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Heterogeneidade Neuropsicolgica na Esclerose Mlipla

Neuropsychological Heterogeneity in Multiple Sclerosis
Eduardo de Paula Lima*a, Vitor Geraldi Haaseb & Marco Aurlio Lana-Peixotob
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Faced - Faculdade de Cincias Econmicas, Administrativas e Contbeis de Divinpolis, Divinpolis, Brasil b Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil

Resumo A esclerose mltipla (EM) uma doena neurolgica progressiva e incapacitante, cujos sintomas afetam o funcionamento motor, sensorial e psicolgico. Diversas variveis clnicas e psicossociais influenciam o perfil neuropsicolgico na EM, que extremamente heterogneo. O objetivo principal do presente estudo foi investigar a possibilidade de estratificar estatisticamente portadores de EM e controles a partir das dimenses neurolgica, scio-demogrfica e neuropsicolgica de funcionamento. A partir desse objetivo, foi conduzido um procedimento de anlise de conglomerados utilizando cinco instrumentos neuropsicolgicos, selecionados dentre uma gama de nove medidas, de acordo com a acurcia diagnstica. A amostra foi constituda por 45 pessoas saudveis e 35 portadores de EM com caractersticas scio-demogrficas semelhantes. Os resultados indicaram uma soluo ideal com quatro conglomerados a partir de duas dimenses, funcionamento cognitivo e psicossocial, que representam aspectos independentes, porm no disjuntivos, do funcionamento neuropsicolgico na EM. Palavras-chave: Esclerose mltipla; avaliao neuropsicolgica; validade de critrio; anlise de conglomerados. Abstract Multiple sclerosis (MS) is a progressively disabling neurological disease which symptoms affect sensory, motor and psychological functioning. Several clinical neurological and psychological variables influence the neuropsychological profile in MS, which is extremely heterogeneous. The main objective of the present study was to investigate if it is possible to statistically stratify control subjects and MS patients from neurological, socio-demographic and neuropsychological dimensions. With this purpose we applied cluster analysis procedures to five neuropsychological instruments selected according to diagnostic accuracy from a pool of 9 neuropsychological tests. The sample was composed of 45 healthy controls and 35 MS patients with similar socio-demographic characteristics. The results indicated an ideal solution with 4 different clusters according to two dimensions: cognitive and psychosocial functioning, which represent independent but non-disjunctive aspects of neuropsychological functioning in MS. Keywords: Multiple Sclerosis; neuropsychological assessment; criteria validity; cluster analysis.

A esclerose mltipla (EM) uma das doenas neurolgicas crnicas e incapacitantes que comprometem adultos jovens e de meia idade com maior freqncia em todo o mundo (Rao, 1986; Thornton & Raz, 1997; Wishart & Sharpe, 1997; Zakzanis, 2000). A causa da EM desconhecida, mas os modelos etiolgicos postulam a interao de mecanismos genticos e ambientais, provavelmente uma infeco viral adquirida antes da puberdade, na origem do quadro clnico (OConnor, 2002). Os mecanismos lesionais consistem tanto de episdios de desmielinizao no sistema nervoso central, causados por um processo inflamatrio perivascular autoimune, quanto alteraes axonais progressivas de causa gentico-degenerativa e/ou agravados pelos episdios prvios de desmielinizao (OConnor). A doena muito heterognea, sob diversos aspectos. Trs formas clnicas principais so distinguidas (Lublin & Reingold, 1996). Na forma recorrente-remitente (RR)
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Endereo para correspondncia: Rua Sebastio Possada Bravo, 105/202, Bairro Santa Rosa, Belo Horizonte, MG, 31255-760. E-mail: edpl@hotmail.com

predominam os episdios de desmielinizao, que podem cursar com recuperao parcial ou completa dos sintomas entre os surtos. Aps alguns anos de evoluo, muitos pacientes com a forma RR evoluem para uma forma secundria progressiva (SP), em que comeam a ocorrer leses por degenerao axonal e a doena assume um curso progressivo independentemente da ocorrncia de surtos. Finalmente, alguns pacientes apresentam uma forma primria progressiva (PP) da doena, na qual predominam, desde o incio, as manifestaes degenerativo-axonais e o curso progressivo. Tanto as manifestaes clnicas quanto o curso evolutivo da doena so imprevisveis para um paciente individual. As manifestaes variam desde comprometimentos motores, sob a forma de paralisias, tremor ou incoordenao motora, alteraes sensoriais, manifestas por anestesia, parestesias, dor etc., at alteraes emocionais e cognitivas (McIntosh-Michaelis et al., 1991). As alteraes emocionais predominantes so a ansiedade e o estresse relacionados com o curso imprevisvel da doena, bem como os sintomas de depresso maior, que parece ter uma base

