. (13)(14)

Estas interacciones se caracterizan usando la metodologa de la reduccin de la CE50 contra un determinado efecto clnico (Ej.: movimiento). Los opioides producen una marcada reduccin de la concentracin plasmtica de hipntico requerida y viceversa. Al aumentar la concentracin plasmtica del opioide la del hipntico decrece asintticamente a un mnimo que nunca alcanza el cero, independientemente del opioide y del estmulo utilizados. (15) La relacin es claramente no lineal, mostrando el sinergismo entre ambos. Ej.: Cuando usamos slo propofol la CE50 para la prdida de conciencia es de 3,5 microg. /ml. Mientras que si usamos dosis moderadas de opioides la misma desciende a 1 microg. /ml. La eleccin racional del opioide y el hipntico depende de la farmacocintica del opioide elegido. Por ello cuando seleccionamos al remifentanil, lo usamos en dosis elevadas y al hipntico en dosis bajas, ya que este ltimo es el que determinara el tiempo del despertar. (16) 3 RECUPERACION DE LA ANESTESIA Depende de la farmacodinamia y de la farmacocintica. En relacin a esta ltima, a que velocidad se reduce la concentracin en la biofase, sabiendo que esto depende de la eliminacin y de la redistribucin, que como se mencion depende del tiempo que dur la infusin (Vida media sensible al contexto). (17) Mediante anlisis matemticos Vuyk y cols. Demuestran que al combinar un opioide y un hipntico, el mayor beneficio en relacin al tiempo de recuperacin de la anestesia se logra manteniendo la concentracin del opioide dentro del rango analgsico. Ejemplo: con el fentanilo deberamos mantenerlo entre 0,6-2 ng/ml, y si con ello no se logra un buen plano anestsico deberamos aumentar la concentracin del hipntico, ya que al aumentar la del opioide no tiene mayores beneficios y solo retrasan el despertar. Como nica excepcin esta el remifentanilo dado su peculiar farmacocintica. A

pesar de que con dosis altas del mismo se logran moderadas reducciones del hipntico el despertar igualmente es ms rpido. Ejemplo: luego de 10 horas de anestesia con concentraciones de 3 ug/ml de propofol y 2 ng/ml de remifentanilo el despertar es a los 12 minutos de cortada la infusin. En cambio si la concentracin de remifentanilo se mantiene en 5 ng/ml, se reduce la del propofol a 2 ug/ml y el despertar es a los 6 minutos de cortada la infusin, si utilizamos este rgimen debemos de monitorizar con BIS ya que la C50 del propofol para el despertar es de 2 ug/ml. Se recomienda para mantener una concentracin plasmtica de remifentanilo entre 3-6 ng/ml, administrar un bolo de 1 ug/kg en 2 minutos y mantenimiento entre 0,2-0,3 ug/kg/minuto. Para mantenernos en el rango del midazolam recomiendan un bolo de 0,05-0,15 mg/kg, y mantenimiento de 0,012-0,08 mg/kg/hora. E. FRMACOS UTILIZADOS EN TIVA. A pesar de que esta tcnica anestsica puede realizarse con diferentes drogas, nosotros nos limitaremos al anlisis del midazolam y del remifentanilo para la induccin y el mantenimiento de la anestesia general, ya que estas drogas y con este fin es como y para lo cual las hemos utilizado. MIDAZOLAM: Es la benzodiacepina de eleccin para induccin y mantenimiento de la anestesia. Es el que ha ganado mayor aceptacin en anestesiologa debido a sus caractersticas farmacolgicas favorables sobre otros miembros del grupo. Adems, es la nica benzodiacepina lo suficientemente hidrosoluble como para prepararse en solucin salina sin inconvenientes. No posee efecto irritante significativo. Una caracterstica importante de la induccin de la anestesia con midazolam es la gran estabilidad hemodinmica que se obtiene, particularmente cuando se utiliza solo o asociado a dosis moderadas de opiceos (2-3ug/kg de fentanyl). La produccin de amnesia de episodios perioperatorios es otra caracterstica importante.
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Farmacocintica: Se fija en un 95% a protenas plasmticas. Presenta un alto volumen de distribucin y un metabolismo heptico rpido a hidroximidazolam, con poca actividad. Es metabolizado por la misma isoenzima P450 que el fentanilo por lo tanto cuando se asocian el metabolismo del midazolam disminuye, observndose una mayor duracin. (18) Cuando consideramos la induccin el paciente pierde la respuesta a las rdenes orales y del reflejo palpebral, usando una dosis de 0,2 mg/kg (inyectando en 15 seg.) se produce en 28 segundos, levemente ms lento que al usar tiopental, pero la amnesia que logramos es ms fiable. (4) Cuando lo usamos con opioides se recomienda la dosis de 0,1 mg/kg. La orientacin temporo-espacial en voluntarios sanos se produce a los 17 minutos luego de un bolo intravenoso de 0,15 mg/kg. (18) La VM de distribucin es 30 minutos y la duracin de accin de 2 a 4 horas. Los requerimientos se reducen significativamente con la edad.

El mantenimiento se logra con una infusin de 1 ug/kg/minuto y bolos de 0,05 mg/kg cuando sea necesario. Se suspende 20 minutos antes de finalizar la intervencin. Cuando se usa al midazolam como agente de mantenimiento en una anestesia general la amnesia que se obtiene es mejor y se requieren menos opioides que cuando de utiliza tiopental. (4) Generalmente se realiza la TIVA combinndolo con una IIVC de opiceo (preferentemente remifentanyl) que garantice adecuada analgesia. La concentracin plasmtica 50 (Cp50) es de 2.5 a 3.5 ug/ml al utilizarlo como nico agente. Al combinarlo con opioides las concentraciones plasmticas mayores de 0.5 ug/ml son adecuadas para mantener al paciente dormido con amnesia y fcil de despertar luego del fin de la ciruga. Esto se consigue con un bolo de 0,15 mg/kg y una infusin continua de 0,25-1 ug/kg/minuto. (18)

