INTRODUCCIN Los triglicridos son el principal lpido de almacenamiento por el organismo. Debe su nombre a su estructura qumica.

Luego de comer, el organismo digiere las grasas de los alimentos y libera triglicridos a la sangre. Estos son transportados a todo el organismo para dar energa o para ser almacenados como grasa. Al no tener una dieta adecuada estamos sujetos a padecer de muchas patologas que ponen en riesgo nuestras vidas es por ello la importancia de conocer sobre los triglicridos.

OBJETIVO GENERAL:

Comprender y explicar el metabolismo de los triglicridos

OBJETIVOS ESPECFICOS:

Comprender la estructura y funcin de los triglicridos. Explicar la formacin y utilizacin de los triglicridos. Analizar los mecanismos y/o factores que contribuyen al metabolismo adecuado de los triglicridos

HIPTESIS:

Una dieta adecuada y ejercicio contribuyen a balancear el nivel de triglicridos dentro de nuestro organismo.

PREGUNTAS CLNICAS Y/O BIOQUMICAS 1. 2. 3. 4. Cules son las funciones de los triglicridos en el organismo? Cmo son digeridos y absorbidos los triglicridos por el organismo? Cules son las vas para la sntesis de triglicridos? Cules son los mecanismos de trasporte y almacenamiento de los triglicridos? 5. Cmo se realiza la degradacin de los triglicridos? 6. Cules son las consecuencias de cantidades anormales de triglicridos en el organismo?

QUE SON LOS TRIGLICRIDOS? Los triglicridos, triacilglicridos o triacilgliceroles son acilgliceroles (TAG), un tipo de lpidos, formado por una molcula de glicerol, que tiene esterificados sus tres grupos hidroxilo por tres cidos grasos, saturados o insaturados que se encuentran unidos al glicerol por un enlace ster: CH2COOR - CHCOOR' - CH2 - COOR" Donde R, R', y R" son cidos grasos; los tres cidos grasos pueden ser diferentes, todos iguales, o slo dos iguales y el otro distinto la longitud de las cadenas de los cidos grasos oscila entre 16 y 22 tomos de carbono. R1-COOH + R2-OH <----> R-COO-R2 + H2O cido carboxlico (cido graso) + alcohol (glicerol) <-----> triglicrido + agua.

METABOLISMO DE TRIGLICRIDOS SINTESIS DE TRIGLICRIDOS La sntesis de triglicridos tiene lugar en el retculo endoplsmico liso de casi todas las clulas del organismo, pero es en el hgado, en sus clulas parenquimatosas, los hepatocitos y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es ms activo y de mayor relevancia metablica. En el hgado, la sntesis de triglicridos est normalmente conectada a la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y no se considera un sitio de almacenamiento fisiolgico de lpidos. Por tanto, toda acumulacin de triglicridos en este rgano es patolgica con anormalidades endocrino-metablicas, y se denomina indistintamente esteatosis heptica o hgado graso. Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal funcin es la de almacenamiento de energa en forma de triglicridos, el musculo esqueltico y cardiaco almacenan una minima cantidad para consumo local. Cuando una persona est en condicin de abundancia energtica (luego de comer y de haber satisfecho los requerimientos de energa), el metabolismo desva el restante de energa hacia la sntesis de los cidos grasos. Para formar reservas mediante la esterificacin de los cidos grasos "nuevos" con Glicerol para formar los triglicridos como principales molculas de almacenamiento de energa a largo plazo. La ruta metablica que se usa para que se inicie la esterificacin tambin sirve para la formacin de fosfolipidos, primero debe completarse la formacin de fosfolpidos necesarios para el balance celular y posteriormente se realiza la formacin de reservas de triglicridos. El glicerol, y los cidos grasos que se van a esterificar, deben ser activados con ATP la activacin del glicerol depende de dos vas: La primera es mediante la activacin del glicerol por medio de la accin enzimtica de la glicerol cinasa, que lo convierte en glicerol -3- fosfato

La segunda va, se aprovecha la dihidroxi-acetona fosfato derivada de la gluclisis por medio de la accin de la enzima glicerol 3 fosfato deshidrogenasa.

Fig.Formacin del glicerol activado

A partir de la dihidroxiacetona fosfato se forman los fosfogliceroles que contiene un enlace ster ( - C O C - ): los plasmalogenos y el factor activador de las paquetas (PAF). La activacin de los cidos grasos a acil coenzima A que tiene lugar en el retculo endoplasmtico liso (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la acilCoA sintetasa (o cido graso tioquinasa), la enzima que cataliza esta reaccin: R-COOH + ATP + CoASH ----} Acil-CoA sintetasa ----} R-CO-SCoA + AMP + PPi + H2O El cido graso se une al coenzima A (CoASH), reaccin que consume dos enlaces de alta energa del ATP. Al glicerol 3 fosfato obtenido en la reaccin anterior se le agregan 2 moleculas de acido graso activado acil CoA :

Fig. Va del Glicerol Fosfato para la sntesis de triglicridos

El fosfatidato obtenido en este momento (o fosfato de 1,2-diacil-Glicerol), tiene dos alternativas en su camino: la formacin de fosfolpidos que se muestra en la siguiente figura (hacia la formacin de Cardiolipina o los derivados de fosfatidil-inositol en recuadros azules) y cuando estos ya sean suficientes, se podr completar la formacin de Triglicridos.

