Farmacologa de la Inflamacin AINES

Clase n4 farmacologa (09/09/2011) Este corresponde al segundo grupo de frmacos que los dentistas manejamos en el sentido de aquellos frmacos que podemos emplear en casos de inflamacin. El primer grupo, llamados anteriormente como analgsicos perifricos , hoy da clasificados como analgsicos no opioides que son aquellos que tienen adems de las caractersticas de analgesia tienen efectos claros antipirticos, antiinflamatorios, algunos de ellos antiplaquetarios e incluso tambin algunos de ellos con caractersticas urico sricas . Son desde el punto de vista de su aplicabilidad en teraputica uno de los grupos que ms vende frmacos en Chile y a nivel mundial. Adems en Chile existe el problema de la automedicacin y la venta indiscriminada, que ha hecho entonces que estas sustancias no pasen a receta retenida si no que pasen a receta simple, ms que nada por las reacciones adversas que tienen estas sustancias. La Analgesia que proporcionan, nos da a entender que lgicamente hay mecanismos perifricos en el foco inflamatorio, pero tambin hay mecanismos centrales de algunos de ellos. Por eso no pueden clasificarse como analgsicos perifricos puros. Por el otro lado, en el proceso de la inflamacin normalmente alivian todas las caractersticas de una inflamacin, tanto aguda como crnica, pero teniendo ms utilidad en inflamaciones agudas que en las crnicas. En ningn caso vana a detener el proceso de la injuria, porque la inflamacin es un proceso fisiolgico, y que su fin ltimo, normalmente, es la cicatrizacin. Por su mecanismo de accin tienen, por lo tanto, reacciones adversas que se deben a su mismo mecanismo de accin que es lo que vamos a ir viendo a lo largo de la clase. Hay sustancias (que ustedes recordarn desde fisiopatologa) que son neuromoduladores o neuromediadores de la inflamacin, algunos muy tpicos solo de la inflamacin aguda, y otros neuromediadores que aparecen solo en la inflamacin crnica. Pero podramos decir, a grandes rasgos, que uno de los mediadores principales de la inflamacin son las: PROSTAGLANDINAS. Estas tienen funciones fisiolgicas muy especficas e importantes. Prcticamente en todos los tejidos, las prostaglandinas, tienen una cierta funcionalidad y debido a la accin que tiene estos frmacos, son las reacciones adversas que se manifiestan entre ellos. Lo beneficioso es la caracterstica que tiene estos frmacos antiinflamatorios es que pueden inhibir las prostaglandinas que aparecen precisamente en los focos inflamatorios, tanto agudos como crnicos, y estas prostaglandinas que aparecen y que No son las constitutivas que son las denominadas Inducibles, son entonces el efecto teraputico que tienen estas sustancias.

El problema, es que la mayora de los AINES no son selectivos por lo tanto actan tanto inhibiendo las prostaglandinas constitutivas como aquellas inducibles. En un principio se logr aislar un solo tipo de enzima que es la ciclooxigenasa (COX) que es entonces la que toma como base el cido araquidnico para la produccin de prostaglandinas. Las primeras que aparecieron son las denominadas COX1 o las que son constitutivas, aquellas que son fisiolgicas, aquellas que normalmente se producen en las diferentes clulas y tejidos para funciones bien especficas a nivel respiratorio, digestivo, renal, ginecolgico, etc. Y normalmente se vea que en los procesos inflamatorios, tanto agudos como crnicos, haba otra produccin de prostaglandinas y estas derivaban de otro tipo de enzima a la cual se logr llegar y se le dio el nombre de COX2 que es totalmente diferente en su constitucin a la COX1 y era entonces la inducible, y es esta entonces la que produce la mayora de los efectos o sintomatologa inflamatoria y normalmente entonces uno debera atacar ms estas inducibles que las constitutivas. Pero la mayora de los AINES, vuelvo a insistir, son no selectivos. Pero haban dos grupos importantes de frmacos AINES que se salan un poco de la lnea y eran aquellas sustancias que prcticamente no tenan efectos antiinflamatorios como por ejemplo: el paracetamol o la dipirona. Y en cambio eran excelentes o buenos analgsicos. Se ve que estas sustancias tiene el mismo mecanismo de accin a travs de inhibir cicloxigenasas, pero la accin sobre ellas es sobre una tercera cicloxigenasa que logr detectarse, que es una iso-forma de la COX1 que es entonces la COX3 y esta es de constitucin y de aparicin a nivel central; y precisamente la inhibicin a travs de ella de las prostaglandinas en la inhibicin de esta cicloxigenasa, era la produccin de los efectos analgsicos. Las prostaglandinas constitutivas a partir de estas enzimas que atacan el cido araquidnico para la formacin de todas ellas, tienen funciones bien especficas. Por una parte, las prostaciclinas y por el otro lado las prostaglandinas F2, E2, la T4 y los tromboxanos A2, tienen entonces funciones bien especficas en las cuales no voy a entrar a profundizar. Per o la mayora de las acciones de los AINES que van a inhibir a estas cicloxigenasas constitutivas, dan por causal, las reacciones adversas de este grupo. Vamos a ir analizando las acciones diferentes que tienen los AINES, este gran grupo de sustancias de estructuras qumicas muy diferentes entre s, pero con un mecanismo comn. I. Accin antiinflamatoria: Se manifiesta por este bloqueo de las cicloxigenasas y por lo tanto, inhibicin de las sntesis de prostaglandinas, que son uno de los principales neuromediadores antiinflamatorios. Pero a partir del cido araquidnico no solamente se forman las prostaglandinas, sino que tambin hay otras enzimas, las Lipoxigenasas que actan sobre ellas produciendo otro neuromediador importante que son todos los leucotrienos y entre estos las lipoxinas son las que actan preferentemente en la hipersensibilidad alrgica.