Hughes y cols. demostraron que la vida media sensible al contexto es de 45 minutos para una infusin de 3 horas de duracin y va aumentando hasta alcanzar los 55 minutos luego de 4 horas de infusin y apartir de ese punto se mantiene constante independientemente de la duracin de la infusin. (20) Cuando se asocia con un opioide tienen un efecto sinrgico tanto para la perdida de la conciencia como para la anestesia. De manera que cuando administramos 2-4 ug/kg de fentanilo la dosis carga (induccin) se reduce a 0,05-0,1 mg/kg, y el mantenimiento se ajusta entre 0,3-0,01 ug/Kg./min. cuando el fentanilo se mantiene a 1 ug/kg/h. (18) En el ao 1984 Crawford et al. Demostraron que a la hora de finalizada la anestesia, los pacientes anestesiados con midazolamopiceo estn igualmente alertas que aquellos sometidos a una anestesia inhalatoria convencional y los tiempos del alta desde una unidad de anestesia ambulatoria no difieren para ambos tipos de anestesia. (21) Interacciones Farmacolgicas: Potencia el efecto de otros depresores del SNC. La eritromicina y la atorvastatina inhiben el metabolismo del midazolam. Los AINE desplazan su unin a protenas. Contraindicaciones: Miastenia gravis y otras miopatas. Hipersensibilidad. Embarazo. REMIFENTANILO

Fue creado con la idea de generar un opioide potente que perdiera su actividad sobre el receptor Mu por hidrlisis de ester, creando un opioide intravenoso con un perfil farmacocintico de muy corta duracin. Para poder titularlo en la forma que fuera necesario para obtener el punto farmacodinmico que fuera necesario en cada paciente y para cada momento. Se caracteriza por su efecto breve debido a su rpido metabolismo por esterasas plasmticas y tisulares. Esto permite obtener altas concentraciones plasmticas intraoperatorias sin riesgo de depresin respiratoria postoperatoria prolongada. La vida media de eliminacin en sangre conservada a 37 C es de 1 hora, por ello parecera que es ms dependiente de la hidrlisis tisular que en sangre, por ello un aumento en la perfusin tisular aumentara su metabolismo, y se ha demostrado un relacin lineal entre el metabolismo del remifentanil y el gasto cardiaco. (16) Concluyendo que la perfusin tisular es el principal determinante del clearence de remifentanilo, que a su vez es el principal determinante de la farmacocintica del mismo (Influenciado por: sexo, ventilacin mecnica, unin a protenas plasmticas, presencia de propofol). La recuperacin extremadamente rpida lo convierte en una alternativa muy interesante en anestesia ambulatoria o para ser utilizado en IIVC para el mantenimiento de la analgesia. Tambin se recomienda su uso cuando: los cambios en los requerimientos anestsicos son rpidos, la titulacin de opiceos puede ser dificultosa, hay riesgo de sobredosis por opiceos (I. renal, I. heptica). Su potencia es similar a la del fentanyl y su inicio rpido de accin es similar al del alfentanilo. Dada su vida media tan breve (6 minutos) y bajo volumen de distribucin, es preferible obviar el bolo inicial ya que con la infusin se llega a niveles plasmticos efectivos en pocos minutos. Con una infusin de 0,5 ug/Kg./min. de 15 minutos de duracin obtenemos una concentracin en biofase de 15 ng/ml, la cual es mayor a la CE95 para la IOT y el 80% de esta concentracin la obtenemos a los 10 minutos de la perfusin. (22)

Una caracterstica nica dentro de los opiceos es la falta de efecto acumulativo, esto significa que la recuperacin es independiente tanto de la duracin de la IIVC como de la dosis administrada. La vida media sensible al contexto es de 4 min, independientemente de la duracin de la infusin. Esto lo hace un frmaco considerado de uso fcil, y los pocos estudios hasta el momento que lo han utilizado con bombas de TCI solo han concluido que esto no tiene beneficios y encarece el uso del mismo. (23)

Un factor limitante importante que debe tenerse en cuenta es que puede precipitar dolor en el postoperatorio inmediato. Por esto su uso se recomienda para procedimientos donde se combina un alto efecto opioide intraoperatorio con estabilidad hemodinmica, y se prev dolor postoperatorio de baja a moderada intensidad, como podran ser los procedimientos neuroquirrgicos. (1) Para evitarlo muchas veces se recomienda administrar morfina previa al final de la ciruga, 30-40 minutos previos al final de la ciruga. Desde la dcada de los 90 existen estudios de investigacin en animales que sugieren que al utilizarlo en altas dosis durante el intraoperatorio generara tolerancia aguda a morfnicos. Camu demostr en 1998 que luego de 3 horas de infusin el efecto del remifentanilo cae al 25%. (24) En estos momentos la investigacin esta dirigida al receptor NMDA, vinculndolo con este efecto, y estudiando al uso de la ketamina en perfusin continua durante todo el intraoperatorio como una forma de prevenirlo. (25) Pero la evidencia actual no es clara en cuanto a si el remifentanilo realmente produce tolerancia aguda a morfnicos ni si la ketamina lo previene. La interrupcin inadvertida de la IIVC durante el mantenimiento de la anestesia puede provocar una concentracin plasmtica insuficiente. La dosis no se debe modificar en pacientes con insuficiencia heptica o renal.

El remifentanyl se puede usar como coadyuvante de la induccin en dosis de 0,5 a 1 microgr/Kg. Estas dosis son muy efectivas para reducir la respuesta hemodinmica a la laringoscopia e intubacin. Y combinado con propofol puede realizarse la IOT sin el uso de relajantes musculares. (23) La analgesia intraoperatoria se mantiene con una IIVC de 0,25 a 1 microgr/Kg/min. Con lo que se alcanza la concentracin plasmtica deseada entre 3-6 ng/ml. Debemos finalizar la infusin 5-10 minutos previos al fin de la ciruga. Destacamos que se administra en relacin al peso magro del paciente (altura en cm. Menos 100), y que la velocidad de infusin la reducimos en funcin de la edad, de manera que para un paciente de 50 aos la reducimos un 50 % con respecto a un paciente de 21 aos, y en pacientes mayores de 70 aos debemos reducir las dosis en 65%. (1)

