p53

El guardin del genoma

Andrs Felipe Ros vila Diego David Mora Rosero Estudiantes Biologa Universidad del Quindo Colombia

 Que un gen supresor?

Es un gen que codifica para la protena p53, que se activa cuando hay una anomala en la transcripcin del ADN, evitando la proliferacin celular descontrolada, deteniendo la progresin del ciclo celular y/o la apoptosis.

Puntos de control de lesiones del ADNmecanismos para controlar si la replicacin La clula tiene
del ADN fue correcta, este proceso es llamado checkpoint y sirve para determinar posibles errores en la transcripcin y detener el ciclo celular.

 Donde esta ubicado el gen p53 y cual es su estructura?

En el brazo corto del cromosoma 17, banda 13 (17p13.1), y tiene aproximadamente 20 Kb. Este gen codifica ARNm cuyo resultado es una protena de 53 kD. Tambin la protena codificada de p53 se encuentra en el ncleo, donde cumple su funcin

Estructura del gen y la protena p53 1 contiene una El gen p53 tiene 11 exones, de los cuales el exn

secuencia no-codificante; en el exn 2 existen dos sitios putativos de inicio de la transcripcin y el exn 11 contiene el codn de terminacin y una gran secuencia no codificante

El gen da lugar a una protena de 393 aminocidos que puede dividirse en tres dominios funcionales: undominio aminoterminal(N-), implicado en la activacin transcripcional,un dominiocentral que contiene la zonadeunin al ADNespecfica de secuencia y que es la regin ms conservada de la protena(residuos 100-300); y undominio carboxilo-terminal(C-) donde hay una regin flexible (residuos 300-325), una zona de tetramerizacin (residuos 325-356) y un extremo bsico (363-393).

PAPEL DE LA PROTENA p53 EN LA RESPUESTA AL DAO EN EL ADN

DOMINIO N-TERMINAL O DOMINIO DE REGULACIN

SE HA DIVIDIDO EN DOS SUBDOMINIOS, EL ROJO RICO EN CIDO ASPARTICO Y GLUTAMICO; EL AMARILLO EN PROLINA. EL DOMINIO N TERMINAL SE HA DIVIDIDO TAMBIEN EN DOS DOMINIOS TRANSCRIPCIONALES. EL AD1 INCLUYE LOS AMINOACIDOS 1 42 E INFLUYE EN LA DETENCION DEL CICLO CELULAR Y EL AD2 43 92 EN LA APOPTOSIS.

Motivos estructurales de La estructura secundaria de las protenas es el las protenas

plegamiento que la cadena polipeptdica adopta gracias a la formacin depuentes de hidrgenoentre los tomos que forman elenlace peptdico, es decir, un tipo de enlace no covalente. Los motivos ms comunes son lahlice alfay labeta lmina.

Los loops no forman parte de los motivos estructurales pero si unen las laminas con las helices.

DOMINIO DE UNION AL ADN

SE ENCUENTRA ENTRE LOS AMINOACIDOS 93 292. ES EL SITIO POR DONDE SE UNE LA PROTENA AL ADN PARA CUMPLIR SU FUNCION. ES UNA REGION RICA EN ARGININAS (R)

COMO SE UNE p53 AL ADN

El p53 es un monmero que debe unirse a un motivo de ADN de diez pares de bases. Para funcionar normalmente debe formar un tetrmero y unirse al ADN

EL MECANISMO DE LOOP LAMINA HELICE CON SUS AMINOACIDOS CARGADOS POSITIVAMENTE ESPECIALMENTE ARGININA Y LISINA SE UNEN AL ESQUELETO DE FOSFATO DEL ADN.

Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn Segundo nivel Tercer nivel Cuarto nivel Quinto nivel

ARGININA

LISINA

DOMINIO C TERMINAL

DOMINIO COMPUESTOS POR 3 SUBDOMINIOS: DOMINIO DE TETRAMERIZACIN (324 -361) DOMINIO DE REGULACIN. COMPUESTO POR LOS ULTIMOS 30 AMINOACIDOS.

Dominio de tetramerizacin
Es en la formacin del tetrmero donde juega un papel esencial la regin C-terminal.

Regulacin de la En la regin de regulacin se une Mdm2 para protena permitir su sealizar a la protena y
ubiquitinizacin y posterior degradacin en el proteosoma.

Mutaciones en el gen
Aproximadamente el 50% de los cnceres humanos son producto de mutaciones en el gen p53

Los residuos ms frecuentemente mutados en cnceres estn todos en o prximos a la zona de interaccin ADN-protena. Aproximadamente el 20-30% de las mutaciones (45) ocurren en cinco codones hotspots: 175, 245, 248, 249 y 273. El porcentaje de mutaciones ms elevado ha sido hallado en el codn 273.

El 80% de las mutaciones de p53 son de cambio de sentido por lo que provocan el cambio de un aminocido por otro. Tetrmero mutante, por sustitucin de un aminocido por otro causando el tetrmero mutante.

Sustitucin del aminocido

El alineamiento del tipo salvaje vs p53 mutante. LRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSD LRVEYLDDRNTFRHSVVVPYEPPEVGSE La sustitucin del aminoacido es DE donde se reemplaza la asparginina por el glutamato generando la mutacin.

La protena p53 mutante no tiene la capacidad de controlar el crecimiento celular ya que no puede detener el ciclo celular en G1 y pierde su capacidad de enlazarse al ADN para regular la transcripcin.

Tipos de mutaciones del gen

1. Clase I: Las mutaciones afectan a los residuos de la superficie enlazante al ADN tales como Arg248 y Arg272, y perturban las uniones ADN-protena. 2. Clase II: Afecta a residuos cruciales para la orientacin correcta sobre la superficie enlazante al ADN, tales como Arg175 y Arg 249, implicados en las conexiones entre el esqueleto y la

Consecuencias celulares de las mutacioneslas p53 de mutaciones La mayora de

interfieren con la capacidad especfica de p53 de enlazarse al ADN y por tanto, permiten la proliferacin de clulas que, en condiciones de una funcin normal de p53 seran eliminadas o detenidas en su crecimiento.

Algunas mutaciones producen una molcula de p53 capaz de estimular la divisin celular y provocan cncer.