CARCINOMA HEPATOCELULAR EXTENSO SOLITARIO

UN SUBTIPO ESPECFICO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR CON BUEN RESULTADO LUEGO DE RESECCION HEPTICA Lian-Yue Yang, PhD, MD, Feng Fang, MD, Di-Peng Ou, MD, Wei Wu, MD, Zhi-Jun Zeng, MD, and Fan Wu, MD

Objetivo: Evaluar y comparar las caractersticas clnicas y patolgicas, y los resultados luego de la reseccin heptica de carcinoma hepatocelular extenso (SLHCC), pequeo HCC (SHCC), y nodular HCC (NHCC). Resumen de antecedentes: El punto de vista tradicional insiste que la clasificacin y el pronstico del HCC (carcinoma hepatocelular), estn determinados por el tamao del HCC. Como resultado, el HCC extenso es frecuentemente considerado como avanzado y no resecable. Aun as, hemos observado un tipo nico de HCC-SLHCC, el cual es grande en tamao pero presenta favorables caractersticas clnicas, patolgicas y biomoleculares, as como un buen pronstico. Mtodos: De enero de 1992 a diciembre del 2002, un total de 481 pacientes consecutivos fueron diagnosticados con HCC y se les someti a reseccin heptica. En esta serie de pacientes, la informacin clnica y patolgica, resultado quirrgico, y sobrevida a largo plazo en pacientes con SLHCC (Grupo A, n = 260), fueron analizados retrospectivamente con pacientes que tenan SHCC (Grupo B, n = 135) o NHCC (Grupo C, n = 86). Los factores de pronstico post-reseccin en HCC fueron evaluados por anlisis univariados y multivariados usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Resultados: Las caractersticas clnicas y patolgicas de SLHCC y SHCC fueron similares a exceptuando la necrosis tumoral y el tamao del tumor. Los pacientes con SLHCC ocuparon significativamente ms tiempo de operacin; tuvieron adems mayor prdida de sangre durante el transoperatorio, mayor transfusin de sangre durante el transoperatorio, y mayor morbilidad en el postoperatorio que los pacientes con SHCC. Aun as, fueron similares los dos grupos en el tiempo de estada en el hospital y en la morbilidad total. La sobrevida y sobrevida libre de recurrencias totales en el grupo A y en el grupo B fueron similares y significativamente mejores que los del grupo C. Los anlisis multivariados revelaron que la gran cantidad de transfusiones intra-operatorias y la invasin a venas fueron factores significativos independientes para la sobrevida general de pacientes con HCC. Conclusin: Las caractersticas clnicas y patolgicas y el resultado luego de la reseccin heptica del SLHCC son similares a las del SHCC, pero significativamente mejores a las del NHCC. Proponemos a SLHCC como un subtipo especfico de HCC y que su tratamiento electivo sea la reseccin heptica.

