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El estrs y sus efectos en el
metabolismo y el aprendizaje
Patricia Joseph-Bravo y Patricia de Gortari
A la memoria del Dr. Ramn de la Fuente Muz, fundador
del Instituto Nacional de Psiquiatra.
Entre los muchos aspectos de la funcin del
sistema nervioso se encuentra el control del
sistema endocrino. El conocimiento del siste-
ma endocrino surge en el siglo XIX cuando se
sientan las bases de la fsiologa moderna. Los
experimentos de Claude Bernard (1813-1878)
comprueban que la vida del animal depende
del medio interno, el cual provee todas las
condiciones fsicoqumicas para el funciona-
miento adecuado de las clulas. La remocin
de una glndula causa alteraciones fsiolgicas
que son restituidas con la inyeccin de extrac-
tos de ese tejido. La aplicacin de extractos de
la glndula adrenal aumenta, por ejemplo, la
presin sangunea; a la sustancia responsable
se le denomin adrenalina. El reconocimiento
de sustancias que se acarrean de un rgano a
otro sobre el cual ejercen su efecto dio origen a
la Endocrinologa (endo = dentro; krins = secre-
to). Walter Canon (1871-1945) utiliz el trmino
homeostasis para describir la constancia interna
y Ernest H. Starling (1905) llam hormonas (r-
man = excitar) a los mensajeros qumicos.
Para 1930 se caracterizaron varias hor-
monas (esteroides y protenas) y se reconoci
el papel integrador de la pituitaria anterior o
adenohipfsis como el director de la orques-
tra endcrina. Sin embargo, poco despus se
postul al cerebro como controlador de la pi-
tuitaria, a travs de secreciones provenientes
de neuronas del hipotlamo. La validacin de
esta hiptesis tard ms de 30 aos hasta la
caracterizacin, en 1969, del primer factor libe-
rador hipotalmico: el TRH. Para los 80, fueron
identifcados la mayora de los factores libera-
dores del hipotlamo, responsables del funcio-
namiento de los distintos ejes endocrinos y, con
la aparicin de las tcnicas de ingeniera gen-
tica, los precursores protenicos de los cuales se
derivan, as como los genes que los codifcan.
A las neuronas hipotalmicas que liberan los
pptidos que controlan la funcin pituitaria se
les identifca como neuronas hipofsiotrpicas.
La respuesta del organismo ante una situa-
cin amenazante constituye un claro ejemplo
de integracin neuroendocrina, ya que se des-
encadenan una serie de reacciones que pre-
paran al organismo a la respuesta de huida,
miedo o enfrentamiento. Incluso un evento
como tocar accidentalmente una placa calien-
te y retirar inmediatamente la mano involucra,
adems del acto refejo, una serie de estmulos
sensoriales que se integran a nivel del sistema
nervioso central (SnC) y activan los msculos
fexores apropiados. La respuesta no termi-
na en la contraccin muscular; el estmulo se

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acompaa de un complejo patrn de secrecio-
nes hormonales que inician en el hipotlamo,
siguen a la glndula pituitaria y llegan a la gln-
dula adrenal que secreta cortisol al torrente
sanguneo (eje hipotlamo-pituitaria-adrenal,
HPA). El cortisol alcanza al tejido quemado te-
niendo efectos anti-infamatorios y al msculo
e hgado incrementando la produccin de glu-
cosa; tambin llega al cerebro y a la pituitaria
inhibiendo el circuito, permitiendo as regresar
a la situacin de equilibrio (homeostasis). Esta
cascada de reacciones se presenta en mltiples
situaciones ahora reconocidas con el nombre
genrico de estrs, que incluye cualquier est-
mulo externo que cause un cambio en el equi-
librio del organismo. El estrs puede defnirse
como la respuesta de un sistema autorregula-
ble a una alarma general.
Los cambios fsiolgicos y conductuales
producidos en respuesta al estrs, as como las
regiones activadas del SnC (en particular el sis-
tema lmbico: amgdala, corteza frontal, hipo-
campo e hipotlamo, figura 1) y los neurotrans-
misores involucrados, dependen del tipo de
estresor, su duracin e intensidad. Los estreso-
res fsicos son estmulos que alteran el estado
fsiolgico afectando mecanismos homeostti-
cos (i. e. fro, ayuno, hemorragia, hipoxia, est-
mulos cardiovasculares o inmunes, dolor agu-
do, etc.). Activan las vas nerviosas que llegan
a ncleos localizados en la parte superior de la
mdula espinal y en el tallo cerebral (por ejem-
plo locus coeruleus), los cules envan aferentes
directamente al ncleo paraventricular del hi-
potlamo (nPV) e incitan una respuesta rpida
y necesaria para la supervivencia, pero no re-
quieren mayor interpretacin por estructuras
superiores del cerebro (figura 1). Los estresores
psicolgicos son estmulos que amenazan el
estado actual del individuo o provocan un esta-
do de anticipacin aun cuando no representen
una amenaza inmediata a las condiciones fsio-
lgicas; necesitan ser procesados por la corteza
antes de iniciar la respuesta al estrs para tener
un signifcado fsiolgico, y dependen en gran
medida de experiencias previas. Esta informa-
cin es organizada en las estructuras lmbicas
induciendo las respuestas neuroendocrinas y
conductuales al estrs.
