Dr.

lgnacio M c Lean

Escuela Argentina de Mastologia XXI Curso Anual de Mastologia para Craduados, 1995

RESUMEN Este trabajo trata de realizar una revisi6n general de las hiperplasias epiteliales mamarias como lesiones preneopldsicas. Se han consultado mds de cincuenta trabajos y articulos al respecto, desde 1914 a 1995. Pero a pesar de todos estos trabajos, alin no hay consenso para definir estas lesiones, principalmente las que presentan cierto grado de atipia.

PALABRAS CLAVE: HIPERPLASIA EPITELIAL - HIPERPLASIA TUBULAR - HIPERPLASIA AT~PICACARC~NOMASITU IN Rev Arg Mastol 1996; 47:58-78

SUMMARY

This is a review of the epithelial hvperplasia in the breast as a premalignant lesions. It has been reviewed more than fifty papers an articles from 19 14 to 1995. However, there i s still no consensus in defining this lesrons, principally in those with same grade of atvpia.
KEYWORDS: EPITHELIAL HYPERPLA5IA - TUBULAR HYPERPLASIA - ATYPICAL HYPEKPLASIA CARCINOMA SITU IN

- RECULACION DEL CRECIMIENTO EPITELIAL.

HlPERPLASlA

Hiperplasia (hiper-plasia) es un aumento en el nlimero de celulas de un tejido u brgano, a diferencia de la hipertrofia que se refiere a un aumento en el tamaiio de las celulas. Para comprender mejor esto, hagarnos una breve introducci6n a la cinetica de las poblaciones celulares.

Repasemos el ciclo celular: Luego de ia divisi6n celular, la nueva celula comienza en la fase G1, que es un periodo de sintesis de RNA y proteinas, luego pasa a la fase S de sintesis donde se produce la roplicaci6n del DNA, mds tarde pasa a la fase G 2 don-. de se sintetizan proteinas para la mitosis, y finalmente ingresa en la fase M de mitosis donde la celula se divide. Luego de esta fase M, cada celula hi ia pued? recomenzar el ciclo en la iase GI o bien pasar a ur:
REVISTA ARGENTINA DE MAST01OGlA

estado de reposo o fase GO. Desde esta fase de reposo las celulas pueden reanudar el ciclo celular (en fase G I ) cuando reciben el estimulo apropiado l 9 (Figura 1). Basdndonos en l o anterior, vamos a encontrar dentro de las poblaciones celulares, 3 cornportamientos diferentes: a) Poblaciones estables o estdticas, donde las celulas quedan estancadas en fase GO sin producir celulas nuevas, como las neuronas del S.N.C. b) Poblaciones expansivas, que son celulas en fase GO pero que ante el estimulo apropiado retornan al ciclo celular, como es el caso de 10s hepatocitos, epitelio mamario. Poblaciones renovables, donde las celulas preC) sentan una muerte fisiol6gica apreciable siendo reemplazadas por nuevas celulas que surgen de la constante divisi6n celular (epidermis, epitelio intestinal).

Figura 1.

Ante una situaci6n especifica, como ser la perdida de la capacidad funcional, la demanda de mds trabajo o bien la aparici6n de un factor determinado, las disti ntas poblaciones cel ulares responderdn segljn sus posibilidades. Asi, las celulas estdticas podrdn solamente aumentar de tamaiio (hipertrofia), mientras que las otras celulas podrdn aumentar de numero de celulas (hiperplasia) o bien combinar ambos procesos (hipertrofia + h i p e r p l a ~ i a ) . ~ ~ En termirios generales, podemos dividir a las hiperplasias seglin sus causas. Asi tendremos una hiperplasia fisiol6gica que obedece a estimulos normales, como lo serd la hiperplasia del tejido epitelial mamario durante el embarazo y la lactancia. Una hiperplasia compensadora, que es la que se produce ante la destruccibn de una parte del 6rgano o tejido, como se observa en el higado luego de una hepatectomia parcial. Una hiperplasia adaptable, que es la que responde a estimulos anormales, como la que sufre el tejido linfoide luego de una inflamaci6n local, o como la que veremos en 10s tejidos prostdticos ante un estimulo hormonal patol6gico. Con respecto a su morfologia, las hiperplasias pueden ser nodulares (mama, pr6stata) o difusas (tiroides en la enfermedad de Graves).