*Los AINES solamente tienen la funcin de inhibir las cicloxigenasas que atacan el cido araquidnico y por lo tanto todas las prostaglandinas estn inhibidas, pero en cambio, no tienen accin sobre las lipoxigenasas; y por lo tanto el cido araquidnico, que normalmente est presente, todo se vierte a la formacin de leucotrienos, por lo que aumenta su cantidad. Estos son los tipos de COX que ms menos existen hoy en da: 

COX1: son aquellas fisiolgicas, constitutivas con acciones importantes sobre todo a
nivel digestivo, a nivel plaquetario todo lo que tiene que ver con la funcin de endotelio vascular, y no solamente general, sino tambin a nivel renal.

COX2: aqu me detendr un poco para profundizar al final de la clase. Estas, que en un
principio se saba solamente que eran inducibles o patolgicas y que dan inicio a los procesos febriles, dolorosos e inflamatorios, y lgicamente es ah donde deberan atacar los AINES, se vio que estas COX2 son tambin en algunos tejidos constitutivas por lo tanto con acciones protectoras fisiolgicas a nivel del SNC, a nivel de endotelios vasculares renales, y tambin a nivel cardiovascular. productivas de alguna selectividad de algunos AINES que actan preferentemente inhibiendo las COX3.

COX3: isoforma de las COX1, que se ubican principalmente a nivel del SNC, son

La accin analgsica de los AINES est implicada entonces por esta inhibicin que se tiene sobre las COX. Porque al inhibir el foco inflamatorio que es cido, donde se liberan otros mediadores que producen el dolor, lgicamente la accin analgsica va a ser o se va a obtener de forma indirecta. Pero hay otras sustancias que actan directamente, o que tiene una accin central por el bloqueo que se produce sobre las COX3 y se sabe hoy en da que la selectividad de algunos AINES, sobretodo del acetominofeno , de la dipirona o del diclofenaco tienen una accin importante de bloqueo selectivo a nivel de COX3. II. Accin Antipirtica:

Es francamente una accin central, uno sabe que el centro termorregulador est ubicado a nivel hipotalmico, y el efecto antipirtico que tienen todos los AINES, algunos en menor o mayor grado, es una funcin central que est dada por el bloqueo tanto de COX1, 2 y tambin en algunos casos de COX3, que inhibe una prostaglandina importante que es la E2, es sta la que produce el alza febril debido a los pirgenos ya sea endgenos o exgenos provenientes de infecciones bacterianas, virales o micticas produciendo el estado febril. Los AINEs por inhibir COX-1, COX-2 y en otros casos COX-3 producen su efecto antipirtico. III. Accin Anti plaquetaria:

En cambio, no todos los AINEs la tienen, el nico que tiene esta propiedad antiplaquetaria es la aspirina a dosis bajas de 80 mg (entre 80-100 mg). Por que? Porque inhibe en forma selectiva un tipo de enzima, a nivel de la sntesis de las prostaglandinas que es la tromboxano sintetiza, el cual de esa forma inhibe solamente la sntesis de la prostaglandina tromboxano A2 y de esta manera tiene una accin antiagregante plaquetaria. Su utilidad es sobre todo en pacientes con algn problema cardiaco.

IV.

Accin Urico srica:

Es tambin de algunos AINEs no todos tienen esta propiedad de inducir un aumento de la excrecin de acido rico, para de esta forma mejorar los cuadros gotos, hay que saber cuales de ellos o cual familia tiene propiedades uricosricas. Estas son a grandes rasgos las acciones que tienen estos frmacos. Cmo podemos clasificarlos los AINEs? 1-. Por la estructura qumica. 2-.Por el efecto farmacolgico, que es una clasificacin un poco clnica y que tiene mucha discordancia en el sentido de que hay algunas personas que consideran a una sustancia ms analgsica y otro grupo de clnicos puede decir que no, que tiene mas acciones antiinflamatorias por lo tanto esta clasificacin no es muy clara. 3-.Dependiendo de la selectividad que tengan algunas sustancias de inhibir COX-1 o COX-2. Todava no hay un consenso mundial en la clasificacin de algunas sustancias sobre la COX-3 ya que de muchos estudios o pocos estudios que se han hecho no hay un consenso mundial para clasificas sustancias selectivas COX-3. 4-.La otra clasificacin es segn la vida media. La que ms se emplea para clasificar a estas sustancias es segn la estructura qumica. La mayora de los AINEs son cidos dbiles, por lo tanto estas sustancias se absorben a nivel de mucosa gstrica. El primer grupo que aparece es del grupo del cido saliclico y corresponde a las primeras investigaciones que se hacen en base a sustancias naturales como la corteza del sauce que es la productora en un principio del cido saliclico. El mas conocido del grupo del acido saliclico es el cido acetilsaliclico, el nombre comercial de la forma Bayer es aspirina, pero por el gran uso a nivel mundial pasa a ser adems de nombre comercial, el nombre genrico del cido acetilsaliclico. La desventaja de la aspirina es que solamente se puede administrar de forma oral, y la dosis baja es la nica que puede tener esta actividad antiplaquetaria, las otras dosis, son dosis que no tienen una funcin antiplaquetaria. El segundo grupo de frmacos sintticos aparecen ms que nada en el sentido de tratar de ubicar un AINEs que fuese de administracin parenteral y es as como aparece la dipirona, tambin conocida con el nombre genrico de metamizol, su ventaja es que tiene administracin venosa y administracin oral. La propifenazona que es del grupo de los pirazolnicos tiene una excelente accin como antipirtico. Este grupo de la propifenazona y dipirona tienen selectividad sobre COX-3 y su actividad antiinflamatoria es prcticamente nula o muy baja (pero igualmente tiene accin antiinflamatoria). En cambio existe otro grupo que tambin es pirazolnico pero de estructura un poco diferente donde encontramos la fenilbutazona y la oxifenbutazona que son excelentes antiinflamatorios, pero no tienen una accin marcada sobre COX-3 y es el grupo que tiene efectos uricosricos.