El carcinoma hepatocelular (HCC) es la sexta neoplasia ms comn a nivel mundial y es la segunda causa de muerte por cncer en hombres en China. Es responsable de aproximadamente 1 milln de muertes por ao, predominantemente en pases en desarrollo. Durante la dcada pasada, la reseccin heptica para HCC ha evolucionado en un procedimiento seguro con una baja mortalidad operatoria, menos del 2% en grandes centros de ciruga heptica. Aun as, la sobrevida a largo plazo sigue siendo insatisfactoria ms que nada por la gran incidencia en recurrencia y metstasis luego de la reseccin heptica. Con el avance en exmenes (laboratorio y gabinete) y atencin mdica, ms HCC pueden ser diagnosticados tempranamente, lo que ofrece beneficios para una mejor ciruga o terapia ablativa local en tratamiento curativo. Aun as, HCCs con tumores de ms de 5.0 cm de dimetro, que son bastante comunes en la prctica clnica, usualmente son candidatos para terapia paliativa, incluyendo tratamiento intra-arterial o quimioterapia, pero no son considerados como buenos candidatos para ciruga, ya que el tumor es extenso y difcil de resecar, acompaados de una gran incidencia de recurrencia y metstasis luego de la reseccin heptica, as como un pronstico pobre. Como sea, durante la investigacin clnica a largo plazo, hemos observado que hay un tipo especfico de HCC, el cual es grande en tamao pero exhibe un bajo potencial invasivo y metastsico, as como buenos resultados luego de la reseccin. Este tipo de HCC tpicamente slo tiene un ndulo solitario, es mayor a 5 cm de dimetro, y crece expansivamente dentro de una cpsula o pseudocpsula intacta. Nosotros categorizamos esta lesin como carcinoma hepatocelular extenso solitario [carcinoma hepatocelular extenso solitario (SLHCC), Fig. 1]. En consecuencia, rutinariamente hemos clasificado al HCC en 3 subtipos (Fig. 1): (i) SLHCC, (ii) carcinoma hepatocelular nodular (NHCC, nmero de ndulos > ), y (iii) carcinoma hepatocelular pequeo (SHCC, dimetro < 5 cm). La ms reciente clasificacin tumor-ndulo-metstasis para HCC de la Unin en Contra del Cncer, tambin enfatiza que son el nmero de ndulos y la invasin vascular, y no el tamao HCC los que son factores cruciales para la clasificacin y el pronstico de HCC. Hoy en da, este concepto fue bien recibido y aceptado como la gua para la reseccin heptica de HCC en todo el mundo. Amplia evidencia indica que diferentes tipos de HCC exhiben distintas caractersticas moleculares y biolgicas, lo que determina los diferentes potenciales invasivos y metastsicos del HCC. Para obtener una mejor comprensin de los potenciales metastsicos del SLHCC, investigamos previamente los patrones de expresin gnica del SLHCC usando arreglos/chips de ADNc (ADN complementario) [original del texto: cDNA microarrays]. Consistente con la hiptesis anterior, nuestros hallazgos han otorgado evidencia de que el SLHCC tiene caractersticas moleculares especficas. Como sea, permanece incierto cules son las caractersticas clnicas y patolgicas del SLHCC y el resultado despus de la reseccin heptica. Por lo tanto, hemos descrito retrospectivamente la informacin clnica y patolgica del SLHCC en este estudio. La sobrevida y recurrencia del SLHCC tambin fueron analizadas y comparadas con SHCC y NHCC, para investigar los resultados posteriores a la reseccin heptica, lo cual, puede proveer nueva evidencia clnica para respaldar el tratamiento quirrgico para este subtipo especfico de HCC.

PACIENTES Y MTODOS De enero de 1992 hasta diciembre del 2002, 481 pacientes, fueron sometidos a reseccin heptica por HCC en el Departamento de Ciruga del Hospital Xiangya, de la Central South University, en China. Hicimos un estudio retrospectivo en estas series de pacientes. Toda la informacin fue registrada en una base de datos computarizada por un solo asistente de investigacin. Todos los pacientes fueron examinados con el mismo protocolo de evaluacin preoperatoria, incluyendo qumica sangunea, ultrasonografa percutnea, tomografa computada (TC) de abdomen, y arteriografa en pacientes selectos. Con la disponibilidad de la TC helicoidal en los aos recientes, rara vez la arteriografa heptica fue usada. Los criterios para la reseccin fueron la ausencia de metstasis a distancia y de lesiones anatmicamente no resecables. La funcin heptica fue evaluada por la escala Child-Pugh y por estudios de aclaracin de indocianina verde. Los pacientes con un remanente heptico pequeo o cirrosis severa en estudio laparoscpico, fueron excluidos de la hepatectoma. La reseccin heptica en nuestro centro fue realizada mediante tcnicas convencionales. Todos los pacientes recibieron el mismo cuidado postoperatorio por parte del mismo equipo de cirujanos, y fueron monitoreados en la unidad de cuidados intensivos durante el postoperatorio temprano, con una cuidadosa atencin al balance hdrico, oxigenacin y perfusin tisular. A todos los pacientes se les administr albumina intravenosa y Lasix sucesivamente para la reduccin de ascitis, y antibiticos de amplio espectro por al menos 3 das. Se implement nutricin parenteral en pacientes con cirrosis heptica y la ingesta temprana de alimentos fue fomentada una vez que la actividad vocal se hubo restituido. Todas las complicaciones intra y postoperatorias fueron registradas retrospectivamente. La muerte intrahospitalaria fue definida como la muerte durante la estancia dentro del hospital luego de la reseccin heptica (en 30 das). A todos los pacientes sobrevivientes se les dio un seguimiento regular por parte del mismo equipo quirrgico de nuestra clnica de HCC, vigilando la recurrencia por medio de anlisis seriados de alfa-fetoprotena y ultrasonografa o TC cada 3 meses. El estatus del seguimiento as como de recurrencias fue actualizado con regularidad en la base de datos para cada paciente. Para la intencin de este estudio, los 481 casos de HCC consecutivos que se sometieron a reseccin heptica fueron clasificados en 3 grupos, grupo A (n = 260) con SLHCC, grupo B (n = 135) con SHCC, y grupo C (n = 86) con NHCC. Las caractersticas clnicas y patolgicas, datos del transoperatorio, complicaciones en postoperatorio, mortalidad hospitalaria, y sobrevida a largo plazo fueron registrados. El grupo A fue comparado por separado con el grupo B y el grupo C. La variables continuas fueron expresadas como la media + SD (desviacin estndar) y comparadas usando la prueba U Mann-Whitney o la prueba t para muestras independientes. Las categoras fueron comparadas con la prueba de X2 o la prueba exacta de Fisher. El anlisis de la sobrevida, incluyendo sobrevida acumulada y sobrevida libre de recurrencias, fue estimada el mtodo de sobrevida Kaplan-Meier y comparada por la prueba log-rank. El anlisis univariado y multivariado hecho por el modelo Cox de regresin de riesgos proporcionales fue usado para identificar factores de pronstico independientes que pudieran predecir la sobrevida acumulada general. Todos los anlisis estadsticos fueron realizados usando software estadstico (SPSS 11.5 for Windows, SPSS, Inc., Chicago, IL). P < 0.05 fue considerado estadsticamente significante.