Al termino hiperplasia hay que diferenciarlo de otros terminos similares como son la displasia y las neoplasias. Mientras que las hiperplasias se refieren a un aumento en el numero de celulas normales que se produce ante un estimulo dado y bajo un control especifico, las neoplasias son proliferaciones anormales, donde sus celulas tienen grados variables de "desdiferenciaci6n" o atipia, sin responder a 10s controles especificos. La displasia puede tener distinto significado seglin el 6rgano de que se trate. En mastologia nos referimos a displasias como a un conjunto de alteraciones morfol6gicas y funcionales de origen hormonal. Etimol6gicamente se refiere a un trastorno o desviaci6n en el desarrollo de un 6rgan0, siendo un ejemplo de displasia la "hiperplasia atipica"." Ahora bien, lque factores o elementos actuan en la regulaci6n del crecimiento del epitelio mamario y por que mecanismos? Los mecanismos bdsicamente son 3: endocrinos (factores que actuan a distancia), autocrinos (factores que actcan en la misma celula) y paracrinos (factores que actuan en celulas adyacentes a la que la origin6).I2 Los estr6genos representan una de las influenREVISTA ARGENTINA DE MASTOLOGIA

61

Epitelio mamario en reposo

Hiperplasia Marnaria simple

Est.+ EOF

-I

ProIiferaci6n

Est.+ EOF

-7
sobreexpresi6n de oncogenes
Est.+ E G F

Est.+ E G F

Hiperplasia 1 atlpica

Figura

2.

cias endocrinas de mayor importancia para el desarrollo y control mitogenico del epitelio mamario. A partir de estudios en mujeres y en ratas se sabe que el estradiol es esencial en las fases ductales del desarrollo de las gldndulas mamarias. En estudios experimentales donde se cultivaron celulas epiteliales y se las estimul6 con estr6genos, solamente se vio que estas celulas proliferaban si se las cultivaba junto con celulas estromales mamarias. De estos experi mentos surge un mecanismo de acci6n estrogenic0 i ndi recto pero local (paracri no), que indicaria un paso intermedio entre la llegada de 10s estr6genos y su efecto. Aqui entran en juego 10s factores de crecimiento.12 Los factores de crecimiento o growth factors iGF) son polipeptidos reguladores del crecimiento, difusivos y de accion local, que actuan induciendo la mitosis en varios sitios del ciclo celular. Son sintetizados y secretados por diversas celulas como las plaquetas, cel ulas i nflamatorias, fi broblastos, cel ulas epiteliales y celulas endoteliales. Para actuar se unen a rzceptores especificos en la membrana plasmdtica celular. Existen 5 familias de factores de crecimiento: factores de crecimiento epiteliales (EGF); factor de creci miento transformador B C G F-B; factor de creT
Vdumn 15 Ndmro 47 Abn'I-Julio de 1996

cimiento I (IGF-I) o somatomedina C, simil insulina; factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); y factor de crecimiento fibrobldstico (FGF). De estos, se sabe que las celulas rnamarias normales necesitan factores de crecimiento epidermico para poder proliferar, a diferencia del TGF-B que es un i nhibidor de muchos tipos celulares incluyendo el epitelio m a m a r i ~ . ~

La familia de 10s factores de crecimiento epiderrnico a su vez incluyen bdsicamente al factor de crecimiento epidermico (EGF) propiamente dicho y al factor de crecimiento transformador a (TGF-a). Los receptores para EGF predominan en las celulas estromales mamarias que rodean a terminales ductales en desarrollo. Tanto el TGF-a como el EGF tienen la capacidad de promover el desarrollo ductal y alveolo-lobulillar local. Otros requerimientos humorales de las celulas mamarias son la insulina, transferina, isoproterenol, hid rocorti sona y un extract0 hipofisario que alin no se ha identificado. En 10s ultimos tiempos, y en contra de l o que se creia hasta el mornento, se le ha asignado a la progesterona un efecto mitogenico del epitelio ductular, pero esto alin estd en discusi6n."

A: D u c t o t e r m i n a l extra
lobulillar

B: D u c t o t e r m i n a l intral
lobulillar C : Ductulillo D: E s t r o m a especializada intralobulillar

Mosto, Rev Arg Mastol 1987.