F. DISPOSITIVOS DE INFUSIN. Las drogas intravenosas pueden inyectarse en bolos intermitentes o en infusin continua. sta ltima, guiada por los esquemas farmacocinticos, brinda claras ventajas: reduce las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas con picos y valles minimizando la sobredosificacin y los efectos colaterales, mejor control del dolor postoperatorio, acorta los tiempos de recuperacin y disminuye el consumo, con ahorro en los costos. Los esquemas tricompartimentales (que comparten la mayora de las drogas anestsicas) carecen de exactitud, porque son muchos los factores que deben tenerse en cuenta: las dosis son muy variables segn las diferencias farmacocinticas debidas a edad, gnero, peso, ndice cardaco, hbito de fumar, interacciones medicamentosas o enfermedades coexistentes. Se utilizan, sin embargo, porque a efectos clnicos son una buena gua para la administracin de estos agentes. Se puede calcular cun exacto es el esquema: si la
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desviacin de la respuesta a la infusin es de no ms de 30% se admite que el esquema es aceptable. En los ltimos aos se han desarrollado varios tipos de jeringas automticas; la mayora con un pistn que impulsa un mbolo. Con ellas es posible infundir una droga en forma fija, o en bolo seguido de infusin fija, o regulndola el anestesilogo segn necesidad. Tambin se comercializan las bombas capaces de clculos aritmticos, en que conocida la droga y su dilucin, se introducen el peso del enfermo y la dosis a aplicar, y la jeringa responde con la infusin a la velocidad apropiada. Tambin se han incorporado programas con modelos farmacocinticos a una computadora, y conectando sta a la jeringa mecnica, permite que la misma administre la droga involucrada segn el esquema farmacocintico correspondiente. Los cambios son tan rpidos que los clculos se reiteran cada pocos segundos y corrigen la infusin en consecuencia. En los sistemas TCI (Target Controlled Infusion) el programa computacional est incorporado a la jeringa y puede calcular tanto la concentracin plasmtica como la correspondiente al sitio de accin. A diferencia de la anterior, que se fija una velocidad de infusin lo que lleva a un aumento constante de la concentracin plasmtica de la droga, con los sistemas TCI se fija la concentracin plasmtica deseada (mas edad, peso, talla del paciente), la bomba controla y modifica la velocidad de infusin cada 10 segundos para mantener esta concentracin a lo largo del tiempo. Utilizan el mtodo BET (Bolo, Eliminacin, Transferencia) ya que el esquema de dosificacin de la TCI considera la concentracin luego del bolo inicial, la distribucin y el clearence posteriores mientras la infusin esta en marcha. Lo cual genera una variacin en el conocimiento del mdico ya que debe conocer la concentracin teraputica apropiada para dicha situacin clnica de las diferentes drogas y cuando se utilizan combinadas (por el sinergismo). (27)(28) Si el sistema contiene el programa para una sola droga, servir slo para sta. Tal es el caso del Diprifusor que se usa solo para propofol. Hay en el mercado otras con ms de un programa. El software del TCI esta basado en estudios cinticos realizados en una poblacin sana, por lo que podra considerarse que no refleja la susceptibilidad individual de cada paciente.
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El sistema permite predecir, con un error de +/- 15%, los minutos que restan para que el paciente se recupere del efecto farmacolgico provocado por la droga; basndose en la vida media sensible al contexto. El TCI es un sistema de infusin abierto, dado que es el anestesiologo quien ajusta la concentracin plasmtica segn el requerimiento clnico. El ltimo de los adelantos en exploracin es la posibilidad de dar anestesia automticamente inyectando las drogas segn la deteccin de la profundidad anestsica, dando lugar a un sistema cerrado. Profundidad anestsica implica la deteccin de los 3 parmetros que conforman la anestesia: hipnosis, analgesia y relajacin. G. MONITORIZACIN. Se utiliza la monitorizacin estndar de la ASA, adems cobra jerarqua la monitorizacin del grado de hipnosis. Es fundamental contar con monitores que permitan analizar el grado de hipnosis, ya que la presencia de vivencias intraoperatorias (VI) es un punto preocupante en la TIVA. Para ello se han utilizado distintos mtodos como los potenciales evocados somatosensoriales y auditivos, el electroencefalograma (EEG) y el ndice biespectral (BIS), ms recientemente la entropa. A pesar de que tampoco estos nos aseguran que no presente VI el paciente como se analizara. A pesar de los avances tecnolgicos, y de contar con variados mtodos paraclnicos que analizaremos, an no hay un nico monitor que permita afirmar o descartar que el paciente est consciente en determinado momento de un procedimiento bajo anestesia general. Respecto a la monitorizacin dirigida a diagnosticar V.I, una mencin especial merece la Tcnica del antebrazo aislado (29). Fue realizada inicialmente en cesreas bajo anestesia general convencional que incluye la utilizacin de relajantes musculares, y consiste en aislar mediante la aplicacin de un manguito neumtico un antebrazo (para evitar el efecto de los relajantes musculares en el mismo), y luego en reiteradas oportunidades ordenar al paciente
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algn comando especfico, como por ejemplo apretar la mano del Anestesista. Obviamente, la obediencia de un comando implica conciencia, y por lo tanto es un mtodo diagnstico de alta especificidad. Este mtodo de diagnostico directo, ha sido sealado por diversos autores como el ms cercano al gold standard (30) para el diagnstico de V.I.

A pesar de esto solo un porcentaje de los pacientes que responden rdenes en el intraoperatorio, lo recuerdan luego en el postoperatorio. En dicho sentido, Russell (29) encontr que utilizando la tcnica de antebrazo aislado, el 44% de los pacientes (sometidos a una Anestesia General convencional) respondan a los comandos en el intraoperatorio. Sin embargo solo un 13% de los pacientes recordaban estos eventos intraoperatorios al ser interrogados en el postoperatorio inmediato. No obstante, vale aclarar que la morbilidad psicolgica est bien demostrada para los pacientes que sufren V.I con recuerdos en el postoperatorio, en cambio para aquellos casos donde no hay recuerdo en el postoperatorio, no se ha demostrado an que pueda existir la misma.