Dependiendo del tipo de estrs, fsico o
psicolgico, se activan las neuronas del tallo
cerebral o las de reas del sistema lmbico (res-
pectivamente), las cuales inciden sobre neuro-
nas del ncleo paraventricular del hipotlamo
(nPV) que sintetizan CRH (hormona liberadora
de corticotropina). Las neuronas CRHrgicas
hipofsiotrpicas envan sus proyecciones a la
eminencia media de donde, en respuesta a un
estmulo, se libera el CRH a la circulacin portal
que llega a la pituitaria y controla la sntesis y
liberacin de corticotropina (ACTH) que viaja
por el torrente sanguneo a la glndula adrenal
liberando glucocorticoides (cortisol en el caso
humano y corticosterona en el caso de otros
mamferos). Los glucocorticoides proveen la
energa necesaria a los msculos para efectuar
la respuesta y, como mencionaremos ms ade-
lante, infuyen en muchos otros fenmenos
incluyendo la transmisin sinptica. Un fuerte
incremento en los niveles de cortisol, por efec-
to del estmulo estresante, ejerce un efecto
retroalimentador negativo sobre la pituitaria y
sobre el hipotlamo inhibiendo la sntesis y li-
beracin de ACTH y de CRH. En caso de un nivel
menor al umbral, ocurre el fenmeno contra-
rio de incremento en la sntesis y liberacin de
estas hormonas. Estos efectos de retroalimen-
tacin negativa o positiva, orientados a rees-
tablecer el equilibrio, constituyen la base de la
homeostasis.
Las estructuras lmbicas participan en esta
retroalimentacin. El hipocampo responde al
estrs psicolgico decodifcando la naturaleza
del estmulo por comparacin con situaciones
previas y ejerce un efecto inhibidor en la activi-
dad del eje HPA. La amgdala es partcipe impor-
tante en el circuito del estrs y las emociones; la
estimulacin elctrica de esta estructura pro-
duce conductas relacionadas con el miedo y la
ansiedad y activa el eje HPA, si bien las conduc-
tas pueden ser independientes del aumento de
glucocorticoides. Un componente importante
en la respuesta es el CRH que es sintetizado en
el ncleo central de la amgdala; la inyeccin de
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Figura 1.
Estructuras lmbicas del cerebro humano. En lneas azu-
les algunas aferencias de las neuronas del locus coeruleus
que sintetizan noradrenalina, y en anaranjadas del ncleo
raph que sintetizan serotonina e inervan distintas estruc-
turas, incluyendo diversos ncleos del hipotlamo.
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El estrs y sus efectos en el metabolismo y el aprendizaje
este pptido en el cerebro reproduce los mis-
mos efectos de miedo y ansiedad. Una multi-
tud de estresores psicolgicos incrementan la
sntesis y liberacin de CRH especfcamente
en la amgdala, por lo que se le ha considerado
como el mediador de estos tipos de estrs. En
contraste con el efecto inhibitorio de los gluco-
corticoides en la sntesis de CRH del nPV, en la
amgdala tienen un efecto estimulador, sensi-
bilizndola a estresores subsecuentes.
El hipotlamo es considerado como el sitio
de la regulacin homeosttica ya que decodif-
ca seales neuronales originadas de otros sitios
cerebrales y seales hormonales provenientes
de la periferia. Las neuronas hipotalmicas no
slo secretan su producto hacia la sangre por-
tal, sino que tambin tienen eferentes hacia
otras regiones cerebrales o hacia ncleos lo-
calizados en la mdula espinal (como el ncleo
del tracto solitario) y controlan el funciona-
miento del sistema nervioso autnomo (SnA,
compuesto por el sistema simptico y el para-
simptico). La respuesta coordinada al estrs
incluye la liberacin de adrenalina o epinefrina
de la mdula adrenal en respuesta a la estimu-
lacin del sistema autnomo; esta hormona
causa un estado de excitacin o de alerta en el
organismo permitindole responder al desafo.
La accin combinada de las hormonas (cortisol
y adrenalina) y el SnA permite una serie de ac-
tividades vegetativas concerniendo varios apa-
ratos (cardiovascular, digestivo) y la activacin
de diversas vas metablicas para proveer las
demandas inmediatas del sistema motor, etc.