Figura 3. Unidad terminal ducto-lobulillar.

La progresi6n del epitelio mamario normal hacia lesiones pro1iferativas y hacia la carci nogenesis inicial probablemente requiera de estimulos proliferativos (estr6genos, FC, etc.) y alteraciones geneticas (oncogenes). Los oncogenes, como su nombre lo indica son genes del DNA que codifican para la sinte-sis de proteinas que a su vez inducen la cancerogenesis. Originalmente se 10s interoret6 como retrovirus (virus RNA que inducen la sintesis de DNA) per0 luego se determinb que estos oncogenes tambien representaban mutaciones de genes del DNA de las celulas normales (protooncogenes). Estos protooncogenes participan del control del crecimiento y desarrollo normales, y que al sufrir una alteraci6n en su funci6n y/o estructura se transforman en oncogenes, 10s que pueden permanecer silentes o bien sobreexpresarse ante un estimulo dado y contribuir al proceso de carcinogenesis (ejemplo: HER-21neu). Los oncogenes pueden estimular la sintesis de receptores de factores de crecimiento, 10s que a su vez estimuIan mds alin la expresi6n de estos oncogenes. Otra alteraci6n genetics, como la mutaci6n del gen p54, puede llevar a un defect0 de la apoptosis (muerte celular programada). Como consecuencia de esto se produce una acumulaci6n de cklulas "viejas" o defectuosas (mutaciones), favoreciendose mds alin la expresi6n de oncogenes.''

Con todos 10s conceptos vertidos hasta aqui podemos realizar un esquema que nos va a permitir comprender sinteticamente como se desencadenan 10s cambios proliferativos en el epitelio mamario (Figura 2). El epitelio mamario esta formado por celulas en reposo que ante el estimulo estrogenico, y por intermedio de 10s EGF, comienza a proliferar mostrando una hiperplasia epitelial. Si el estimulo estrogC nico y de 10s EGF continua, esta hiperplasia simple puede seguir proliferando como tal, o bien comenzar a mostrar signos de desdiferenciaci6n hacia una hiperplasia atipica, la que a su vez puede quedar como tal o bien continuar con el camino de la desdiferenciaci6n hasta llegar a la neoplasia. Pero este camino puede ser mds corto si el epitelio mamario normal, ante el estimulo, comienza su proliferaci6n sobreexpresando 10s oncogenes de su genoma y desencadenando una cascada de fen6menos que terminan en el ~ d n c e r . ~ ~

Definici6n y desarrollo
La hiperplasia epitelial mamaria es un aumento
REVISTA ARGENTINA DE MASTOLOGIA

pos evolutivos (I, 11, Ill) donde el Liltimo grupo (Ill) presenta invasi6n del estroma por celulas epiteliales. Seg6n Cheatle, el cdncer de mama se desarrolla a partir de una hiperplasia epitelial "descamativa" que luego se torna "disgenetica", la que puede evolucionar a un cAncer invasor. Hasta aqui podriamos trazar un paralelismo entre 10s conceptos de Cheatle y 10s actuales, y veriamos que !as hiperplasias descamativas corresponden a las hiperplasias epiteliales simples, y que las disgeneticas corresponden a las actuales hiperplasias epiteliales atipicas.

(Black, cancer 1972)

Figura 4.

de la cantidad de celulas epiteliales en relaci6n con la membrana basal. Dado que normalmente se observan hasta 2, la presencia de 3 o mds capas de celulas por arri ba de la membrana basal constituye una hiperplasia. Por otro lado, el aumento de la cantidad de gldndulas sin un increment0 concomitante en relaci6n con la membrana basal, no es una hiperplasia ~ continuaci6n analizaremos sino una a d e n o ~ i s .A ~ 10s antecedentes hist6ricos y 10s conceptos actuales sobre estas lesiones. Uno de 10s primeros estud~os acerca de las lesiones con significado premaligno fue realizado en 1914 por iames Ewing,17 en ias que describe "ciertas condiciones patol6gicas que son seguidas por carcinoma en una proporci6n variabie per0 alta de casos". Luego surge en 1926 ia publicaci6n de Cheatle l o quien reconoce las hiperplasias epiteliales como estados patol6gicos que pueden iniciar el desarrollo tunioral. Asi, Cheatle realiza una comparaci6n entre el carcinoma epidermoide de piel y el carcinoma de mama, donde a partir de uri estimulo irritativo las celulas comienzan a rnostrar signos de malignidad. Segun Cheatle, hay dos tipos de hiperplasias epi teliales: Clase 1 o descamativas, donde las celulas normales ocupaban parcial o totalrnente la luz de 10s conductoj. Clase 2 o disgenetica:;, donde las celulas dentro de 10s conductos cornienzan a mostrar slgnos de rnaligriidad. A estas las subdividi6 en 3 gruAbril-Julio de 1996

