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MINISTRIO DA EDUCAO UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS INSTITUTO DE BIOLOGIA CURSO DE CINCIAS BIOLGICAS

ANEMIAS: CAUSAS E IMPLICAES DAS ALTERAES ERITROCTICAS

GRACIELE TIMM

Monografia de concluso de curso

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS Campus Universitrio s/n Caixa Postal: 354 CEP: 96010-900 Pelotas RS Brasil gracieletimm@yahoo.com.br

2005

GRACIELE TIMM

ANEMIAS: CAUSAS E IMPLICAES DAS ALTERAES ERITROCTICAS

MONOGRAFIA apresentada ao Instituto de Biologia da UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS, como requisito parcial obteno do ttulo de Bacharel e Licenciado em Cincias Biolgicas

Orientadora: MsC. Ana Paula da Silva Ferreira Banca Examinadora: Prof. Dra. Beatriz Helena Gomes Rocha Prof. MsC. Marta de Sousa Voltan MsC. Ana Paula da Silva Ferreira

Pelotas Estado do Rio Grande do Sul Brasil Julho 2005

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Paulo e Helena, minha eterna gratido. Obrigado a vocs que estiveram presentes em todas as horas, estendendo a mo, torcendo, incentivando e, principalmente, acreditando nos meus objetivos.

Agradeo aos meus irmos Ana e Waguinho. A minha irm, que esteve sempre disposta e pronta para me ajudar. Ao meu irmo pois aprendi com ele muitas coisas da vida. muito bom ter vocs como irmos.

Meus sinceros agradecimentos Iani, a quem tenho grande admirao, por todo o incentivo, ajuda e ensinamentos. Agradeo ao Dani por me socorrer em vrias horas e tambm pela pacincia em todas as minhas ausncias. A vocs dois obrigado pelo incentivo licenciatura.

A minha grande amiga Gaby, agradeo por ter me mostrado o valor de uma verdadeira amizade. Apenas aqueles que tm amigos verdadeiros entendem o significado deste agradecimento. Obrigado amiga!

Agradeo a minha orientadora e, acima de tudo, amiga Ana Paula, por ter me acolhido numa hora to difcil e decisiva. A ti, que no mediu esforos para me ajudar, devido ao pouco tempo que restava, o meu muitssimo obrigado. O tempo foi curto mas as aprendizagens foram muitas, e a oportunidade de conhecer uma pessoa to especial foi tima. Valeu! Aos professores, agradeo pelos ensinamentos e aos colegas pela convivncia e porque juntos chegamos at aqui.

Que a voz Natureza que sente Expresse dentro da gente A dor de florestas queimadas guas escuras, animais... Que a dor de um poeta que exclama O mundo que conspira E cria a cantiga inspirada na vida Que aos poucos se vai

Cego no espao Caminha o planeta Perdido ao universo Da me Natureza Marquinho Brasil

SUMRIO 1 INTRODUO 10

2 OBJETIVOS

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3 SISTEMA HEMATOPOITICO

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3.1 RITRON 3.1.1 VALORES HEMATIMTRICOS 3.1.2 HEMOGLOBINA 3.1.2.1 FUNO DA HEMOGLOBINA 3.1.2.2 ESTRUTURA DA HEMOGLOBINA 3.1.2.3 METABOLISMO DA HEMOGLOBINA 3.1.2.3.1 SNTESE DA HEMOGLOBINA 3.1.2.3.2 CATABOLISMO DA HEMOGLOBINA 25 26

19 21 25

27 27 28

4 ERITROPOIETINA

29

5 ANEMIAS 5.1 CLASSIFICAO MORFOLGICA DAS ANEMIAS 5.2 CLASSIFICAO ETIOPATOGNICA DAS ANEMIAS 5.2.1 ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO DE ERITRCITOS 5.2.1.1 DEFICINCIA DE ELEMENTOS ESSENCIAIS 5.2.1.1.1 FERRO ANEMIA FERROPRIVA
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30 30 30 32 32 32 33 34 34 36 37

(CIANOCOBALAMINA)

5.2.1.2 DEFICINCIA DE ERITROBLASTOS 5.2.1.2.1 APLASIA MEDULAR A) ERITROBLASTOPENIAS PURAS B) HEREDITRIAS (CONSTITUCIONAIS)

5.2.1.3 ANEMIAS RELACIONADAS S NEOPLASIAS 5.2.1.4 INSUFICINCIA RENAL CRNICA 5.2.2 ANEMIAS POR EXCESSO DE DESTRUIO DE ERITRCITOS 5.2.2.1 CORPUSCULARES 5.2.2.1.1 DEFEITOS DE MEMBRANA A) ENZIMOPATIAS B) HEMOGLOBINOPATIAS B1) ANEMIA FALCIFORME B2) TALASSEMIAS 5.2.2.2. EXTRACORPUSCULARES 5.2.2.2.1 ANTICORPOS 5.2.2.2.2 DROGAS 6 CONCLUSO

38 39 39 39 39 39 40 40 42 44 44 44 46

7 REFERNCIAS

47

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Hemopoiese............................................................................................16

Figura 2. Esquema que representa os compartimentos das populaes de clulas hematopoiticas.....................................................................................................18

Figura 3. Hematcrito.............................................................................................22

Figura 4. Molcula de Hemoglobina.......................................................................27

Figura 5. Clula falciforme......................................................................................42

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Classificao morfolgica das anemias..................................................30

Tabela 2. Classificao etiopatognica das anemias.............................................31

Tabela 3. Classificao das aplasias medulares....................................................35

Tabela 4. Aplasias isoladas da linhagem hematopoitica......................................36

RESUMO As anemias so manifestaes hematolgicas caracterizadas pela diminuio no nmero de eritrcitos, na concentrao de hemoglobina e hematcrito, e so as patogenias, como carncias nutricionais (ferro, cianocobalamina e cido flico), deficincia de eritroblastos (aplasias medulares e hereditariedade) e defeitos de membrana (hemoglobinopatia e enzimopatias). Nesta reviso descrevemos os processos anmicos de maior prevalncia na populao mundial, os quais so alvos de intensa pesquisa, porm ainda h muito a ser elucidado a respeito dos mecanismos que desencadeiam esses quadros.

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1 INTRODUO

O sangue constitui o principal sistema de transporte no organismo, portanto todas as funes que lhe so atribudas so inteiramente dependentes de sua circulao. Sendo assim, as funes do sangue possuem uma relao estreita com o sistema circulatrio, que se encarrega de cria que o sangue circule e seja, assim, distribudo por todo organismo (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

Devido a sua caracterstica de transporte, o sangue participa de forma direta ou indireta de todas as funes do organismo: funo transporta os gases respiratrios, oxignio e dixido de carbono; funo nutritiva: o sangue transporta os nutrientes necessrios para a vida celular, obtidos no sistema digestrio ou nos rgos de reserva, e os transfere ao lquido intersticial; funo excretora: o sangue transporta as substncias de resduo metablico, que devem ser eliminadas do organismo, para os rgos de excreo; funo imunolgica: o sangue transporta clulas especializadas e substncias qumicas denominadas anticorpos, que formam parte do sistema de defesa do organismo contra a invaso de agentes estranhos; funo de comunicao hormonal: o sangue transporta hormnios que, a partir de seus locais de produo nas clulas endcrinas, devem chegar a outras clulas para influenciar suas aes; funo de regulao trmica: o sangue, por sua rpida circulao, distribui o calor e tende a igualar as temperaturas das distintas partes do corpo; alm disso, quando necessrio, contribui para a perda de calor a partir da tamponante do pH: o sangue possui importantes sistemas de tamponamento do pH que contribuem para manter constante a concentrao de ons hidrognio nos lquidos corporais (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

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O sangue a massa lquida contida num compartimento fechado, o aparelho circulatrio, que a mantm em movimento regular e unidirecional, devido essencialmente s contraes rtmicas do corao. O volume total de sangue, a volemia, em um indivduo normal, representa aproximadamente 8% do peso corporal nos homens: 5,6 litros e nas mulheres: 4,5 litros (CONSTANZO, 2004).

