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AZIONE PATOGENA DEI BATTERI


GENERALITÀ • Anche alcuni polisaccaridi capsulari possono talo-
Un batterio patogeno per l'uomo può essere definito ra stabilire delle connessioni dirette o indirette con
come un batterio in grado di invadere i tessuti di un alcune superfici di cavità mucose dell'organismo (ad
organismo umano e di moltiplicarvisi, danneggiando il es. Bacteroides fragilis e i glucani dello Streptococ-
normale funzionamento dell'organismo ospite con la cus mutans, che aderiscono allla superficie dello
produzione di una o più sostanze tossiche. smalto dentale.
Capacità di moltiplicazione in vivo e tossigenicità sono i
due componenti fondamentali del potere patogeno. Il possesso di <adesine> però, se da una parte
La capacità di moltiplicazione in vivo è sinonimo di rappresenta un vantaggio per il batterio al momento
virulenza, che può essere usata come misura del grado della colonizzazione di una superficie mucosa, dall'altra,
di patogenicità, mentre l’invasività è la capacità di una volta che il batterio sia penetrato nei tessuti
moltiplicazione in vivo. profondi, può rappresentare un elemento di svantaggio
Le variazioni del potere patogeno sono in funzione delle quando le adesine siano in grado di interagire con
oscillazioni di queste due fondamentali compo-nenti e recettori presenti (ed è un caso relativamente
possono essere indicate semplicemente definendo i frequente) alla superficie di cellule dotate di potere
batteri, molto o poco patogeni o apatogeni fagocitario, promovendo così l’ingestione e
A) La moltiplicazione batterica in vivo I'eliminazione del batterio patogeno ad opera dei
Sebbene alcuni batteri penetrino nell'organismo attra- fagociti.
verso la puntura di un artropode vettore (ad esempio le Un efficace strumento per contrastare gli effetti
Rickettsie) o siano inoculati direttamente nei tessuti potenzialmente nocivi della interazione adesine-fagociti
profondi in seguito a traumi accidentali (ad esempio è rappresentato dalla sintesi dei materiali capsulari i
alcuni Clostridi), la maggior parte delle infezioni si quali, se presenti in notevole quantità (la sintesi dei
verifica attraverso le membrane mucose e in parti- materiali capsulari è particolarmente accentuata in
colare attraverso la mucosa enterica e respiratoria. vivo), sono in grado di mascherare le adesine
Per poter iniziare un processo di infezione, un batterio impedendone l’interazione con i recettori superficiali
patogeno deve inizialmente colonizzare una superficie delle cellule eucariotiche.
mucosa, in competizione con i batteri commensali I polimeri capsulari possono inibire il legame
abituali e contrastando i meccanismi di detersione delle adesina-recettore, variando la carica di superficie del
superfici mucose, rappresentati dal movimento del batterio, alterandone la idrofobicità di superficie o
contenuto del lume del canale mucoso (intestino, modificando l'orientamento spaziale delle adesine alla
uretra) o dalle correnti di muco convogliate dagli epiteli superficie della cellula batterica. È possibile dimostrare
vibratili (mucose respiratorie). che i polisaccaridi capsulari dei meningococchi e dei
pneumococchi e l’acido jaluronico della capsula di
Adesività batterica Streptococcus pyogene, sono in grado di interferire con
Una fondamentale proprietà dei batteri patogeni, come l’ade-sione sia agli epiteli mucosi sia alle cellule
del resto dei batteri commensali delle varie superfici fagocitarie.
mucose, è rappresentata dalla loro capacità di aderire La sintesi di materiale capsulare come mezzo per
specificamente e selettivamente alla superficie delle impedire il legame adesine-fagociti, è più frequente in
cellule di vari epiteli mucosi. Questo fenomeno è la quei batteri, dove le adesine sono rappresentate da
conseguenza dell'interazione stereospecifica di struttu- componenti permanenti delle strutture di superficie
re superficiali del batterio con la porzione glicidica di (come le fibrille di Streptococcus pyogenes), mentre nel
glicoproteine e glicolipidi presenti alla superficie delle caso dei batteri dove le adesine sono rappresentate da
cellule. strutture non essenziali alla sopravvivenza del batterio
Le strutture batteriche responsabili dei fenomeni di (fimbrie), l’attacco ai fagociti può essere prevenuto oltre
adesione prendono globalmente il nome di adesine. che con la sintesi di polimeri capsulari anche con la
• L’adesività batterica, che può essere monitorata in mancata produzione di fimbrie in particolari momenti
vitro rilevando la capacità del batterio di <agglu- critici del processo infettivo.