Utilizacin de las respuestas simpticas: La activacin del Sistema Nervioso Simptico, se ha utilizado clsicamente como un potencial indicador de V.I. No obstante, es reconocida su escasa sensibilidad y especificidad. Numerosos estudios recientes (31) encuentran escasa correlacin al respecto. Los signos medidos son: frecuencia cardiaca, presin arterial, sudoracin, lagrimeo, secrecin de saliva y midriasis. El mtodo PRST (31), analiza los cambios de 4 variables (presin arterial, ritmo cardaco, sudoracin y lagrimeo), con un puntaje de 0 a 2 en cada tem. Este mtodo fracas en demostrar su capacidad diagnstica de V.I. De todos estos signos, solo la hipertensin arterial y la taquicardia han mostrado cierta correlacin con los episodios de V.I, presentndose en el 15% y 7% de los pacientes respectivamente. (32)

Monitor electroencefalogrfico de entropa: Es Shannon (33) quien describi en 1949 la entropa, como un concepto de las ciencias fsicas y de la teora de la informacin. Es una propiedad de un sistema fsico, que lo compone un gran nmero de elementos. Esta relacionado con la magnitud del desorden, complejidad o lo impredecible de un sistema. (35) Como ejemplo se utiliza el ruido que hay en una clase de primaria antes de que entre la maestra como un valor de entropa alto, y apenas entra la maestra pasa a un valor bajo. La entropa tambin se relaciona con la energa del sistema, y as la entropa de las molculas del agua es ms elevada que las del hielo y se produce un descenso a medida que se enfra el agua y ms marcado en el momento previo a que se forme el hielo. Tendra un significado similar al caos, ya que matemticamente incluso el caos presenta un orden, dado que puede repetirse el mismo patrn cuando observamos al sistema en diferentes escalas. Se denominan Fractals a aquellas estructuras geomtricas que pueden copiarse a si mismas pero cada vez con ms detalles. Y el exponente fractal del sistema esta relacionado de cerca con la entropa. Al aplicarla al anlisis de seales la entropa puede describir las caractersticas irregulares de una seal. Una seal que esta formada por un amplio espectro de frecuencias tiene una entropa alta en relacin a una seal con pocas frecuencias. (36) La entropa de Shannon permite comparar diferentes seales, ya que es insensible a las medidas absolutas como: amplitud y frecuencia. Las drogas anestsicas tiene efecto sobre la actividad neuronal, a su vez la actividad neuronal del SNC puede medirse con un electroencefalograma (EEG) de superficie, con el cual se valora el estado de dicho sistema. La entropa de la seal del EEG, dentro de cierta ventana de tiempo, puede calcularse de la propia seal o de su espectro. Siendo Johnson (35) quien primero la aplic a la seal del EEG en seres humanos en 1984. Posteriormente se demostr que la entropa de la seal del EEG desciende a medida que el paciente se duerme y aumenta nuevamente a medida que se despierta. (37)
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1. CONCEPTO Hay varias tcnicas analticas para cuantificar la irregularidad de las seales estocsticas, como el EEG. Conceptualmente desde el punto de vista fsico la entropa, es proporcional al logaritmo del nmero de microestados disponibles en un sistema termodinmico, por ello esta relacionado con el grado de desorden en el sistema. En cuanto a la teora de la informacin la entropa fue definida por Shannon en 1949 y luego aplicada al espectro de poder de una seal por Johnson en 1984. En este contexto la entropa describe la irregularidad, complejidad o lo impredecible de las caractersticas de una seal. Ejemplo: Una seal en que secuencialmente los valores alternan de una magnitud fija y luego a otra magnitud tambin fija, tiene un valor de entropa de cero; la seal es completamente regular y totalmente predecible. Mientras que una seal en que los valores secuenciales se general por un nmero al azar de generadores, tiene una mayor complejidad y entropa. La entropa tiene la propiedad de ser independiente de escalas absolutas (como la amplitud o la frecuencia) de la seal, esta propiedad es importante al aplicarla al EEG, ya que es sabido que existe una variacin interindividual en las frecuencias absolutas de los ritmos del EEG. Existen varias formas de computar la entropa de una seal. Para mejorar la velocidad a la cual se obtiene la informacin desde la seal, se computan el tiempo y la frecuencia a la vez, siendo este la base del algoritmo que utiliza Datex-Ohmeda Entropy Modulo. El algoritmo comienza por la entropa de espectro, con lo cual separa las diferentes secuencias que constituyen una seal, y elige la duracin de cada ventana de tiempo segn la seal elegida. Lo que lleva al concepto de entropa de espectro balanceada por tiempo y frecuencia. La entropa de espectro se obtiene de la aplicacin de la transformacin rpida de Fourier, al espectro de poder o de potencia de la seal del EEG. (35)
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Antes de continuar realizamos la definicin de los trminos mencionados previamente, denominamos espectro de una seal al conjunto de ondas simples que forman la seal compleja, en este caso al conjunto de ondas sinusoidales en que se descompone cada una de las seales complejas obtenidas del EEG. Cuando a la amplitud de estas ondas, la elevamos al cuadrado se obtiene un nuevo parmetro, la potencia. Luego se debe computar la entropa de espectro para cada epoch de la seal particular dentro del rango de frecuencia. Y luego a travs de clculos computarizados el valor de la entropa se normaliza para estar en el rango de 1 (valor mximo) y 0 (valor mnimo). (38)

2. ENTROPIA DE ESPECTRO BALANCEADA POR TIEMPO Y FRECUENCIA Al analizar seales en tiempo real, los valores de la seal se obtienen dentro de un tiempo finito (este tiempo se denomina epoch). La eleccin de la duracin del epoch depende del rango de frecuencias a considerar, debe ser larga como para permitir la estimacin de la variacin de la seal ms lenta (de menor frecuencia). La seal del EEG tiene un amplio rango de frecuencias, desde las lentas Delta (0.5 Hz) hasta frecuencias de 50 Hz. Con frecuencias de 0.5 Hz un epoch de 30 segundos logra 15 ciclos completos de la variacin de 0,5 Hz, y para los de 50 Hz el mismo nmero de ciclos se obtiene en 0,3 segundos. Para mejorar la obtencin de datos el monitor de entropa utiliza una serie de epochs de manera que cada uno se elige para que sea ptimo para esa frecuencia, y as obteniendo la informacin ms rpido. En el monitor de entropa la frecuencia de muestreo usada es de 400 Hz, el epoch ms corto es de 1,96 segundos y el ms largo de 60,16 segundos. El epoch corto se usa para frecuencia de 32-47 Hz y el largo se usa slo para frecuencias de 2 Hz. Para las de 2-32 Hz los epochs varan entre estos dos extremos.

