U.O.C.

Trapianti dOrgano, Ospedale Sant Eugenio Universit degli Studi di Roma Tor Vergata
Direttore: Prof. Giuseppe Tisone

EMBRIOLOGIA DEL FEGATO

Il Fegato nasce dal DIVERTICOLO EPATICO, evaginazione dellendoderma del futuro duodeno discendente, entro il SETTO TRASVERSO, mesodermico da cui deriva la CAPSULA.

 La forte crescita del PARENCHIMA (EPATOCITI) lo sposta nella cavit addominale, pur mantenendosi adeso al DIAFRAMMA mediante il LEGAMENTO CORONARIO. Il dotto COLEDOCO origina dalla COLECISTI e mantiene il rapporto col duodeno.

ANATOMIA EPATICA
SEGMENTI EPATICI ANATOMIA VASCOLARE VIE BILIARI

 Il fegato, viene suddiviso in segmenti sulla base della ramificazione portale, arteriosa e biliare; Ognuno dei segmenti ha quindi un proprio peduncolo vascolare che lo rende ununit a s stante. Il sistema venoso sovraepatico drena il sangue da segmenti epatici contigui, intersecandosi quindi con il sistema portale. La conoscenza della suddivisione anatomica su criteri funzionali la base delle moderne tecniche di chirurgia resettiva epatica.

Larteria epatica comune origina dal tripode celiaco assieme allarteria gastrica di sinistra ed alla arteria splenica; da qui si dirige al fegato nel piccolo omento, posta a sinistra del coledoco ed anteriormente rispetto alla vena porta. Dopo aver dato tre rami principali larteria gastroduodenale, la sopraduodenale e la gastrica di destra si divide in due rami, destro e sinistro. Il ramo destro d origine allarteria cistica.

La vena porta confluisce al fegato il sangue proveniente dallo stomaco, da tutto lintestino, dal pancreas e dalla milza. Origina posteriormente alla testa del pancreas dallunione della vena mesenterica superiore con la vena splenica; nel legamento epato-duodenale sita in un piano posteriore rispetto allarteria ed al coledoco.

Il sistema di efflusso venoso del fegato origina dalle vene centrolobulari, le quali drenano nelle sublobulari e quindi nelle tre vene sovraepatiche che si portano nella vena cava a livello diaframmatico. Sono inoltre presenti alcune vene epatiche minori, come quelle provenienti dal I segmento, che sboccano separatamente nella cava inferiore. La vena sovraepatica destra drena il sangue refluo dei due settori destri del fegato (segmenti V,VI,VII e VIII); la vena sovraepatica media riceve sangue dal settore anteriore destro (segmenti V e VIII) e dal settore mediano sinistro (segmento IV); la vena sovraepatica sinistra dai due settori sinistri (IV, II e III).

Lanatomia dellalbero biliare epatico rispecchia lorganizzazione morfofunzionale dellapparato vascolare del fegato. Le vie biliari intraepatiche, dallunione delle diramazioni biliari, attorniate da sottili arborizzazioni del sistema arterioso, formano i rami segmentari, la cui unione d origine ai dotti epatici destro e sinistro.

 A livello dellilo epatico il dotto di

sinistra (pi lungo rispetto al destro) confluisce col destro a costituire il dotto epatico comune (anteriore e laterale rispetto alla biforcazione del tronco venoso portale). Il dotto epatico comune, il cui calibro medio di 5-6 mm, decorre insieme alle altre formazioni del peduncolo epatico arteria alla sua sinistra e tronco portale posteriormente nel contesto del legamento epatoduodenale.

Si identifica una zona anatomica nota come triangolo di Calot, delimitata cranialmente dalla faccia ventrale del lobo epatico destro, lateralmente dal dotto cistico e medialmente dal dotto epatico comune. A partire dalla confluenza con il dotto cistico, il dotto epatico comune prende il nome di coledoco e decorre per una lunghezza di 5-9 cm insieme agli altri elementi del peduncolo epatico, fino a sboccare nella faccia posteriore della II porzione duodenale presso la papilla di Vater.