tinare> una sospensione di emazie, è mediata da
speciali proteine che, di norma, sono associate Sopravvivenza dei batteri alla superficie delle
all'estremo terminale delle fimbrie o pili (FAA: mucose. Capacità invasiva e penetrazione nei
fimbrial associated adhesins) o che sono rappre- tessuti profondi.
sentate da proteine extra-cellulari (NFA: non fimbrial Una volta ancorato alla superficie di una mucosa, un
adhesins), associate in genere allo strato S. I due tipi batterio che riesca a trovarvi condizioni idonee alle
di adesine sembrano mutualmente esclusivi e non proprie necessità metaboliche e sia in grado di
sono noti batteri che li possiedano contem- contrastare i meccanismi di difesa antimicrobica locali
poraneamente. Ambedue i tipi di adesine consistono (concorrenza delle specie microbiche commensali,
di subunità proteiche (peptidi) di peso molecolare presenza di lgA specifiche, etc.) inizia a moltiplicarsi. I
intorno a 12-35 kilodalton. batteri che ne derivano rimangono adesi uno all'altro ed
• In alcuni batteri l’adesività può dipendere dal- alla superficie mucosa dove formano una colonia,
l’esistenza di altre strutture, come, ad esempio, le concentrando i loro prodotti tossici (strutture della
corte fibrille presenti alla superficie di Strep-tococcus superficie batterica, esoenzimi, tossine vere e proprie)
pyogenes, le quali sono formate da una proteina di in una zona limitata della mucosa il cui epitelio di
membrana, la cosiddetta proteina M che, rivestimento viene così danneggiato e va incontro a
complessata ad alcuni acidi teicoici, si proietta fenomeni degenerativi aprendo ai batteri un varco verso
alI'esterno della parete cellulare.

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la sottomucosa ed il resto dei tessuti profondi gocitaria. La maggior parte dei batteri extra-cellulari in
dell'organismo. grado di causare infezioni, sono capsulati almeno in
A seconda delle possibilità offensive del batterio e delle vivo.
sue caratteristiche fisiologiche, la colonizzazione • Il potere fagocitario può essere contrastato attra-
batterica può verso la produzione di sostanze che agiscono
• arrestarsi a livello della mucosa che viene lesa anche danneggiando i leucociti, le quali sono indicate
per l’instaurarsi di fenomeni infiammatori locali, complessivamente con il nome di leucocidine
• complicarsi con la eventuale produzione di lesioni (tossine con un bersaglio cellulare molto specifico
generalizzate o comunque distanti dalla sede di rappresentato dai fagociti); oppure con altri meccani-
colonizzazione, per la diffusione di prodotti tossici smi come nel caso della cougulasi prodotta da alcuni
solubili nel resto dell'organismo (ad esempio: stafilococchi che agirebbe precipitando il fibrinogeno
infezione difterica), intorno alla cellula batterica che sarebbe resa
• può diffondere attraverso la sottomucosa ai tessuti resistente alla fagocitosi.
profondi, e da qui per le vie ematiche o linfatiche nel • Una terza linea di estrinsecazione dell’attività ag-
resto dell'organismo. gressinica antifagocitaria dei batteri patogeni è quella
che si verifica all’interno del fagocita stesso. Una
Fattori che influenzano la moltiplicazione in vivo volta inglobati da una cellula fagocitaria, i batteri sono
Una volta penetrato nei tessuti dell’ospite, un batterio uccisi e digeriti all’interno dei fagosomi dalle idrolasi
patogeno deve essere in grado di metabo-lizzare e di lisosomiali.
moltiplicarsi, sia mantenendosi localmente nel punto di Uno dei principali meccanismi che sono alla base
penetrazione, sia diffondendosi nell’organismo, lungo le dell’uccisione intrafagocitaria dei batteri è costituito da
vie linfatiche o il circolo ematico. Per crescere e un sistema formato da:
moltiplicarsi deve possedere due qualità: • Un enzima perossidasico presente nei leucociti
™ capacità biochimica di metabolizzare nelle condi- (mieloperossidasi)
zioni nutrizionali fornite dai tessuti dell’ospite • un alogenuro (ioduro, in genere, che nei leucociti è
™ contrastare i meccanismi difensivi dell’organismo presente in concentrazione maggiore di quella del
che altrimenti lo ucciderebbero o porterebbero alla plasma) e
sua eliminazione. • perossido di idrogeno (H202)o un sistema capace di
generarlo.