Las anilinas es el tercer grupo que aparece en clnica y hoy en da el nico exponente que queda es el paracetamol, mas que nada porque las reacciones adversas de los otros derivados anilinicos producan muchos efectos secundarios a nivel heptico, que el paracetamol tambin tiene cuando las dosis son mayores, el paracetamol solamente puede ser administrado en forma oral o en gotas, pero en ningn caso en forma intramuscular o parenteral. En los fenamatos hay una gran lista de sustancias, estos son los principales exponentes que existen en chile, cido Mefenmico, cido Meclofenmico, Clonixinato de Lisina y el Etofenamato, ste ltimo puede ser administrado en forma intramuscular. El clonixinato de lisina puede ser administrado en forma oral y parental y tiene un excelente efecto analgsico sobre todo en su forma parenteral que es el nefersil y que tiene adems un segundo mecanismo de accin que va a travs de canales de calcio. El acido mefenmico tiene la ventaja que en estudios in Vitro ha sido una sustancia que tiene una excelente accin sobre procesos inflamatorios del aparato reproductor femenino sobre todo a nivel ovrico, por lo tanto es la sustancia que normalmente se usa en dismenorreas. Dentro de los fenipropionicos, que es una larga lista de sustancias las principales son: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno que son de administracin intramuscular u oral con vidas medias diferentes dependiendo de su forma farmacutica, ente ellos hay un exponente importante desde el punto de vista analgsico porque es la nica sustancia que tiene accin en un dolor severo; el clico renal donde se utiliza ketoprofeno en administracin parenteral. Dentro de los cidos acticos tenemos: indometacina, diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco, sustancias de administracin oral y parenteral que tienen excelentes acciones antiinflamatorias, sobre todo el diclofenaco que es un AINEs importante en todas las acciones msculo-esquelticas y se le ha descubierto una gran efectividad en el bloqueo de las COX-3. El ketorolaco tiene un efecto analgsico importante de administracin oral y parenteral. Los enlicos cumplen una funcin importante mas que nada por la administracin oral y parenteral de sustancias de vida media muy largas y las dosis por ejemplo de piroxicam de 20 mg es de una al da, por lo tanto facilita mucho la administracin de este frmaco en procesos inflamatorios. Todos o la mayora de estos frmacos son cidos dbiles, la nica sustancia que no tiene en su estructura una molcula acida es la nimesulida por eso se clasifica como no acdico, con propiedades antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas excelentes. La clasificacin de selectividad de estas sustancias esta dada principalmente por esta afinidad que tienen de bloqueo de las COXs. La mayora de los AINEs son no selectivos, es decir, inducen bloqueos tanto de COX-1 como de COX-2. La nica selectividad COXS-1 es la aspirina a dosis bajas, es la nica sustancia que se puede decir que es un AINES selectivo COX-1 y tiene la accin de inhibir a la tromboxano sintetasa.

Si hay una selectividad mayor sobre COX-2 pero tambin sobre COX-1 se les denomina selectivos COX-2 en este grupo esta la nimesulida y el meloxicam, son las dos sustancias que tienen un bloqueo mayor sobre COX2 que sobre COX1. Aparecen en el comercio hace algunos aos inhibidores denominados especficos COX-2, esto significa que su accin solamente se ejerce sobre las COX-2 dentro de este grupo esta el celecoxib y el parecoxib. En general la farmacocintica de estas sustancias esta dada por esta accin que son cidos dbiles que se absorben en medios cidos como es el estomago, la mayora de ellos su absorcin es a nivel gstrico y requieren un medio acido para su absorcin, cualquier frmaco que altere el medio acido estomacal va a alterar la absorcin de los AINEs, es as como bloqueantes histaminrgicos H2 como la famotidina o la ranitidina alteran la absorcin si se mezclan en conjunto con los AINEs. Pese a ser de absorcin oral (donde todos los frmacos o la mayora de los frmacos de absorcin oral tienen efecto de primer paso) prcticamente estas sustancias no tienen efecto primer paso. Alta unin a protenas plasmticas, son uno de los frmacos que ms se unen a protenas plasmticas, por lo tanto tienen interacciones con otros frmacos que se unan a protenas plasmticas. -Pueden atravesar la barrera hematoenceflica y lgicamente a travesar el paso placentario. -Normalmente por esta cualidad de ser cidos dbiles difunden muy bien en Ph cidos y el foco inflamatorio es de ph acido, por lo tanto es importante desde el punto de vista de sus acciones -Metabolismo heptico, algunos dan metabolitos activos y otros dan inactivos Recordar: en procesos de intoxicacin con AINES la excrecin renal se acenta o aumenta cuando se alcaliniza la orina. -Excrecin renal, por lo tanto cualquier alteracin renal puede inducir un problema a ese nivel -Reacciones adversas de los AINES: es el gran problema de los aines y Los tratamientos deberan ser cortos, precisamente porque pueden afectar a la larga por sus mismos mecanismos de accin. Principalmente se dan a nivel gastrointestinal, desde una simple dispepsia o molestar estomacal hasta ulceras que aparecen en tratamientos prolongados en pacientes con artritis reumatoidea