FUNZIONI DELLA BILE

DIGESTIONE DEI GRASSI TRAMITE ATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI LIPOLITICI E PROTEOLITICI INTESTINALI E PANCREATICI TRASPORTO ED ASSORBIMENTO DEI PRODOTTI TERMINALI DELLA DIGESTIONE (Ac.grassi, collesterolo, calcio e vitamine) FUNZIONE EMUNTORIA: ASSICURA LA CLEARANCE DI PRODOTTI QUALI BILIRUBINA, COLESTEROLO, METABOLITI DI ORMONI STEROIDEI, NONCHE DEI FARMACI

COMPOSIZIONE DELLA BILE

ACQUA SALI BILIARI BILIRUBINA COLESTEROLO AC.GRASSI LECITINA Na+ K+ Ca++ ClHCO 3Bile epatica 97.5% 1.1 0.04 0.1 0.12 0.04 145mEq/L 5 mEq/L 5 mEq/L 100 mEq/L 28 mEq/L Bile colecistica 92% 6 0.3 0.3-9 0.3-1.2 0.3 130mEq/L 12 mEq/L 23 mEq/L 25 mEq/L 10 mEq/L

PRODUZIONE DELLA BILE

La bile epatocitaria viene prodotta con flusso continuo ad un regime che oscilla tra 25-30 ml/h La bile si raccoglie nella colecisti dove in seguito al riassorbimento attivo del sodio si osserva una riduzione dellacqua ed un aumento della concentrazione dei lipidi e della bilirubina Durante il pasto si osserva contrazione della colecisti e rilasciamento dello sfintere di Oddi con passaggio della bile nel coledoco e nel duodeno. Fattori stimolanti: - fattori ormonali (colecistochinina, secreta dalla mucosa duodenale in risposta al transito degli alimenti, soprattutto dei grassi; la gastrina, la secretina e la ceruleina) - regolazione neurogena (riferibile a stimoli vagali) che agisce causando il rilascio dello sfintere di Oddi e contrazione della colecisti. Anche stimoli gustativi, olfattivi, visivi e psichici possono influenzare lo svuotamento colecistico.

FISIOLOGIA DEL FEGATO

Funzione Metabolica

Ghiandola Esocrina

Sintesi ed Escrezione della bile

Metabolismo Glucidico Il fegato, unitamente al tessuto muscolare, la

principale sede di deposito dei carboidrati. I carboidrati vengono immagazzinati sotto forma di glicogeno, a partire da esosi e pentosi assorbiti nellintestino, mediante un meccanismo enzimatico detto gluconeogenesi. Il glicogeno viene successivamente trasformato, mediante glicogenolisi, in glucosio, quando lorganismo ne fa richiesta.

 Metabolismo lipidico Acidi grassi, gli acidi neutri, il colesterolo ed i fosfolipidi, sono sintetizzati, immagazzinati ed eliminati principalmente dal fegato. Dopo lassorbimento a livello intestinale, acidi grassi ed colesterolo vengono complessati a livello epatico a costituire le lipoproteine, con vettori specifici che ne permettono il trasporto nel circolo, consentendo cos una ridistribuzione dei lipidi ai diversi tessuti periferici. Inoltre il fegato il luogo principale di sintesi ed esterificazione di colesterolo endogeno, oltre ad essere lunico organo deputato al suo smaltimento. Metabolismo proteico la sintesi proteica avviene nel fegato a partire dagli aminoacidi, assorbiti a livello intestinale. Sempre a partire dagli aminoacidi il fegato in grado di produrre, per deaminazione, zuccheri ed acidi grassi. Nel fegato dunque gli aminoacidi vengono assemblati in proteine. Il fegato lunico organo in grado di produrre albumina e -globuline plasmatiche, oltre che e -globuline. Il prodotto terminale del metabolismo proteico lurea.

 Fattori della coagulazione particolare classe di proteine che intervengono nei meccanismi dellemostasi. Il fegato il principale produttore di fibrinogeno, protrombina, fattori V, VII, VIII, IX, X, XI, XII. Per alcuni di essi (protrombina, fattori VII, IX, X) inoltre necessaria la presenza di sufficienti quantit di vitamina K. Il fegato interviene poi direttamente nei meccanismi che controllano la coagulazione rimuovendo dal torrente circolatorio gli attivatori del plasminogeno e prevenendo cos una fibrinolisi incontrollata. Metabolismo vitaminico il fegato il principale luogo di deposito ed utilizzo delle vitamine. Una volta assunte con la dieta, per divenire attive, esse devono essere pi o meno rimaneggiate e quindi affiancate agli enzimi di cui risultano essere attivatori o catalizzatori.