Fig. formacin de fosfolipidos Cardiolipina y fosfatil inositoles

Retomando el camino para sintetizar las reservas (recuadros amarillos), el fosfatidato tendr que ser desfosforilado y deber recibir la incorporacin del tercer cido graso (descrito en las reacciones definidas a continuacin) para completar la formacin de triglicrido.

Fig. Formacin de Triacilgliceroles

La formacin del triacilglicerol es la conclusin del proceso de esterificacin de los cidos grasos creados a partir del citrato que la mitocondria tuvo que exportar cuando se complet el requerimiento de ATP. Con la grasa (triglicridos) de la dieta, la clula intestinal utiliza una alternativa ms sencilla, por medio de aprovechar que la grasa que se absorbe de la luz intestinal viene en el 72% en la forma de 2-MONO-ACIL-GLICEROLES, siendo necesario slo aqreqar dos cidos qrasos ms al qlicerol, que va tiene colocado el cido qraso de la posicin

central. Los triglicridos formados en el intestino son incorporados en los quilomicrones para ser absorbidos.

Fig. Va del mono Acil glicerol (intestinal)

Resumen sntesis de triglicridos

Activacin de los cidos grasos. Los cidos grasos son convertidos en acil-CoA por conversin en sus steres con el coenzima A

RCOOH + CoASH + ATP acil-CoA sintetasa RCOSCoA + AMP + PPi + H2O

La sntesis de triglicridos consiste en la acilacin sucesiva del esqueleto de glicerol-3fosfato en sus tres tomos de carbono.

La primera acilacin, en el carbono 1 (sn1), es catalizada por la enzima glicerolfosfato-acil-transferasa y resulta en la formacin de cido lisofosfatdico.

La segunda acilacin (sn2) es catalizada por la enzima acil-glicerol-fosfato-acil transferasa (AGPAT), generndose cido fosfatdico. Una etapa previa a la formacin de diacilglicerol, el precursor directo de los triglicridos, es la defosforilacin del cido fosfatdico. Esta reaccin es catalizada por la enzima fosfatasas del cido fosfatdico (PPAPs) de las cuales las ms estudiadas es la familia de las lipinas.

Finalmente, la acilacin en posicin sn3 del diacilglicerol es catalizada por la enzima diacilglicerol-acil-transferasa (DGAT). Tanto el cido fosfatdico como el diacilglicerol son, adems, precursores de otros importantes glicerolpidos: fosfatdilinositol,

fosfatidilglicerol y cardiolipina, en el caso del cido fosfatdico; y fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina, en el caso del diacilglicerol.

Fig. Resumen de la sntesis de triglicridos

En esta figura se esquematiza la va general desde el Glicerol-3-P hasta el triacil-glicerol, sealando los puntos de contacto entre este proceso y los de sntesis de fosfolpidos (recuadros azules), as como la sntesis de triacil-Glicerol en la clula intestinal a partir del 2-mono-acil-glicerol.

DEGRADACION DE LOS TRIGLICRIDOS

El momento metablico para la degradacin de los triglicridos, es cuando hay necesidad de movilizar las reservas de energa almacenadas, por ejemplo, en el tejido adiposo. el ms razonable momento es en condiciones de ayuno prolongado, cuando ya se agot la presencia de glucosa derivada de la dieta, tambin se agot la glucosa obtenida de la reserva de glucgeno (por las enzimas de la glucogenlisis), y se ha llegado a presentar hipoglicemia. se requiere que haya liplisis.

A nivel del tejido adiposo se ha activado la funcin de las enzimas: TRI ACIL GLICEROL LIPASA DI ACIL GLICEROL LIPASA MONO ACIL GLICEROL LIPASA

Las cuales provocan la liberacin de cidos grasos y glicerol. Los pasos que se deben cumplir para que el mecanismo de retencin de las reservas permita liberarlas dependen de varios factores. el ms evidente es la disponibilidad de materia prima para los procesos energticos celulares. el ayuno puede provocar hipoglucemia esa falta de glucosa sangunea determina que ocurra liberacin pancretica de glucagn.

El efecto de esta hormona provoca la activacin de la PROTEINCINASA DEPENDIENTE DE AMPc, y la consecuente fosforilacion de la enzima principal del proceso: T.A.G. LIPASA SENSIBLE A HORMONAS, la cual libera un acido graso y permite que la segunda enzima: DI ACIL GLICEROL LIPASA separe el segundo acido graso y la ultima enzima: MONO . ACIL . GLICEROL LIPASA termina de liberar el ultimo acido graso y al glicerol.