Il potere <<aggressivo>> dei batteri Nel fagolisosoma questo sistema viene attivato e,
In aggiunta alla capacità metabolica di crescere nei tramite l’azione della mieloperossidasi sul perossido di
tessuti dell'ospite, i batteri devono produrre sostanze idrogeno, si ha l’ossidazione dell'alogenuro nell'aloge-
che agiscono contrastando le difese antibatteriche no corrispondente che si combina a sua volta con le
di quest'ultimo. Tali sostanze si possono dividere in due proteine batteriche denaturandole. Inoltre, nel fago-
categorie. soma l’aumentato consumo di ossigeno porta alla
• Nella prima sono comprese quelle, non neces- formazione di superossido (02). In presenza di sali di
sariamente tossiche, che promuovono la crescita ferro, 02 e H 202 reagiscono insieme e formano il
batterica in vivo inibendo le difese dell’ospite. Queste radicale idrossilico OH- che può attaccare e
sostanze le indicheremo globalmente <aggressine> danneggiare tutte le molecole biologiche ed indurre la
per definirne il ruolo biologico in modo operativo perossidazione lipidica. Mentre la maggior parte dei
senza alcuna implicazione sulla loro natura chimica o batteri patogeni non sono in grado di resistere all’azione
sulle basi biochimiche del possibile meccanismo microbicida dell’ambiente intracellulare e sono di norma
d'azione. parassiti extracellulari (si riproducono nei fluidi tissutali),
• La seconda categoria comprende una serie di gli stipiti virulenti di alcuni batteri patogeni resistono
sostanze costantemente tossiche le quali sono anche all’interno delle cellule fagocitarie dove possono
responsabili della sintomatologia morbosa delle varie moltiplicarsi portando a morte il fagocita.
affezioni e della morte dell'ospite e sono La resistenza di tali batteri all'azione microbicida
rappresentate dalle <tossine> batteriche. intrafagocitaria sembra in relazione con un alto
Le aggressine svolgono un ruolo fondamentale nel contenuto in catalasi ed in superossido dismutasi
primo, decisivo, periodo dell’infezione, quando i pochi entrambi enzimi deputati alla riduzione dei prodotti
batteri che hanno invaso i tessuti dell’ospite sono tossici sopracitati cioè H202 e 02.
vulnerabili dalle difese di quest'ultimo. Molto importanti ai fini della sopravvivenza sono anche
Il potere aggressinico dei batteri patogeni si esplica alcune proprietà dei batteri che permettono a questi di
principalmente nei confronti della fondamentale linea resistere ai fattori immuni umorali di difesa dell’ospite.
difensiva di cui l’organismo dispone per contrastare Un ulteriore aspetto dell'azione aggressiva dei batteri è
l’iniziale invasione batterica e cioè la fagocitosi e la rappresentato dalla elaborazione di sostanze (enzimi)
digestione intra-cellulare dei batteri. che favoriscono la diffusione dell’infezione nei tessuti
dell’ospite. I principali rappresentanti di questa ultima
• L’azione aggressinica antifagocitaria dei batteri si può
categoria di aggressine sono costituiti da:
esplicare in vario modo e nelle diverse tappe della
interazione batteriofagocita. • ialuronidasi, prodotta da molti batteri patogeni
Gram-positivi, che agisce depolimerizzando l’acido
• Vi può essere un'azione inibente nei confronti della
ialuronico della sostanza fondamentale del connet-
migrazione dei fagociti che impedisce il contatto fra
tivo;
batterio e cellula fagocitaria, mentre in altri casi
strutture batteriche o sostanze prodotte dai batteri • cinasi prodotte dagli stafilococchi e dagli strepto-
agiscono impedendo l’ingestione del batterio da par- cocchi (rispettivamente stafilocinasi e streptocinasi)
che catalizzano la dissoluzione dei coaguli di fibrina;
te del fagocita. Sotto questo profilo la capsula bat-
terica è la più importante e diffusa difesa antifa- • collagenasi prodotte da vari clostridi che dissolvono
la componente collagena del tessuto muscolare.