ALTRE FUNZIONI DEL FEGATO

Funzione detossificante ormoni steroidei, metalli derivati da degradazione proteica o farmaci e sostanze chimiche; queste sostanze vengono inattivate, rese solubili o degradate attraverso svariati meccanismi di riduzione, ossidazione, acetilazione, metilazione, esterificazione e coniugazione. Funzione immunitaria La partecipazione del fegato alle attivit del sistema immunitario mediata dalle cellule di Kupffer, costituenti del sistema reticolo-endoteliale. Esse fanno del fegato un efficiente filtro che rimuove dal circolo ematico batteri, pigmenti ed altre scorie. Emodinamica Misure dirette ed indirette del flusso nel fegato hanno dimostrato che esso riceve circa della gittata cardiaca; di tale quantit proveniente dallarteria epatica e provengono dalla vena porta. Nel complesso si ha un flusso di sangue di circa 1500 ml/min. Nel complesso, il 25-30% in volume del fegato costituito da sangue, e circa met di questo sangue pu essere rapidamente messo in circolo dal fegato quando la situazione lo richieda. Risulta chiaro come il fegato giochi un ruolo fondamentale nella omeostasi volemica.

 Rigenerazione epatica fenomeno di fondamentale significato biologico la cui conoscenza la base necessaria per lo studio ed il trattamento delle malattie del fegato. Lepatocita normale di un fegato adulto mostra un minimo ritmo di duplicazione di DNA, con basso indice mitotico. La distruzione o la rimozione di una parte del parenchima d lavvio ad una attivit mitotica e ad un ritmo rapido di replicazione del DNA tale per cui si assiste ad un processo di ipertrofia compensatoria del parenchima residuo sino al ripristino della massa globale con un recupero totale di tutte le funzioni metaboliche. In seguito alla rimozione dei 2/3 del fegato si assiste alla completa rigenerazione dellorgano in circa 2-3 mesi, sempre che il fegato residuo sia normale. Alcuni studi hanno indicato insulina e glucagone come sostanze ormonali ad effetto epatotrofico.

VALUTAZIONE FUNZIONALE DEL FEGATO

Serie di test biochimici effettuabili su un campione di plasma, basato sul dosaggio plasmatico di un gruppo di enzimi che si trovano normalmente allinterno delle cellule e sono assenti in circolo, se non in una concentrazione minima dovuta al normale turnover cellulare. Linnalzamento dei loro livelli plasmatici quindi un indice di danno epatico. Tuttavia tali dosaggi, pur sensibili, non sono altrettanto specifici, in quanto tali enzimi non sono contenuti solo negli epatociti,ma anche nel tessuto muscolare ed in quello osseo, e possono aumentare anche in corso di malattie che comportino un incremento del ricambio cellulare (neoplasie, leucemie, anemie emolitiche).

 TRANSAMINASI (AST e ALT): enzimi citoplasmatici diffusi in molti tessuti ed hanno quindi una bassa specificit. Costituiscono un indice di danno cellulare. Possono essere maggiormente indicative di danno epatico quando: i valori sono molto elevati (500-1000 U/l) e permangono tali per pi di 24-48 ore; laumento maggiore a carico delle ALT (> specificit); CPK: (enzima specifico di necrosi muscolare) normale. Fosfatasi alcalina: un enzima sintetizzato dal tessuto osseo, dallintestino, dal rene e, in minor grado, dagli epatociti. Lelevazione della sua concentrazione sierica indice di colestasi. Gamma glutamil-transpeptidasi (GGT): lenzima che facilita il trasporto degli aminoacidi attraverso la membrana cellulare degli epatociti. Il suo aumento nel siero indice di danno cellulare, di colestasi e di tossicit da alcool e/o da farmaci colestatici. Lattico-deidrogenasi (LDH), leucinamino-peptidasi (LAP), aldolasi, ornitin-carbossitransferasi (OCT) sono analoghi alle transaminasi e sono tutti indici di grave necrosi epatocellulare.