Los trastornos gastrointestinales se explican por dos mecanismos: -Por una accin directa: se da por que son cidos dbiles, por lo tanto aumentan la acidez y a la larga pueden producir erosiones en la mucosa gstrica. -Por accin indirecta: Se ha visto que estos frmacos administrados en forma de supositorios que no tendran porque afectar de forma directa la mucosa gstrica, tambin se producen, debido al bloqueo que se produce de las prostaglandinas fisiolgicas constitutivas que tienen efectos importantes en la mucosa gstrica como: protectora porque aumenta el mucus

protector, porque aumenta el flujo sanguneo a ese nivel o porque disminuye la produccin de acido clorhdrico y porque adems aumenta el in bicarbonato.

En tratamientos prolongados: Uno puede jugar un poco con otros frmacos que tengan la posibilidad de disminuir esa reaccin adversa. -La mejor es administrar una prostaglandina sinttica como el Misoprostol que es una prostaglandina E1 que va a producir toda la falta de prostaglandina inhibida por los AINES. -La segunda opcin, es administrar un antihistamnico H2 pero el problema que tiene es que la absorcin va a ser menor pero por lo menos va a haber una menor produccin de Ac. Clorhdrico y se producen menos reacciones adversas. -La otra opcin, es un inhibidor de la bomba de protones como es el Omeprazol pero tambin induce una reduccin de la acidez estomacal y lgicamente una absorcin menor del AINES. -Las otras medidas son paliativas: Tratar de evitar el uso de sustancias de AINES que son ms agresivas que otras, tratar de evitar la automedicacin o el uso indiscriminado de estas sustancias con unas dosis apropiadas y usar medidas profilcticas en grupos de riego de problemas ulcerosos por otra naturaleza, ya sea de estrs o nerviosismo.

Las segundas reacciones adversas que ocurren en tratamientos prolongados son los efectos renales: Se sabe que las prostaglandinas adquieren un nivel importante a nivel renal, sobretodo en equilibrio de filtracin glomerular, de flujo renal, de producir una vasodilatacin que aumenta el flujo renal y aumenta la excrecin de sodio y agua. -Pero si los AINES estn bloqueando las prostaglandinas se producen estas alteraciones a nivel renal que pueden llegar a producir insuficiencia renal aguda en algunos pacientes con artritis reumatoidea, de necrosis papilar o nefritis crnica en pacientes con larga data de administracin con AINES. -Por otra parte, por la misma causal de inhibir prostaglandinas a nivel renal tiene una incidencia en la produccin de posible aumento de presin arterial por retencin de sodio y aumento de agua interna que puede: aumentar la presin arterial de los pacientes, y por otra parte contrarrestar el efecto antihipertensivo de algunos frmacos que el paciente este tomando. -Hay un incremento de riesgo cardiovascular que veremos como los COX -Los efectos hematolgicos son de menor importancia siendo en unas familias mas importantes como en la Dipironas que produce una anemia aplsica importante, grave, altamente mortal *Recordar que la nica sustancia que tiene una accin selectiva sobre la agregacin plaquetaria es la aspirina que tiene la capacidad de inhibir la tromboxano A2, pero a mayores

dosis la aspirina bloquea tanto la tromboxano A2 como la Prostaciclina y el efecto entonces se anula. Hay efectos respiratorios sobretodo con el grupo de los saliclicos que es el mas poderoso de los AINES en el sentido de actuar sobre las COX de forma irreversible acetilandola, puede producir entonces, en tratamientos prolongados algunos trastornos respiratorios, sobretodo si hay un paciente de base que tenga algn tipo de plipos nasales o sinusitis o asma que exacerba esta reaccin mas que nada por el alto aumento de los leucotrienos que responden en los shock anafilcticos o en la hipersensibilidad de estas afecciones -Efectos a nivel ginecolgico: por lo tanto los aines de alguna manera pueden bloquear o tener alguna interferencia o RAM a ese nivel. Primero aumenta la gestacin y se producen hemorragia pre y post parto, por lo que en las pacientes que estn a punto de parir se debe interrumpir cualquier administracin de antiinflamatorios por lo menos una semana antes. En los pacientes que han ingerido un tipo de aines se ha visto que los recin nacidos nacen con un bajo peso e incluso se impide el cierre de ductos arteriosos que normalmente se cierran al momento de nacer. A nivel heptico: A pesar que los aines se metabolizan a nivel heptico ninguno de ellos produce un problema grave a este nivel. La nica sustancia que si la produce son los derivados Anilinicos, es decir el Paracetamol, que cuando se emplea a dosis mayores produce un metabolito que es toxico que es la Benzoquinoneimida que reacciona con protenas hepticas y produce necrosis hepticas graves. Para que esto se produzca, tiene que superarse una dosis grande de 15g. Normalmente uno no debe superar los 3g de Paracetamol da para no obtener este tipo de Rx adversas. -Se trata con esta sustancia la n-acetil cistena que logra captar o quelar a esta metabolito toxico y de esta manera se frena el problema en casos de intoxicaciones. -Aquellos AINES que son ms potentes tienen un efecto a nivel del SNC. -Uno de ellos es la Indometacina, que es uno de los AINES ms potentes que existen, pero al mismo tiempo con excelentes efectos antiinflamatorios que se usan en artritis reumatoideas refractarias, tienen tambin grandes posibilidades de tener grandes rx adversas sobretodo a nivel central (Cefaleas, mareos, dismitus, etc.). -La Indometacina produce una cefalea frontal caracterstica en un % bastante alto de los pacientes que ingieren esta sustancia