RESULTADOS Caractersticas Clnicas y Patolgicas Las comparaciones de las caractersticas preoperatorias entre los 3 grupos se muestran en la tabla 1. No se observaron diferencias significantes en gnero, edad, niveles preoperatorios de AFP (alpha-fetoprotena), o etiologa de cirrosis heptica. El tamao del tumor promedio en los pacientes del grupo A (96.3 + 40.7 mm) fue significativamente mayor que en los del grupo B (36.2 + 9.9 mm) y los del grupo C (69.8 + 36.7 mm) (P < 0.001 respectivamente); y tambin en los pacientes del grupo B comparados con los del grupo C (P < 0.001) (Tabla 1). Los grupos A y B fueron comparables en la escala de Child-Pugh, en la presencia de cpsula tumoral, en la gradacin de Edmondson-Steiner, y en invasin venosa. La Necrosis tumoral fue ms comn en el grupo A que en el grupo B y C (P < 0.001). De entre los 3 grupos, el grupo C mostr mayor proporcin en tumores sin cpsula tumoral, en la presencia de invasin venosa, y en tumores de grado Edmondson-Steiner avanzado (Tabla 1). Perioperatorio y Postoperatorio Como lo resumido en la Tabla 2, la duracin de la ciruga fue significativamente mayor en los grupos A y C que en el grupo B (P = 0.007, P = 0.014, respectivamente). La prdida de sangre durante el transoperatorio, la transfusin sangunea durante el transoperatorio, y cualquier tipo de complicacin postoperatoria fueron significativamente mayores en el grupo A que en el grupo B (P = 0.002, P = 0.001, P = 0.036, respectivamente). Adems, la estada en el hospital y la mortalidad hospitalaria no difirieron entre los 3 grupos. Las complicaciones fueron representadas en la Tabla 3. Las 3 complicaciones ms comunes fueron la infeccin abdominal, derrame pleural, y herida quirrgica infectada. No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos para ninguna de las complicaciones no infecciosas, mientras que para las complicaciones infecciosas, los pacientes del grupo B tuvieron menor incidencia en infeccin abdominal y pulmonar que los pacientes del grupo C (P = 0.019, P = 0.012, respectivamente). Los pacientes del grupo A tuvieron mayor incidencia en la infeccin de la herida que los del grupo B (P = 0.015). La mortalidad hospitalaria en general del cohorte entero de pacientes con HCC fue de 1.7% (8/481) luego de la reseccin heptica. Hubo 6 muertes hospitalarias en el grupo A, ninguna el grupo B, y 2 en el grupo C. Las muertes hospitalarias ocurrieron por 2 casos de falla heptica, 2 de falla cardiaca/arritmia, 1 de fstula biliar, 1 de sangrado intraperitoneal, 1 de derrame pleural, y 1 de sangrado de lcera pptica. Sobrevida a Largo Plazo La mediana de seguimiento de este cohorte de pacientes fue de 38 meses (rango 3 98). La mediana de la sobrevida acumulada en general del grupo A, B y C fue de 45.5, 60, y 14.9 meses, respectivamente (grupo A o B contra C, P = 0.027, Fig. 2), (A contra B, P = 0.129, Fig. 2). La mediana de la sobrevida libre de recurrencias del grupo A fue de 36.7 meses y fue significativamente mejor que la del grupo C (25.3 meses, P = 0.042, Fig. 3), pero similar a la del grupo B (46.4 meses, P = 0.294, Fig. 3). La tasa de sobrevida a 1, 3, y 5 aos del grupo A fueron del 87.0%, 55.5%, y 38.2%,