TRANSPORTE DE LOS TRIGLICRIDOS Las grasas se hidrolizan en el intestino delgado en sus cidos grasos y glicerol para atravesar la pared intestinal, aislados o en forma de jabones al combinarse con los jugos

pancreticos e intestinales. Luego son reconstruidos de nuevo al otro lado de la pared intestinal; pero dado que los lpidos son insolubles en agua, deben combinarse con protenas, sintetizadas por el intestino, para ser transportadas y distribuidas a travs de la sangre a todo el organismo; el transporte de triglcridos est estrechamente integrado con el transporte de otros lpidos, como el colesterol. El cuerpo humano utiliza tres tipos de vehculos transportadores de lpidos:

Lipoprotenas, como los quilomicrones, que los transportan al hgado tras su absorcin por el intestino, desde donde se distribuyen al resto de clulas del cuerpo, sobre todo las adiposas y musculares en forma de lipoprotenas VLDL, IDL, LDL y HDL. Las clulas del tejido adiposo son las principales clulas de reserva de grasas.

Tipos de lipoprotenas

Quilomicrones:
o

Transporte de los triglicridos exgenos del intestino a los tejidos perifricos. Escisin por lipoproteinlipasa.

VLDL:
o o

Transporte de los triglicridos endgenos. Escisin por lipoproteinlipasa.

LDL:
o

Transporte del colesterol (el 80% del circulante) hacia las clulas (transporte centrfugo). Receptores para las LDL s.t. en los hepatocitos; tambin los captan y degradan los macrfagos.

HDL:
o

Captan el colesterol cedido por las clulas y por otras lipoprotenas y lo transportan al hgado para su eliminacin (transporte cetrpeto colesterol). Adems del colesterol reciben las apoprotenas de los quilomicrones y de los VLDL.

1. Albmina srica. Transporta cidos grasos libres.

El aumento de la ingestin de los lpidos es absorbido por el intestino delgado para ser transportado a travs de los quilomicrones hasta el hgado (en el caso del colesterol) o a las clulas musculares y adipocitos (en el caso de los triglicridos) como se puede apreciar en la figura.

Figura 1: Transporte exgeno y endgeno de las grasas saturadas desde su ingestin hasta la formacin de la placa de ateroma en las paredes arteriales. En esta primera fase del transporte de los lpidos, o transporte exgeno, pueden producirse las primeras alteraciones, bien en el transporte, bien en la metabolizacin, o bien en ambos, resultando un remanente de quilomicrones. Este remanente es altamente aterognico, porque origina un alto nivel de colesterol srico y de triglicridos. El exceso de colesterol en presencia de disfuncin endotelial seran causas suficientes para producir las primeras lesiones aterosclerticas.

El transporte endgeno contina el paso de los lpidos en el organismo, desde el hgado a los tejidos perifricos mediante las lipoprotenas de baja y muy baja densidad (LDL y VLDL). Mientras que las lipoprotenas de alta densidad (HDL) son las encargadas de que el colesterol en exceso sea retornado al hgado. En esta fase del proceso, el exceso de consumo de grasas saturadas producir un aumento en sangre de las lipoprotenas LDL y VLDL transportadoras del colesterol, que facilitar la formacin de la placa de ateroma. Sin embargo, es necesario tambin que se produzcan alteraciones cualitativas (oxidacin) de estas lipoprotenas para la produccin de la lesin ateroesclertica. Por el contrario, el aumento de la HDL-colesterol tiene un efecto protector porque favorece el retorno, almacenamiento y metabolizacin del posible exceso de colesterol e inhiben la oxidacin de las lipoprotenas.

Adems, el aumento de los niveles de triglicridos en sangre, durante su transporte exgeno y endgeno, produce una alteracin de las lipoprotenas LDL y HDL y tiene una

accin favorecedora de la coagulacin de la sangre, antifibrinoltica e injuriante endotelial, que los hacen muy ateroesclerticos.

Por tanto, en la formacin de la placa de ateroma intervienen una constelacin de causas internas, tanto favorecedoras como protectoras, que confluyen entre ellas como se puede apreciar en la figura, y que producir en mayor o menor medida, segn la vulnerabilidad biolgica, las diferentes manifestaciones clnicas: angina e infarto de miocardio si se afectan las arterias coronarias, o accidentes cerebrovasculares si se afectan las arterias cerebrales, por citar las ms frecuentes enfermedades cardiovasculares.

ALMACENAMIENTO DE TRIGLICERIDOS El tejido adiposo almacena triglicridos generalmente en forma lquida dentro de los adipocitos, ya que slo la grasa lquida se puede hidrolizar y transportar desde las clulas. Las clulas grasas sintetizan cantidades minsculas de cidos grasos y triglicridos a partir de hidratos de carbono, completando la sntesis de estos en el hgado. El hgado almacena grandes cantidades de triglicridos: 1. Durante las primeras fases de ayuno; 2. en la diabetes mellitus; y 3. En cualquier otro estado donde se use rpidamente la grasa en lugar de los hidratos de carbono para obtener energa.