-Otro problema es que todas estn sustancias, en especial el acido acetil saliclico, producen problemas alrgicos que estn dados preferentemente por esta posibilidad del ac. Acetil saliclico de primero acetilar las COX en forma irreversibles y en segundo lugar aumentar la cantidad de leucotrienos y esto produce el problema a nivel alrgico, desde una simple rinorrea o un edema angioneurotico a algo mas profundo como un espasmo angioneurotico

..Cul ser el criterio de buscar una sustancia apropiada, dependiendo de lo que uno busca? -Si habr sustancias que van a tener un mejor efecto analgsico, hay otras que son mejores antidiurticas o antiflamatorias o antiagregantes plaquetarios, por lo tanto, dependiendo del efecto buscado es lo que uno tiene dentro del arsenal de los AINES. -Lo otro es que siempre hay que tener presente es la edad del paciente, hay que tener cuidado con los menores y tambin con los ancianos para evitar las reacciones adversas. -Un estado patolgico concomitante, tambin es importante si son alrgicos, si hay una enfermedad cardiovascular presente, si tiene algn trastorno patolgico, etc para la administracin de un AINES. -La duracin del tratamiento, si son duraciones de tratamientos cortos, prcticamente la cantidad de reacciones adversas son mucho menores que si fuera un tratamiento muchsimo ms largo.

Para obtener una buena analgesia con AINES -Siempre va a tener una dosis y una frecuencia adecuada, nunca decirle al paciente tomselo si le duele no, siempre hay que darle indicaciones como: cada 6 horas, cada 8 horas, dependiendo del frmaco. -Hay que tener presente que estas sustancias tienen efecto techo , o sea, no sacamos nada con aumentar la dosis porque no vamos a obtener un mayor efecto teraputico. -Saber buscar aquel, dependiendo de la va de administracin y dependiendo del dolor. -Evaluar algunas sustanciasque trate de ayudar a este proceso analgsico.

El objetivo teraputico va a estar dado dependiendo de lo uno quiere: -Si es respecto a antiagregante plaquetario ser la Aspirina a dosis bajas. -Si es dolor, dependiendo si es un dolor leve a moderado, cualquier analgsico AINES puede servir -Si es un dolor moderado franco vamos a preferir el uso de ketoprofeno o el clonixinato de lisina. -En casos de fiebre se usan aquellos que son mejores antipirticos son los que tengan menos reacciones adversas, como el caso del paracetamol o del metamizol pero tambin el dicoflenaco es importante en su administracin. Saber que la Aspirina, por ejemplo, est contraindicado su uso en estados febriles en los nios por el sndrome de reye, que aparece en estados febriles virales.

-En inflamaciones crnicas o en inflamaciones agudas, va a depender de la clnica, hay muchas sustancias que son excelentes antiinflamatorias de liberaciones ms prolongadas como es el dicoflenaco o el naproxeno, que a la larga tienen un poco menos de reacciones adversas. -En situaciones particulares, como artritis reumatodea, donde se necesitan frmacos mucho ms agresivos y con una mayor accin teraputica, podramos tener la Indometacina.

Ya les dije esta clasificacin, dependiendo de la selectividad sobre la accin de las COX, normalmente la aspirina es la nica que tiene una accin preferentemente selectiva sobre COX-1, los dems son no selectivos, tanto COX1 como COX2, y hay una preponderancia sobre la selectividad sobre COX que tienen mayoritariamente sobre COX2 pero una accin menor sobre COX1, como es el caso de la Nimesulida o Meloxicam. Y estos inhibidores especficos de COX2, que son los COXIbs, que solamente tienen accin sobre las cilclo oxigenasas inducibles y prcticamente no tienen accin sobre las ciclo oxigenasas 1.

Desde el punto de vista de la teora es bueno, en el sentido de que si yo ataco solamente aquellas que aparecen en un foco inflamatorio y dejar libre a las COX1 que son las constitutivas protectoras fisiolgicas, podra tener una articulacin excelente o sana y un estmago sano, por lo tanto, desde ese punto de vista terico era buena esta aparicin de las COXIbs. El problema es que con el transcurso de su aplicacin, se dieron que aparecieron, incluso hubo muertes, en administraciones prolongadas con COXIbs porque el uso principal que tienen estas sustancias es en artritis reumatoides, y es precisamente porque tena menos reacciones adversas que los otros, pero se murieron pacientes, sobretodo con infartos, trombosis cerebrales. Se vio que este aumento de reacciones adversas graves se deba a la ingesta de COXIbs, y qu pas con estos COXIbs? Antes que los mismos entes reguladores de cada pas los retirara, los mismos laboratorios empezaron a retirar estos COXIbs, y es as como en Chile slo queda el Celecoxib y el Parecoxib, incluso en otros pases tambin estn retirados. De esta manera los laboratorios pueden volver a reintroducir, esa es la pillera que tienen los laboratorios cuando retiran los frmacos, son ellos los que los retiran y son ellos los que pueden reintroducirlos.