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neurobiolgica adicional reatividade emocional pela incapacidade (Pujol et al., 2000). O comprometimento cognitivo , geralmente, moderado, sendo raros os casos de demncia. Mas devido a sua prevalncia, da ordem de 30% em estudos transversais, tanto os comprometimentos afetivo-emocionais quanto cognitivos apresentam um impacto considervel sobre o bem-estar subjetivo, adaptao familiar e funcionamento ocupacional dos portadores (Gainotti, 2006). O perfil neuropsicolgico na EM bastante heterogneo. Os domnios mais freqentemente comprometidos so o funcionamento executivo, a memria episdica e a funo motora das mos (Rao, 1986; Zakzanis, 2000). Do ponto de vista psicossocial, alm dos sintomas de estresse e de depresso, que j foram mencionados, a fadiga sintoma prevalente em mais de 2/3 dos pacientes, o que agrava potencialmente as incapacidades observadas (OConnor, 2002). Fatores como idade, escolaridade, funcionamento neurolgico, idade de incio e durao da doena, e forma clnica da esclerose mltipla so discutidos como variveis preditoras do desempenho dos pacientes (OConnor). Contudo, estudos metanalticos tm apontado resultados controversos a esse respeito (Thornton & Raz, 1997; Wishart & Sharpe, 1997; Zakzanis, 2000). A heterogeneidade clnica da esclerose mltipla pode ser exacerbada em funo dos mecanismos de neuroplasticidade e regenerao funcional. Utilizando-se de tcnicas de neuroimagem funcional, Rocca et al. (2005) obtiveram evidncias de reorganizao cortical durante a execuo de gestos em pacientes com EM. Pacientes com graus maiores de deficincias neurolgicas apresentaram padres mais amplos de ativao cortical durante a execuo de gestos. Um mesmo paciente pode, portanto, apresentar leses em diferentes estgios de evoluo/regenerao. Diferentes pacientes apresentam, por outro lado, potenciais distintos para recuperao funcional. Evidncias clnicas sugerem, inclusive, que alguns pacientes podem ter um curso relativamente benigno, apresentam uma carga lesional cumulativa mnima e, portanto, uma virtual ausncia de incapacidades associadas doena (Amato, Zipoli, Goretti et al., 2006). A heterogeneidade fisiopatognica e clinica constatada na EM reflete-se no contexto da avaliao neuropsicolgica. At cerca de dois teros dos pacientes com EM recrutados na comunidade podem no apresentar comprometimentos neuropsicolgicos em estudos transversais (Amato, Zipoli, & Portaccio, 2006). No mais longo estudo longitudinal conduzido sobre dficits cognitivos na esclerose mltipla foi observado que apesar de incialmente 74% dos pacientes no apresentarem dficits cognitivos significativos, esta percentagem se reduziu para 44% aps 10 anos de seguimento (Amato, Zipoli, & Portaccio, 2006). Os dados quanto ao prognstico cognitivo da EM indicam, portanto, que um diagnstico neuropsicolgico preciso de fundamental importncia clinica na previso do curso evolutivo da doena. As dificuldades enfrentadas na avaliao neuropsicolgica de portadores de EM so compostas pela necessi-

dade de utilizar um conjunto de testes flexvel, adequado s correlaes estrutura-funo tpicas da doena, com acurcia alta, adequado s caractersticas dos pacientes, abrangendo as principais funes mentais e, sobretudo, exeqvel em um perodo relativamente curto de tempo. Este ideal ainda est longe de ser alcanado (e.g. Gainotti, 2006). Neste estudo ns procuramos, portanto, contribuir para caracterizar a heterogeneidade neuropsicolgica da EM e as caractersticas clinicas e scio-demogrficas associadas. O objetivo deste estudo verificar se o funcionamento cognitivo e psicossocial de uma amostra de portadores de EM e de uma amostra de controles recrutados na populao sadia pode contribuir para formar grupos mais homogneos do ponto de vista neuropsicolgico. Nesse sentido, optou-se pela anlise de conglomerados, tcnica estatstica multivariada cujo objetivo principal agrupar objetos a partir das caractersticas que possuem (Everitt, 1993; Hair, Anderson, Tatham, & Black, 1998). Em um segundo momento, investigou-se as eventuais diferenas quanto aos perfis neuropsicolgicos, caractersticas clnicas e scio-demogrficas dos conglomerados obtidos. A anlise de varincia (ANOVA One-Way) e o mtodo de comparaes mltiplas post hoc foram utilizados para esse objetivo. Finalmente, tendo em vista a influncia da idade e escolarizao formal sobre o funcionamento cognitivo, foi utilizada a anlise de covarincia (ANCOVA), controlando estas variveis na comparao entre os conglomerados. Amostra Caractersticas Scio-Demogrficas dos Participantes Oitenta e quatro indivduos foram recrutados para o estudo. Entretanto, como o mtodo utilizado na anlise de conglomerados sensvel presena de outliers, estes foram identificados atravs de grficos de caixas (boxplots) e retirados previamente. Assim, quatro pessoas saudveis foram excludas das anlises, reduzindo a amostra total para 80 participantes. Aps os ajustes mencionados, o grupo de pacientes portadores de esclerose mltipla permaneceu composto por 35 indivduos. Quarenta e cinco pessoas constituram o grupo controle. A mdia de idade dos pacientes foi de 42.09 (DP=8.93) anos, sendo que o percentual de pessoas do sexo feminino foi 65,7%. A escolaridade formal mdia foi igual a 10.74 (DP=4.55) anos. A mdia de idade do grupo controle foi igual a 36.27 (DP=14.01) anos com escolaridade mdia de 11.96 (DP=3.36) anos. A freqncia relativa de pessoas do sexo feminino foi de 77.8%. Contudo, no houve diferenas significativas entre as duas amostras nas variveis citadas. Instrumentos de Coleta de Dados Os instrumentos utilizados no presente estudo foram selecionados previamente a partir de dois critrios: evidncias de comprometimento neuropsicolgico em relao aos construtos avaliados descritos na literatura (Thornton & Raz, 1997; Wishart & Sharpe, 1997; Zakzanis, 2000) e 101