respectivamente. La tasa de sobrevida libre de recurrencias a 1, 3, y 5 aos del grupo A fueron del 82.4%, 51.0%, y 35.0% respectivamente (Tabla 4). Las variables que pudieran afectar la sobrevida en general de pacientes con HCC en este estudio (es decir, escala Child-Pugh, cpsula, gradacin Edmondson-Steiner, invasin venosa, prdida de sangre durante el transoperatorio, transfusin de sangre, e incidencia de complicaciones) fueron sometidas al anlisis univariado y multivariado Cox de regresin. El anlisis univariado revel que el nivel de AFP preoperatorio, el nmero de nodulaciones del tumor, cantidad de sangre transfundida durante el transoperatorio, y la invasin venosa, estuvieron todas significativamente asociadas con la sobrevida. Sin embargo, solo las grandes cantidades de sangre transfundidas en el transoperatorio y la presencia de invasin venosa fueron, independientemente, factores significantes de sobrevida general pobre por anlisis multivariado (Tabla 5). DEBATE A pesar de los avances en exmenes especficos para HCC, el HCC extenso sigue siendo comn y sigue representando un gran reto para los cirujanos. En la prctica clnica, hemos observado que hay un subtipo de HCC, el cual es grande en tamao pero muestra una incidencia de metstasis similar con SHCC, as como de resultados a largo plazo luego de hepatectoma. Este tipo de HCC tpicamente exhibe slo un ndulo solitario/aislado, de dimetro > 5 cm, crece expansivamente con una cpsula o pseudocpsula intacta, y lo hemos definido como SLHCC. En pocos aos pasados, hemos investigado las caractersticas biomoleculares de SLHCC. Analizamos los patrones de expresin gnica de SLHCC usando chips de ADNc y nos dimos cuenta que el 7.89% (668 de 8464) de los genes humanos tienen niveles de expresin significativamente diferentes entre SLHCC y NHCC, incluyendo 355 genes regulados a la alta (upregulated) (4.19%) y 313 genes regulados a la baja (downregulated) (3.69%). De los 668 genes que fueron expresados de diferente manera, hemos investigado el gen homlogo de Ras, C (RhoC); el sndrome de la familia de protenas verprolin, homlogo a la protena 2 (WAVE 2), sndrome de Wiskott- Aldrich; protena X del virus de hepatitis B (HBx); alta morbilidad en el grupo A1 (HMGA1); factor de induccin de hipoxia 1a (HIF-1a); el factor de induccin de hipoxia 2a/PAS endotelial, dominio de protena 1 (HIF-2a/EPAS1); cisteinerich61 (Cyr61), y factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), los cuales estuvieron estrechamente relacionados a la invasin y a la metstasis. Estos genes pueden regular mltiples pasos de la progresin metastsica: migracin de clulas tumorales, degradacin de la matriz (extracelular), angiognesis. Nuestros resultados sugieren que todos estos genes estuvieron correlacionados significativamente con el potencial de invasin y metstasis del HCC, pero no tienen correlacin con el tamao del tumor. Los niveles de expresin de estos genes en SLHCC fueron significativamente ms bajos que en NHCC, pero comparables a los de SHCC. Estos hallazgos dan fundamento a la hiptesis de que el SLHCC tiene caractersticas biomoleculares especficas que lo correlacionan con un pronstico relativamente benigno. Consistente con las caractersticas moleculares, nuestros resultados tambin indican que las caractersticas clnicas y patolgicas del SLHCC fueron comparables con las del SHCC pero significativamente mejores que las del NHCC en este estudio.