Tambien Cheatle reconoce que todos estos cambios se pueden originar en conductos terminales o acinos, per0 no las divide en hiperplasias epiteliales ductales o lobulillares (Figura 3). Desde la aparici6n de estos prirneros trabajos hasta la decada del 70, cuando aparecen las publicaciones de Wellings, Black y otros, podemos decir que existian 5 puntos de concordancia de 10s disti ntos auto re^:^'
1)

2) 3)
4)

5)

Las hiperplasias epiteliales se originan en las terminaciones ductolobulillares. La proliferaci6n celular corresponde s61o al epitell o. La proliferaci6n celular es endocanalicular. No es un cdncer, aunque se relaciona como preneopldsica. .4unque pueden estar asociadas a displasias, hay que diferenciarlas de ellas.

A partir de fines de la decada del 60, con10 consecuencia del progresivo entendimiento de las implicancias de pron6stico del carcinoma no invasor, comienzan a aparecer publicaciones que relacionan aun nids a estas hiperplasias epiteliales con el cancer, per0 se las comienza a definir mejor. Asi surgen estudios con10 10s de M c Divitt, Well~ngsy Black.

Black divide las hiperplasias segun d6nde se or~ginaroriy el grado de atipia. ,4 10s conductos interlobulares mayores 10s denomina conductos A, rnlentras que a 10s terminales lobulillares 10s llama condl;ctos D. Segun el grado de atipia, estos van

Volumen 7 lYumero 47 5

64 Tabla I Mc Divitt Hiperplasia ductal terminal Hiperplasia ductal terminal atipica Blunt duct adenosis Hiperplasia lobulillar atipica Carcinoma lobulillar in situ Wellings Hiperplasia ductal GI (ALA GI) ALA GI1 ALA Glll ALB GIV ALB GIV Black
D2 D3 D4 D5

Haagensen
-

Neoplasia lobulillar tipo B

-

Neoplasia lobulillar tipo 5

desde el grado 1 o normal, el grado 3 que corresponde a atipias minimas, hasta el grado 5 que corresponde a un carcinoma in situ. A estos cambios estructurales (grados 3 a 5) Black 10s denomin6 " mastopatia precancerosa" (Figura 4). M c Divitt 25 en sus publicaciones no clasifica en grados las hiperplasias epiteliales, per0 puntualiza mds en la diferenciaci6n entre lesiones atipicas y el cdncer no invasor. Asi establece que cuando las lesiones proliferativas se parecen mds a un cdncer in situ, 6stas presentan mayor tendencia a perder su orientaci6n basal, a desarrollar limites citoplasmdticos poco definidos, con cohesi6n cada ves mds laxa, nlicleos redondeados y monomorfos. Reci6n en 1975, Wellings5' presenta una clasificaci6n completa de las hiperplasias epiteliales, con mayor detalle en la gradaci6n proliferativa. Segtjn Wellings, las hiperplasias epiteliales se clasifican de la siguiente manera: A) Hiperplasia atipica ductal (ALA) Grado I: las c6lulas epiteliales son altas y cilindricas con citoplasma acid6filo de tip0 apocrino, mostrando salientes citoplasmdticas apicales. Los nucleos son tipicos y las c6lulas mantienen su polaridad. En la luz puede encontrarse material de secreci6n. Grado II: las c6lulas exhiben citoplasmas abundantes con pleomorfismo escaso a moderado y cierta p6rdida de la polaridad. Se encuentran puentes celulares a trav6s de la luz. N o hay anaplasia o es muy escasa. N o hay estroma entre las c6lulas que forman 10s puentes. Grado Ill: Las c6lulas parietales, en parte o