En el humano, la respuesta al estrs se fl-
tra a nivel del conocimiento expresndose bajo
diversas conductas y movimientos que condi-
cionan la experiencia psquica de cada indivi-
duo, tales como enojo, depresin o ansiedad.
Esto, gracias a la adquisicin flogentica de
la neocorteza que permite el conocimiento y
racionalizacin del medio externo y elabora la
respuesta, primero al nivel del razonamiento
(respuestas cognitivas y de comportamiento) y
luego a nivel de las emociones (sistemas lm-
bico, neuroendocrino y neurovegetativo). Con-
tendemos con el estrs como algo cotidiano,
como un mecanismo adaptativo cuya funcin
es neutralizar los factores que alteran el esta-
do de homeostasis del organismo. Desafortu-
nadamente, el estrs puede ser causado por
problemas psicolgicos que desencadenan las
mismas respuestas. Mientras el organismo res-
ponda para recuperar la homeostasis, la inte-
gridad del cuerpo y el estado de normalidad se
recupera. Esto se difculta cuando el estrs es
crnico y el organismo se ve afectado en con-
diciones de conficto y adversidad por tiempos
prolongados, generando un estado continuo
de activacin que se transforma en ansiedad
y puede generar patologas a distintos niveles:
debilitamiento muscular, enfermedades como
la lcera, colitis, impotencia, amenorrea, enve-
jecimiento prematuro, obesidad, bulimia, ano-
rexia, afectaciones al sistema inmune e incluso
embolias.
Regulacin del metabolismo
La homeostasis energtica es un proceso que
comprende diferentes mecanismos de control
que permiten el buen ajuste para una mxima
efciencia y as responder adecuadamente a las
demandas internas y externas. Depende de la
coordinacin entre la ingesta, determinada
por el comportamiento alimentario, y el gasto
energtico. Esta regulacin debe garantizar el
infujo energtico a los procesos metablicos
que permitan al individuo contender con el
metabolismo basal y con las necesidades cam-
biantes del da, con el clima, crecimiento, en-
fermedad, embarazo y lactancia, ejercicio, etc.
El gasto energtico del organismo representa
la conversin de oxgeno y comida (o energa
almacenada en forma de grasa, glucgeno o
protenas) a dixido de carbono, agua, calor y
trabajo. El dixido de carbono y el agua son los
productos fnales de la oxidacin de carbohi-
dratos y cidos grasos en ATP, la molcula ms
importante en almacenar y transferir la energa
a clulas vivas. Estados de balance energtico
negativo, como ocurre durante el ayuno, la des-
nutricin, dietas de restriccin de alimentos,
enfermedades o lactancia, inducen una serie
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El estrs y sus efectos en el metabolismo y el aprendizaje
Figura 2.
Regulacin del metabolismo.
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de alteraciones neuroendocrinas que pueden
adems estar infuenciadas negativamente por
el estrs y sus variadas manifestaciones como
la ansiedad o el miedo. Situaciones de defcien-
cia energtica (a partir de un 10% de prdida
de peso corporal) inducen una reduccin de
hasta 40% del gasto energtico, permitiendo al
organismo adaptar el gasto metablico y cubrir
sus demandas metablicas ms esenciales. La
sensacin de hambre orienta al individuo a re-
poner sus depsitos energticos almacenados
como grasa en tejido adiposo, glucgeno en
hgado y protenas en msculo. La homeosta-
sis se logra mediante una regulacin neuronal
y hormonal del gasto energtico y la ingestin
de comida.
Las hormonas adrenales y tiroideas son los
principales factores catablicos que regulan el
metabolismo basal. El aumento transitorio de
cortisol incrementa la concentracin de gluco-
sa en sangre; el nombre genrico de glucocor-
ticoides se debe a su efecto en la generacin
inmediata de glucosa que permite al organismo
contender con el reto del estrs. La adrenalina li-
berada en respuesta a la activacin del sistema
simptico activa la va de la gluclisis de los ms-
culos, la movilizacin de los cidos grasos del te-
jido adiposo y la termognesis (figura 2). Por su
parte, las hormonas tiroideas son responsables
del 20-25% del gasto energtico basal (o en repo-
so) y de la termognesis (al regular la expresin
de las protenas desacopladoras, en tejido graso
y msculo, que permiten la generacin de calor).
La modulacin de la concentracin de hormonas
tiroideas sigue los mismos mecanismos discuti-
dos para el eje HPA; la tiroides sintetiza y libera
las hormonas tiroideas (T3 y T4) en respuesta a
la hormona tirotropina (TSH) liberada de la pitui-
taria que a su vez responde al factor hipotlami-
co TRH (hormona liberadora de tirotropina) [eje
hipotlamo-pituitaria-tiroides, HPT].