O tecido sanguneo constitudo

por trs tipos celulares principais,

eritrcitos, leuccitos e plaquetas, suspensas em uma fase lquida denominada plasma, que contm alm das clulas um amplo espectro de protenas, substncias orgnicas e inorgnicas, hormnios e outros componentes. Cerca de 95% do plasma composto de gua, o que facilita a circulao dos componentes do sangue.

Todas as classes e subclasses celulares sanguneas apresentam trs traos caractersticos: 1) a maioria das clulas dentro de cada classe so clulas maduras e geralmente muito diferenciadas; 2) a maioria das clulas maduras possui uma vida mdia curta, de semanas ou dias; 3) com exce todas as clulas sangneas maduras so incapazes de realizar atividade proliferativa, ou seja, perderam a capacidade de efetuar mitose (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

A limitada vida mdia das clulas sangneas maduras e sua incapacidade de realizar mitose tornam necessria a existncia de populaes celulares cuja funo gerar clulas maduras de cada tipo de clula sangnea. Essas populaes celulares constituem as chamadas clulas poiticas ou geradoras. ticas so aquelas com capacidade proliferativa e maturativa para gerar eritrcitos maduros, enquanto que as clulas

granulopoiticas so aquelas que geram granulcitos. Todo o sistema de populaes celulares que geram clulas sangneas recebe o nome de sistema de clulas hematopoiticas ou sistema hematopoitico (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

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Como o sangue constitudo por duas fraes, clulas sangneas e plasma, a volemia representa a soma do volume que as clulas ocupam volemia

globular e do volume que o plasma ocupa volemia plasmtica. Considerando que a quantidade de eritrcitos circulantes muito superior das demais clulas sangneas, o termo volemia globular refere-se a volemia globular vermelha ou massa vermelha circulante (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

Quando a volemia inferior aos valores normais, fala-se de hipovolemia; quando maior, de hipervolemia. O termo normovolemia sugere um valor normal de volemia. Normovolemia, hipovolemia e hipervolemia podem, por sua vez, ser normocitmicas, oligocitmicas ou policitmicas, de acordo com valor da volemia globular. Por exemplo, durante a gravidez, o volume plasmtico pode aumentar at 40%, o que explica a anemia fisiolgica caracterstica desse estado. Nos casos de hemorragia, o volume sangneo total diminui, porm a quantidade de plasma restabelece-se rapidamente pelo aporte de lquido proveniente dos tecidos. Na maioria das anemias, o volume sangneo total est pouco diminudo, j que a queda do volume de eritrcitos compensada por um m aior volume plasmtico (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

Na prtica, o volume de massa vermelha circulante raras vezes medido de forma direta, mas estimado a partir da concentrao de hemoglobina ou do hematcrito. Felizmente, ambos proporcionam uma boa estimativa desse volume na maioria das anemias e nas policitemias moderadas. Nas policitemias severas, no entanto, seu volume subestimado (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

Policitemia o termo utilizado para designar o aumento na concentrao do eritrcitos, podendo ser relativa, quando resultado de uma diminuio do volume plasmtico sem modificaes deste nmero, ou absoluta, quando representa um real incremento do nmero total de eritrcitos circulantes (BERNE & LEVY, 2000).

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Anemia o termo comum para indicar reduo da taxa de hemoglobina abaixo de um valor entre 13-15 g/dl para indivduos que esto ao nvel do mar e apresentam um volume sanguneo total normal, a diminuio do nmero de eritrcitos (oligocitemia) no serve por si s, para embora com freqncia esteja presente em quase toda a anemia (LORENZI, 2003).

As anemias so provocadas por vrios fatores e so classificadas segundo dois critrios, morfolgico e etiopatolgico. Morfologicamante, as anemias so classificadas quanto ao aspecto dos eritrcitos circulantes, porm no indica a causa do processo anmico, a qual fornecida pelo critrio etiopatolgico (LORENZI, 2003).

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2 OBJETIVOS

Avaliar a importncia dos processos anmicos em sa

Identificar os avanos no conhecimento sobre a etiologia dos processos

Fornecer subsdios para estudos futuros.

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3 SISTEMA HEMATOPOITICO

As clulas maduras ou funcionais do sangue, leuccitos, eritrcitos e plaquetas, que desempenham funes vitais, como as de defesa, de imunidade, de transporte de oxignio, de regulao do pH e de hemostasia, tm vida muito curta exceto alguns linfcitos e fundamentalmente perderam sua capacidade de reproduo, de modo que existe um fluxo contnuo dessas clulas desde o seu lugar de formao, os rgos hemopoiticos, at o sangue. Esses tipos de

tecidos, cujas clulas devem ser substitudas continuamente, so chamados de sistema de renovao contnua, assim como a pele, o epitlio intestinal, etc. Para ter uma idia da renovao de suas clulas, diariamente, por Kg de peso corporal, os rgos hemopoiticos liberam para o sangue 1,6 109 granulcitos neutrfilos, 3 109 glbulos vermelhos, 2,8 109 plaquetas, etc., para substituir as clulas

que morrem e manter assim um equilbrio estvel do sistema (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004). As clulas do sangue passam por diversos estgios de diferenciao e maturao, antes de passarem para o sangue.

Segundo

JUNQUEIRA

CARNEIRO

(1999)

as

primeiras

clulas

sangneas do embrio surgem muito precocemente, no mesoderma do saco vitelino. Posteriormente, o fgado e o bao funcionam como rgos

hemocitopoiticos temporrios, porm, no segundo ms de vida intra-uterina a clavcula j comeou a se ossificar e inicia a formao da medula ssea hematgena em seu interior. medida que a ossificao pr-natal do resto do esqueleto avana, a medula ssea se torna cada vez mais importante como rgo

Por tcnicas histolgicas, ao observar no microscpio esfregaos corados das clulas da medula ssea, podem ser identificadas as clulas precursoras, que do origem s clulas maduras do sangue. As mais primitivas (blastos) das linhagens eritroctica, leucoctica e megacarioctic -

eritroblasto, o mieloblasto e o megacarioblasto. Ao multiplicar-se, diferenciar-se e

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amadurecer, cada uma d origem a uma famlia de clulas perfeitamente caracterizadas e diferenciveis entre si at chegar a formar, respectivamente, os eritrcitos, os leuccitos e as plaquetas. Porm, essas clulas precursoras, morfologicamente conhecidas, possuem escassa atividade proliferativa e, medida que se reproduzem, diferenciam-se e amadurecem. Em determinado momento do processo perdem a propriedade de reproduzir-se e apenas continuam sua maturao final at a produo das clulas funcionais (leuccitos, eritrcitos e plaquetas), que passam para o sangue. Sendo assim, tratam-se de populaes celulares que no se auto-renovam (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

ClulaTronco

Clulas comprometidas

Precursores celulares

Clulas maduras

Pr-eritroblasto

Eritroblasto Normoblasto

Reticulcito Eritrcito

Plaquetas Megacaricito Neutrfilo Megacarioblasto MIeloblasto Unidade Formadora de colnia Meilcito neutrofilco Eosinfilo

Mielcito eosinofilco Basfilo Hemocitoblasto Monoblasto Mielcito basofilco Progenitor T Moncito Linfcito T Precursor T Linfcito B Precursor B Progenitor B

Figura 1. Hemopoiese.
Fonte: Anatomy and Physiology: The Unity of Form and FunctionSecond Edition, Kenneth S. Saladin, 2002.