FUNCIN BIOLGICA DE LOS TRIGLICRIDOS

Principal reserva energtica del organismo animal como grasas y en los vegetales aceites. El exceso de lpidos es almacenado en grandes depsitos en los animales en tejidos adiposos. Aislantes trmicos que se almacenan en los tejidos adiposos subcutneo de los animales de climas fros

Son productores de calor metablico, durante su degradacin. Un gramo de grasa produce, 9,4 Kilocaloras. En las reacciones metablicas de oxidacin (los prtidos y glcidos producen 4.1 Kcal.) Da proteccin mecnica, como los constituyentes de los tejidos adiposos que estn situados en la planta del pie, palma de la mano y rodeando el rin (acolchndolo y evitando su desprendimiento)

CMO ESTN ASOCIADOS LOS TRIGLICRIDOS AL COLESTEROL? Cuando la persona come, los triglicridos se combinan con una protena en su sangre para formar lipoprotenas de alta y baja densidad. Estas lipoprotenas contienen colesterol. Para formar triglicridos en el hgado el proceso es similar; el hgado toma los carbohidratos y protenas sobrantes de la comida y los cambia a grasa. Esta grasa entonces se combina con protena y colesterol para formar lipoprotenas de muy baja densidad, que son liberadas al torrente circulatorio.

CUL ES EL NIVEL NORMAL DE TRIGLICRIDOS? Los niveles de triglicridos varan con la edad, y tambin dependen de qu tan reciente ingiri alimentos antes del examen. La medicin es ms precisa si no se ha comido en las 12 horas previas al examen. El valor normal es de 150 mg/dL. Para quienes sufren problemas cardiacos, los niveles de esta sustancia deben ser inferiores a los 100 mg./dl. Si el colesterol tiene un valor normal, un nivel elevado de triglicridos no parece ser un factor de riesgo de enfermedad cardiaca, pero s puede ser riesgoso al asociarse con diabetes y pancreatitis.

Normal: menos de 150 mg/dl Limtrofe alto: 150 a 199 mg/dl Alto: 200 a 499 mg/dl Muy alto: 500 mg/dL

CAUSA Y TRATAMIENTO PARA NIVELES ELEVADOS DE TRIGLICRIDOS Exceso de peso: Generalmente, cuando se pierde peso, se logran bajar los niveles de triglicridos. El contenido calrico de la dieta influye sobre la cantidad de lpidos en la sangre, habindose demostrado que las dietas hipocalricas, o altas en caloras, estimulan la produccin heptica de triglicridos y del colesterol-LDL (colesterol malo). Asimismo se ha demostrado que las dietas hipocalricas, o bajas en caloras, producen un descenso del colesterol y triglicridos y provocan un aumento del colesterol-HDL (colesterol bueno). Controlar la ingesta de carbohidratos y azcar. Es importante disminuir la cantidad de carbohidratos consumidos (pan, arroz, frijoles, papa y verduras harinosas, pastas, cereales); preferiblemente optar por las opciones integrales. Adems, ingiera menos cantidad de azcar y de alimentos que contengan azcar. Se recomienda reemplazar azcar con edulcorante artificial. Es esencial consumir una cantidad adecuada de frutas y vegetales para proteger las arterias y el corazn. Alcoholismo: Disminuir el consumo de alcohol. Algunas personas son mas propensas a que el alcohol aumente la produccin de triglicridos por el hgado. El consumo excesivo de alcohol es una de las causas ms frecuente de triglicridos altos de causa secundaria. El consumo de bebidas alcohlicas supone un aporte de 7,1 caloras por gramo de alcohol etlico, sin ningn valor nutritivo, y contribuyendo fuertemente a la obesidad. Es por esto que en personas con tendencia a los triglicridos altos, se recomienda la restriccin total de su consumo. Exceso de grasa: Disminuir el consumo de grasa total y saturada. Las caloras provenientes de la grasa primero, es importante mantener la cantidad de grasa consumida al mnimo, y luego, es importante evitar el tipo de grasa de origen animal (mantequilla, natilla, helados de crema, lcteos enteros, carnes muy grasosas, piel del pollo) y el tipo de grasa llamado trans (este se encuentran en productos parcialmente hidrogenados). El

comer pescado 2-3 veces a la semana, ya que el aceite de pescado (Ej. Salmn) reducen los niveles de triglicridos. Actividad fsica reduce los efectos del sndrome metablico: El ejercicio diario baja los niveles de triglicridos en la sangre. El deporte adems reduce los riesgos de desarrollar diabetes y aterosclerosis Los cientficos han comprobado que los niveles de triglicridos y de colesterol malo (LDL) se redujeron luego de las sesiones de ejercicio y especialmente luego de aquellas rutinas ms cortas y seguidas. Al hacer ejercicio se acelera el metabolismo y, por lo tanto, se asimilan mejor los alimentos Un ejemplo es lo que ocurre con los triglicridos, que suben despus de cada comida. Al hacer actividad fsica en rutinas cortas y seguidas, la asimilacin de los triglicridos tambin es ms rpida y se mantiene entre sesiones, tambin se logra aumentar el HDL o colesterol de alta densidad, el cual es beneficioso para la salud reduciendo los niveles de LDL o colesterol de baja densidad en la sangre, este es el tipo de colesterol, que se acumula en las paredes de las arterias y causa los infartos, tambin entra en las paredes de las arterias y las hacen ms rgidas produciendo la aterosclerosis. Tabaquismo: El tabaquismo se relaciona con alteraciones del metabolismo lipdico. La alteracin principal: el descenso del HDL-c. Tambin aumentaran los TAG. El abandono del Consumo de Tabaco mejora el perfil lipdico sobre todo por incremento del HDL-c y descenso de los TG. La recada provoca una disminucin del HDL-c.