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acurcia diagnstica a partir do mtodo de anlise de caractersticas receptivo-operatrias (anlise ROC, Swets, 1988). O mtodo citado foi previamente aplicado a 11 instrumentos de avaliao neuropsicolgica, sendo 9 relacionados avaliao cognitiva e 2 relacionados avaliao psicossocial (Lima, 2005). No foi verificada a acurcia diagnstica das escalas de avaliao neurolgica, pois estas no foram aplicadas no grupo controle e no foram consideradas na anlise de conglomerados. Entre as medidas de avaliao neuropsicolgica, considerou-se para o presente estudo apenas as medidas com acurcia moderada ou alta (Swets, 1988). Visando facilitar a apresentao dos instrumentos utilizados no presente estudo, possvel dividi-los em trs categorias: (a) escalas de avaliao neurolgica; (b) instrumentos de avaliao cognitiva; e (c) questionrios de avaliao psicossocial. Escalas de Avaliao Neurolgica. Expanded Disability Status Scale EDSS: A EDSS (Kurtzke, 1983) uma escala ordinal que se baseia no exame neurolgico de oito sistemas funcionais: (a) funes piramidais, relacionadas ao funcionamento motor; (b) funes cerebelares, relacionadas coordenao de movimentos; (c) funes do tronco cerebral, relacionadas a movimentos oculares, coordenao da fala e deglutio; (d) funes vesicais e intestinais, relacionada ao controle dos esfncteres; (e) funes sensoriais, relacionadas sensibilidade e propriocepo; (f) funes visuais; (g) funes mentais, relacionadas ao humor e cognio; e (h) outras funes ligadas a achados neurolgicos compatveis com a EM. A EDSS til principalmente como um instrumento para classificar pacientes em funo da severidade do comprometimento neurolgico e como um mtodo para avaliao do grau de incapacidade funcional. ndice Ambulatorial: O ndice de Ambulao ou ndice Ambulatorial (IA), desenvolvido por Hauser et al. (1983), uma forma simplificada para se obter uma estimativa global do nvel de incapacidade fsica em portadores de esclerose mltipla. O instrumento avalia de forma clnica e semi-quantitativa a capacidade de deambulao dos pacientes. Instrumentos de Avaliao Cognitiva. Bateria de Avaliao da Memria de Trabalho (BAMTUFMG): A BAMT-UFMG um procedimento de lpis e papel que avalia a memria de trabalho conforme um modelo de trs processos desenvolvido por Salthouse e Babcock (1991): eficcia de processamento, armazenamento e funo executiva. O instrumento constitudo de dois conjuntos de trs tarefas homlogas empregando estmulos numricos e verbais e medindo cada um dos trs construtos do modelo de memria de trabalho (vide Wood, Carvalho, Rothe-Neves & Haase, 2001; Wood et al., 2000). Cada verso consiste de trs testes: (a) de velocidade de processamento, avaliada atravs do nmero de problemas aritmticos e respostas corretas sobre frases dentro de um limite fixo de tempo; (b) de armazenamento, que consiste 102

em medir o alcance de apreenso de listas de dgitos e de palavras; e (c) de coordenao de operaes, que envolve a execuo simultnea de duas tarefas: resolver problemas aritimticos e armazenar dgitos e responder perguntas sobre frases e armazenar palavras. Teste de Fluncia Verbal: O teste de fluncia verbal possui algumas variaes em sua aplicao, contudo, o modelo normalmente adotado consiste em solicitar ao paciente que gere em 60 segundos o maior nmero possvel de itens pertencentes a um determinado tipo sem repetio (vide Spreen & Strauss, 1998). No presente estudo, utilizou-se a verso com palavras iniciadas com determinada letra (F, A ou S), verso tambm conhecida como fluncia verbal ortogrfica. Teste dos Trigramas Consonontais: O procedimento para o teste dos trigramas consonontais avalia os processos de interferncia na memria verbal de curto-prazo. O teste avalia tambm a ateno dividida e a capacidade de processamento de informao, podendo ser considerado uma medida do processamento executivo central. O procedimento consiste em solicitar ao examinado que repita uma srie de trigramas consonantais (p.ex., XTN, STJ. etc.) aps a realizao de uma tarefa distratora (Lezak, 1995, Spreen & Strauss, 1998). Questionrios de Avaliao Psicossocial. Questionrio de Sade Geral de Goldberg: O Questionrio de Sade Geral de Goldberg - QSG (Pasquali, Gouveia, Andriola, Miranda & Ramos, 1996) foi utilizado na avaliao de sintomas psicopatolgicos em portadores de esclerose mltipla. O QSG um instrumento que objetiva fornecer uma perspectiva de pacientes no-psicticos sobre o seu estado de sade mental, o qual foi validado para o Brasil com excelentes caractersticas psicomtricas, alm de ter sido amplamente empregado em pesquisas com portadores de esclerose mltipla (Dalos, Rabins, Brooks & ODonnel, 1983, Feinstein & Feinstein, 2001, Haase et al., 2004). O QSG consiste em 60 itens, aferidos conforme uma escala com 4 graus, que varia de 1 no absolutamente, 2 no mais do que de costume, 3 um pouco mais do que de costume at 4 - muito mais do que de costume. Alm do escore original, os resultados do QSG originam 5 escores parciais relacionados presena de estresse, desejo de morte, desconfiana no prprio desempenho, distrbios do sono e distrbios psicossomticos. Inventrio Beck para depresso: Com o intuito de avaliar a presena de sintomas depressivos foi selecionado o Inventrio Beck para Depresso IBD (Beck, Ward, Mendelson, Mock & Erbaugh, 1961). A escolha deste instrumento se justifica tanto pelo fato de haver dados recentes quanto sua validao para a populao brasileira (Gorenstein & Andrade, 1998), quanto pela existncia de dados de pesquisa com a utilizao do IBD no Brasil em amostras de portadores de esclerose mltipla, o que permitir a realizao de comparaes (Andrade et al., 1999, Haase et al., 2004).