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Todos os fatores relatados levaram necessidade de postular a existncia de um ou mais tipos de clulas muito primitivas, que permitiriam manter a hemopoiese normal durante toda a vida do indivduo, para dar origem continuamente , s clulas precursoras mencionadas (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004, JUNQUEIRA & CARNEIRO, 1999).

Essas clulas muito primitivas, no-caracterizadas morfologicamente mas sim fisiologicamente, denominam-se clulas hemopoiticas tronco pluripotentes: CHTPs (stem cells) (AUERBACH, HUANG & LISHENG, 1996).

A concentrao de CHTPs na medula ssea de 1 a 2 em cada 1000 clulas nucleadas. Por meio de drogas citotxicas, estabeleceu-se que s uma pequena parte de sua populao encontra-se em ciclo celular (1 a 25%), ou seja, quando sintetizado cido desoxirribonuclico (DNA) para poder m ultiplicar-se, em consonncia com as necessidades hemopoiticas do momento (CINGOLANI & -tronco possuem a habilidade de escolher entre a auto-renovao prolongada ou a diferenciao. Elas foram identificadas em vrios tecidos adultos de mamferos, como epitlio, sangue, e tecido germinativo, onde contribuem para reposio celular normal, que ocorre por senescncia ou injria (ODORICO, KAUFMAN & THOMSON, 2001).

As populaes das clulas hemopoiticas (Figura 2) possuem cinco compartimentos consecutivos, cada um dos quais se origina no que o precede, exceto o compartimento de CHTPs, cujas clulas auto mantm sua populao: 1. compartimento de clulas hemopoiticas tronco pluripotentes (CHTPs); 2. compartimento de clulas progenitoras comprometidas; 3. compartimento proliferativo de clulas precursoras, reconhecveis

morfologicamente; 4. compartimento no-proliferativo de clulas precursoras, reconhecveis morfologicamente; 5. compartimento funcional.

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Esses compartimentos celulares apresentam as seguintes caractersticas: a) a atividade proliferativa vai diminuindo desde o 1, onde mxima, at o 3 onde mnima; b) as clulas diferenciam-se e amadurecem sucessivamente at chegar ao estado funcional (5) ; c) os compartimentos 1, 2, 3 e 4 esto localizados nos rgos hemopoiticos medula ssea, no ser humano adulto, embora as clulas dos compartimentos 1 e 2 possam circular em pequenas quantidades no sangue; d) o compartimento funcional (5) situa-se no sangue (leuccitos, eritrcitos e plaquetas) e nos tecidos (leuccitos e macrfagos).

1.

CHTPs

2.

Clulas progenitoras comprometidas

3.

Clulas precursoras

(compartimento proliferativo)

4.

Clulas precursoras (no proliferativas) (compartimento no-proliferativo)

5.

Clulas funcionais maduras

Figura 2. Esquema que representa os compartimentos das populaes de clulas

Fonte: CINGOLANI, HE.; HOUSSAY, AB.; Fisiologia Humana, 2004, ARTMED, 7 edio, Porto Alegre, Brasil. 1124p.

As clulas hemopoiticas no se desenvolvem em qualquer tecido do organismo e, sim, nos chamados rgos hemopoiticos do

homem adulto. A razo fundamental desse fato que as clulas nohemopoiticas existentes na medula ssea clulas do estroma, como

macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliais, lipdicas e linfcitos, e a matriz extra-

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celular, como fibras de colgeno, reticulina e protenas adesivas (laminina, proteoglicanos, fibronectina, hemonectina), - oferecem s clulas hemopoiticas ambiente e mediadores celulares (citocinas) adequados para sua manuteno, reproduo e diferenciao. Esse tecido denomina-se hemopoitico. 3.1. ERITRON

Os eritrcitos circulantes possuem trs caractersticas importantes: 1) so clulas maduras, diferenciadas para o transporte dos gases xignio e dixido de carbono; 2) apresentam uma vida limitada, varivel segundo as espcies (homem: 120 dias; rato: 60 dias); 3) perderam a capacidade de efetuar mitose.

As duas ltimas caractersticas determinam que devam ser formados de rocesso que recebe o nome de eritropoiese) e que exista no organismo um compartimento gerador, constitudo pelas denominadas clulas eritropoiticas, as quais, mediante processos de proliferao e de maturao, daro origem aos eritrcitos maduros, que cumpriro suas funes de transporte em um compartimento funcional o sangue (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

Os eritrcitos maduros circulantes e as clulas eritropoiticas formam, em seu conjunto, o ertron, que pode ser considerado como um rgo que possui uma poro fixa (ritron fixo), constituda pelas clulas eritropoiticas relativamente fixas nos rgos eritropoiticos, e uma poro circulante (ritron circulante), representada pelos reticulcitos e pelos eritrcitos maduros do sangue

(CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

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conveniente dividir as clulas do ritron em quatro categorias: 1) clulas nucleadas ou blastos (proeritroblastos, eritroblastos), 2) reticulcitos medulares, 3) reticulcitos sangneos e 4) eritrcitos maduros (JUNQUEIRA &

CARNEIRO,1999).

O ritron pode ser definido como uma unidade diferenciada para o transporte de oxignio e de dixido de carbono devido ao desenvolvimento de duas importantes protenas, a hemoglobina e a anidrase carbnica (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

Durante a embriognese o tecido eritropoitico origina-se no saco vitelino e passa ao fgado e ao bao. A partir do 5 ao 7 ms de vida intra-uterina, deslocase, para a cavidade medular do esqueleto, onde reside a partir do nascimento. A distribuio da medula vermelha no ser humano adulto, como j citado, est limitada ao esqueleto axial e poro proximal dos ossos longos. O tecido eritropoitico gradativamente substitudo por gordura, fenmeno que pode ser reversvel (AUERBACH, HUANG & LISHENG, 1996).

A estrutura da medula fornece um ambiente especial para a proliferao e a maturao das clulas eritropoiticas, em humanos os fatores mitognicos so necessrios para estimular a proliferao das unidades formadoras de colnias, incluindo entre estes o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), o fator de crescimento epidermal (EGF), o fator bsico de crescimento dos fibroblastos, o fator de crescimento e o fator 1 de crescimento tipo insulina (BIANCO et al.,2001).