Humo de Cigarrillo se relaciona con aterosclerosis: La disfuncin vasomotora, la inflamacin y la modificacin de los lpidos son componentes integrales del comienzo y la progresin de la aterosclerosis. Disfuncin vasomotora. En los seres humanos, la exposicin al humo del cigarrillo deteriora la vasodilatacin dependiente del endotelio (VDE) en los lecho acrovasculares, como las arterias coronarias y humeral y en los lecho icrovasculares. Una slida experiencia demuestra que la disminucin de la VDE asociada al tabaquismo es atribuible a una menor disponibilidad de xido ntrico. El xido ntrico tambin inhibe muchas molculas inflamatorias que son componentes esenciales del comienzo y la evolucin de la aterosclerosis. Varios estudios indicaron que el HC aumenta las cifras de leucocitos en alrededor del 20- 25%.

El tabaquismo podra favorecer la aterosclerosis, en parte por sus efectos sobre el lipidograma. Los fumadores tienen concentraciones significativamente ms altas de colesterol, triglicridos y lipoprotenas de baja densidad (C-LDL), pero la concentracin de lipoprotenas de alta densidad (C- HDL) es menor en los fumadores que en los no fumadores. Ms importante an, el tabaquismo aumenta tambin la modificacin oxidativa del C-LDL.

El fenmeno de insulino resistencia considerando la sensibilidad de los receptores, la cascada de protenas seales y la translocacin de GLUT4, sufren modificaciones considerables cuando los triglicridos intramusculares pueden ser de manera eficientemente metabolizados en el organelo mitocondrial de la clula muscular.

MEDICAMENTOS

GEMFIBROZIL.
Es una sustancia derivada del cido fbrico, que se utiliza para disminuir los niveles de triglicridos en sangre. Al igual que otros fibratos activa el factor de transcripcin PPAR-. Esto promueve la oxidacin de cidos grasos y estimula la actividad LPL, lo que reduce los TG, y aumenta la sntesis de apoprotenas de las HDL, lo que incrementa las cifras de cHDL. En promedio, los fibratos reducen los TG un 36% y aumentan el cHDL un 8%. ACCIN FARMACOLGICA: El gemfibrozil es un hipolipemiante perteneciente a la clase de los fibratos. Su mecanismo de accin, si bien no est definitivamente confirmado, se supone que es el siguiente:

Disminuye la sntesis heptica de las VLDL (triglicridos) por inhibicin de la lipolisis perifrica (descenso de los cidos grasos disponibles) y cada de la incorporacin de cidos grasos de cadena larga. Esta disminucin de la sntesis de VLDL conduce a una menor produccin de LDL (colesterol aterognico), por lo que su marcador -la apoprotena B- disminuye en el plasma. Aumenta las HDL, junto con aumento de la degradacin de VLDL y aumento de la sntesis de apoprotenas AI y AII. Aumenta la depuracin de colesterol por el hgado y su eliminacin biliar.

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS

Absorcin

Gemfibrozilo se absorbe bien en el tracto gastrointestinal tras su administracin oral, con una biodisponibilidad prxima al 100%. Dado que la presencia de alimentos altera ligeramente su biodisponibilidad, gemfibrozilo debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. Los niveles mximos plasmticos se alcanzan en una a dos horas. Tras la administracin de 600 mg dos veces al da, se alcanza una Cmax en el rango de 15 a 25 mg/ml.

Distribucin

El volumen de distribucin en estado de equilibrio es de 9-13 l. La unin a protenas de gemfibrozilo y su principal metabolito es de al menos el 97%.

Biotransformacin

Gemfibrozilo sufre una oxidacin de un grupo metilo del anillo para formar sucesivamente un metabolito hidroximetilo y carboxilo (el principal metabolito). Este metabolito tiene una baja actividad comparado con el componente original gemfibrozilo y una semivida de eliminacin de aproximadamente 20 horas. No se conocen los enzimas implicados en el metabolismo de gemfibrozilo. El perfil de interacciones de gemfibrozilo es complejo (ver 4.3.-Contraindicaciones, 4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5.- Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin). Estudios "in vivo" e "in vitro" han demostrado que gemfibrozilo inhibe CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 y UGTA3.

Eliminacin

Gemfibrozilo se elimina mayoritariamente metabolizado. Aproximadamente el 70% de la dosis administrada a humanos se excreta en orina, fundamentalmente como conjugados de gemfibrozilo y sus metabolitos. Menos del 6% de la dosis se excreta inalterada en orina. El 6% de la dosis se encuentra en las heces. El acalaramiento total de gemfibrozilo est en el rango de 100 a 160 ml/min, y la semivida de eliminacin entra en el rango de 1,3 a 1,5 horas. La farmacocintica es lineal dentro del rango de dosis teraputico.

OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS Cuando la disponibilidad de carbohidratos se agota, se activa la lipolisis provocando mayor degradacin de triglicridos con liberacin de cidos grasos libres, los cuales pueden llegar a los tejido como sustratos para proveer energa. La beta oxidacin de los cidos grasos es un proceso mitocondrial que aporta Acetil CoA en grandes cantidades al ciclo de Krebs y su metabolismo provee gran cantidad de ATP en la cadena respiratoria Si no hay carbohidratos disponibles, la beta oxidacin de los cidos grasos continua. Al excederse la cantidad de Acetil CoA sobre la cantidad de Oxalacetato, la mitocondria heptica inicia la formacin de cuerpos cetonicos por no poder seguir formando citrato. El metabolismo de los cidos grasos de cadena larga, requiere los siguientes pasos Paso 1: Activacin del acido graso La enzima Acil CoA sintetasa (tiocinasa) cataliza la conversin del acido graso en su forma activa Acil CoA, consumiendo 2 fosfatos de alta energa. Requiere el uso complementario de una pirofosfatasa para convertir el PPi 2 Pi

Fig. Activacin del acido graso

Segundo paso: Su traslado al interior de la mitocondria por medio del trasportador de Carnitina. Siga la flecha de los componentes encerrados en lnea roja. Observe la secuencia de las funciones de las enzimas paticipantes Acil CoA sintetasa carnitina palmitoil transferasa I carnitina acilcarnitina translocasa carnitina palmitoil trasnferasa II hasta obtnere Acil CoA para iniciar la actividad cclica siguiente.

BETA OXIDACIN Reaccin 1 A partir de esta reaccin, ocurrir un proceso cclico que reducir la longitud del cido graso. La enzima Acil-CoA Deshidrogenasa provoca la formacin de enoil-CoA que posee un doble enlace entre los carbonos 2 y 3, lo que se demuestra con el cambio de color de los carbonos verdes a rojos en estas frmulas:

El FADH2 producido, lleva hidrgenos a la cadena respiratoria, provocando la generacin de 2 molculas de ATP. La figura a continuacin muestra el sitio donde se entregan los hidrgenos a la cadena respiratoria (en la "puerta lateral") a nivel de la Coenzima El FADH2 producido, lleva hidrgenos a la cadena respiratoria, provocando la generacin de 2 molculas de ATP. La figura a continuacin muestra el sitio donde se entregan los hidrgenos a la cadena respiratoria (en la "puerta lateral") a nivel de la Coenzima Q, por lo que slo puede formar 2 ATP por cada par de hidrgenos. Aprovechando la figura, tambin se observa el sitio donde se entregan los hidrgenos en la segunda deshidrogenacin (en la "puerta principal"), dependiente del NAD, por lo que forma 3 ATP, descrita ms adelante.

Reaccin 2 Esta reaccin no tiene implicacin en la formacin de ATP. Es una reaccin de Hidratacin en la que los componentes de la molcula de agua son aprovechados.

 Se disuelve el doble enlace entre los carbonos 2 y 3 formado en la reaccin anterior. El H del agua se une al carbono 2. El OH del agua se une al Carbono 3 formando el grupo 3-hidroxi, dando origen al L(+)3-hdroxi-acil-CoA.

Reaccin 3 Esta reaccin es la segunda deshidrogenacin del proceso, dependiente de NAD.

El carbono 3 (...CH(OH)...) es afectado por la segunda deshidrogenacin, que lo convierte de la forma 3-hidroxiacil-CoA a la forma 3-cetoaciI-CoA. Se forma NADH + H1 que en la cadena respiratoria provoca la formacin de 3 ATP.

Segunda deshidrogenacin, que lleva equivalentes reductores a la "puerta principal" de la cadena respiratoria (ver figura de cadena respiratoria anterior).

Reaccin 4

Hasta este punto, el nmero de carbonos de la molcula, an conserva el nmero de carbonos inicial (16). Con la accin de la enzima TIOLASA, ocurre la separacin de 2 carbonos en la forma de Acetil-CoA. Cada vuelta del proceso cclico en este momento se reinicia en la siguiente curva interna de la espiral La CoA-SH se une al que era carbono 3, y los carbonos 1 y 2 son separados originando una molcula de Acetil-CoA. La cadena de carbonos del cido graso queda como Acil-CoA con 2 carbonos menos (de 16 a 14, de 14 a 12, de 12 a 10...). Se reinicia el ciclo de las reacciones 1 a 4, hasta terminar cerrando la espiral cada vez ms. En la ltima vuelta se forman 2 molculas de Acetil-CoA.

Energtica de la Beta-Oxidacin del cido Palmtico (16 carbonos): Se consumen 2 enlaces de alta energa en la activacin del cido graso.

Las 7 deshidrogenaciones dependientes de FAD producen 14 ATP en la Cadena Respiratoria. Las 7 deshidrogenaciones dependientes de NAD producen 21 ATP en la Cadena Respiratoria, acumulando 35 ATP. Cada Acetil-CoA produce 12 ATP en el Ciclo de Krebs (12x8 = 96 ATP). La produccin total es 131 y neta es 129 ATP

BIOSINTESIS EXTRAMITOCONORIAL DE LOS CIDOS GRASOS En sentido inverso a la beta oxidacin, y aunque parece una reversin uno del otro, son eventos totalmente diferentes tanto en lugar como en el momento. La (beta oxidacin es intra mitocondrial y ocurre cuando se requiere formar ATP mientras que la Sntesis de los cidos grasos es extra mitocondrial y ocurre cuando no hay necesidad de formar ATP. Caractersticas bioqumicas para que ocurra la sntesis de cidos grasos: Se inicia cuando la produccin de ATP ha satisfecho las necesidades energticas celulares. En tal situacin, se reduce la magnitud de la actividad del ciclo de Krebs.