La sensacin de hambre o saciedad surge
de la comunicacin orquestada entre seales
perifricas provenientes del aparato digestivo
y neuronas sensoras del hipotlamo y otras re-
giones. Un estmago vaco secreta la hormona
ghrelina que activa neuronas hipotalmicas
productoras de pptidos orexignicos (que in-
ducen la sensacin de hambre). El comer des-
encadena toda una serie de reacciones que se
inician con las sensaciones del olfato y el gusto
enviando seales hacia la regin orbitosenso-
rial de la corteza, a la amgdala y al hipocampo
que a su vez sealan al hipotlamo. Al comer se
inhibe la secrecin de ghrelina que es un fuer-
te orexignico; la absorcin de nutrimentos a
travs del intestino libera colecistoquinina, la
cual disminuye el vaciamiento gstrico y au-
menta la secrecin de enzimas pancreticas e
incide adems sobre neuronas hipotalmicas
causando la sensacin de saciedad. Conforme
aumenta el contenido de glucosa en la sangre,
se secreta insulina del pncreas activando el al-
macenamiento de reservas energticas en los
adipositos. Del tejido adiposo se secreta enton-
ces leptina, que controla el estado de las reser-
vas energticas y reactiva el gasto energtico.
Poblaciones discretas de neuronas en dis-
tintos ncleos hipotalmicos expresan neu-
rotransmisores y pptidos modulados por el
estado nutricio. Seales metablicas como
glucosa y aminocidos pueden afectar direc-
tamente las propiedades electrofsiolgicas de
neuronas, y otras, como insulina y leptina, mo-
difcar la expresin y liberacin de pptidos con
actividad anorxica (que inhiben la sensacin
de hambre) u orexignica (que la provocan),
(figura 3). Varios ncleos hipotalmicos estn
involucrados en el control del peso corporal y
la conducta alimenticia (ncleo arcuato loca-
lizado en la base del hipotlamo, el lateral, el
ventro y el dorso medial) que inervan al nPV. La
sensacin de hambre y saciedad surge as del
concierto de los neuromoduladores (en su ma-
yora pptidos) sintetizados en estos ncleos.
Las neuronas del nPV constituyen enton-
ces la ltima etapa del circuito neuronal invo-
lucrado en la homeostasis energtica, y son
las encargadas de la activacin de la respues-
ta endocrina. En este ncleo se sintetizan, en
neuronas distintas, los pptidos CRH y TRH
que controlan las concentraciones circulantes
de glucocorticoides y de hormonas tiroideas.
El eje HPA se activa, no slo por el estrs, sino
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Figura 3.
Principales interrelaciones neuroendocrinas.
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|
en condiciones de baja disponibilidad nutricia
y restriccin de alimento, posiblemente en res-
puesta al estado hipoglucmico; el incremento
en el contenido de cortisol rpidamente ejerce
un efecto retroalimentador negativo que dis-
minuye la expresin y liberacin de CRH del
nPV, afectando la respuesta de este eje ante
otros eventos estresantes. Esta inhibicin pue-
de contrarrestarse con la inyeccin de gluco-
corticoides o con la ingestin de azcar.
El eje HPT muestra una regulacin mucho
ms fna que mantiene la maquinaria meta-
blica funcionando no slo ante la demanda
energtica (estimulacin por fro, por ejem-
plo), sino inhibiendo su funcionamiento ante
defciencias calrico-protenicas, situacin que
prevalece aun cuando la concentracin de las
hormonas tiroideas es baja y debieran incre-
mentar la sntesis y liberacin de TSH y de TRH
mediante la retroalimentacin positiva, como
ocurre en situaciones normales de homeosta-
sis. Los bajos niveles de leptina y altos de glu-
cocorticoides circulantes mantienen inhibidas
a las neuronas TRHrgicas y este efecto es an
ms pronunciado en las hembras. Animales
muy jvenes, en cambio, no muestran sta in-
hibicin
1
repercutiendo as en un mayor gasto
energtico, daino a su crecimiento.
Cmo explicar estos fenmenos aparente-
mente contradictorios? La cabal comprensin
del funcionamiento de las neuronas peptidr-
gicas permite un mejor entendimiento de su
papel en la respuesta integrada del organismo
y requiere no slo de la identifcacin de los
efectores que sobre ellas inciden, sino tambin
de los mecanismos involucrados en su respues-
ta. nuestro laboratorio ha trabajado por varios
aos intentando dilucidar los mecanismos que
participan en el control de la sntesis y degrada-
cin del TRH en el sistema neuroendocrino, as
como las vas intracelulares y la comunicacin
cruzada entre ellas (ver contribucin previa). En
respuesta a un estmulo neuronal como la ex-
posicin al fro, que causa la liberacin de TRH
y la activacin del eje HPT, los niveles del ARnm
que codifca al precursor de TRH cambian en
forma rpida y transitoria. Esto ocurre tambin
en la estimulacin por succin que incremen-
ta la liberacin de TRH, el cual controla, en la
hembra lactante, la sntesis y liberacin de pro-
lactina, la hormona encargada de la sntesis de
leche en la glndula mamaria.