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Tutti questi enzimi in vario modo sono in grado di tetanica ecc.), sono dimeri formati da due diversi
facilitare l’apertura di varchi nella compagine tissutale, peptidi (sovente tenuti insieme da ponti disulfurici)
che consentono la diffusione dei batteri che li produco- denominati A e B. Con la lettera B si indica
no e, per questo motivo, sono globalmente denominati generalmente il peptide che, grazie alla sua peculiare
<invasine>. conformazione, è in grado di interagire con recettori
presenti alla superficie della cellula bersaglio,
B) LA PRODUZIONE DI TOSSINE provocando nella membrana cellulare una serie di
La produzione di tossine o tossigenicità è una delle alterazioni che consentono la traslocazione
due componenti (essenziali) del potere patogeno di un intracellulare del peptide A che è quello dotato della
batterio. azione tossica specifica e che deve essere
Le tossine o veleni batterici sono le responsabili considerato la tossina vera e propria e che, però, da
della sintomatologia morbosa e del danno provocato solo sarebbe completamente atossico in quanto
all'organismo ospite, nelle varie infezioni batteriche, incapace di interagire con la cellula e di penetrare
possono essere suddivise in due grandi categorie al suo interno. In alcuni casi la tossina viene già
indicate rispettivamente con i termini esotossine ed eliminata dalla cellula batterica sotto forma di due
endotossine. peptidi tenuti assieme da ponti disulfurici. In altri casi
Per esotossine si è inteso inizialmente quella cate- la tossina viene eliminata dalla cellula batterica come
goria di veleni batterici che si liberano nell’ambiente un'unica molecola ed è separata nei due peptidi
man mano che vengono prodotti e sono facilmente funzionalmente diversi ad opera di proteasi dell’ospite
separabili dai batteri (per filtrazione, centrifugazione, che tagliano la molecola in corrispon-denza di
etc.), sono di natura chimica proteica sequenze aminoacidiche sottese da un ponte
Per endotossine si è inteso invece il gruppo di disulfurico che garantisce il mantenimento dell'unione
veleni contenuti nella cellula batterica o comunque tra le due parti della molecola, consen-tendo al
legati ad alcune strutture batteriche e che non si frammento B di veicolare il frammento A sul bersaglio
liberano nell’ambiente se non dopo la lisi dei batteri finale.
stessi, sono di natura chimica lipo-polisaccaridica • In alcuni casi, inoltre, la tossina è una struttura
Alcune tossine proteiche (esotossine) tipiche come multimerica in cui il componente B, è un oligomero
ad esempio la tossina tetanica o botulinica si formato da un certo numero di peptidi identici
accumulano dentro la cellula e vengono eliminate solo (enterotossina colerica ed entero-tossine di Escheri-
quando inizia la lisi cellulare, mentre alcune tossine chia coli, tossina di Shiga e tossine assimilabili) o
proteiche prodotte da batteri Gram-negativi (shigelle, diversi (esotossina di Bordetella pertussis).
yersinie, bordetelle, vibrioni) che hanno una chiara • Un caso particolare è costituito dalle tossine
localizzazione endocellulare (citoplasmatica) e che per- multifattoriali, formate da monomeri differenti e di
tanto meriterebbero la denominazione di endotossine, per sè nulla o poco tossici in cui uno dei monomeri ha
dal punto di vista della natura chimica sono proteine e la funzione di legarsi alla membrana cellulare dove
quindi, sotto questo profilo, tipiche <esotossine>. provoca alterazioni che smascherano i recettori per
Differenze fisico-chimiche che caratterizzano le due gli altri componenti del complesso tossico
classi di veleni batterici: (leucocidina stafilococcica) o viene esso stesso
le esotossine sono, tranne poche eccezioni (tossina modificato da proteasi cellulari, consentendo
eritrogenica streptococcica, enterotossina stafilococci- successivamente l’ancoraggio (e la traslocazione nel
ca, streptolisina S): citosol) dei componenti tossici veri e propri (tossina di
• termolabili Bacillus anthracis).
• distrutte dai succhi gastrici (ad eccezione dell'ente-
rotossina stafilococcica e della tossina botulinica); I caratteri antigeni delle esotossine
• il loro potere tossico è neutralizzato dall'anticorpo Data la loro natura proteica, le esotossine sono
corrispondente ottimi antigeni in grado di indurre una buona risposta
• alcune sono trasformabili in anatossine; immunitaria umorale e la loro azione tossica è neutra-
l’endotossina è: lizzata dagli anticorpi corrispondenti.
• termostabile Alcune esotossine sono caratterizzate da un diver-
• ha un potere antigene complessivamente inferiore, so grado di polimorfismo immunologico, che consiste
dovuto alla porzione polisaccaridica nel fatto che
• il suo potere tossico (legato alla porzione lipidica) non • differenti stipiti batterici di una stessa specie pos-sono
è neutralizzato dall'anticorpo corrispondente (che è produrre la stessa esotossina, in un certo numero di
evidentemente diretto contro la porzione antigene) varietà antigeniche differenti,
• è più resistente all'azione dei succhi digerenti • una situazione inversa è quella che si osserva per
• non può essere detossificata in materiali para-gonabili alcune esotossine che, prodotte da specie batteriche
alle anatossine. diverse, presentano tuttavia caratteri antigeni e
funzionali comuni.