Lo que hoy en da se hace es que estas sustancias no deben ser administradas para evitar estos fenmenos de reacciones adversas, debido a que se sabe que las COX2 no todas son patolgicas o inducibles, hay COX2 que son constitutivas, sobre todo a nivel cardaco y a nivel renal, que eran los fenmenos de reacciones adversas que aparecan. Por lo tanto, o que se est haciendo hoy en da, es tratar de utilizar un COXIbs en tratamientos muy cortos, incluso con un cardioprotector, como es lo es la aspirina a dosis baja, y de esta manera pueden ser administrados.

Desde el punto de vista odontolgico, los COXIbs no tienen absolutamente ningna aplicabilidad porque lo nico que hace que encarecer un tratamiento de frmacos, cuando se pueden utilizar AINES de otro tipo que no tienen reacciones adversas o que en tratamientos cortos, que generalmente en odontologa no van ms all de 5 das, no producen reacciones adversas importantes. El costo de estos COXIbs encarece mucho un tratamiento, una caja de celecoxib vale ms de $20.000, en cambio una caja de Naproxeno no cuesta ms de $3.000, por lo tanto no tiene absolutamente ninguna aplicabilidad en odontologa.

Antiinflamatorios esferoidales (glucocorticoides)

El otro grupo de frmacos importantes, desde el punto de vista de la inflamacin, son los corticoides. Generalmente los corticoides producen muchos, en la esfera mdica y ms en la esfera odontolgica, desusos de estas sustancias por las reacciones adversas que tienen, dendolas de lado siendo que son muy buenas herramientas en procesos antiinflamatorios.

Lgicamente que los glucocorticoides tienen reacciones adversas importantes, son frmacos de preescrpcin con receta retenida. Ms que nada para prevenir la aparicin del uso indiscriminado de sustancias. La aplicacin que tienen en clnica es muy alta y es importante el estudio de estas sustancias en odontologa porque tenemos la posibilidad de utilizar los corticoides.

Si resumimos ms menos las acciones o la fisiologa de estas sustancias: el corticoides es una hormona endocrina que es sintetizada por la glndula suprarrenal, que no pesa ms de 15 gr y est ubicada en el polo superior de ambos riones. Esta glndula es muy importante, uno no puede vivir sin una glndula suprarrenal. Existen casos de personas que naces congnitamente sin esta glndula y para la sobrevivencia deben administrarse las hormonas que produce esta glndula La glndula suprarrenal no solamente produce corticoides, tambin es importante en la sntesis de una hormona que regula todos los metabolitos, como es la Aldosterona. Adems tiene importancia por la formacin o la sntesis de andrgenos como testosterona, progesterona y esteroides, tambin produce adrenalina, por lo tanto verdaderamente es muy importante a nivel de nuestra economa.

Como toda glndula endocrina, tiene un mecanismo de regulacin de sus sntesis, por un eje hipofisiario-crtico-suprarrenal, que requiere la presencia de cantidades apropiadas en la sangre como para su autorregulacin (feedback negativo o positivo). La cantidad de cortisol en la sangre es inmediatamente detectada, si est alta o baja, a nivel hipotalmico donde se libera una sustancia liberadora: la corticotropina relase?, Que es la que acta

entonces a nivel hipotalmico y se libera ACTH (hormona adrenocorticotropa) , que acta sobre la glndula suprarrenal, aumentando la sntesis de cortisol, a su vez cuando el cortisol aumenta en la sangre, los receptores a nivel hipotalmico son detectados y se inhibe esta hormona de rilis y se inhibe entonces la formacin de ACTH, de esa forma es la manera de regular la liberacin de todas las hormonas endocrinas y en especial el cortisol. Esto es importante conocerlo cuando administramos cortisol de forma prolongada (mas de 3-4 semanas), ya que al administrarlos suprimen la sntesis de este cortisol, y lgicamente que la resintesis, requiere de un tiempo largo, por esto no se puede suprimir bruscamente un tratamiento con estos tipos de hormonas (eje tlamo, hipotlamo, suprarrenal), lo otro importante en tratamientos prolongados, es mantener el ciclo circadiano, ya que la secrecin de cortisol es pulstil, normalmente hay un numero dado de cursos que sintetizan el cortisol en el organismo para la ocupacin de esta hormona en todos los procesos metablicos. Se ha visto que la dosis mayor de cortisol en la sangre es a las 8 de la maana y que la dosis mas baja es a 4 y 6 de la tarde (laxitud del organismo), en los tratamientos prolongados se debe seguir este ciclo circadiano de niveles de cortisol. Mecanismo de accin (corticoides, progestgenos, andrgenos, esteroides): Actan a travs de receptores nucleares, es decir, tienen un complejo de transduccin, y normalmente estas sustancias deben: 1. 2. 3. 4. 5. atravesar la membrana plasmtica, la nuclear unirse a estos receptores que estn inactivos en el ncleo, una vez unido al receptor, este se activa, y tiene una secuencia aminoacidica importante va a buscar la secuencia paralela a nivel del ADN de esta forma va a sintetizar o transcribir la informacin que viene en esta hormona, para la formacin de nuevos RNA mensajero 6. estos salen del ncleo y se adosan al aparato de golgi o la mitocondria, las que sintetizan en si protenas nuevas (las que van a producir el efecto teraputico)