O eritrcito desenvolve-se a partir de uma clula grande e imatura, o proeritroblasto, que constitui a clula mais imatura do ritron fixo. Essa clula est geneticamente programada para efetuar 3 ou 4 divises mitticas e para sintetizar hemoglobina at que cada uma de suas 8 ou 16 clulas-filhas contenha uma quantidade de molculas do pigmento calculada em 300 milhes. Esse processo

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tem necessidades gerais, comuns a todas as clulas proliferativas, entre as quais se incluem todas as substncias necessrias para a construo celular e necessidades especiais, ou seja, substncias necessrias para a sntese e a proteo da hemoglobina (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

A transformao do proeritroblasto em eritrcito implica uma srie de modificaes sucessivas, entre as quais merecem ser citad tamanho celular, com contrao e aumento da densidade do ncleo, a perda dos nuclolos, modificaes citoplasmticas associadas com a sntese de

hemoglobina e, finalmente, a perda do ncleo (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004). 3.1.1 VALORES HEMATIMTRICOS

As concentraes de eritrcitos e de hemoglobina e o valor do hematcrito podem ser usados para o clculo de certos ndices que definem o tamanho e o contedo de hemoglobina do eritrcito. Os principais ndices eritrocticos so o volume corpuscular mdio (VCM), a hemoglobina corpuscular mdia (HCM) e a concentrao hemoglobnica corpuscular mdia (CHCM) (CARVALHO, 1999).

O ndice hematimtrico representado pelo hematcrito, o qual indica o percentual de eritrcitos circulantes de um indivdu o sexo, nos homens o hematcrito normal de 42 a 49% (mdia 47%) e nas mulheres est entre 38 a 45% (mdia 42%). A diminuio no hematcrito ou oligocitemia, serve como indicativo dos processos anmicos porm no sendo conclusivo, devendo sempre estar associado a outras 2003). O hematcrito obtido mediante centrifugao, em tubos especiais com anticoagulante. Os eritrcitos, por constiturem o maior nmero de clulas sanguneas, e apresentarem um peso especfico superior ao do plasma, depositam-se no fundo do tubo. Sobre ela forma-se uma delgada camada de medies (LORENZI,

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leuccitos e sobre esta uma banda clara de plasma (Figura 3). O valor alcanado pela banda vermelha lido diretamente no tubo graduado e constitui o hematcrito. O valor do hematcrito depende da velocidade da centrifugao, do anticoagulante usado e da forma e do tamanho do tubo em que se realiza a medida. Para a determinao do hematcrito devem ser usadas tcnicas padronizadas que permitam uma comparao entre valores obtidos em distintas condies (CARVALHO, 1999). COMPOSIO DO SANGUE
Centrfuga Coleta de sangue

Plasma Leuccitos e Plaquetas Eritrcitos

Elementos formadores

Figura 3. Hematcrito.
Fonte: Anatomy and Physiology: The Unity of Form and FunctionSecond Edition, Kenneth S. Saladin, 2002.

Acompanhando o ndice determinado pelo hematcrito utiliza-se o teste de velocidade da eritrossedimentao, que determinada colocando-se sangue tornado incoagulvel em pipetas especiais (pipetas de Westergren de 2,5 mm de dimetro, graduadas em mm de 0 a 200) e medindo a distncia em milmetros que os eritrcitos caem por unidade de tempo, geralmente uma hora. Quando o nmero de eritrcitos por unidade de volume maior ou menor do que o normal, modifica-se a verdadeira velocidade de eritrossedimentao, a qual maior nas anemias e menor nas policitemias. Por essa razo, quando o hematcrito no

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normal, existem tabelas de correo para averiguar a verdadeira velocidade de eritrossedimentao (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

De acordo com CINGOLANI & HOUSSAY (2004), os valores normais da eritrossedimentao so distintos no homem e na mulher, 3,7 mm na primeira hora (entre 0 e 6,5 mm) e 9,6 mm (entre 0 e 15 mm), respectivamente. A diferena explicada pela distinta concentrao de eritrcitos que apresentam. Corrigindo esses valores para um hematcrito de 47%, a eritrossedimentao para a maioria de homens e de mulheres est entre 0 e 6 mm. Em condies normais, a -se constante.

O VCM expressa o volume mdio dos eritrcitos circulantes em micrmetros cbicos (m3). Pode ser calculado aplicando-se a seguinte equao:

VCM =

hematcrito 10

Concentrao de eritrcitos Os eritrcitos normais apresentam um VCM de 87 5 m 3. Chamam-se, portanto, normcitos. So micrcitos aqueles eritrcitos cujo VCM inferior a 82 m3, e macrcitos os que possuem um VCM superior a 92 m 3. O VCM representa somente a medida do volume mdio dos eritrcitos. imperativo, portanto, interpretar seus valores junto com uma cuidadosa inspeo citolgica, j que possvel obter um VCM normal em amostras de sangue com grande quantidade de micrcitos e macrcitos.

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A HCM constitui uma expresso, em unidades absolutas, do peso mdio da hemoglobina contida em um eritrcito. Pode ser calculada assim:

HCM = Concentrao de hemoglobina 10

Concentrao de eritrcitos

Os eritrcitos normais contm 29 2 picogramas (pg) de hemoglobina. -nascido, porque o VCM maior, e menor nas anemias por deficincia de ferro.

Enquanto a HCM representa o peso mdio da hemoglobina em cada eritrcito, a CHCM expressa a concentrao mdia de hemoglobina em cada clula. Pode ser calculada aplicando-se a seguinte equao:

CHCM = Concentrao de hemoglobina

Hematcrito

O resultado expressa-se como percentagem. Os eritrcitos maduros normais contm 34 2% de hemoglobina. O eritrcito normal contm todas as molculas de hemoglobina que pode, o que torna quase impossvel que a CHCM seja superior ao valor normal (hipercromia). Por outro lado, independentemente do seu tamanho, a clula pode possuir baixa concentrao de hemoglobina, o que indica que hipocrmica.

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3.1.2 HEMOGLOBINA

3.1.2.1 FUNO DA HEMOGLOBINA

A hemoglobina (Hb) constitui o principal componente do eritrcito, e qual este deve a sua capacidade de transportar oxignio e dixido de carbono. Cem mililitros de plasma que no contenham Hb, equilibrados com uma mistura gasosa
2

(PO2)= 100 mm Hg, transportam 0,3 mL de oxignio

dissolvido; por outro lado, 100 mL de sangue, com concentrao normal de Hb, equilibrados com uma atmosfera similar, transportam 20,3 mL de oxignio. Portanto, a Hb responsvel pelo transporte de 99,2% do oxignio presente no sangue (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

A quantidade de pigmento presente em 1 dL de sangue recebe o nome de concentrao de hemoglobina. Seu valor mdio mostra diferena sexual, j que de 15,4 g/dL (14,5 a 16,7 g/dL) no homem adulto e de 13,8 g/dL (12,2 a 15 g/dL) na mulher adulta. Em crianas a concentrao varia de 11 g/dL com um ano de vida a 13 g/dL aos 10 anos e no se observa diferena sexual. Os valores do adulto so alcanados ao redor dos 20 anos de vida ps-natal (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004). De acordo com CARVALHO (1999), o dficit funcional mais importante causado pela baixa concentrao de hemoglobina o fornecimento insuficiente de oxignio necessrio ao funcionamento dos rgos.