2, 3
Curiosamen-
te, pese a que se libera TRH por la succin, la
hembra lactante no muestra aumento de TSH;
tampoco en respuesta al fro se libera prolacti-
na. Hemos encontrado que esto se debe a que
slo la estimulacin por fro incrementa, posi-
blemente en las neuronas TRHrgicas, la expre-
sin de otro pptido denominado CART, el cual
inhibe la liberacin de prolactina.
4
Tanto en la estimulacin por fro como por
succin ocurre un rpido aumento del conteni-
do de corticosterona srica que afecta, depen-
diendo de la dosis y del tiempo de exposicin,
la concentracin de ARnm de TRH. En cultivo
de clulas hipotalmicas demostramos que la
noradrenalina (neurotransmisor liberado en
respuesta al fro) o la activacin de vas intra-
celulares aumentan los niveles del ARnm de
TRH.
5-8
Por tiempos cortos, los glucocorticoides
inducen un aumento del contenido de ARnm
de TRH en cultivos de clulas dispersas de hipo-
tlamo, pero interferen con el efecto estimu-
lador de noradrenalina. Esta regulacin ocurre
a nivel transcripcional, ya que se reproduce en
clulas transfectadas con el promotor de TRH
1
De Gortari, P. et al., en Nutritional Neuroscience 3, pp. 255-265, 2000.
2
Uribe, R. M. et al., en Neuroendocrinology 58, pp. 140-145, 1993
3
Snchez, E. et al., en Neuroendocrinology 74, pp. 407-422, 2001.
4
Snchez, E., et al., en Brain Res. 1132, pp. 120-128 (2007).
5
Prez-Martnez, L. et al., en Neuroendocrinology 68, pp. 345-354, 1998.
6
Uribe, R. M. et al., en Neurosci. Letters. 201, pp. 41-44, 1995.
7
Cote-Vlez, A. et al., en J. Mol. Endoc. 34, pp. 177-197, 2005.
8
Joseph-Bravo, P., A. Cote-Vlez y L. Prez-Martnez, Integration of neuroendocrine signals that regulate the activity
of hypophysiotropic peptides, en Molecular Endocrinology (ed. Patricia Joseph-Bravo), Kerala, India, 2006
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unido a luciferasa. Identifcamos el sitio del
promotor del gen de TRH (vase fgura 2 del
captulo anterior), que es el responsable de la
unin del factor de transcripcin que se mo-
dula por AMPc (CREB) y al sitio donde se une
el receptor de glucocorticoides (GR), que tiene
las caractersticas de un sitio GRE compuesto
(GREc).
7
El GREc es similar al caracterizado para
el promotor de CRH y presenta, en la cadena
complementaria de ADn, dos secuencias con-
senso al elemento AP-1 que responde tambin
a la activacin neuronal. GR y CREB, al ser acti-
vados, interferen uno con el otro en la unin a
las secuencias CRE-2 o GREc del promotor. Esta
interferencia tiene exigencias temporales suti-
les, ya que no se observa cuando se preincuba
por 10 minutos con glucocorticoides y luego se
aade noradrenalina (nA); pero, al invertir el or-
den (10 minutos con nA seguida por la adicin
de corticosterona), el efecto estimulador dis-
minuye signifcativamente.
8
La dinmica de la
interaccin entre distintas vas intracelulares,
activadas por diferentes efectores neuronales
u hormonales, resulta relevante para explicar
la naturaleza transitoria de los cambios en la
biosntesis y liberacin de TRH en condiciones
in vivo. Estos hallazgos apoyan una regulacin
muy fna en la cintica de la respuesta cuan-
do se activan los factores de transcripcin, los
cules deben encontrarse en forma precisa en
el espacio y el tiempo, explicando as cmo el
estrs puede afectar la respuesta metablica.
En un intento de defnir si el estrs psicolgi-
co afecta al eje HPT, utilizamos modelos anima-
les como la inmovilizacin (introduciendo a la
rata en un tubo transparente durante 30 minu-
tos) o la induccin de ansiedad (donde la rata se
coloca por 15 minutos en una jaula conteniendo
un electrodo en una de sus paredes; al tocarlo,
recibe una ligera descarga elctrica que provo-
ca una conducta de enterramiento del objeto
nocivo -electrodo-, con el aserrn presente). Am-
bos modelos causan la inmediata liberacin de
corticosterona y, slo por inmovilizacin, un au-
mento en la expresin de CRH en el nPV y en la
amgdala. La inmovilizacin deprime al eje HPT
en forma ms dramtica cuando el evento dura
dos semanas,
9
de manera similar a lo que ocurre
en enfermedades que causan hipercorticolismo.