completamente, forman salientes pseudopapilares en base a cumulos epiteliales o bandas sin ejes conectivos vasculares. Los citoplasmas son menos abundantes, el pleomorfismo es mayor y la anaplasia es moderada. Grado IV: Las c6lulas son mds polim6rficas, con nucleos redondeados y citoplasmas escasos, poco teiiidos. Las c6lulas se proyectan en la luz como cOmulos, dilatdndola o llendndola totalmente. Se encuentran formas de aspect0 pseudoacinar con forma de "rueda de carro" en la periferia. La anaplasia suele ser severa. Grado V: Es un carcinoma ductal in situ. El epitelio se hace monomorfo y se encuentra estroma entre las c6lulas. Las c6lulas muestran increment0 en la relaci6n nljcleo citoplasmdtica, y se proyectan en la luz como formas papilares ocluyendo parcial o totalmente la misma. Pueden encontrarse formas pseudoacinares en la periferia o en el centro. La necrosis celular es poco frecuente. Si hay necrosis central tipo comedo las c6lulas son mds atipicas y aparecen como malignas. B) Hiperplasia atipica lobulillar (ALB) Grado I: La pared estd tapizada por dos o tres hileras celulares en ductillos de tamailo normal. Las c6lulas son uniformes con nucleos redondeados y citoplasmas escasos y poco teilidos. Grado II: Los tubos lobulillares muestran tamailo normal per0 la luz estd totalmente obliterada por c6lulas similares a las del grado I. Grado Ill: Los ducti llos estdn agrandados y di latados con relleno epitelial, pueden quedar espacios sin re1lenar.
REVISTA ARGENTINA DE MASTOLOGIA

Tabla II

EPITELIOSIS

CARCINOMA DUCTAL IN SlTU Comedo, s6lid0, cribiforme o clinging. Frecuente. Ocasional. Frecuentes.

1) S6lido o fenestrado.
2 ) Necrosis raramente. 3 ) Hemorragia rara vez.
4 ) Celulas espumosas o de pseudocalostro frecuentes.

5) Cambios periductales. lnfiltrado inflamatorio, generalmente ausente. Fibroelastosis a veces, en especial en la hiperplasia tubular fibrosa.

Ocasionalmente. A veces.

6) Disposici6n celular en "ondas frecuentes".

Proyecciones endoluminales, a veces. Ausencia de trabeculas. Puente de celulas fusiformes Onicamente. Trama fenestrada colapsable.

Ausencia de este patr6n. Ocasionalmente. Presentes. Puentes trabeculares y de celulas fusiformes, puente romano y sus variantes. Trama cribiforme rigida. Tienden a ser redondeados. CClulas de cubierta, tienden a ser truncadas.

7) Espacios ovoides, irregulares, sinuosos, centrales o excentricos. Celulas de cubierta con mhrgenes convexos o con salientes citoplasmhticas.

8) Apariencia sincicial, mhrgenes celulares no

definidos. Celulas ovoides o elongadas. Citoplasma homogeneo, eosinofflico.

Margen celular mhs neto, con excepciones. Poligonales, redondas, ccbicas o columnares. Tinci6n citoplasmhtica variable. Nlicleos mhs redondeados, hipercromAticos, uniformes (except0 el comedo), espaciado. Nucleolo a menudo prominente. Mitosis escasas a muy numerosas. Mitosis atipicas pueden estar presentes, de valor diagn6stico en lesiones s6lidas borderline y clinging. Puede estar presente, aunque es mAs comlin en el CLIS. Comunes. S61o muy raramente parece relacionarse con papilomas aparentemente benignos, casi nunca con epitelio apocrino benigno.

9) Nlicleos ovoides, membrana delicada, nucleolo poco evidente, escasa cromatina, tendencia a la superposici6n.

10) Mitosis escasas o abundantes. Mitosis atipicas, prhcticamente nunca.

1 1) Diseminaci6n pagetoide, nunca.

1 2 ) Calcificaciones infrecuentes. 1 3 ) Epiteliosis ocasionalmente asociada a papilomas microsc6picos y focos apocrinos.

Vdumen 15 Nu'mero 47

Abril-Julio de 1996