Durante seu desenvolvimento nos rgos eritropoiticos e no sangue, cada eritrcito sintetiza aproximadamente 30 pg (27 a 32 pg) de hemoglobina, valor conhecido com o nome de hemoglobina corpuscular mdia (HCM). A quantidade total de hemoglobina circulante, em um indivduo adulto normal de 70 kg de peso corporal, chega a 750 g; a produo e a destruio dirias oscilam em torno de 0,5 g (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

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3.1.2.2 ESTRUTURA DA HEMOGLOBINA

Nos seres humanos, como em todos os mamferos, a hemoglobina uma protena conjugada, com um peso molecular prximo a 68 kDa. Sua molcula formada por dois componentes quimicamente distintos: uma metaloporfirina denominada heme (grupo prosttico) e uma protena denominada globina. Existem quatro grupos heme em cada molcula de hemoglobina, cada um dos quais contm um tomo de ferro, ligado por unies covalentes aos tomos de nitrognio de uma estrutura heterocclica denominada protoporfirina IX. O ncleo heme responsvel pela cor vermelha caracterstica da hemoglobina (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

A globina constitui 96% da molcula de hemoglobina e, em todos os mamferos, composta por quatro cadeias polipeptdicas que aparecem como -idnticos e (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004). De acordo com BORGES-OSRIO & ROBINSON (2001), na hemoglobina que predomina nos eritrcitos do ser humano adulto (HbA), duas cadeias polipeptdicas (um par idntico) contm 141 aminocidos e so denominadas cadeias alfa (). O par restante de cadeias idnticas contm 146 aminocidos, e so denominados cadeias beta ().

No curso da vida fetal, a principal protena respiratria dos eritrcitos representada pela HbF (fetal), formada por duas cadeias alfa e duas gama (2 2), cidos). Durante a vida embrionria aparece outra espcie, a HbE (embrionria), na qual as cadeias alfa se combinam com cadeias epslon ( 2 2). Um terceiro tipo da heterogeneidade da hemoglobina nos seres humanos resulta de mutaes de genes que controlam a seqncia de aminocidos nas cadeias e , o que d origem a hemoglobinas anormais (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

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A forma na qual as cadeias polipeptdicas da hemoglobina dobram-se especificamente umas sobre as outras e se combinam com os quatro grupos heme d origem a uma molcula globular e funcional (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004), como demonstrado na Figura 4.

ESTRUTURA DA HEMOGLOBINA

Grupos Heme

Figura 4. Molcula de hemoglobina.

Fonte: Anatomy and Physiology: The Unity of Form and FunctionSecond Edition, Kenneth S. Saladin, 2002.

3.1.2.3 METABOLISMO DA HEMOGLOBINA O metabolismo da hemoglobina envolve dois processos opostos, o de sua sntese e de seu catabolismo, que sero analisados separadamente. 3.1.2.3.1 SNTESE DA HEMOGLOBINA

A hemoglobina sintetizada nos rgos eritropoiticos pelas clulas da prognie eritroctica e acumulada continuamente, durante o perodo de 5 a 6 dias que dura maturao eritroctica humana. Os eritrcitos maduros no sintetizam Hb durante o restante de sua vida na circulao (CINGOLANI & HOUSSAY, 2004).

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O grupo heme formado a partir da incorporao de um tomo de ferro pela protoporfirina III, originada pela condensao do porfobilingeno que o cido tricarboxlico, onde o acetato transformado em succinil CoA e juntamente com a glicina d incio ao processo de formao da Hb enquanto a sntese da globina ocorre nos ribossomos dos eritroblastos, segundo -determinado (CARVALHO, 1999).

3.1.2.3.2 CATABOLISMO DA HEMOGLOBINA

Segundo CINGOLANI & HOUSSAY (2004), os eritrcitos senescentes so seqestrados e metabolizados primariamente pelas clulas reticuloendoteliais que revestem os sinusides do bao, embora o fgado e a medula processo, que recebe o nome de hemlise extravascular. Quando o seqestro extravascular de eritrcitos aumenta, como em certas anemias hemolticas, os locais secundrios de remoo eritroctica podem adquirir grande importncia no catabolismo da hemoglobina. Dos trs componentes da hemoglobina (globina, ferro e protoporfirina), a globina degradada, e os aminocidos liberados retornam ao pool orgnico, o ferro liberado reutilizado quase completamente, formando novos compostos que contm ferro; a molcula de protoporfirina, pelo contrrio, no se conserva e degradada enzimaticamente bilirrubina e a monxido de carbono, que so eliminados do corpo.

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4 ERITROPOIETINA

O nvel da atividade eritropoitica na medula ssea depende do nmero de precursores eritrides envolvidos na diferenciao e proliferao celular, os estgios finais da eritropoiese so dependentes principalmente da ao do hormnio glicoproteico diferenciao final das Eritropoietina (Epo), o qual induz a proliferao e a clulas progenitoras comprometidas da linhagem

eritroctica (CORAZZA, 1998).

Em humanos adultos, a Epo produzida pelos rins, e a sua liberao controlada pelo mecanismo clssico de feedback negativo, a partir da resposta da a (CAZZOLA et al, 1990).

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5 ANEMIAS

5.1 CLASSIFICAO MORFOLGICA DAS ANEMIAS

O critrio morfolgico das anemias de natureza qualitativa, demonstrando as alteraes que ocorrem na forma dos eritrcitos, porm, no indica a etiologia da patologia. Esta classificao realizada por mtodos de colorao, Leishman ou Giemsa, onde so observados a forma, o tamanho e as caractersticas tintoriais destas clulas correspondentes concentrao de hemoglobina, descritos na Tabela 1 (LORENZI, 2003).

Tabela 1. Classificao morfolgica das anemias

QUANTO A FORMA DO ERITRCITO Tamanho Macroctica Microctica Normoctica Grande volume Pequeno volume Volume normal Tintorial Geralmente hipercrmica Geralmente hipocrmica Geralmente normocrmica CARACTERSTICAS

Fonte: Manual de Hematologia: proepedutica e clnica, Terezinha F. Lorenzi, 3 edio, Editora Medsi, 2003, Rio de Janeiro.

5.2 CLASSIFICAO ETIOPATOGNICA DAS ANEMIAS

Segundo CARVALHO (1999), as anemias so sempre secundrias, sempre existe uma doena bsica que as produz e no se justifica tratar a anemia mas sim a sua causa. A produo deficiente, a destruio excessiva e a perda sangunea, so os trs mecanismos bsicos responsveis pelo aparecimento das anemias, exemplificados na Tabela 2, de acordo com LORENZI (2003).

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Tabela 2. Classificao Etiopatognica das anemias

CLASSIFICAO ETIOPATOGNICA DAS ANEMIAS Anemias por deficincia de Anemias por excesso de Anemias por perda de produo de eritrcitos destruio de eritrcitos sangue Deficincia de elementos Corpusculares: Hemorragias agudas essenciais: - defeitos de - ferro membrana - cido flico - enzimopatias - vitamina B12 - hemoglobinopatias - protenas - anemia sideroblstica - outras vitaminas - porfirias - outras: hemoglobinria paroxstica noturna, saturnismo Deficincia de eritroblastos: Extracorpusculares: Hemorragias crnicas: - aplasia medular - anticorpos: iso e auto- lceras e tumores - eritroblastopenias anticorpos intestinais puras - drogas - parasitas intestinais - hereditrias - hiperesplenismo - menstruaes (constitucionais) - traumas mecnicos: abundantes - anemias refratrias microangiopatia, prteses valvulares - infeces: malria, clostridiose Infiltrao medular: - leucemias agudas e crnicas - mieloma mltiplo - carcinomas e sarcomas - mielofibrose Endocrinopatias: - mixedema - insuficincia adrenal - hipertireoidismo Insuficincia renal crnica Outras: - cirrose heptica - doenas inflamatrias crnicas
Fonte: Manual de Hematologia: proepedutica e clnica, Terezinha F. Lorenzi, 3 edio, Editora Medsi, 2003, Rio de Janeiro.