3. ENTROPIA DE ESTADO (SE) Y ENTROPIA DE RESPUESTA (RE) Al colocar los electrodos en la frente la seal tiene un componente electromiogrfico (EMG), correspondiente a los msculos faciales, que caractersticamente presenta frecuencias mayores a los 30 Hz, mientras que las frecuencias menores a los 30 Hz provienen del EEG. Cuando bruscamente aparece respuesta del EMG significa que el paciente est respondiendo a algn estmulo externo; ejemplo: nocicepcin quirrgica, esta respuesta se observa si el nivel analgsico es insuficiente. Y si se mantiene el estmulo sin analgesia suplementaria probablemente el nivel de hipnosis se superficialise. Como las frecuencias del EMG son ms altas, los epochs son ms pequeos, con lo cual se pueden obtener datos ms rpido, y as diagnosticar cambios en el estado del paciente ms rpido. La SE se obtiene de las frecuencias de 0,8-32 Hz por lo que refleja el estado cortical del paciente, sus epochs varan desde 60 a 15 segundos segn la frecuencia. Y la RE se obtiene desde 0,8-47 Hz por lo que incluye al EEG y al EMG con el epochs ms largo de 15 segundos y el ms corto de 1,92 segundos para las frecuencias de 3247 Hz. Cuando se normalizan estos dos parmetros de forma que RE se iguala a la SE, el poder del EMG se iguala a cero, por ello la diferencia RE-SE sirve como indicador de activacin del EMG. Por esto la SE le da al anestesilogo una idea del estado cortical en que se encuentra el paciente, sus epochs determinan que tenga cierta tendencia a estabilizarse en el tiempo sin captar las frecuencias rpidas. En el otro lado, la RE reacciona a los cambios rpidos. Esto explica que al despertar de la anestesia la RE asciende primero con la activacin muscular y luego lo hace la SE.

4. ENTROPIA DURANTE BROTES DE SUPRESION Cuando aparecen brotes de supresin en el EEG la SE y la RE se calculan igual que en estados ms superficiales de hipnosis.

El sector de la seal que contiene un EEG isoelctrico, es tratado como una seal perfectamente regular, por ello su valor de entropa es cero. Estos brotes de supresin se computan como la cantidad relativa de supresin, llamado Burst Supression Rate (BSR), se obtiene de un epoch de un minuto, y as el estimado sea lo suficientemente estable.

Entonces cuando el monitor en el ltimo minuto detecta un epoch de supresin, al siguiente epoch tanto para SE como RE ser de un minuto, as dndole el tiempo para determinar el BSR. Segn Sekel et al. el BSR es el porcentaje de epochs de 0,05 segundos en el ltimo minuto considerados suprimidos (Con EEG isoelctrico o sea entropa de cero).

5. MODIFICACIONES PARA MEJORAR SU USO En la pantalla del monitor los valores se expresan del 0 al 100, en lugar del 0 al 1, esto se logra por transformacin, con el fin de que sea ms fcil de interpretar por el clnico. Dado que el sector ms relevante de la entropa de 0-1 en cuanto a los cambios en el pasaje de la vigilia a la hipnosis es de 0,5-1, al realizar la transformacin a la escala de 0 a 100, se realiza en forma no lineal, utilizando una funcin que la realiza de forma continua. Y al graficarla, observamos que la mayor pendiente (sector en el que es ms sensible al cambio) corresponde a los valores de 50 a 100, que es el sector ms relevante desde el punto de vista clnico y para la emergencia de la anestesia, ms que para los planos ms profundos de hipnosis. Siendo los rangos de las escalas para estos parmetros: de 0 a 100 para la RE y de 0 a 91 para la SE. Dado que en los planos profundos de supresin cortical, pueden generarse ondas del EEG de amplitud mayor que se confunden con las del EMG, en esa situacin se cambia la constante de transformacin y

as en todas las circunstancias la deteccin de activacin del EMG sea independiente.

6. TRATAMIENTO DE LA SEAL BRUTA DEL EEG PARA QUITAR ARTEFACTOS La seal del EEG se divide en epochs de 0,64 segundos, estos se inspeccionan para detectar y remover artefactos. Bistur elctrico: El hardware del mdulo de entropa tolera casi el total de las interferencias del bistur elctrico, por esto es raro que afecte la seal que recibe el mismo. Para detectar si necesita ser eliminada la seal mide continuamente. Y si este poder excede el umbral (predeterminado) los datos conseguidos de la seal del EEG durante el uso del bistur elctrico, el poder de la seal en los rangos de 200-400 Hz del EEG en las frecuencias de 66-86 Hz se inspeccionan, a ver si el bistur afect la seal, en caso afirmativo todo el epoch es eliminado.

Marcapasos y ECG La frecuencia de muestreo de 400 Hz asegura que los picos asociados al uso de estos aparatos son fciles de diferenciar del EEG y los artefactos son removidos de la seal del EEG. Movimiento de los ojos y otros movimientos Ya que el epoch de 0,64 segundos es muy corto para detectar estos artefactos, se consideran en dos pasos: 1- Se realiza un anlisis estacionario de la seal en 15,36 segundos, y se clasifica en estacionaria o no estacionaria, dependiendo de la distribucin estadstica de los valores de a seal. 2- Para cada epoch toma 5 caractersticas en funcin del tiempo y la frecuencia. Estas caractersticas se consideran en parmetros de 5 dimensiones, que se dividen en regiones de seal normal y de seal con artefactos. Segn donde cae cada epoch es considerado o eliminado.
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Hay dos criterios de eliminacin uno fuerte: si la porcin de la seal analizada era no estacionaria y otro ms dbil si era estacionaria (paso 1).