Lima, E. de P., Haase, V. G. & Lana-Peixoto, M. A. (2008). Heterogeneidade Neuropsicolgica na Esclerose Mlipla.

Resultados Caractersticas Clinicas dos Portadores de EM A mdia para a durao da doena foi igual a 9.58 (DP=7.64) anos. A idade mdia de incio da doena foi 31.66 (DP=10.1) anos. O IA mdio foi igual a 2.0 (DP=1.82) e o EDSS igual a 3.02.(DP=1.96). Setenta e dois por cento dos pacientes apresentaram a forma recorrente-remitente da doena. Anlise de Conglomerados Previamente anlise de conglomerados, optou-se pela transformao dos escores brutos em escores padronizados, pois houve uma diferena significativa entre os desvios padres, fator importante a ser considerado nos passos seguintes da anlise. Os escores brutos foram transformados em resultados percentlicos. A normatizao dos dados foi calculada a partir da maior pontuao obtida entre os participantes nos diferentes instrumentos. Nos testes de avaliao cognitiva, onde quanto maior o escore, melhor o desempenho da pessoa, a frmula utilizada foi: (100 escore individual / maior escore obtido entre os participantes da amostra). Por outro lado, nos questionrio de avaliao psicossocial, onde quanto maior o escore, pior o desempenho do participante, a frmula utilizada foi: [100 - (100 escore individual / maior escore obtido entre os participantes da amostra)]. Dessa forma, os escores sempre variaram de 0 a 100 e manteve-se constante a lgica de que quanto maior a pontuao melhor o desempenho, independente do instrumento em questo. De acordo com Hair et al. (1998), variveis com coeficientes de correlao moderados a altos acarretam complicaes nas anlises devido redundncia dos fatores avaliados. Nesses casos, aconselhvel retirar uma das variveis em questo da anlise de conglomerados a ser realizada. As correlaes realizadas foram estatisticamente significativas, variando de intensidade baixa a moderada. O coeficiente de correlao encontrado entre o Questionrio de Sade Ge-

ral (fator Sade Geral) e o Inventrio Beck para Depresso, indica que os instrumentos so incompatveis para uma mesma anlise de conglomerados (rho = 0.765; p<0.001) Contudo, optou-se por incluir os dois instrumentos, considerando que os construtos avaliados so distintos e devido importncia atribuda aos sintomas depressivos na EM (Arnett et al., 1999; Haase et al., 2004). Os outros coeficientes de correlao encontrados no sugerem dificuldades para a anlise de conglomerados. Em relao estratgia de formar grupos, escolheu-se o mtodo de Ward, um mtodo hierrquico, o que se justifica pela facilidade e ausncia de necessidade de estabelecer pontos centrais, pela sua eficcia para amostras compostas por rudos (Everitt, 1993), bem como pelo carter heterogneo do comprometimento neuropsicolgico na EM (Amato, Zipoli & Portaccio, 2006). Mtodos como o de ligao simples ou ligao completa tambm foram conduzidos previamente, mas foram observados efeitos de encadeamento (Everitt), mascarando a presena de subgrupos. Finalmente, foi escolhido o mtodo da distncia euclidiana ao quadrado, que o procedimento mais adequado para o mtodo de Ward (Everitt). A anlise de conglomerados resultou em uma soluo ideal com cerca de 4 conglomerados. Ao realizar o 78 passo ou fuso, o coeficiente sofreu um salto significativamente superior aos precedentes. Essa diferena indica um aumento brusco da heterogeneidade intragrupo, indicando o momento de interromper a anlise. A seguir, os resultados sero interpretados teoricamente. Perfil Neuropsicolgico dos Conglomerados Formados A soluo explorada mais detalhadamente na anlise foi decorrente do 77 passo, resultando em 4 grupos. Em relao ao perfil neuropsicolgico, os conglomerados diferiram de forma ntida nas medidas utilizadas na anlise. As caractersticas apresentadas abaixo esto de acordo com a heterogeneidade do perfil neuropsicolgico na esclerose mltipla. A Tabela 1 apresenta o perfil dos quatro conglomerados.