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5.2.1 ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO DE ERITRCITOS

5.2.1.1 DEFICINCIA DE ELEMENTOS ESSENCIAIS Dentre os vrios elementos essenciais, o ferro, os folatos e a vitamina B12 (cianocobalamina) so os mais significativos para a manuteno da eritropoiese normal, a carncia destes desencadeiam os quadros anmicos, associados a mltiplos fatores, de maior incidncia na populao. 5.2.1.1.1FERRO ANEMIA FERROPRIVA A anemia ferropriva ocorre quando as reservas de ferro do organismo tornam-se insuficientes para manter a eritropoiese e, conseqentemente, a concentrao normal de hemoglobina no sangue (MIRANDA et al., 2003).

Segundo LORENZI (2003), a anemia ferropriva incide preferentemente nas mulheres em idade frtil e em crianas, sendo mais rara nos homens. O ferro armazenado na forma de ferritina e hemossiderina. Nos homens, existem 6001200 mg de ferro estocado, enquanto nas mulheres esta reserva inferior, de 100-400 mg. Da a maior incidncia de anemia ferropriva no sexo feminino.

A deficincia de ferro se instala por mecanismos diversos: aumento da necessidade, excesso de perda (hemorragias), m-absoro do ferro da alimentao e dieta deficiente de ferro (LORENZI, 2003).

A maior necessidade de ferro ocorre durante os perodos de crescimento acelerado. Conseqentemente, as crianas menores de 2 anos e os adolescentes, particularmente o sexo feminino, so os mais vulnerveis sua ocorrncia (DeMAYER et al.,1989).

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A deficincia de ferro est presente em todas as classes scio-econmicas, embora seja mais freqente entre as crianas de famlia com baixo poder aquisitivo. Nas cidades brasileiras estima-se que a mdia da freqncia de deficincia de ferro nas crianas at 3 anos de idade seja de 62% (MONTEIRO, SZARFARC & MONDINI, 2000).

A mulher pode apresentar anemia decorrente da perda sangnea excessiva durante a menstruao (menorragia ou hipermenorria); quanto maior a quantidade de sangue, maior a perda de glbulos vermelhos e,

ferro neles contido (COOK, FLOWERS & SKIKNE, 2003).

A anemia ferropnica pode ainda estar associada s perdas sangneas, em ambos os sexos, relacionadas ao trato digestivo, por gastrite, lceras, parasitas, hemorridas etc. O sangue perdido sai atravs da massa fecal, o que torna as fezes escuras; no entanto, as pessoas, em geral, no possuem o hbito de observar as prprias fezes, por isso a perda de sangue quase nunca notada (CARVALHO,1999).

LORENZI

(2003)

enfatiza

perdas

cutneas

associadas

descamativas de evoluo crnica que levam perda de ferro pela pele. 5.2.1.1.2 CIDO FLICO E VITAMINA B 12 (CIANOCOBALAMINA)

O cido flico e a vitamina B12 (cianocobalamina) so elementos essenciais para hemopoiese, carncia nutricional ou a m absoro destes produz uma anemia geralmente macroctica associado a um quadro de disfuno neurolgica e cognitiva (KUZMINSKI et al., 1998). Freqentemente considera-se que a hemopoiese megaloblstica encontrada nas deficincias por cobalamina e cido flico, esto relacionadas a metilao do desoxiuridina monofosfato (dUMP) em timidina monofosfato (dTMP) o que leva a uma reduo no suprimento de timidina trifosfato (dTTP), alterando assim o pareamento das bases do DNA, alm desse

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fator estuda-se ainda a incorporao errnea do uracil ao DNA em indivduos que apresentam o quadro de deficincia de cido flico e cianocobalamina, provocando assim o quadro anmico por deficincia destes elementos

(WICKRAMASINGHE & FIDA, 1994). 5.2.1.2 DEFICINCIA DE ERITROBLASTOS

5.2.1.2.1 APLASIA MEDULAR

Na aplasia medular a atividade hemopoitica est reduzida, ocorre uma formao deficiente dos precursores eritroblsticos medulares a partir da clulatronco pluripotente (stem cell), apesar da formao normal do estroma (JUNEJA, LEE & GARDNER, 1989; BACIGALUPO et al. 1992).

De acordo com PASQUINI (2000) as aplasias medulares englobam um grupo heterogneo de doenas, que se caracterizam por pancitopenia associada a medula ssea com grau variado de hipoceluridade, sem ev neoplsica e de sndrome mieloproliferativa, podendo ser parciais ou seletivas e globais, as quais envolvem as trs linhagens hematopoiticas, originando-se de uma alterao adquirida ou constitucional, como demonstrado nas tabelas 3 e 4.

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Tabela 3 Classificao das aplasias medulares

CLASSIFICAO DAS APLASIAS MEDULARES ADQUIRIDA Idioptica Secundria a radiao Secundria a drogas e agentes qumicos: Dependentes da dose: Citotxicos e benzeno No dependentes da dose: cloranfenicol, -esterides, anticonvulsivantes, ouro e outros. Secundria a exposio viral: vrus Epstein-Barr, HIV, vrus no definidos associados hepatite. Imunideficincias: Fasciite eosinoflica, hipogamaglobulinemias, timoma, carcinoma de -contra-hospedeiro. Hemoglobinria Paroxstica Noturna CONSTITUCIONAL OU HEREDITRIA Anemia de Fanconi Disceratose congnita Sndrome de Schwachmann/Diamond Disgenesia reticular
Fonte: PASQUINI, R.; Transplante de medula ssea em anemias aplsticas. Simpsio transplante -231. Ribeiro Preto.

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Tabela 4 Aplasias isoladas da linhagem hematopoitica

APLASIAS ISOLADAS DA LINHAGEM HEMATOPOITICA ADQUIRIDAS Aplasia pura dos eritrcitos Idioptica Imunolgica Drogas e toxinas Timoma Parvovrus p19 Eritroblastopenia transitria da infncia Neutropenia Medicamentos Idioptica Trombocitopenia Idioptica amegacarioctica Drogas e toxinas Trombocitopenia ausncia de rdio amegacarioctica com Sndrome de Kostamann Sndrome de Schwachmann-Diamond Disgenesia reticular Anemia Blackfan-Diamond HEREDITRIAS

Fonte:PASQUINI, R.; Transplante de medula ssea em anemias aplsticas. Simpsio transplante -231. Ribeiro Preto.