En cambio, al inducir ansiedad, se observ un
incremento en la expresin de TRH del nPV sin
afectar la liberacin de TSH, pese al fuerte incre-
mento en corticosterona,
10
lo que sugiere una
regulacin sinptica de las neuronas TRHrgicas
posiblemente involucradas en la modulacin de
la respuesta autnoma y la inmediata demanda
energtica por el movimiento.
La integracin neuroendocrina responsable
de mantener la homeostasis energtica pue-
de ser alterada drsticamente en condiciones
como la anorexia. sta es una enfermedad que
empieza a ser un problema de salud pblica
principalmente en jovencitas que, por una si-
tuacin de estrs crnico y problemas psicol-
gicos, dejan de comer, alcanzando en ocasiones
la muerte. Recientemente demostramos en un
modelo animal de anorexia que el eje HPT no
muestra la adaptacin observada bajo una res-
triccin alimenticia equivalente (disminucin
en la tasa metablica), y hay una prdida ma-
yor de peso aun cuando los cambios de varias
hormonas son similares, como el aumento en
corticosterona e importante decremento en
leptina circulantes. La expresin de TRH y la li-
beracin de TSH y de T4 estn incrementadas, lo
que pudiera explicar el aumento en gasto ener-
gtico.
11
Tanto el TRH como el CRH inyectados
en cerebro causan efectos anorxicos, y los ani-
males anorxicos muestran un aumento en la
expresin del CRH en el hipotlamo lateral cu-
yas neuronas proyectan al nPV. Consideramos
la posibilidad de que CRH afectara las neuronas
TRHrgicas, por lo que incubamos clulas hipo-
talmicas con CRH y observamos un incremen-
9
Arlene I. Garca Vzquez, tesis de maestra ciencias bioqumicas, UnAM, 2006.
10
Mariana Gutirrez Mariscal, tesis doctorado ciencias bioqumicas, UnAM, 2007.
11
Lorraine Jaimes-Hoy, et al., en Horm. Behav., en prensa.
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to en la expresin de TRH. La cuantifcacin de
los niveles de ARnm de los receptores de CRH
en el nPV mostr modulacin del receptor tipo
CRH-R2 en animales anorxicos.
11
Administran-
do directamente al nPV un antagonista del
receptor CRH-R2 se evit la activacin del eje
HPT causada por la anorexia.
12
Tenemos as un
candidato (el CRH) capaz de interferir con las
seales que normalmente disminuiran el gas-
to metablico al inhibir al eje HPT.
Otro padecimiento metablico que se ha
convertido en un grave problema de salud
mundial es la obesidad, considerada resultante
de mayor ingestin y menor gasto energtico;
la poblacin come ms y el trabajo sedentario y
la falta de ejercicio promueve el desbalance que
no pareciera poder regularse con la expresin
adecuada de las seales anorxicas y catabli-
cas. Sin embargo, el estrs crnico induce una
acumulacin de tejido adiposo abdominal e in-
hibicin del HPT. Dietas defcientes en protena
inhiben el eje HPT en forma similar al ayuno.
1,
13, 14
Parte de la poblacin mexicana cubre 50-
70% de caloras y protenas por tortilla y el ndi-
ce de sobrepeso y obesidad incrementa con la
edad.
15
La falta de nutrimentos adecuados o la
protena de baja calidad, como la del maz, de-
fciente de triptofano, precursor de serotonina,
puede afectar los niveles de este neurotrans-
misor (antidepresivo y modulador del apetito).
Hemos establecido la hiptesis de que, ante
una dieta defciente de protena y/o de trip-
tofano, el aumento en el consumo de caloras
permitira alcanzar concentraciones adecuadas
de serotonina y posiblemente otros nutrimen-
tos, pero podra ser causante del sobrepeso y
obesidad. Experimentos preliminares mues-
tran que ratas alimentadas con un 30% de los
requerimientos diarios de chow y tortilla ad
libitum consumen voluntariamente ms calo-
ras que los controles (alimentadas nicamen-
te con chow); en comparacin con las hembras,
los machos modulan mejor su ingesta, engor-
dan menos, pero presentan mayor secrecin de
corticosterona y mayor ansiedad.
17, 18
El conjunto de estos resultados nos permi-
te concluir que la regulacin de las neuronas
TRHrgicas del nPV es multifactorial y que
depende no slo de las hormonas circulantes
sino de la informacin de neuronas aferentes
activadas especfcamente por estmulos parti-
culares, dependiendo adems de su intensidad
y temporalidad. Esta regulacin transitoria y
multifactorial permite explicar la diversidad en
las respuestas metablicas individuales y con-
tribuir al entendimiento de los problemas en la
regulacin del peso y el bienestar.