Tabela 1 Perfil Neuropsicolgico dos Grupos Encontrados na Anlise de Conglomerados Grupo 1 n QSG Sade Geral Inventrio Beck Velocidade de Processamento Fluncia Verbal Trigramas Consonontais Mdia (DP) Mdia (DP) Mdia (DP) Mdia (DP) Mdia (DP) 25 53.10 (5.13) 92.45 (8.16) 61.53 (13.08) 64.18 (11.69) 86.44 (9.23) Grupo 2 13 50.58 (5.97) 83.95 (5.65) 36.65 (10.47) 43.24 (10.26) 62.45 (15.51) Grupo 3 30 37.60 (11.71) 63.61 (15.41) 50.02 (8.64) 58.63 (12.34) 75.31 (11.27) Grupo 4 12 23.30 (13.85) 31.66 (16.81) 28.62 (13.49) 38.76 (12.23) 49.43 (11.33) 103

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A anlise de conglomerados apontou uma soluo ideal onde as medidas consideradas podem ser agrupadas conforme duas dimenses de comprometimento, respectivamente, cognitivo e psicossocial. A Figura 1 apresenta os

resultados obtidos nos instrumentos de avaliao psicossocial e a Figura 2 apresenta os resultados obtidos nos testes de avaliao cognitiva. Ambas as figuras foram construdas em funo aos quatro conglomerados obtidos usando as duas dimenses

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Conglomerados Obtidos Figura 1. Desempenho dos conglomerados nos questionrios de avaliao psicossocial

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Escores Percentlicos

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Conglomerados Obtidos Figura 2. Desempenho dos conglomerados nos instrumentos de avaliao cognitiva

O primeiro grupo apresenta um perfil cognitivo e psicossocial superior aos outros conglomerados. O ltimo grupamento, por sua vez, apresenta um desempenho deficitrio em ambas as dimenses. O segundo e o terceiro grupamento apresentam um desempenho intermedirio em relao ao perfil neuropsicolgico. Contudo, a dife104

rena entre eles sugere uma dissociao entre perfil cognitivo e perfil psicossocial. O grupo 2 apresenta um desempenho cognitivo inferior, prximo ao desempenho do grupo com o pior desempenho, mas apresenta um funcionamento psicossocial adaptado, semelhante ao grupo 1 em relao presena de sintomas de depresso e de ou-

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Inventrio Beck QSG - sade geral

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Velocidade Proc. Fluncia Verbal Teste dos Trigramas

Lima, E. de P., Haase, V. G. & Lana-Peixoto, M. A. (2008). Heterogeneidade Neuropsicolgica na Esclerose Mlipla.

tras psicopatologias. O grupo 3 apresenta um resultado inverso. Os escores desse conglomerado nos trs instrumentos de avaliao cognitiva foram bastante prximos dos valores apresentados pelo grupo 1, contudo o perfil psicossocial parece prejudicado. Os conglomerados foram analisados tambm quanto freqncia de participantes que ultrapassaram os pontos de corte estabelecidos para diagnsticos psicopatolgicos. Nos conglomerados 1 e 2 nenhum participante apresentou desempenho acima dos pontos de corte. No conglomerado 3, 67% dos participantes apresentaram sintomas depressivos leves no IBD (escores entre 11 e 20) a moderados (escores entre 21 e 25) conforme os critrios de Beck et al. (1961). Em comparao, todos os participantes agrupados no conglomerado 4 apresentaram sintomas depressivos, sendo 33,3% com sintomatologia depressiva grave (escores acima de 25 pontos). No que

se refere ao QSG, 13,3% dos participantes do conglomerado 3 apresentaram escores superiores ao percentil 90, conforme critrios estabelecidos por Pasquali et al. (1996), enquanto esta freqncia foi igual a 66,7% no conglomerado 4. Perfil Scio-Demogrfico dos Conglomerados Formados Em seguida, a partir da diviso em funo do perfil neuropsicolgico dos participantes, pretendeu-se identificar caractersticas scio-demogrficas relacionadas aos resultados. As caractersticas consideradas a seguir sugerem possveis fatores relacionados ao perfil neuropsicolgico dos participantes do estudo, alm de contribuir para a validao da soluo final escolhida. A anlise descritiva do perfil scio-demogrfico dos conglomerados foi realizada separadamente para portadores e controles. A Tabela 2 resume os dados apresentados.

Tabela 2 Caractersticas Demogrficas dos Grupos Encontrados na Anlise de Conglomerados Grupo 1 Mdia N pacientes N controles % pacientes EM Idade pacientes (anos) Idade controles (anos) Escolaridade pacientes (anos) Escolaridade controles (anos) % sexo fem. (pacientes) % sexo fem. (controles) (DP) Grupo 2 Mdia (DP) 6 7 46.2% 44.57 (8.44) 46.0 (10.95) 10.57 (5.22) 7.17 (3.87) 57.1% 83% Grupo 3 Mdia (DP) Grupo 4 Mdia (DP) 11 1 91.7% 42.64 (9.50) 36.0 *** 7.64 (3.11) 8.0 *** 60.0% 100%