Mucho del citrato mitocondrial sale al citoplasma donde la enzima ATP-Citrato-Liasa lo aprovecha para formar Acetil-CoA + Oxataceato. La enzima citoplasmtica Acetil-CoA Carboxilasa convierte la Acetil-CoA obtenida en la reaccin anterior en Malonil-CoA El Oxalacetato proveniente del Citrato es convertido a malato, el cual puede intercambiarse por ms citrato en el transportador de tricarboxilato de la membrana mitocondrial. La Enzima Mlica puede convertir el malato en Piruvato con la produccin de NADPH + H+ utilizable por las enzimas reductasas del complejo multienzimtico de la sintetasa de cidos grasos. Formacin de MALONIL - CoA. En el siguiente esquema se ilustra la secuencia de pasos que debe seguir una molcula de Glucosa para llegar al momento de convertirse en parte de un acido graso que eventualmente llegar a formar grasas de reserva. Luego de que la glucosa completa el proceso de gluclisis, el piruvato es aprovechado en la mitocondria para formar Acetil-CoA para llegar al Ciclo de Krebs donde completar su funcin como fuente de energa al producir equivalentes reductores que en la Cadena Respiratoria darn origen al ATP. Al momento de quedar satisfecha la necesidad de ATP, se desva el metabolismo y el citrato sale de la mitocondria para ser aprovechado por la enzima ATPCitratolasa que da origen a Acetil-CoA + Oxalacetato.

Fig. . A. En el momento de llegar a superar la cantidad de ATP necesaria, las siguientes molculas de Citrato son desviadas hacia la formacin extramitocondrial de Acetil-CoA por la accin de la enzima ATP-Citrato Liasa. B. La enzima 4cef/-C es requerida para formar en una reaccin que depende de la presencia de la coenzima BIOTINA y de CARBONO proveniente del ION bicarbonato. La figura muestra de izquierda a derecha la biosintesis de Malonil-CoA y de derecha a izquierda la carboxilacin del complejo enzima-biotina por la actividad de la misma enzima, demostrando con el color verde la secuencia de pasos del carbono desde el bicarbonato hacia la molcula de Malonil-CoA. FUNCIN DEL COMPLEJO ENZIMTICO SINTASA DE CIDOS GRASOS Al aumentar la cantidad de molculas de Acetil-CoA y Malonil-CoA, puede iniciarse la funcin del complejo SINTASA DE CIDOS GRASOS, el cual est formado por la agrupacin de las enzimas ceo-acilo sintasa, aceto transacilasa, malonilo transacilasa, hidratasa, enoilo reductasa, cetoacilo reductasa, ACP o protena transportado de adis y al final la enzima tioesterasa. Todo esto funciona en el citoplasma. En el esquema siguiente, se representa el complejo, y debe notarse que es un dimero formado por dos conjuntos enzimticos, uno representado en una secuencia de enzimas de color verde conectadas entre s por haberse formado de un mismo momento y el otro representado en color amarillo, tambin conectadas entre s por haberse formado en un momento diferente. Es importante hacer notar que la figura est dividida en 4 partes, provocadas por una lnea horizontal que separa a las secuencias de protenas por haber sido originadas en diferente

momento, y una lnea oblicua que deja del lado izquierdo un campo gris y del lado derecho un campo amarillo, y que corresponde a la forma como las enzimas trabajan: Para elaborar un cido graso, se necesita que las 3 funciones verdes y las 5 funciones amarillas del campo gris, trabajen como un conjunto. De la misma forma las 3 funciones amarillas y las 5 funciones verdes del campo amarillo, trabajan como un conjunto para elaborar otro cido graso. En el campo gris puede sintetizarse un cido graso al mismo tiempo que en el campo amarillo puede formarse otro.

Complejo Acido Graso Sintasa. Las funciones arriba de la horizontal (en verde) fueron formadas de un mismo proceso de sntesis proteica. De la misma forma las funciones debajo de la horizontal (en amarillo) fueron formadas en diferente momento, pero se asocian para la actividad. Las funciones del campo gris se asocian para formar un cido graso y simultneamente las funciones del campo amarillo se asocian para formar otro cido graso. La Funcin A ocupa la posicin 1 (flecha azul) con Acetil-CoA para iniciar la primera vuelta de sntesis y con Acil- CoA en crecimiento en las dems vueltas, hasta completar la longitud de la cadena del cido graso en formacin.