La struttura molecolare delle esotossine È questo il caso delle emolisine (citolisine)
• le esotossine sono di natura proteica, alcune tiol-dipendenti che comprendono più di una dozzina di
tossine (in particolare la maggior parte delle tossine esotossine elaborate da differenti specie di batteri
citolitiche vedasi oltre) sono monomeriche, nel senso prevalentemente, anche se non esclusivamente,
che sono costituite da un'unica molecola proteica Gram-positivi (e di cui il prototipo è la streptolisina 0
• la maggior parte delle tossine, che svolgono la loro prodotta da Streptococcus pyogenes), la cui attività
azione tossica dopo essere penetrate nella cellula tossica dipende dalla presenza di gruppi tiolici
bersaglio (le tossine ADP-ribosilanti, la tossina di (sulfidrilici) sulla molecola e, conseguentemente, viene
Shiga e le tossine assimilabili, le tossine botulinica e persa in presenza di 02 (tossine ossigeno-labili). Le
emolisine tiol-dipendenti presentano numerose comu-
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nanze antigeniche indipendentemente dalla specie


batterica produttrice (per cui gli anticorpi prodotti nei Tossine che agiscono a livello extra-cellulare
confronti di una tossina, reagiscono anche con le altre La principale tossina che agisce a livello extra-
tossine di questo gruppo). cellulare è la cosiddetta tossina esfoliativa o tossina
epidermolitica prodotta da alcuni stipiti di Staphy-
Meccanismo d'azione delle esotossine lococcus aureus. Questa tossina è la responsabile di
• L’azione delle tossine proteiche è caratterizzata dalla un'affezione esclusiva della prima infanzia e varia-
specificità degli effetti dannosi, che sono tipici di mente denominata: necrolisi epidermica acuta,
ciascuna esotossina (o gruppo di eso-tossine), al dermatite esfoliativa generalizzata, malattia di Ritter,
contrario dell'endotossina, che pre-senta un'attività sindrome della cute ustionata (scalded skin syndrome o
tossica molto simile, quale che sia il batterio S.S.S.). La malattia è conseguente alla colonizza-zione
produttore. dell'epidermide ad opera di stafilococchi produt-tori
• Un'altra caratteristica delle esotossine è rappresen- della tossina, la quale, diffondendo nell’epidermide,
tata dalla intensità dell'azione tossica che risulta provoca la rottura dei desmosomi che mantengono
molto più elevata, e di vari ordini di grandezza, unite tra loro le cellule dello strato granuloso, con il con-
rispetto a quella di altri veleni animali, vegetali o seguente scollamento spon-taneo, o alla minima
prodotti per sintesi. pressione, di ampie zone degli strati superficiali di
Le dosi minime mortali (per l’animale più sensibile) delle epidermide necrotica. Il meccanismo d'azione della
esotossine sono distribuite fra i 2x10-5 µg della tossina tossina esfoliativa non è ancora definito nei suoi termini
botulinica e gli 1-5 µg della maggior parte delle altre molecolari (anche se è possibile che la tossina sia una
tossine proteiche. serino-proteasi ed abbia proprietà di superantigene)
Naturalmente la sensibilità verso una data tossina varia e non è chiaro se ad agire sulle strutture di connessione
grandemente fra le diverse specie animali: la cavia è intercellulare sia direttamente la tossina o siano, invece,
mille volte più sensibile alla tossina di Shiga rispetto al enzimi preesistenti nell'epidermide e nei cui confronti la
topo; il coniglio e la cavia sono estrema-mente sensibili tossina funga da attivatore.
alla tossina difterica mentre il topo ed il ratto sono Tossine che agiscono sulle membrane cellulari
praticamente insensibili, ecc. (citolitiche, emolisine)
A seconda del livello e del risultato dell'azione tossica, Le tossine citolitiche hanno come bersaglio la
nei confronti della singola cellula, le varie esotossine membrana cellulare di cui modificano l'integrità
batteriche possono essere classificate in: fisiologica e strutturale, provocando, spesso, la lisi e,
• tossine che agiscono a livello extracellulare (ad comunque sempre, la morte della cellula bersaglio. Le
esempio: tossina epidermolitica di Staphylococcus modalità di azione delle varie tossine citolitiche sono
aureus); diverse ed alcune ancora sconosciute (come quella
• tossine che ogiscono a livello della membrana della tossina gamma di Staphyococcus aureus e del
cellulare (ad esempio: tossine emolitiche prodotte da fattore CAMP). Per le tossine i cui meccanismi d'azione
diversi batteri); sono noti, essi sono fondamentalmente riconducibili a
• tossine che penetrano nella cellula modificandone la due meccanismi principali: la forma-zione di pori o di
regolazione (ad esempio: enterotossina colerica, canali attraverso la membrana e la distruzione
tossina della pertosse); enzimatica di componenti lipidici della membra-na.