4 21 16% 38.25 (7.14) 34.19 (12.85) 11.00 (4.08) 13.24 (2.46) 75% 71.4%

13 17 43.3% 41.46 (9.65) 36.59 (9.24) 13.38 (4.03) 12.29 (2.64) 69.2% 82.4%

A distribuio dos participantes dentro dos quatro conjuntos contribui positivamente para a validao do resultado da anlise. O grupamento 1 composto, em sua maioria, por controles (21 pessoas - 84%), enquanto o grupo 4 formado por onze pacientes e apenas um controle. Esse resultado demonstra que as variveis selecionadas para a anlise e a soluo final obtida foram adequadas e, de fato, existe uma relao entre perfil neuropsicolgico e esclerose mltipla. Entre os pacientes, o grupo 1 apresenta o maior ndice de participantes do sexo feminino (75%). Esse resultado oferece suporte hiptese de que o sexo feminino preditor de um prognstico favorvel da doena. Contudo, a percentagem de pessoas do sexo feminino nos outros grupos oferece resultados inconclusivos. Os conglomerados 2 e 3 no distinguem entre pacientes e controles. Contudo, outras variveis podem contribuir para esclarecer essa distribuio. Os grupamentos 1 e 3 apresentam as menores mdias de idade, tanto para os pacientes quanto para os controles. Esses dois conglomerados apresentaram um desempenho cognitivo semelhante, superior aos outros grupos e a idade sabidamente

uma varivel importante para o desempenho cognitivo em testes de inteligncia fluda (Salthouse & Babcock, 1991). O nmero de anos de escolarizao formal, outra varivel importante para o funcionamento da cognio, tambm o mais elevado para os dois grupos. O conglomerado 4 composto por pacientes mais velhos e com escolarizao mais baixa. O nico participante saudvel presente nesse conjunto apresenta poucos anos de escolarizao formal, possuindo apenas o primeiro grau completo. O grupo 2 apresenta um perfil semelhante ao grupo 4. Os resultados sugerem uma relao estreita entre idade, escolaridade e perfil cognitivo. O funcionamento psicossocial no parece estar relacionado s variveis idade e escolaridade. Caractersticas Clnicas dos Conglomerados Formados Finalmente, so apresentadas as caractersticas clnicas para cada um dos grupos encontrados. Considerou-se nessa ltima anlise a forma clnica da esclerose mltipla, a durao (em anos) da doena a partir dos primeiros sintomas, a idade de incio da doena e duas medidas de funcionamento neurolgico: o ndice Ambulatorial e a EDSS. A Tabela 3 resume os achados. 105

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Tabela 3 Caractersticas Clnicas dos Grupos Encontrados na Anlise de Conglomerados Grupo 1 Mdia N controle N pacientes % pacientes EM % Forma Remitente Recorrente % Formas Progressivas Idade de Incio da doena Durao da Doena ndice Ambulatorial EDSS (DP) Grupo 2 Mdia (DP) Grupo 3 Mdia (DP) 17 13 43.3% 63.6% 36.4% 31.08 (10.98) 9.58 (8.54) 1.55 (1.92) 2.85 (1.88) Grupo 4 Mdia (DP) 1 11 91.7% 60% 40% 34.10 (11.30) 8.90 (6.67) 2.57 (1.62) 3.64 (2.23)

21 4 16% 66.7% 33.3% 33.75 (7.79) 4.50 (3.42) 1.75 (2.36) 1.50 (2.12)

6 7 46.2% 100% 0% 27.33 (7.79) 18.33 (9.50) 2.40 (1.67) 3.00 (1.87)

O grupo 1 predominantemente composto por pessoas saudveis. Entre os pacientes do grupo, 66.7% so portadores da forma remitente-recorrente da doena e 33.3% portadores de formas crnico-progressivas. A idade mdia de incio da doena 33.75 (DP=7.79) anos. Alm disso, o grupo apresenta a menor mdia de durao da doena (M=4.50 anos, DP=3.42 anos) e baixos ndices de comprometimento fsico, de acordo com as escalas utilizadas. O grupamento 2 composto por controles e pacientes de forma equilibrada. Entre os pacientes, 100% so portadores da forma remitente-recorrente da doena. O grupo apresentou a menor mdia de idade de incio dos sintomas da esclerose mltipla (M=27.33 anos; DP=7.79 anos) e maior mdia de durao da doena (M=18.33 anos; DP=9.50 anos). Nas escalas de incapacidade fsica, os resultados indicam ndices de comprometimento fsico moderados. O grupo 3 tambm composto por pacientes e controles de forma equilibrada. Entre os pacientes, 63.6% apresentam a forma remitente-recorrente da doena e 36.4% formas progressivas. A idade mdia de incio da doena (M=31.08 anos; DP=10.98 anos) e a mdia de durao da doena (M=9.58 anos; DP=8.54 anos) indicam valores intermedirios entre os conglomerados. Esse grupo tambm apresenta o menor ndice de comprometimento fsico de acordo com o ndice Ambulatorial, uma das escala utilizadas. Entretanto, o escore mdio na EDSS foi prximo ao conglomerado com maior comprometimento neuropsicolgico (M=2.85; DP=1.88). Finalmente, o grupo 4 composto, em sua maioria, por pacientes portadores de esclerose mltipla. Este grupo apresenta o maior ndice de pacientes portadores das formas progressivas da doena (40%), achado que oferece suporte hiptese de que as formas progressivas acarretam um comprometimento neuropsicolgico de maior magnitude. Sessenta por cento dos pacientes do terceiro conglomerado apresentam a forma remitente recorrente. O grupo apresenta a maior mdia de idade de incio da doena (M=34.10 anos; DP=11.30 anos). A mdia de du106