7. VALIDACION DE LA ENTROPIA Y USOS EN ANESTESIA Al caracterizar el desorden del espectro de potencia de la seal del EEG a travs de la SE indica el nivel de hipnosis del paciente al menos igual al BIS. Luego de analizar la induccin con propofol o sevorano en 30 pacientes Vierti-Oja et al demuestran que la entropa monitoriza adecuadamente el grado de hipnosis desde la vigilia hasta planos profundos de la misma. (37) Concluyen que el desorden es una propiedad fundamental de la seal del EEG que est relacionada con el nivel de conciencia. Vierti-Oja et al demuestran un valor de entropa al cual se pierde la conciencia, valorado clnicamente por estadios 3 y 2 de OAAS (Observer assessment of alertness and sedation) que es independiente del paciente. Concluyen que la entropa es una herramienta clnica til para medir la profundidad de la hipnosis. La SE predice la probabilidad y con una sensibilidad-especificidad del nivel de hipnosis al menos igual al BIS. (39). A su vez la activacin del EMG que se produce por activacin de vas motoras faciales predeterminadas (msculos de la mmica), ante estmulos: nociceptivos y/o auditivos, nos alertan sobre una analgesia insuficiente para dicho estmulo. Anderson y Jakobson (40) demostraron como sus valores se asocian con la prdida de conciencia. A diferencia del BIS no se contamina la seal del EEG con EMG, y al utilizar ventanas de tiempo ms cortas permiten detectar los cambios ms rpido. Hay algunos estudios recientes que encuentran menor incidencia de V.I en pacientes monitorizados con BIS o entropa (41). Lysakowsky et al., demostraron que el monitoreo con BIS o entropa, no es capaz de captar la conocida potenciacin del efecto hipntico que ejercen los opiceos cuando se suman al Propofol.
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Vale agregar tambin, que la latencia de 10 a 30 segundos que presenta este monitor, hace que an tomando medidas instantneamente, transcurra prcticamente un minuto con el paciente en un plano inadecuado, antes de que el valor aparezca en el monitor. Estos monitores son los de ms reciente desarrollo y se consideran una alternativa al BIS para monitorizar la profundidad de la hipnosis, se la ha comparado con los potenciales auditivos evocados obteniendo similares resultados. (42)(43) Un estudio, que evala la entropa basal y luego de la induccin con Propofol, encuentra una buena correlacin en cuanto al grado de hipnosis. (44) En otro estudio similar, Muncaster encuentra una correlacin prometedora. De todas formas ste mtodo debe an ser sometido a estudios con mayor nmero de pacientes. Se ha demostrado que los valores de 80-70 se correlacionan con una sedacin ligera y aquellos entre 70-60 con una sedacin profunda. Durante la anestesia general al ir aumentando la dosis de un frmaco hipntico el valor va descendiendo y progresivamente se pierden: la memoria, la conciencia y por ltimo la respuesta motora. La posibilidad de que exista memoria explicita con valores de entropa por debajo de 70 son menores al 1%, mientras que la memoria implcita puede permanecer hasta valores entre 40 y 60. La perdida del nivel de conciencia se produce en el 95 % de los pacientes con un valor de 50 independientemente de los frmacos utilizados, mientras que en otros estudios se establece el valor de 55. En el postoperatorio no hay evidencias de memoria implcita ni explicita cuando la anestesia es guiada con valores entre 40-60.

8. PANTALLA Y COLOCACION DEL ELECTRODO

Figura 3- Luego de colocado el electrodo se observa el la pantalla el chequeo del mismo, deben
de estar los tres censando correctamente cuando estn bien colocados (cuadro superior). Luego de una corta espera aparecen en el monitor la grafica de los valores de entropa en funcin del tiempo, en el cuadro del medio se observa esta imagen y los valores de RE (escala de 0 a 100) y SE (escala de 0 a 91). En este ejemplo podemos concluir que el paciente se encuentra totalmente alerta, como en el momento previo a la induccin en un paciente que no realizamos premedicacin con sedantes. En el cuadro inferior se observa el descenso de los valores en forma brusca, luego de la administracin de un bolo de induccin de hipntico. Tambin en este ejemplo vemos como los valores de RE y SE son similares 26 y 24 respectivamente, como se menciona en el texto significa que para el estimulo que esta recibiendo el paciente el grado de analgesia es adecuado. De manera que el electromiograma no esta activado, no se detectan frecuencias entre 32 y 47 Hz. Extrado de www.datex-omheda.com

Figura 4- En el cuadro superior se observa el registro en el tiempo y los valores numricos del
mantenimiento de la anestesia, en el cuadro central se observa otra forma de visualizar en monitor, en azul se muestra el BSR (burst supresin rate), y numricamente se digita en forma porcentual. Recordamos que el mismo es el porcentaje de epochs de 0,5 segundos en el ltimo minuto en que el EEG se encontraba isoelctrico. Por ultimo se registra la emergencia de la anestesia desde un plano profundo hasta el despertar con valores de 99 y 87. Extrado de www.datex-omheda.com 4

Figura 5- Correcta colocacin del electrodo de entropa en una paciente, se recomienda limpiar
la zona con alcohol previo a su aplicacin. Luego el sector del electrodo marcado con el nmero 1 se coloca a nivel frontal sobre la raz de la nariz, el nmero 2 lateralmente a este; finalmente el marcado con el nmero 3 se coloca a nivel de ngulo externo de la hendidura palpebral. Extrado de www.datex-omheda.com

4. CONCLUSIONES. Con TIVA se pueden manejar todo tipo de pacientes, ASA I a ASA IV, de cualquier edad, pero requiere un mayor cuidado de parte del anestesilogo. (2)(10) Es importante que conozca la farmacocintica de los anestsicos en uso, para evitar tanto la acumulacin del frmaco, con lo que alargar la recuperacin, como la subdosificacin, con lo que podra tener un paciente consciente o con dolor. Actualmente hay mucha investigacin en cuanto al campo de la TIVA y de nuevos usos para viejas drogas, y se enfoca a generar drogas
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de corta duracin. Y a medida que los clnicos se acostumbren a su uso y la comprensin de sus bases tericas su uso aumentara. La ciruga ambulatoria seguir hacindose cada vez ms frecuente y la TIVA se adapta a esta modalidad. Los avances en cuanto a la administracin con TCI, y sistemas de administracin con retroalimentacin farmacodinmica aumentan las opciones teraputicas y hace el uso ms simple y seguro. 5. EXPERIENCIA EN LA CTEDRA DE ANESTESIOLOGA DEL HOSPITAL DE CLNICAS Como mencionamos previamente uno de los principales temores que se nos presentan cuando realizamos una TIVA es el de las VI cuando no contamos con monitor de la profundidad anestsica (hipnosis). Este problema (no contar con monitores de hipnosis) no es algo poco frecuente en nuestro medio, sino que es ms bien la regla. Realizamos una pequea serie de pacientes con TIVA, ajustando la velocidad de infusin de las drogas utilizadas en base a los cambios de la presin arterial, frecuencia cardiaca y movimientos del paciente, smultneamente registramos la SE y la RE en forma continua, intentando observar si al conducir la anestesia basados en los parmetros ya mencionados, los valores de entropa se mantenan dentro del rango considerado de seguridad (40-60) para evitar las VI. En esta instancia nuestro objetivo consisti en familiarizarnos con la tcnica anestsica, los frmacos y los monitores tanto como con el tipo de ciruga y el equipo quirrgico, para luego realizar ajustes en el funcionamiento, y mas adelante estudiar la posibilidad de que al realizar esta tcnica anestsica (guiada por parmetros no derivados del EEG) podamos asegurar un plano anestsico adecuado al paciente, y de esa forma no depender de contar con este tipo de monitores (entropa) para poder realizar TIVA en forma segura para todos. Metodologa

Estudio descriptivo realizado desde setiembre 2006 hasta marzo del 2007 en el Hospital de Clnicas con un grupo de 4 pacientes: De los 4 pacientes, tres fueron del sexo masculino y uno del sexo femenino, con edades de: 29, 36, 41 y 46 aos respectivamente, todos ellos correspondientes al ASA 1 de la clasificacin del estado fsico de la Asociacin Americana de Anestesia. Las 4 cirugas duraron entre 180 y 210 minutos. Todos los pacientes negaron consumo de BZD en forma crnica y/u opioides, y no recibieron premedicacin la noche previa ni en la maana de la ciruga.