• tossine che penetrano nella cellula uccidendola (ad A) Formazione di pori o canali transmem-branari.
esempio: tossina difterica). Alcune tossine citolitiche sono formate da polipeptidi
Le manifestazioni tossiche delle diverse tossine con carattere amfifilico (con regioni, cioè,
nell'organismo sensibile variano (tossine neurotrope, alternativamente idrofiliche o idrofobiche), che si
enterotossine, tossine citolitiche, etc.) in funzione inseriscono nel doppio strato lipidico della
dell'organo bersaglio principale, la cui identifica- membrana formando piccoli polimeri che delimi-tano
zione deriva sia dalla presenza di recettori cellulari una serie di pori o canali che mettono in
idonei a fissare la tossina sia dalla via di diffusione della comunicazione diretta il citosol con l’ambiente
tossina nell'organismo. esterno, alterando la funzionalità della membrana
Le principali tossine proteiche prodotte da batteri di Le principali tossine proteiche che agiscono con
interesse clinico si possono distinguere in: questo meccanismo, sono rappresentate dalle
1. Tossine citolitiche: (in grado di ledere le mem- tossine (emolisine) alfa e delta di Staphyococcus
brane delle cellule bersaglio provocandone la aureus, dalla streptolisina 0 di Streptococcus
morte) denominate anche emolisine per il fatto pyogenes e da tutte le altre tossine tiol-dipendenti
che le emazie rappresentano il tipo di cellule più (ossigeno-labili) prodotte da batteri diversi, dalle
facilmente utilizzabili in vitro per dimostrarne emolisine prodotte da Escherichia coli e da altri
l’azione; entero-batteri, e dalla emolisina di Bordetella
2. Tossine neurotrope: le cui cellule bersaglio sono pertussis.
localizzate nel sistema nervoso centrale o B) Azione enzimatica sui lipidi di membrana. Alcune
periferico; tossine proteiche citolitiche sono veri e propri enzimi
3. Enterotossine: attive a livello delle cellule della in grado di idrolizzare alcuni componenti lipidici della
mucosa dell’intestino (soprattutto dell'intestino membrana. L’attività enzimatica è, in genere, di tipo
tenue) e la cui azione tossica si traduce essen- fosfolipasico C ed ha come bersaglio la
zialmente nella comparsa di diarrea; fosforilcolina.
4. Tossine pantrope: in grado di danneggiare
(attraverso l’alterazione, la deregolazione o il Le leucocidine
blocco di peculiari eventi metabolici) qualsiasi Con questa denominazione si indicano due tossine,
cellula in possesso di recettori idonei a fissare la prodotte, rispettivamente, da Staphylococcus aureus e
tossina. da Pseudomonas aeruginosa, che sono citotossiche

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esclusivamente per le cellule fagocitarie (leucociti tagliano la molecola in due frammenti, indicati rispet-
polimorfonucleati e macrofagi) e sono sprovviste di tivamente come frammento A (21500 daltons) e
attività litica per le emazie (tossine citotossiche non frammento B (40500 daltons) che rimangono uniti
emolitiche). Queste tossine agiscono con un mecca- esclusivamente attraverso il ponte disolfurico.
nisrno complesso e ancora incompletamente noto, che Il frammento B, con la sua parte COOH-terminale,
si esplica attraverso alterazioni della membrana e, reagisce con recettori presenti alla superficie cellulare
soprattutto, attraverso la stimolazione irreversibile delle ed attraverso un processo lento ed irreversibile si lega
vie metaboliche (attivazione di fosfolipasi C, idrolisi del alla parte idrofoba della membrana in prossimità del
fosfatidilinositolo con produzione di diacilgli-cerolo e di recettore, penetrando in parte la membrana in cui crea
inositolo trifosfato, mobilizzazione del calcio un canale attraverso il quale il frammento A penetra
intracellulare, attivazione di fosfolipasi A2, attivazione all’interno della cellula. La rottura del ponte disolfurico
della proteinocinasi C, ecc.), legate alla trasduzione dei tra i due frammenti, ad opera di sostanze riducenti
segnali di membrana ed alla attivazione cellulare. (glutatione) intracellulari, libera il frammento A che, a
Nell’azione tossica delle leu-cocidine, particolarmente questo punto, è enzimaticamente attivo (enzima
importante sembra la fosforilazione di una proteina ADP-ribosilante) ed agisce sul NAD distaccandone la
delle membrane lisosomiali, in conseguenza della nicotinamide e catalizzando il legame covalente della
attivazione della proteinocinasi C, calcio-dipendente, porzione residua della molecola (ADP-riboso) con il
con la rottura della membrana lisosomiale e la libera- fattore EF2 che, nella cellula eucariotica, interviene
zione degli enzimi lisosomiali nel citosol, con la conse- nella biosintesi della catena polipeptidica a livello della
guente necrosi della cellula. traslocazione (polipeptidil-t-RNA transferasi) sul
Le tossine ADP ribosilanti ribosoma.