A) ERITROBLASTOPENIAS PURAS

ar-se, cursando com anemia e oligocitemia, porm o nmero de plaquetas e leuccitos permanece normal. Esse tipo de anemia pode ser constitucional (hereditria) ou adquirida

(LORENZI,2003). A Anemia de Diamond-Blackfan uma doena congnita caracterizada pela maturao defeituosa do progenitor eritride, sendo geralmente

diagnosticada durante o primeiro ano de vida. O principal sinal clnico uma anemia macroctica ou normocrmica profundamente isolada. Mais de um tero dos pacientes apresentam mal-formaes congnitas, freqentemente

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envolvendo a elevao dos membros e da cabea e nos sistemas urogenital e cardiovascular (DIANZONI, GARELLI & RAMENGUI, 2000). A eritroblastopenia pura adquirida secundria a uma srie de causas de drogas, presena de viroses e lupus eritematoso sistmico, leucemia linftica crnica e linfoma no-Hodgkin. Em crianas esta doena costuma ser auto-limitada, podendo ser chamada de eritroblastopenia transitria da infncia (LORENZI, 2003). B) HEREDITRIAS (CONSTITUCIONAIS)

ANEMIA DE FANCONI Anemia de Fanconi uma rara doena autossmica recessiva

caracterizada por mltiplas anormalidades congnitas, falhas na medula ssea, suscetibilidade ao cncer (DANDREA & GROMPE, 1997), particularmente leucemia mielide aguda (FAIVRE et al, 2000), e atrofia de glndulas endcrinas (CARVALHO, 1999). Um grande nmero de pacientes pode apresentar

malformaes congnitas mas no ser diagnosticado como Fanconi at comear apresentar falhas na medula ssea (LIU et al, 1994).

A replicao do DNA surpreendentemente precisa, considerando que bilhes de pares de bases devem se replicar a cada multiplicao celular e que h grande nmero de mutgenos ao qual esto expostas. Um motivo primordial para o processo de reparo do DNA, que ocorre em todas as clulas normais de animais superiores. Avalia-se que este mecanismo de reparo corrija 99,9% dos erros iniciais. Os defeitos nos sistemas de reparo podem levar a muitos tipos de doenas, entre as quais est Anemia de Fanconi. Acredita-se que at oito genes podem estar envolvidos, mas sua funo exata no reparo do DNA ainda et al, 2000).

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Os pacientes apresentam atraso no crescimento e anormalidades na pele (hiperpigmentao generalizada e/ou pontos acastanhados), rins, sistema

gastrointestinal e malformaes dos membros (frequentemente com defeitos no polegar ou antebrao). Pacientes homens possuem gnadas subdesenvolvidas e espermatognese defeituosa (DANDREA & GROMPE, 1997). 5.2.1.3 ANEMIAS RELACIONADAS S NEOPLASIAS

De acordo com SABA (1998), a anemia uma complicao comum das neoplasias e devido complexidade das causas e dos mecanismos envolvidos no quadro anmico, o termo multifatorial freqentemente utilizado. A anemia

relacionada ao cncer pode ocorrer como um efeito direto da neoplasia, ou das substncias produzidas pelas clulas tumorais, ou ainda como resultado do

Nas doenas neoplsicas h uma grande freqncia de anormalidades nas s hematopoeticas perifricas, as citopenias ou redues no nmero de eritrcitos, neutrfilos e plaquetas, tambm so observados, como resultado de uma eritropoiese deficiente ou aumento na destruio das clulas hematopoiticas (ZUCKERMAN, 1998).

A incidncia de anemia em pacientes oncolgicos depende do tipo de tumor (portadores de neoplasias cerebrais, raramente desenvolvem anemia, ao contrrio daqueles com diagnstico de leucemia, linfoma, mieloma mltiplo, cncer de prstata e pulmo avanados), do estgio e durao da doena, assim como do esquema teraputico de sua intensidade (NOGUEIRA-COSTA, DUARTE & SOUSA, 1999).

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5.2.1.4 INSUFICINCIA RENAL CRNICA

A insuficincia renal crnica produz um quadro anmico multifatorial, que e ferro que ocorre durante a hemodilise e testes sanguneos, e a diminuio da absoro gastrointestinal deste elemento. A baixa concentrao de ferro interfere na formao do pigmento hemoglobina, este quadro anmico secundrio, interfere na atuao do h responsvel pela induo da produo de eritrcitos na medula ssea (GOODNOUGH, SKIKNE & BRUGNARA, 2000). 5.2.2 ANEMIAS POR EXCESSO DE DESTRUIO DE ERITRCITOS

5.2.2.1 CORPUSCULARES

5.2.2.1.1 DEFEITOS DE MEMBRANA

Alteraes da membrana eritrocitria, da composio enzimtica e da estrutura hemoglobnica dos eritrcitos so causas de excesso de hemlise que se traduzem nos vrios tipos de anemia hemoltica (LORENZI, 2003). A) ENZIMOPATIA

A enzima glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) cataliza o primeiro passo na via da hexose monofosfato (HMP), que oxida a glicose6-fosfato em 6fosfogluconolactona, reduzindo o NADH em NADPH. Esta via a nica fonte de NADPH nos eritrcitos e tambm serve para produzir as riboses necessrias para a sntese de nucleotdeos nas vias de resgate. A principal funo desta via proteger os eritrcitos do estresse oxidativo, a glutationa peroxidase (GSHPx) remove o perxido dos eritrcitos, a glutationa reduzida (GSH) serve como substrato para esta enzima (GAETANI et al., 1989), e como o NADPH requerido para que ocorra a reduo da glutationa oxidase e dos grupos sulfdricos

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(SRIVASTAVA & BEUTLER, 1970), est uma reao essencial para defender os eritrcitos contra o perxido. Clulas com deficinc responder adequadamente ao estresse oxidativo, dificultando seu metabolismo (YOSHIDA, 1973).

A deficincia de G6PD, cursa com um quadro de anemia hemoltica, que classificada nas seguintes classes: Classe 1: anemia hemoltic esfercitica, Classe 2: deficincia severa, Classe 3: deficincia mdia, Classe 4:

A anemia hemoltica resultante desta deficincia pode ser desencadeada por diversos fatores, tais como: medicamentos, alimentos, infeces e Diabete mellitus (BEUTLER, 1994). B) HEMOGLOBINOPATIAS

B1) ANEMIA FALCIFORME De acordo com JORDE et al (2000), a mais importante das anomalias estruturais de hemoglobina a anemia falciforme, um distrbio que afeta aproximadamente 1/400 a 1/600 nascimentos afro-americanos. ainda mais comum em parte da frica, onde pode afetar at um de cada 50 nascimentos, e tambm se manifesta ocasionalmente nas populaes mediterrneas e do Oriente

A hemoglobina S foi a primeira variante detectada eletroforeticamente por PAULING (1949), citado por BORGES-OSRIO & ROBINSON (2001). A nica diferena estrutural entre HbS e HbA ocorre na posio 6 da cadeia da globina, onde o cido glutmico substitudo por valina:

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DNA da cadeia da HbA: GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GAG-GAG-AAG Cadeia : val-his-leu-tre-pro-glu-glu-lis-...

GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GTG-GAG-AAG Cadeia : val-his-leu-tre-pro-val-glu-lis-...