*Los frmacos que actan a nivel de receptores nucleares tiene una latencia ms grande a diferencia por ejemplo de las benzodiacepinas. Acciones de los glucocorticoides: y y Interacta a travs de todos los metabolismos carbohidratos, lpidos, protenas Principalmente es la hormona suprarrenal, y se le llama la hormona del estrs, porque normalmente en los procesos de estrs o dificultad del organismo, es esta la hormona involucrada hormona de proteccin, es decir, aumenta la bencina que tiene el organismo que es la glucosa, y como proteccin del SNC y el sistema cardiaco que son los rganos mas importantes, mandan glucosa (este efecto protector eta dado por un efecto de gluconeognesis, es decir, trata de ocupar la glucosa que existe, solamente en energa y cuando los niveles son muy bajos ocupa o sintetiza glucosa de otros sustratos, ya que si no hay carbohidratos va a utilizar protenas o lpidos, este efecto catablico produce que disminuya la masa muscular, tenga problemas a nivel de tejido conectivo(falta de colgeno), problemas seos como osteoporosis(ocupa protenas de la malla sea). Al

ocupar los lpidos en la formacin de glucosa, tambin hay una desintegracin de los tejidos lipdicos de depsito, que se redistribuye en el organismo, y esta redistribucin por los corticoles es lo que se llama la cara de luna y el torso de bfalo (debido a las grandes cantidades de cortisol. o A nivel de musculo esqueltico, por esta utilizacin de la malla proteica en la formacin de glucosa , se forma en los tratamientos largos y se produce reduccin de la masa muscular, fatiga, miopata cortizonica (dolor muscular y prdida de masa muscular), o A nivel seo inhibe la actividad osteoblastica, absorcin de calcio y la ocupacin de la malla sea en glucosa lo que produce osteoporosis. Tienen accin importante a nivel de tejido linfoide, lo que tiene un lado positivo y otro negativo: o Negativa: est dada porque aumenta los neutrofilos, glbulos rojos y plaquetas, por lo que se genera una preponderancia a la produccin de trombos. o Positivo: porque disminuye toda la serie de linfocitos, neosinofilos, basofilos y til por lo tanto en el tratamiento de la leucemia, sobretodo en la leucemia linfoblastica. Efecto en el sistema inmunitario, es una de las drogas que prcticamente inhibe toda la reaccin humoral y celular de la reaccin antgeno-anticuerpo, por lo tanto son los frmacos no de primera lnea, sino de 2 lnea en el tratamiento de shock anafilctico y todos los tipos de hipersensibilidad o en todas las reacciones que uno quiera bloquear la respuesta antgeno-anticuerpo, sobre todo en los transplantes de rganos, en los primeros estadios de este se utiliza grandes cantidades de corticoides, que tienen la posibilidad de suprimir toda la proliferacin de linfocitos T y B y prcticamente todos los neuromediadores que aparecen en la reaccin antgeno-anticuerpo que es una gran cantidad de sustancias, entre ellas todas las interleuquinas (1 a 8), el factor de necrosis tumoral que es muy importante en la inflamacin aguda y crnica, y otra serie de neuromediadores que se bloquean por los glucocorticoides Inhibe las prostaglandinas, como ya vimos la ciclooxigenasa es inhibida por los AINES, los corticoides tienen la posibilidad de cortar esta cascada pero a nivel del acido araquidonico, acta sobre la fosfolipasa A2, entonces una vez que inhibe la fosfolipasa A2 y es imposible que los fosfolipidos se activen y sinteticen cido araquidonico, por lo tanto los glucocorticoides son mejores en este efecto, porque bloquean toda la serio de los leucotrienos y tambin bloquean toda la serie de las prostaglandinas, por ende su accin antiinflamatoria es mayor

Pero como ocupan tejido conectivo para la formacin de glucosa hay un retardo en la cicatrizacin en la ltima etapa de la inflamacin, y hay una disminucin de los fibroblastos, por lo tanto la posibilidad de que en tratamientos con corticoides se produzca una difusin del foco inflamatorio, sobre todo en focos causados por bacterias, virus u hongos, en los cuales puede haber una ampliacin del fenmeno bacteriano, mictico o viral.

A nivel de SNC hay una accin de los glucocorticoides que no est muy bien probada como mecanismo de accin importante. Se sabe que en la mayora de los pacientes con tratamientos prolongados con corticoides hay una sensacin de bienestar mayor. No se explica por que tienen este efecto a nivel central. Pero hay un porcentaje menor en el cual los corticoides tienen un efecto contrario, ms que nada disforia e incluso con posibilidades de suicidio, por lo que hay una importante contraindicacin que veremos mas adelante. Normalmente son ampliamente utilizados en edemas cerebrales producidos por tumores cerebrales, pero no por traumatismo encefalocraneano. FARMACOCINTICA Pueden ser administrados por cualquier va: oral, intramuscular, endovenosa, directamente en las sinoviales, intratecal, nebulizaciones. Tiene una absorcin muy rpida, solo cambia la forma farmacutica en la cual est el corticoide para ser administrado. Incluso en cremas o ungentos tienen gran aplicabilidad. Normalmente las aplicaciones locales, microtectales, o en nebulizaciones, tienen mnimas acciones sistmicas, ya que las dosis son muy bajas, su accin es en el mismo sitio y no tienen efectos de reacciones adversas importantes. En cambio la oral, endovenosa o intramuscular tienen efectos sistmicos importantes: -alta unin a protenas plasmticas -metabolismo heptico -excrecin renal CLASIFICACIN DE GLUCOCORTICOIDES Por Vida media Accin corta: de 8 a 12 horas CORTISOL DOSIS 20 mg. Potencia antiinflamatoria buena = 1 (para comparar) Posibilidad de Retener Sodio o actividad mineralocorticoide, por lo que produce hipertensin arterial en uso prolongado Accin intermedia: 12 a 36 horas PREDNISONA, METILPREDNISOLONA DOSIS de 5 mg., porque la potencia antiinflamatoria es 5 veces mayor que la propia hormona (cortisol) Posibilidad de retener sodio es menor, por lo que es una ventaja, incluso la METILPREDNISOLONA prcticamente no la tiene. Accin prolongada: 36 a 72 horas TRIAMCINOLONA DOSIS 4 mg.