Protocolo anestsico En la visita preoperatoria inmediata se le explic al paciente que al final de la ciruga se iba a despertar con la SOT pero que inmediatamente abriera los ojos procederamos a la extubacin. En la camilla de sala de operaciones monitorizamos al paciente con ECG de 5 derivaciones, PANI con intervalo de insuflado cada 5 minutos, saturmetro de pulso, el electrodo frontal de entropa y monitor de relajacin muscular (TOF) durante la induccin cada 20 segundos y luego cada 5 minutos hasta recuperar las 4 respuestas. Luego colocamos un catter venoso en uno de los miembros superiores y administramos 2 mg i/v de midazolam, comenzando luego el aporte i/v de suero fisiolgico. Se valor la respuesta clnica a la sedacin del midazolam, y en funcin de la misma se decidi la dosis de induccin: Si no se producan cambios la dosis era de 0,2 mg/kg. Si observamos una sedacin ligera la misma era de 0,15 mg/kg. Si la misma era profunda utilizamos 0,1 mg/kg. Posteriormente se administraron 1,5 ug/kg de fentanilo y luego de 2 minutos se inyect la dosis de midazolam determinada como se menciono. Una vez que el anestesista encargado de la intubacin
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orotraqueal (IOT) consideraba que el paciente perda la conciencia se inyectaba atracurio a dosis de 0,6 mg/kg, comenzando con la ventilacin bajo mascara facial con oxigeno al 100% y se encenda el TOF, 30 segundos luego de perder las 4 respuestas del mismo se proceda a la IOT, como se recomienda en Miller. (45) Luego de tomar las medidas de proteccin correspondientes (fijado de la SOT, cobertura ocular, etc.) se colocaba al paciente en posicin (decbito ventral). Luego de corroborar todas las conexiones, se comenz la ventilacin mecnica controlada por volumen ajustando los parmetros para mantener la capnometria entre 35-40 mmhg, ventilados con oxigeno al 100%. Finalmente colocamos otra VVP por donde iniciamos la perfusin del remifentanilo a una velocidad de 0,3 ug/kg/min. El mantenimiento se realiz con remifentanilo en bomba de infusin continua la cual se ajust para mantener la frecuencia cardiaca entre 50-60 ciclos por minuto y se suspendi entre 5-10 minutos previos a la extubacin. As mismo se administraron bolos de 3 mg midazolam cada 45 minutos o previamente si la presin arterial sistlica tenda al ascenso en relacin a la ltima toma previa a la induccin. En los 45 minutos finales no se administraba midazolam, y 30 minutos previos al final de la ciruga utilizamos 100 mg i/v de ketoprofeno diluidos en 100 ml de SF para realizar la transicin analgsica. Mencionamos que no realizamos dosis adicionales de atracurio luego de la induccin a pesar de que la reversin del bloqueo motor sucedi a los 40 minutos posteriores a la misma. El anestesista actuante administraba la anestesia segn el protocolo mencionado, y simultneamente se verificaba el valor de la entropa. Una vez suspendida la infusin de remifentanilo se tomaba el tiempo hasta la apertura ocular espontnea, 5 minutos luego de la extubacin se solicitaba al paciente que moviera los MMII y que repitiera su documento de identidad, el cual se corroboraba desde la historia clnica.

Finalmente 1 hora luego de finalizada la ciruga en recuperacin se le preguntaba al paciente si presentaba dolor y en caso afirmativo se valoraba el mismo por la escala verbal anloga (EVA). Luego le preguntbamos:
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a- qu es lo ltimo que recuerda en la sala de operaciones antes de dormirse? b- qu es lo primero que recuerda al despertar de la operacin? c- y entre medio de esos dos puntos, recuerda algo? d-experiment sueos? e- qu cosa fue lo ms displacentero que recuerde de la anestesia y ciruga? Resultados: En los 4 pacientes valoramos que la sedacin obtenida era ligera con los 2 mg iniciales de midazolam, por lo cual siempre utilizamos la dosis de induccin de 0,2 mg/kg. Con dicha dosis la induccin fue adecuada en todos los pacientes y se correspondi con un descenso de la entropa a valores menores de 40 en todos los casos. En cuanto al mantenimiento de la anestesia no encontramos dificultades. No fue necesario en ninguno de los pacientes aumentar la dosis de remifentanil durante el desarrollo de la ciruga, lo que sugiere que no hubo desarrollo de taquifilaxia aguda, que como mencionamos es uno de lo problemas que actualmente se relacionan con el uso de remifentanil. Solo en uno de los pacientes fueron necesarios 2 bolos adicionales de midazolam, previo a los 45 minutos interdosis pautados, por elevaciones de la presin arterial a valores similares a la que consideramos basal. Ninguno de estos episodios de hipertensin se acompa de elevaciones en el valor de la entropa.
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Esta ltima siempre estuvo por debajo de 58 en todos los pacientes, y en ningn momento hubo separacin entre los valores de SE y de RE, que podra corresponder a una analgesia insuficiente. En todos los casos, luego de 48 minutos, se haban recuperado las 4 respuestas del TOF y T4/T1 era >95, luego de este momento no registrbamos ms con dicho monitor, ya que considerbamos al paciente decurarizado. No se registraron movimientos musculares en ninguno de los pacientes. La apertura ocular sucedi en los 4 pacientes en menos de 8 minutos luego de cortar la infusin de remifentanilo, incluso en nuestro primer paciente que aun se encontraba en decbito ventral y procedimos a la extubacin en dicha posicin, haban transcurrido 5 minutos desde el corte de la infusin, cumpla con rdenes verbales y ventilaba adecuadamente. Todos los pacientes recordaron su cdula de identidad al interrogarlos. A la hora, todos los pacientes presentaron EVA menor de 2. Solo realizamos el cuestionario para valorar la memoria implcita (46) en 1 paciente, el cual no present respuestas sugestivas de VI, en los otros tres pacientes no logramos realizar dicho cuestionario por motivos de funcionamiento del servicio. Discusin: En cuanto a la tcnica anestsica, la misma utiliza dosis de remifentanilo moderadas y dosis bajas de midazolam para el mantenimiento y pensamos que eso es lo que explica el rpido despertar de la anestesia, coincidiendo los tiempos de despertar con los de OHare (46), por el rpido metabolismo del remifentanilo, y las bajas dosis de midazolam que permiten mantenernos en el sector mas bajo de su rango teraputico para la hipnosis (8). Con la ltima dosis 45 minutos previos al final (tiempo de la vida media sensible al contexto luego de una infusin de 180 minutos (43)) nos asegurarnos que al