A modificao que d origem a HbS faz com que, a baixas tenses de O2, presentes nos pequenos vasos capilares, essa hemoglobina se polimerize, formando estruturas filamentosas, os polmeros de desoxi-hemoglobina. As baixas temperaturas e a queda do pH aumentam a formao da desoxi-hemoglobina. A microscopia eletrnica pode mostrar o enrolamento desses filamentos que vo modificar a morfologia dos eritrcitos. Formam-se hemcias em foice ou falciformes (Figura 5). Isso ocorre porque a HbS libera o O2 mais rapidamente do que a HbA, que tambm existe nas clulas. As hemcias em foice so mais rgidas e tendem a ficar estagnadas em rgos em que a circulao lenta. Com isso h anxia relativa, que, por sua vez, facilita a falcizao de novas hemcias. -se verdadeiros trombos, que levam a enfarte do tecido adjacente. Este enfarte seguido de fibrose e at de calcificao (LORENZI, 2003).

Algumas clulas permanecem irreversivelmente falciformes, aps episdios repetidos de hipoxia e reoxigenao, sendo destrudas prematuramente, em crises Podem ocorrer crises aplsticas, por exausto da medula ssea, durante as quais h um agravamento da anemia, diminuindo a quantidade de eritroblastos e reticulcitos no sangue perifrico. As clulas falciformes aumentam a viscosidade do sangue e impedem a circulao normal nos pequenos vasos sangneos. A viscosidade aumentada pela elevada concentrao de hemoglobina

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e a rigidez da membrana possivelmente diminuem a capacidade das clulas falciformes irreversveis para atravessarem os capilares. Em longo prazo, a obstruo recorrente da circulao (crises vaso-oclusivas) acarreta dano

significativo aos rgos internos, especialmente corao, pulmes e rins (BORGES-OSRIO & ROBINSON, 2001). O bao torna-se aumentado

(esplenomegalia), mas os infartos eventualmente destroem este rgo, produzindo alguma perda de funo imune. Isso contribui para as recorrentes infeces bacterianas (especialmente pneumonia) que so comumente vistas em indivduos com anemia falciforme, e que freqentemente causam a morte (JORDE et al, 2000).

Figura 5. Clula falciforme.

Fonte: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/1223.htm

B2) TALASSEMIAS As talassemias resultam de mutaes que causam um defeito na sntese de uma ou mais cadeias de globina, levando a um desequilbrio entre a produo de cadeias e a de cadeias no-. Sua denominao origina-se do grego thalassa (=mar) e hemos (=sangue), visto que essas doenas so mais freqentes nas pessoas oriundas da regio do Mediterrneo, ndia e Oriente Mdio (BORGES-

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OSRIO & ROBINSON, 2001) bem como em partes da frica e sudeste da sia (JORDE et al, 2000). Os eritrcitos em forma de alvo caracterizam as talassemias, tambm conhecidas como anemia de Cooley, anemia mediterrnea ou sndromes -OSRIO & ROBINSON, 2001). A talassemia pode ser dividida em dois grandes grupos, -talassemia e talassemia, dependendo da cadeia de globina que est reduzida em quantidade. Quando um tipo de cadeia est em nmero diminudo, o outro tipo de cadeia, incapaz de participar da formao normal de um tetrmero, tende a formar molculas que consistem em quatro cadeias apenas do tipo em excesso (denominadas homotetrmeros, em oposio aos heterotetrmeros normalmente formados pelas cadeias e ). Na -talassemia, as cadeias de -globina so deficientes, de modo que as cadeias so encontradas em excesso, estas formam homotetrmeros com capacidade muito baixa de ligao de oxignio, produzindo hipoxemia. Na -talassemia, o excesso de cadeias forma tetrmeros que se precipitam e danificam as membranas celulares das clulas precursoras de eritrcitos, o que leva a uma destruio prematura destes eritrcitos e anemia (JORDE et al, 2000).

As membranas em ambos tipos de talassemias, apresentam rigidez, porm a instabilidade destas um pouco diferente, na talassemia tipo , a membrana hiperestvel, enquanto na talassemia tipo ela apresenta-se instvel,

particularmente em pacientes esplenectomizados (SCHRIER, RACHMILEWITZ, MOHANDAS, 1989; SCHRIER, 1994).

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5.2.2.2 EXTRACORPUSCULARES

5.2.2.2.1 ANTICORPOS

As anemias hemolticas auto-imunes correspondem a um grupo de doenas cujo quadro clnico de anemia resulta do encurtamento da sobrevida dos -anticorpos circulantes dirigidos contra antgenos de glbulos vermelhos. A anemia desenvolve-se quando a produo dos eritrcitos pela medula no compensa o aumento de destruio devido hemlise (SILVA, 2003). 5.2.2.2.2 DROGAS Muitas drogas so capazes de induzir anemia hemoltica imune (PETZ & GARRATTY, 1980). A patognese, subjacente deste efeito colateral, causado pelo tratamento com drogas no est completamente entendido, mas pelo menos trs diferentes mecanismos parecem estar envolvidos (PACKMAN & LEDDY, 1995, PETZ, 1993). O primeiro a induo da formao auto-anticorpos e a ligao destes aos eritrcitos produzida por algumas drogas, como a metildopa e a procainamida, e mesmo depois de descontinuado o tratamento a hemlise pode persistir (SCHWARTZ, BERKMAN & SILBERSTEIN, 1991, PACKMAN & LEDDY, 1995). O segundo mecanismo, produzido por drogas como a penicilina e a

cefalotina, gera uma ligao covalente com as protenas de membrana dos eritrcitos e atua como haptenos, induzindo anticorpos especficos para o complexo droga-protena (PACKMAN & LEDDY, 1995, EHMANN, 1992) A hemlise causada por esses dois mecanismos de intensidade mdia e pode ser ainda sub-clnica.

O terceiro mecanismo de induo de hemlise por uso de frmacos, como por exemplo o diclofenaco, usualmente mais caracterizado pela ligao dos anticorpos aos eritrcitos normais, somente quando

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a droga sensibilizante est presente no plasma (PACKMAN & LEDDY, 1995, PETZ & MUELLER-ECKHARDT, 1992).

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6 CONCLUSO

As anemias representam um quadro clnico importante pois esto associadas a inmeras etiologias como demonstram os estudos sobre o tema.

Entre as etiologias primrias encontram-se as carncias nutricionais, que afetam grande parte da populao, em particular as crianas, que necessitam de um aporte de elementos essenciais como o ferro, a cianocobalamina e o cido flico, para o desenvolvimento orgnico. Em indivduos adultos a necessidade destes elementos permanece, por serem fundamentais para a produo celular. A carncia de ferro, que resulta em anemia ferropriva, apresenta uma alta prevalncia entre as mulheres, em funo do ciclo menstrual, onde ocorre uma perda mensal de ferro, e da gestao, que aumenta a necessidade deste elemento, este quadro anmico tambm secundrio em processos hemorrgicos crnicos e agudos.

Os processos anmicos relacionados hereditariedade vm sendo esclarecidos por inmeros estudos, que incluem a base gentica destas enfermidades, estes processos em geral, apresentam uma grande dificuldade

quanto ao tratamento. Hoje a terapia com clulas-tronco oferece uma perspectiva para melhoria da qualidade de vida dos portadores de alguns destes distrbios.

Os estudos relacionados s anemias tm uma importncia relevante para ampliar os conhecimentos sobre os mecanismos envolvidos no seu

desenvolvimento, elucidando os sinais qumicos, a base gentica e molecular deste quadro, proporcionando tratamentos mais adequados para cada tipo de anemia.

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7 REFNCIAS BIBLIOGRFICAS

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