La Funcin B ocupa la posicin 2 (flecha roja) con Malonil-CoA en cada vuelta del proceso cclico. Las Funciones enzimticas numeradas con rojo, muestran el orden como cumplen su actividad en cada vuelta del proceso de sntesis ( 1 2 3 4 1 2 3 4) hasta completar la longitud de la cadena de carbonos del cidos graso en formacin. En el caso de la sntesis del cido Palmtico de 16 carbonos, se requieren 7 vueltas. Hasta que se completa la longitud necesaria, el cido graso en formacin es separado del complejo por |a accin de la enzima TIOESTERASA. ACCIONES DEL COMPLEJO ENZIMTICO SINTETASA DE CIDOS GRASOS. Las enzimas REDUCTASAS que participan en este proceso, NADPH + H+ como fuente de hidrgenos provisto por: La va de los fosfatos de pentosa La actividad de la enzima mlica y La actividad de la enzima Isocitrato deshidrosenasa del citoplasma. Reacciones de la Biosntesis de cidos grasos A: En el complejo enzimtico, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molcula de Acetil-CoA en la posicin 1-Cis-SH en el principio de la primera vuelta. En las dems vueltas el acil- CoA (el cido graso que est en formacin) tendr cada vez 2 carbonos ms de longitud y ser llevado de nuevo a la posicin 1, el punto inicial de cada vuelta. Siga la flecha de la figura espiral. B: En el complejo enzimtico, la enzima malonilo transacilasa coloca una molcula de Malonil-CoA en la posicin 2-Pan-SH. En cada vuelta, tendremos en esa posicin una nueva molcula, de Malonil-CoA y al hacer el recuento total, se puede confirmar que se necesitaron una molcula de Acetil-CoA y 7 molculas de Malonil-CoA para completar un cido Palmtico. Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos en la cadena. Al final del proceso, la enzima tiosterasa libera al cido palmtico y deja libre el complejo enzimtico para iniciar una nueva formacin. Etapa 1: Funcin Cetoacilo Sintasa El componente en posicin 1 (Acetil la primera vez o Acil las dems veces) es agregado al componente en posicin 2 (Malonil). Se libera CO2 requieren

Queda libre la posicin 1, a donde llega el compuesto resultante al terminar el ciclo de las enzimas de las etapas (1->2->3->4) para reiniciar una prxima vuelta. Se forma el complejo Enzima 3-cetoacilo

Etapa 2: Funcin 3-cetoacilo reductasa En el complejo Enzima 3-cetoacilo, se produce "reduccin" dependiente de NADPH + H+ del grupo cetnico (3-ceto) Se forma el complejo Enzima D(-)-3 hidroxiacilo

Etapa 3: Funcin Hidratasa En el complejo Enzima D(-)-3-hidroxiacilo se produce extraccin de OH y H de los carbonos 2 y 3, formando entre ellos un doble enlace. Se libera una molcula de Agua. Se forma el complejo Enzima acilo 2,3-insaturado.

Etapa 4: Funcin Enoilo Reductasa En el complejo insaturado, se produce una segunda reduccin dependiente de NADPH + H, que elimina el doble enlace. Se forma el complejo Enzima acilo con la cadena de carbono enlazada en la posicin 2-pan-SH. Para poder seguir, la cadena de la posicin 2 es trasladada a la posicin 1Cis-SH, reinicindose el ciclo en etapa 1 luego de cambiar de posicin del grupo acilo de la posicin 2 a 1.

Final: Funcin Tioesterasa Luego de completar 7 ciclos (en los que se agregaron 1 molcula de Acetil-CoA y 7 molculas de Malonil-CoA), la cadena formada alcanza 16 carbonos. La enzima Tioesterasa separa la cadena del cido graso del complejo enzimtico. El cido Palmtico as formado est ahora disponible para la esterificacin. La funcin del complejo enzimtico es doble.

REGULACIN DE LA SNTESIS La tasa de lipognesis es alta cuando hay buena alimentacin (alta proporcin de carbohidratos). Luego se favorece la esterificacin (formacin de triglicridos). Es baja en ayuno, descompensacin diabtica o exceso de grasas en la dieta. La forma activa de la Acetil-CoA Carboxilasa es en estado desfosforilado. La Acetil-CoA Carboxilasa es activada por citrato (efecto alostrico). Es inactivada por Acil-CoA de cadena larga. El Glucagn y la Adrenalina fosforila a la enzima, disminuyendo su actividad. La Insulina estimula la lipognesis e inhibe la liplisis del tejido adiposo.

La sobrealimentacin aumenta la actividad cataltica de las enzimas mencionadas, lo que se traduce en el efecto de engordar. El ayuno (por la falta de disponibilidad real de glucosa en la sangre) o la Diabetes Mellitus descompensada (que por falta de insulina deja la glucosa en el plasma, no habiendo suficiente en la regin intracelular), disminuyen la actividad cataltica de las enzimas mencionadas. La enzima Acetil-CoA Carboxilasa es la que recibe los efectos reguladores principales, tanto en su capacidad cataltica, mostrado por las flechas del cuadro, como en los mecanismos de expresin gentica, en los cuales el citrato y la Insulina favorecen la sntesis de molculas de la Enzima (al activar la transcripcin y traduccin) y es inhibida por Acil-CoA de cadena larga, el Efecto de Glucagn e Insulina por medio de la produccin de mayores cifras de AMP'c.

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