rao da doena 8.9 (DP=6.67) anos. Os ndices de comprometimento fsico foram os mais acentuados entre os quatro conglomerados. Anlise de Varincia (ANOVA One-Way) e Comparaes Mltiplas Foram realizadas anlises de varincia (ANOVA OneWay) e comparaes mltiplas utilizando o mtodo de Bonferroni objetivando identificar diferenas significativas entre os quatro conglomerados formados para: (a) instrumentos de avaliao neuropsicolgica, (b) caractersticas scio-demogrficas, e (c) parmetros da doena. Em relao avaliao neuropsicolgica, houve diferenas significativas entre os grupos para as cinco variveis utilizadas na anlise (Fs [3, 76] variando entre 17,814 e 71,663, todos a p<.001). Anlises de covarincia (ANCOVA) indicaram que a diferena entre os grupos permaneceu significativa para os trs testes de avaliao cognitiva mesmo aps o controle das variveis idade e escolaridade. As comparaes mltiplas realizadas demonstram diferenas ntidas entre os grupos, oferecendo suporte ao resultado final obtido pela anlise de conglomerados. Nos instrumentos de avaliao cognitiva, os resultados indicaram diferenas significativas entre os grupos 1 e 2 (todos a p<.001), 1 e 3 (Velocidade de Processamento p=.004 e Trigramas Consontais p=.008), 1 e 4 (todos a p<.001) e 3 e 4 (todos a p<.001). Por outro lado, na avaliao do funcionamento psicossocial, foram observadas diferenas para o fator sade geral do QSG entre todos os grupos, exceto entre os conglomerados 1 e 2. Todas as comparaes foram significativas para o Invetrio Beck para Depresso. Apesar das diferenas significativas em quase todas as comparaes post hoc, os achados confirmam a hiptese de dissociao entre o perfil cognitivo e psicossocial, considerando as diferenas mais significativas obedecem ao padro observado nas Figuras 1 e 2. Os resultados das anlises de varincia (ANOVA One-Way) para as variveis scio-demogrficas indicam diferenas significativas entre os conglomerados para as variveis escolarizao formal (F[3, 76] = 10,203, p<0.001)

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e idade (F[3, 76] = 3,278, p=0.025). As diferenas, entre os grupos, relacionadas escolarizao formal seguiu o mesmo padro do funcionamento cognitivo, reforando a afirmao feita a respeito da estreita correlao entre as duas variveis. O nmero de anos de escolarizao formal foi significativamente distinto entre os grupos 1 e 2 (p=.007), 1 e 4 (p<.001), 2 e 3, (p=.007) e 3 e 4 (p<.001). Em relao idade, as comparaes evidenciaram diferenas entre os grupos 1 e 2 (p=0.02). Finalmente, os resultados das anlises de varincia (ANOVA One-Way) para os parmetros da doena indicam diferenas significativas entre os conglomerados para as variveis amostra (F[3, 76] = 8,198, p<0.001) e durao da doena (F[3, 76] = 3,023, p=0.046). As comparaes mltiplas utilizando o mtodo de Bonferroni mostram que em relao amostra, houve diferenas significativa entre os grupos 1 e 4 (p<.001) e 3 e 4 (p=.002). Esses resultados indicam que o conglomerado 4 pode, de fato, ser nomeado como grupo clnico. Os grupos intermedirios 2 e 3, como mencionado anteriormente, no distinguem pacientes de controles. O grupo 1, por outro lado, composto predominantemente por pessoas saudveis. Diferenas significativas na varivel durao da doena foram observadas apenas na comparao dos dois primeiros conglomerados (p=0.047). Concluso e Discusso Interpretao dos Conglomerados Obtidos A esclerose mltipla acarreta comprometimento em diferentes aspectos do funcionamento neuropsicolgico (Thornton & Raz, 1997; Wishart & Sharpe, 1997; Zakzanis, 2000). A heterogeneidade das manifestaes uma caracterstica peculiar da doena. Alguns pacientes permanecem sem comprometimentos importantes durante anos (Amato, Zipoli, & Portaccio, 2006). Por outro lado, outras pessoas apresentam dficits cognitivos, motores e comprometimento psicossocial de magnitude alta j nos primeiros anos de evoluo da esclerose mltipla (OConnor, 2002). Na literatura neuropsicolgica, diversos fatores tm sido apontados com o intuito de explicar a amplitude desta variao: a durao e a idade de incio da doena, a forma clnica da esclerose mltipla, o nmero de leses observadas em procedimentos de neuro-imagem, a idade, o nmero de anos de escolarizao formal e outros fatores relacionados ao status econmico e social dos indivduos (Zakzanis, 2000). Como reflexo da heterogeneidade neurolgica e psicolgica observada na EM, os quatro grupamentos obtidos na anlise mostraram perfis bastante diferenciados. Diante dos resultados descritos, sugere-se a seguinte interpretao para cada grupo: Grupo 1 Saudvel: esse primeiro grupo, composto predominantemente por pessoas saudveis (84%), apresentou ausncia de comprometimento nos questionrios de avaliao psicossocial e os melhores desempenhos na avaliao cognitiva.