E inoltre possibile indagare sullo stato funzionale degli epatociti, mediante lo valutazione della presenza nel plasma dei prodotti (proteine ed enzimi sintetizzati unicamente dal fegato) delle diverse vie metaboliche:

 Attivit protrombinica: Sebbene esistano metodi per la determinazione sierica del fibrinogeno, dei fattori V e VIII e della protrombina, essi non sono comunemente utilizzati come indice di danno epatico. Bilirubina totale e frazionata, utilizzata per la valutazione della capacit escretoria dellepatocita. La proteinemia totale e frazionata e lelettroforesi sierica forniscono preziose informazioni sulla capacit sintetica dellepatocita. I valori sierici delle proteine totali, dellalbumina sono ridotti in situazioni di grave scompenso epatico. Ammoniemia. deriva in parte dal metabolismo proteico, ma soprattutto, attraverso il circolo portale, dallintestino, ove elaborata dalla flora batterica durante la digestione delle proteine alimentari Normalmente essa trasformata nel fegato in urea, prodotto idrosolubile non tossico. Ogni qualvolta per vi sia un deficit a carico del metabolismo epatico la concentrazione di ammoniaca plasmatica aumenta Si suppone abbia un ruolo preminente nella encefalopatia epatica.

VALUTAZIONE STRUMENTALE
Lecografia: la metodica pi utilizzata nella diagnosi di malattie epatobiliari. una tecnica non invasiva, di basso costo e di rapido impiego; essa peraltro richiede un notevole grado di abilit individuale nellesecuzione e, soprattutto, nellinterpretazione dei dati, con una attendibilit che direttamente proporzionale allesperienza dellinvestigatore

Ecografia intraoperatoria: indispensabile nella pianificazione strategica di ogni intervento resettivo epatico. La sensibilit diagnostica superiore e fornisce dati indispensabili (sulla vascolarizzazione segmentaria epatica, sulla presenza di piccoli noduli satelliti attorno ad un focolaio neoplastico, sullinfiltrazione neoplastica dei vasi venosi, sulla distanza del tumore dalla trancia di resezione.

 Tomografia computerizzata: Ha le stesse indicazioni della ecografia e possibilit diagnostiche assai simili. La possibilit di introdurre durante lesecuzione dellindagine un mezzo di contrasto nei vasi, nelle vie biliari o nel tubo digerente permette una pi accurata definizione dei rapporti esistenti tra tessuti normali e patologici. La TC consente una precisa localizzazione topografica della lesione, identifica le possibili infiltrazioni di tumori epatici in organi adiacenti

 Risonanza magnetica nucleare: si dimostrata superiore alla TC ed allecografia nellidentificazione e caratterizzazione di alcune lesioni epatiche. Sebbene meno dannosa per il paziente, presenta costi molto pi elevati e tempi di esecuzione pi lunghi rispetto alla TC.

Colangiografia: permette di visualizzare lanatomia delle vie biliari intra- ed extraepatiche mediante introduzione nelle stesse di mezzo di contrasto radiopaco iodato. La colangiografia permette di valutare la sede della lesione, e nei casi di patologia neoplastica, la possibile infiltrazione delle vie biliari.Lindagine pu essere eseguita con diverse tecniche: -Colangiografia endovenosa -Colangiografia percutanea transepatica -Colangiografia retrograda endoscopica (CPRE)

 Biopsia epatica: Lecografia e la TC sono indagini certamente assai accurate, ma la precisione diagnostica pu essere ottenuta esclusivamente su prelievo tramite agobiopsia. E controindicata nel sospetto di cisti da echinococco, per una possibile reazione anafilattica e nel sospetto di angioma epatico per il rischio di emorragie. La biopsia epatica inoltre fondamentale nella diagnosi differenziale e nel follow up di diverse malattie epatiche (epatiti acute e croniche, cirrosi) e nella diagnosi precoce di reazione di rigetto nei fegati trapiantati.

GRAZIE E. BUONO STUDIO!