Un numero notevole di tossine batteriche, di grande II complesso EF2-ADP-riboso che ne risulta ancora in
rilevanza in diversi processi patologici, sono accomu- grado di combinarsi con il ribosoma ed il guano-
nate dal fatto di essere enzimi ADP-ribosilanti. siltrifosfato (GTP), però l’idrolisi del GTP necessaria alla
Il processo di ADP-ribosilazione è catalizzato da reazione di traslocazione viene bloccata e viene quindi
appositi enzimi (ADP-ribosiltrasferasi) che agiscono sul arrestata la sintesi proteica.
NAD, staccando la nicotinamide e trasferendo il resto In conseguenza della peculiare azione della tossina
della molecola (adenosina-difosfato-riboso) su una è facile comprendere come il frammento A da solo sia
molecola proteica bersaglio. La ADP-ribosilazione è un enzimaticamente attivo (in vitro) ma non tossico (in
processo di modificazione post-traduttiva delle proteine, quanto incapace di legarsi alle cellule), mentre il
in grado di modularne la funzionalità. Nei batteri le frammento B da solo sia in grado di legarsi alle cellule
ADP-ribosiltrasferasi sono in genere enzimi mono- ma non tossico.
ADP-ribosilanti ed hanno il loro bersaglio in alcune Anche la tossina A di Pseudomonas aeru-ginosa,
proteine della cellula eucariotica. pur essendo antigenicamente diversa dalla tossina
Sono tipiche tossine dimeriche o oligomeriche in cui difterica, ha una struttura simile ed un identico mecca-
la porzione B della molecola ha la funzione di legare la nismo di azione.
tossina ai recettori di membrana e di consentire la
traslocazione intracellulare del componente A che è La tossina (enterotossina) colerica e le entero-
quello dotato dell'azione tossica. tossine correlate
Le principali tossine proteiche ADP-ribosilanti sono: La tossina colerica è il prototipo di un gruppo di
tossina difterica, tossina A di Pseudomonas tossine proteiche funzionalmente e sierologicamente
aeruginosa, tossina colerica, entero-tossina correlate, prodotte oltre che da Vibrio cholerae, anche
termolabile di Escherichia coli, tossina pertossica, da altri batteri, tra i quali, ad esempio, gli stipiti
tossina C2 di Clostridium botulinum (da tenere enterotossigeni di Escherichia coli (stipiti ETEC),
distinta dalla tossina botulinica che ha un diverso Campylobacter jejuni, Aeromonas hydrophyla, ed alcuni
meccanismo d'azione), tossina <iota> di Clostridium batteri del genere Salmonella (Salmonella enteritidis,
perfringens ed alcune tossine simili prodotte da altri Salmonella typhi-murium) e Klebsiella.
clostridi, che hanno tutte come bersaglio una serie di Questo gruppo di tossine rappresentano le entero-
proteine che controllano una serie di circuiti cruciali tossine sensu stricto, la cui azione si esplica
della cellula eucariotica come la sintesi proteica, la fondamentalmente a livello dell’intestino tenue, con
trasduzione di segnali di membrana e la struttura del l’accumulo intraluminale di una grande quantità di liquidi
citoscheletro e hanno in comune la caratteristica di e la produzione di costanti manifestazioni diarroiche
appartenere alla famiglia delle <proteine G>, formata da piùo meno intense.
proteine accettrici di guanosina-trifosfato (GTP) o La molecola della tossina colerica (peso molecolare
GTP-binding-proteins, con l'unica eccezione dell'actina, di 80000 daltons) è rappresentata da un oligomero
bersaglio delle tossine ADP-ribosilanti prodotte da formato dall'unione non covalente di una subunità A
clostridi che lega ATP anzichè GTP. (peso molecolare 29000) e di 5 o 6 subunità B
(identiche fra di loro) ciascuna del peso molecolare di
La tossina difterica e la tossina A di Pseudomonas 10600 daltons. Con ogni probabilità le subunità B
aeruginosa circondano come una co-rona la subunità A che si
La tossina difterica è una tossina <pantropa> la cui trova al centro dell’oligomero e che è la responsabile
azione tossica è legata alla inibizione della sintesi dell'azione tossica.
proteica cellulare. La molecola della tossina è costituita La molecola completa (tossica) prende anche il
da una catena polipeptidica di 62,000 daltons di peso nome di coleragene, mentre la molecola formata dalle
molecolare, con due ponti disolfurici, dei quali uno si sole subunità B è detta anche colera-genoide e
trova fra i residui aminoacidici 186 e 201 e sottende 14 rappresenta l’anatossina spontanea.