El estrs y el aprendizaje
El estrs y las condiciones nutricias afectan los
procesos de memoria y aprendizaje. Una defni-
cin de aprendizaje es la adquisicin de nueva
informacin debido a un evento o estmulo que
puede ocurrir en el exterior o en el interior del
organismo. Durante ste, los patrones espacio-
temporales de actividad neuronal, que represen-
tan los eventos que estn ocurriendo, causan
cambios en la fuerza de las conexiones sinp-
ticas dentro de algunas zonas del cerebro; esto
en conjunto se conoce como plasticidad sinp-
tica dependiente de la actividad. La reactivacin
de estas sinapsis modifcadas causa patrones
de disparo en las neuronas que colectivamente
constituyen la experiencia subjetiva de la me-
moria o la expresin de los cambios aprendidos
en el comportamiento (los cuales no pueden
atribuirse a la modifcacin de la capacidad de
percepcin o de movimiento del organismo). La
formacin de la memoria involucra dos procesos:
codifcacin y almacenamiento. La codifcacin
se refere al proceso de representacin, median-
te patrones de disparo de las neuronas (traza) en
zonas especfcas del cerebro, de la nueva infor-
12
Karen Mancera Alarcn, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UnAM, en proceso.
13
De Gortari, P. et al., en Neurochem Int. 37, pp. 483-496, 2000
14
De Gortari, P., M. Cisneros y P. Joseph-Bravo, en Regulatory Peptides 127, pp. 141-150, 2005.
15
Lakshmi Charl Joseph, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UnAM, 2005
El estrs y sus efectos en el metabolismo y el aprendizaje
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75
macin. El almacenamiento (o consolidacin) de
la traza debe ocurrir para la formacin de la me-
moria. Son varios sistemas los que funcionan en
la codifcacin y consolidacin de distintos tipos
de informacin; involucran mecanismos hormo-
nales y neuronales relacionados con el estado de
alerta, el estrs y la plasticidad neuronal. Estos
procesos dependen de sistemas cerebrales inte-
ractivos implicando las mismas estructuras del
circuito del estrs: hipocampo, amgdala, corte-
za frontal e hipotlamo.
En los humanos el sistema de memoria
explcita o declarativa est involucrado en el
procesamiento de informacin sobre eventos
autobiogrfcos (memoria episdica) y con la
habilidad de adquirir y recordar hechos acerca
del mundo que no estn necesariamente rela-
cionados con la experiencia personal (memoria
semntica). El circuito asociado a la memoria
semntica incluye a varias zonas de la corte-
za. En los mamferos, la formacin hipocampal
es esencial en el procesamiento cognitivo (de
informacin espacial, de aprendizaje depen-
diente del tiempo orden de eventos, con-
texto y otras asociaciones complejas), y en la
consolidacin de memorias de tipo episdico y
espacial, si bien no es el sitio de su almacena-
miento a largo plazo, el cual se considera que
son distintas zonas de la corteza. La amgdala,
adems de modular el apetito y decodifcar
situaciones de estrs, regula el aprendizaje de
eventos emocionales y procesos de atencin.
La regin basolateral de la amgdala es el sitio
de interaccin entre el sistema noradrenrgico
y los glucocorticoides, mediando los efectos
del estrs en la potenciacin a largo plazo en
el hipocampo y la consolidacin de la memo-
ria. El CRH en amgdala, adems de mediar los
efectos del estrs psicolgico, produce un in-
cremento en el estado de alerta que favorece
el aprendizaje, siempre y cuando la dosis no sea
excesiva y cause un dfcit de atencin.
En la mayora de los modelos de aprendi-
zaje se observa una activacin del eje HPA. Los
glucocorticoides afectan la excitabilidad neuro-
nal; su ausencia o exceso resultan perjudiciales,
mientras que las dosis moderadas favorecen
la adquisicin y el recuerdo de tareas apren-
didas. Un estrs excesivo impide la formacin
de la memoria espacial, y est asociado a pr-
dida neuronal en el hipocampo. Sin embargo,
los glucocorticoides liberados despus de una
experiencia emocional facilitan el proceso de
consolidacin de informacin previamente
aprendida, aunque, de nuevo, un excesivo au-
mento impide el recuerdo. Por su parte, las hor-
monas tiroideas afectan la excitabilidad neu-
ronal y el desarrollo del SnC: hijos de madres
hipotiroideas presentan cretinismo y el adulto
hipotiroideo tiene problemas de aprendizaje y
en ocasiones presenta depresin.
Cul es el papel del TRH en el sistema lmbi-
co? El TRH se encuentra, como el CRH, en varias
regiones del sistema lmbico. Su administra-
cin tiene efectos positivos en el aprendizaje
y en la memoria, aumenta el estado de alerta
y tiene efectos antidepresivos. La expresin de
TRH se encuentra modulada en el sistema lm-
bico en situaciones que tambin afectan al eje
HPT, como la ingestin de alcohol (hipocampo
y corteza) o el ayuno y la desnutricin (amg-
dala).