A pesar que hay altos riesgos asociados con la hepatectoma para SLHCC, tales como la difcil movilizacin del hgado, sangrado incrementado, incidencia incrementada de complicaciones, y riesgo mayor de falla heptica, la reseccin heptica sigue siendo el tratamiento electivo de primera opcin. Reportes recientes de varios centros especializados en padecimientos hepticos han mostrado resultados satisfactorios de hepatectomas de HCC extenso. La hepatectoma para HCC extenso es tcnicamente ms complejo que para el SHCC, aun as es importante documentar los hallazgos perioperatorios y valorar los riesgos asociados en pacientes con SLHCC. Adems, para la evaluacin de la funcin heptica, la cantidad de parnquima no tumoral a ser recado y el tamao del remanente heptico son consideraciones importantes en la seleccin de pacientes con SLHCC para reseccin heptica. El tamao del remanente heptico esperado puede ser valorado por TC preoperatoria. La volumetra por TC ha sido usada para la estimacin del volumen del remanente heptico. Adems de considerar el tamao del remanente heptico, meticulosas tcnicas quirrgicas son cruciales para el xito de la hepatectoma en SLHCC. La hepatectoma para SLHCC est asociada con un riesgo incrementado de hemorragia por la deformacin de vasos importantes comprimidos por el tumor. La TC helicoidal y el estudio por ultrasonido intraoperatorio, puede dilucidar relaciones anatmicas precisas entre el tumor y vasos intrahepticos mayores. Una apreciacin cuidadosa de estas relaciones es esencial para la realizacin segura de la hepatectoma en SLHCC. Adems, la ligadura (pinzado) portal fue usada para reducir el sangrado interno en algunos pacientes. La exclusin vascular total fue innecesaria ya que frecuentemente resultaba en una mayor morbilidad postoperatoria que en la ligadura portal. La vigilancia y destreza del cirujano durante la operacin y en el manejo postoperatorio tambin son determinantes crticas de los resultados luego de la hepatectoma en pacientes con SLHCC. Aun as, tal procedimiento debe ser realizado slo por un equipo quirrgico experimentado en un centro especializado de ciruga heptica. Comparando los resultados intra y postoperatorios de la reseccin heptica entre los 3 grupos, este estudio demuestra que el tiempo de operacin, prdida de sangre durante el transoperatorio, transfusin sangunea, y la incidencia de complicaciones de SLHCC fueron mayores que en SHCC, pero la estada en el hospital y la mortalidad intrahospitalaria entre SLHCC y SHCC fueron comparables. Aunque las complicaciones ms comunes en los 3 grupos fueron la infeccin abdominal, el derrame pleural, e infeccin de la herida quirrgica, la falla heptica se mantuvo como una complicacin comn con un alto riesgo de muerte y llega a contar el 25% (2/8) de muertes hospitalarias luego de la hepatectoma en este estudio. Consistentemente con otros autores, la hepatectoma para HCC extenso, especialmente para SLHCC, es justificable. Para justificar por completo la hepatectoma en SLHCC, es necesario demostrar que haya una sobrevida a largo plazo razonable adems de una buena seguridad perioperatoria. La aceptacin de la reseccin heptica como tratamiento para HCC extenso est incrementando. En este estudio, la sobrevida general a largo plazo y la sobrevida libre de recurrencias de los pacientes del grupo A fueron ligeramente, pero no significativamente peores que las de los pacientes del grupo B. La tasa de sobrevida general a 5 aos (38.2%) y la tasa de sobrevida sin recurrencias (35.0%) en pacientes con SLHCC luego de hepatectoma en el presente estudio parecen ser mejores que las reportadas en series recientes de reseccin heptica para HCC extenso. Una mayor razn pudiera ser que en ellos no se hizo la distincin entre SLHCC y HCC con nodulaciones

satlites. Cuando algunos factores afectaron/modificaron la sobrevida general en HCC, se hicieron anlisis multivariados y se hall que la transfusin sangunea durante el transoperatorio y la invasin venosa son factores significativos independientes que contribuyen a la modificacin de la sobrevida a largo plazo. En conclusin, este estudio demuestra que el SLCHH es un subtipo especfico de HCC con buenas/benignas (en cierto modo) caractersticas clnicas y patolgicas. La morbilidad, mortalidad y sobrevida a largo plazo luego de reseccin heptica en pacientes con SLHCC con comparables con los de SHCC. Para pacientes con SLHCC, la hepatectoma es un tratamiento seguro y efectivo, pero la ciruga debe ser efectuada por un cirujano muy diestro.

TRADUCIDO POR JOS OCTAVIO SOSA RAMOS RECOMIENDAME: 4432292768