momento del final de la ciruga estemos por debajo de su EC50 para el despertar. Actualmente estas tcnicas estn siendo cuestionadas por la posibilidad de desarrollo de tolerancia aguda a las altas dosis de remifentanilo con la hiperalgesia postoperatoria y el mayor consumo de opioides. (47) Uno de los mecanismos profilcticos planteados es la induccin con otro opiceo (comunicacin personal del Dr. JJ Capria, Hospital Gastroenterolgico, Bs. As. Argentina), la otra la constituye la administracin concomitante de ketamina a dosis bajas ya mencionada. (47) La entropa adecuada para la IOT es entre 40-60, y ms an al utilizar opiceos (los cuales se ha demostrado que no afectan el valor del BIS o entropa, pero si disminuyen las elevaciones de los mismos tras estmulos nociceptivos ej.: laringoscopia). (47) Por esto nuestra dosis de induccin fue mayor a la necesaria, ya que los valores de entropa fueron menores a 40. Probablemente debemos disminuir las mismas por el uso concomitante de opiceos, como se recomienda en la quinta edicin de Miller (48) reducirlas entre 0,05-0,1 mg/kg cuando los usamos conjuntamente. Actualmente la monitorizacin con entropa o BIS para valorar la profundidad hipntica al utilizar benzodiacepinas no ha sido validada, y hay casos donde los valores eran elevados a pesar de que clnicamente y valorando al EEG crudo las hipnosis era correcta. Es por esto que al momento se le da ms valor a la monitorizacin clnica y a las pruebas de memoria implcita en el postoperatorio, cuando deseamos evitar las VI en anestesia basada en benzodiacepinas. (Comunicacin va e-mail del Dr. P Seplveda). En nuestro caso solo valoramos la memoria explicita, y en un paciente y luego de 1 hora del despertar. Actualmente a pesar de que no existe consenso entre los autores de cual es el momento para valorar las VI, parecera que la mayor sensibilidad se logra realizando una entrevista dirigida, una hora luego del despertar (como en nuestro caso) pero se debe repetir a los 15 das del postoperatorio. (47) Basados en lo anterior creemos que nuestra tcnica de monitorizacin de la profundidad anestsica es adecuada, ya que al estar el paciente
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decurarizado se pueden objetivar movimientos, que actualmente son considerados el gold estndar en cuanto a VI. (50)(51) Con respecto a la analgesia en funcin de la respuesta neurovegetativa, destacamos que carece de correlacin con el plano de hipnosis pero no as con la analgesia. Y hay autores que utilizan estas variables (frecuencia cardiaca, presin arterial, movimiento) como guas del plano anestsico, OHare R.A. y cols. (49) Este grupo de investigadores utilizaron elevadas dosis de remifentanilo con concentraciones plasmticas de propofol de 2 ug/ml (la cual esta en el limite de EC50 para la hipnosis y no tuvieron ningn episodio de VI). Con nuestra tcnica es posible que algn paciente pueda estar debajo de la EC50 de hipnosis del midazolam, pero tenemos a favor el mayor poder amnsico de midazolam en relacin al propofol. (48)

Conclusiones Queremos destacar que pesar de no poder extraer conclusiones cientficamente valederas dado las limitaciones del estudio en cuanto al escaso nmero de pacientes y a su diseo, el mismo fue una enorme experiencia, que enriqueci nuestro conocimiento en cuanto a TIVA, remifentanilo, midazolam y monitorizacin con entropa. Referente al ltimo punto, la comunicacin del Dr. Seplveda en cuanto a que la monitorizacin con BIS no esta validada como monitor de hipnosis cuando usamos midazolam (benzodiacepinas) para anestesia general, es un punto a favor de nuestra tcnica ya que como se recomienda en las guas para evitar las VI (43) el paciente no est curarizado y podemos utilizar al movimiento como el elemento ms sensible como indicador de un plano anestsico insuficiente, y en cuanto al uso de los cambios de presin arterial y de frecuencia cardiaca como elementos sugestivos de analgesia o de hipnosis insuficiente, son utilizados por varios autores, Gajraj, Kaul, Sandin, no as para determinar riesgo de VI. (31)(32(33)

Por esto nos sentimos alentados en continuar con el desarrollo de esta tcnica ya que parecera ser adecuada para nuestros recursos, asegurando al paciente: un despertar rpido y con capacidad de colaborar, lo que permite valorar el sector motor. (Importante en este tipo de ciruga) y sin VI. En estos pocos casos la impresin es de que no se desarroll taquifilaxia aguda, con el posible riesgo de la hiperalgesia postoperatoria, ya que no debimos elevar las dosis de remifentanilo en relacin a la inicial y obtuvimos una buena analgesia con antiinflamatorios no esteroideos, (Ketofen) ambos elementos sugestivos de que este fenmeno no se produjo, una posible explicacin puede ser el hecho de que las dosis de remifentanil utilizadas no fueron elevadas. Esta pequea serie de pacientes como mencionamos nos ha sido de utilidad para familiarizarnos con los frmacos, monitores y la tcnica anestsica, como tambin para detectar ciertos problemas en su implementacin. En una siguiente experiencia con un mayor nmero de pacientes aplicando esta tcnica anestsica valoraremos los resultados de los test de la memoria postoperatoria (ya que son los ms sensibles y especficos para detectar VI) y as relacionar los valores intraoperatorios de la entropa con estos resultados, para finalmente determinar si con esta tcnica de TIVA es necesario o no la utilizacin de monitores de profundidad hipntica para evitar las VI.

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19 de mayo del 2008.