Grupo 2 Baixo desempenho cognitivo: o grupo 2 composto por pacientes e controles saudveis em propores aproximadamente iguais. Esse conglomerado apresentou um nvel de funcionamento cognitivo mais baixo, com desempenhos inferiores aos grupos 1 e 3 nos trs instrumentos aplicados. O perfil psicossocial no diferiu do Grupo Saudvel, tal como avaliado pelo QSG. Nenhum participante desse grupamento apresentou sintomas psicopatolgicos no QSG ou nveis patolgicos de sintomtica depressiva no IBD. Grupo 3 Comprometimento psicossocial: o grupo trs tambm no distinguiu entre pacientes e controles. O conglomerado apresentou um desempenho cognitivo satisfatrio, mais prximo do perfil apresentado pelo Grupo 1. Entretanto, dois teros dos sujeitos apresentaram sintomtica depressiva e psicopatolgica no-psictica, com diferenas significativas quando comparado com os conglomerados 1 e 2. Alm disso, 26 pessoas (86%) relataram sintomas depressivos em algum grau. Grupo 4- Comprometimento global: o quarto grupo composto por 11 portadores de esclerose mltipla (91,7%) e apenas um controle. Esse conglomerado apresentou prejuzos nas duas dimenses avaliadas. A magnitude dos desempenhos nos testes e questionrios foi bastante inferior, apresentando diferenas significativas em relao aos grupos 1 e 3, em todos os instrumentos. Todos os participantes apresentaram sintomas depressivos. Entre os pacientes, o conglomerado 4 apresentou a maior percentagem de pessoas com as formas progressivas da doena (40%), achado que oferece suporte hiptese de que as formas progressivas acarretam um comprometimento neuropsicolgico de maior magnitude. Um aspecto importante observado a partir da anlise de conglomerados a independncia entre os dois domnios de funcionamento. Os resultados apresentados sugerem que h uma dissociao entre os comprometimentos cognitivo e psicossocial. Contudo, apesar da independncia entre domnios, estes no so disjuntivos, na medida em que alguns grupos encontrados apresentam desempenhos satisfatrios em ambas as dimenses, enquanto outros apresentam resultados deficitrios para estas mesmas funes. Em relao s variveis scio-demogrficas e aos parmetros da doena, os resultados sugerem uma ligao entre funcionamento cognitivo, idade e escolarizao formal. Contudo, outros aspectos foram inconclusivos. O estudo relatado sugere que diferentes aspectos do funcionamento neuropsicolgico podem estar comprometidos na esclerose mltipla. A heterogeneidade da amostra estudada reflete a mesma caracterstica da doena e a imprevisibilidade do curso clnico. As concluses do estudo apresentam implicaes clnicas e psicossociais. A esclerose mltipla uma doena bastante imprevisvel do ponto de vista de sua evoluo e os comprometimentos fsico, cognitivo e psicossocial esto interligados, afetando o funcionamento psicossocial dos portadores em diferentes graus. Os resultados apresentados indicam, entre107

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tanto, que as diferentes dimenses citadas so independentes, apesar de interligadas e podem ser utilizadas, junto com critrios clinico-neurolgicos, para definir perfis de comprometimento na esclerose mltipla. Os perfis identificados, respectivamente a ausncia de comprometimento, os comprometimentos predominantemente psicossocial ou cognitivo, e o comprometimento global podem representar tipos ideais ou fentipos neuropsicolgicos da EM. Mais estudos so necessrios para elucidar a validade de tais tipos, bem como sua associao com diferentes cursos evolutivos da doena. Por exemplo, o comprometimento cognitivo acentuado pode acarretar um risco maior de prejuzo s outras duas funes? Alguns estudos tm demonstrado, por outro lado que, apesar de constiturem dimenses independentes de comprometimento, os sintomas depressivos podem agravar as dificuldades cognitivas (Arnett et al., 1999). A caracterizao de diferentes fentipos neuropsicolgicos na EM levanta questes quanto s correlaes estrutura-funo dos sintomas observados na doena, os quais no podem ser explicados com base em modelos localizacionistas clssicos ou estritos. As leses observadas na EM so multifocais ou confluentes, coexistindo em um determinado momento leses em vrios estgios de evoluo/regenerao. As leses comprometem, entre outras, as fibras de substncia branca responsveis pela conectividade e integrao funcional crtico-cortical. Gainotti (2006) sugeriu que os perfis de comprometimento neuropsicolgico na EM poderiam ser explicados em termos de um modelo de desconexes mltiplas, segundo o qual a interrupo em mltiplos loci de circuitos crticosubcrtico-corticais prejudicaria o funcionamento em domnios que requerem a atividade coordenada de amplas reas de tecido cerebral, como o caso da memria episdica e das funes executivas, alm de contriburem para a lentificao do processamento de informao. Calabrese (2006), por outro lado, props um modelo de limiar para explicar a expresso do comprometimento cognitivo na EM. Segundo o modelo de limiar, inicialmente as leses caractersticas da doena podem no apresentar repercusses muito significativas do ponto de vista neuropsicolgico, tanto devido ao seu pequeno nmero quanto aos mecanismos de regenerao axonal. Com o evoluir da doena, entretanto, os mecanismos de neuroplasticidade comeam a se esgotar, o nmero de leses cicatriciais aumenta e as mesmas comeam a confluir. Ultrapassado, portanto, um determinado limiar a carga lesional repercute no exame neuropsicolgico (Benedict, Caroni & Bakshi, 2004). Desta forma, os resultados obtidos so encorajadores no sentido de apontarem para a possibilidade de desvendar uma lgica subjacente heterogeneidade de comprometimento neuropsicolgico na EM. A corroborao das hipteses levantadas depender, contudo, em ltima anlise da utilizao de tcnicas de neuroimagem, estrutural e funcional.

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Recebido: 05/04/2006 1 reviso: 04/05/2007 2 reviso: 01/08/2007 Aceite final: 08/08/2007

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