1, 13, 14, 18
En un intento de defnir el papel
de las neuronas TRHrgicas en el sistema lm-
bico, hemos estudiado el metabolismo de este
pptido en el cerebro de animales sometidos
a varios paradigmas conductuales. Utilizamos
un modelo animal de aprendizaje espacial en
el que se introduce a la rata en un tanque con
agua y debe aprender a encontrar una plata-
forma transparente que no ve, pero se gua por
objetos en las paredes exteriores al tanque (la-
berinto de Morris). En animales entrenados por
cinco das analizamos la dinmica temporal de
la expresin gnica de CRH, TRH, sus recepto-
16
Elena lvarez Salas, tesis licenciatura nutricin, EDn-ISSTE, 2006.
17
Emila Horjales Araujo, tesis licenciatura biologa, Fac. Ciencias, UnAM, 2007.
18
De Gortari, P. et al., en Neurochem. Int. 41, pp. 237-279, 2002.
El estrs y sus efectos en el metabolismo y el aprendizaje
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res y la de glucocorticoides (GR) en hipocampo,
amgdala e hipotlamo, as como la respuesta
endocrina (contenido de corticosterona y de
TSH). Los resultados mostraron una respuesta
concertada de las tres regiones: los ejes HPA
y HPT se activaron en los primeros das mos-
trando habituacin al fnal del entrenamiento.
A pesar del aumento de glucocorticoides, la
expresin de CRH se inhibi en amgdala en
forma paralela a la activacin de las neuronas
TRHrgicas. Estos cambios ocurrieron tanto en
el grupo de animales que aprendieron a encon-
trar la plataforma, como en los controles de
nado, sugiriendo una respuesta no especfca al
aprendizaje espacial sino de contexto, y al es-
trs de la prueba. En el hipocampo, increment
la expresin de TRH y sus receptores exclusi-
vamente en los animales que aprendieron, y la
intensidad del cambio correlacion con el nivel
de aprendizaje. Estos datos sugieren un papel
diferencial de las neuronas TRHrgicas del hi-
pocampo en el proceso de aprendizaje espacial,
apoyando el efecto farmacolgico antes des-
crito. El contenido de ARnm de CRH tambin
se increment en el hipocampo, pero en los
dos grupos experimentales, coincidente con el
efecto estimulador de CRH del estado de aler-
ta.
19, 20
En contraste con estos resultados, los
animales sometidos a los paradigmas de estrs
psicolgico
9, 10
muestran una inhibicin en la
expresin de TRH en amgdala, mientras que la
de CRH se encuentra activada y no se observan
efectos en hipocampo. Cuando administramos
intracerebralmente TRH a ratas sometidas a la
prueba de enterramiento defensivo, disminuye
el comportamiento que refeja el estado de an-
siedad.
10
Estos hallazgos sugieren un papel an-
sioltico de las neuronas TRHrgicas de la amg-
dala. Es decir, situaciones muy estresantes las
inhiben mientras que se activan las de CRH; sin
embargo, tareas como el aprendizaje espacial,
que tambin causa estrs, estimulan las neu-
ronas TRHrgicas de amgdala y se inhiben las
de CRH lo que sugiere la participacin del TRH
amigdalino en inhibir procesos ansiognicos.
La respuesta, en ocasiones opuesta, de las
neuronas de CRH y TRH en amgdala e hipo-
tlamo permite extender el papel homeost-
tico de estos pptidos, no slo en su funcin
neuroendocrina (hipotalmica), sino como
mensajeros importantes en el circuito de es-
trs y aprendizaje.
Agradecimientos
La obtencin de resultados novedosos y las hip-
tesis que de ellos se generan no sera posible sin la
entusiasta participacin de investigadores, estu-
diantes y tcnicos asociados al grupo. Su trabajo
queda plasmado en las referencias. El laboratorio
no podra funcionar sin el apoyo cotidiano de Ma-
nuel Villa, Elena Martel, Isabel Amaya y Miguel
ngel Olvera, as como de las unidades (bioterio,
cmputo, administracin). Gracias al apoyo eco-
nmico de Conacyt y DGAPA.
Bibliografa
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ce, exploring the brain, Lipincott & Williams, 2001.
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Payne, J. D. y L. nadel, Sleep, dreams and memory conso-
lidation: the role of the stress hormone cortisol, en
Learn Mem. 11, pp. 671-8, 2004.
El estrs y sus efectos en el metabolismo y el aprendizaje
19
Aguilar-Valles, A. et al., en Neuroendocrinology 82, pp. 306-319, 2005.
20
Aguilar-Valles, A. et al., en Neurochem. Int. 50, pp. 404-417, 2007.
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