DEXAMETASONA

DOSIS 0,75 mg.

Actividad antiinflamatoria es 5 veces mayor para la TRIAMCINOLONA y 30 veces mayor para la DEXAMETASONA Retienen sodio REACCIONES ADVERSAS Propias de los mecanismos de accin, y la razn por la que se pone fin a su uso en determinados tratamientos. Normalmente si es que uno corta abruptamente la administracin de corticoides en un tratamiento prolongado, se produce insuficiencia subrenal aguda, por lo que hay que tener cuidado. Las otras reacciones adversas son efecto de su mecanismo de accin, y son entonces efectos endocrinos: -HIperglicemia por la gluconeognesis -Trastornos a nivel de la redistribucin grasa: obesidad troncal, cara de luna, torso de bfalo. -Alteraciones a nivel de los estrgenos y progestgenos que producen aumento del acn o ?? en las mujeres Las otras reacciones adversas se manifiestan tambin a travs de sus acciones, principalmente en aquellos que tengan capacidad de retener sodio y que producirn hipertensin. Por la inhibicin de las prostaglandinas, que son protectoras gstricas, habr riesgo de lceras. Tambin hay riesgo de fracturas a nivel de la cervical por la osteoporosis que se produce, y por la ocupacin de la malla proteica de la masa muscular se produce Miopata o tambin la difusin de la infeccin. Con los efectos a nivel del SNC hay que tener cuidado con los trastornos depresivos o eufricos. Y a nivel ocular, en tratamientos prolongados pueden producirse cataratas. Podramos decir en modo de resumen entonces , que desde el punto de vista de tratamientos prolongados con corticoides vamos a tener la cara de luna, el abdomen prominente, el torso de bfalo por la redistribucin grasa, hipertensin sistmica,y por la retencin de sodio, aumento de la presin intracraneana, por lo que no hay que a hacer uso en casos de traumatismo encefalocraneano. La produccin de cataratas es tambin una contraindicacin en algunos pacientes. La posibilidad de hematomas, el adelgazamiento de la piel, la cicatrizacin retardada, y todos los problemas a nivel de catabolismo proteico son tambin reacciones adversas principales de los glucocorticoides.

INDICACIONES Hay una enfermedad congnita , la enfermedad de Arlington?, en la cual el paciente nace sin la posibilidad de sntesis de corticoides, en este caso de administran 100 mg. de Cortisona todos los das al paciente, sin ninguna posibilidad de reacciones adversas, ya que es la hormona que necesita en su fisiologa. Se puede usar en cualquier tipo de trastornos reumticos: lupus eritematoso, tendinitis, bursitis En trastornos alrgicos es una de las sustancias mas utilizada, sobre todo en nios alrgicos En trastornos respiratorios: asma, enfermedad broncopulmonar obstructiva crnica, distress respiratorio en recin nacidos En trastornos dermatolgicos: dermatosis, erupciones eritematosas, psoriasis En trastornos orales: liquen plano, imptigo oral Es beneficioso en trastornos malignos, neoplasias como leucemias linfoblasticas o linfoma de hodgkin Desde el punto de vista odontolgico, podemos usarlos en patologas orales como imptigo oral, estomatitis, liquen plano. En endodoncia la betametasona entra en la composicin de muchas pastas sellantes. Desde el punto de vista maxilofacial o de ciruga oral se usan como pre intra o post operatorios para disminuir todos los efectos inflamatorios agudos en la extraccin de terceros molares o en implantes. CONTRAINDICACIONES Algunas son absolutas y otras relativas. Contraindicacin relativa es la Diabetes mellitus, si est controlada no hay ningn problema, si no lo est ser contraindicada por la hiperglicemia que produce. En las infecciones bacterianas sistmicas est contraindicada relativamente, siempre y cuando se administre el corticoide con el antibacteriano, antiviral o antimictico ideal. Tambin en forma relativa contraindicado en los nios a largo plazo y en altas dosis, si es a corto plazo y en bajas dosis no hay problema en la utilizacin. Est contraindicado en forma absoluta en enfermedad sea desmineralizante, en embarazo ya que los corticoides son teratognicos y en pacientes sicticos. RECOMENDACIONES CLNICAS -Siempre la dosis debe ser la ms baja posible -Utilizar siempre aquella va local, para que de esta manera no haya efectos sistmicos

-En tratamientos prolongados tratar de administrar a las 8:00 am., o incluso en forma intermitente, un da si y otro no. -En tratamientos prolongados la suspensin DEBE ser gradual. -Saber que la administracin por 2 o 3 semanas no afecta el eje hipofisiario-cortico-suprarenal