aminoacidi tra cui sono inclusi tre residui di arginina i La subunità A è formata a sua volta da due catene
cui legami sono il bersaglio di numerose proteasi che polipeptidiche, indicate rispettivamente come A1, del
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peso molecolare di 23000 daltons, e A2 (5500 daltons) quest'ultimo è un <<secondo messaggero>>, in grado
tenute insieme da un ponte disolfurico. La catena A1 è di indurre l’attivazione dei promotori di diversi geni, per
la vera responsabile dell'azione tossica, mentre la cui le cellule ri-spondono ad aumenti di cAMP,
catena polipeptidica A2 sembra necessaria all'unione esplicando la funzione a cui sono adibite: cellule delle
della sub-unità A con le varie subunità B nell'oligomero insule pancreatiche rispondono secernendo insulina,
definitivo. cellule della tiroide secernendo ormoni tiroidei.
Le subunità A e B sono contemporaneamente neces- È ovvio che un enzima che esplica una funzione
sarie per l’estrinsecazione dell'azione della tossina. così importante come l’adenilatociclasi, sia regolato in
Infatti, le subunità B, disposte alla periferia dell'oligo- modo molto fine; infatti due proteine (chiamate proteine
mero, sono le responsabili dell'interazione e del G, poichè legano GTP) modulano la sua funzione: una
legame tra la molecola tossica ed i recettori specifici di di queste (Gs) è capace di stimolare l’adenilatociclasi,
membrana delle cellule bersaglio (recettori di natura l’altra la inibisce (Gi). Gs riceve i messaggi da recettori
gangliosidica). (Rs) che si trovano sulla superficie della membrana
Il legame con il recettore induce nella molecola tossica cellulare, i quali a loro volta ricevono i messaggi da
alcuni cambiamenti conformazionali sufficienti ad inde- ormoni stimolatori (Hs) presenti nel medium
bolire il legame tra le varie subunità ed a consentire la extracellulare. Analogamente, Gi riceve messaggi
liberazione della subunità A, che diviene così in grado inibitori da recettori inibitori (Ri), i quali a loro volta
di attraversare la membrana penetrando nel citosol vengono comandati da ormoni inibitori (Hi). Come
cellulare. In questa sede la presenza di sostanze abbiamo già detto la proteina Gs (stimolatrice) è il
riducenti interrompe il legame disolfurico tra i due substrato della tossina colerica, che la immobilizza nello
polipeptidi della subunità A liberando il fram-mento A1, stato attivato, per cui si ha un enorme aumento della
che e dotato di attività enzimatica ADP-ribosilante quantità di cAMP, mentre il substrato della tossina della
NAD-dipendente. pertosse è la pro-teina Gi (inibitoria) che viene
Il frammento A1 in presenza di NAD, provoca la inattivata in modo tale che non è più capace di inibire
ADP-ribosilazione di una proteina accettrice di GTP che l’adenilato-ciclasi .
è la proteina attivatrice della adenilatociclasi e che La trasmissione di stimoli esterni all'interno delle
viene immobilizzata nello stato <<attivato>>, provo- cellule, tramite il complesso adenila-tociclasi-proteina
cando a sua volta l’attivazione ininterrotta dell'enzima . G, è associato a recettori beta-adrenergici (Rs) e
L’attivazione dell'enzima ha come conseguenza la alfa-adrenergici (Ri). Uno degli effetti della tossina della
produzione di una notevole quantità di AMP-ciclico pertosse è il blocco dell'azione alfa-adrenergica.
che, come è noto, ha una serie di effetti e, in partico- Questo blocco può spiegare alcuni degli effetti più
lare, interviene nella regolazione degli scambi idrici ed vistosi della tossina della pertosse, come la sensibiliz-
elettrolitici . zazione all'istamina (HSF) e la stimolazione delle
La tossina colerica inducendo una notevole quantità insule pancreatiche (IAF).
di AMP-ciclico nelle cellule della mucosa intestinale L’inoculazione di istamina in animali da laboratorio
(intestino tenue) provoca una perturbazione nel provoca vasodilatazione, aumento della permeabilità
passaggio di acqua ed elettroliti che si traduce nella vascolare e quindi ipotensione. Normalmente gli ani-
perdita di acqua verso il lume intestinale con la mali rispondono con un rilascio di catecolamine, che
conseguente diarrea e disidratazione dell'organismo. causano vasocostrizione tramite il meccanismo
Anche la tossina termolabile di Escherichia coli e, alfa-adrenergico. Negli animali trattati con tossina della
probabilmente, anche le enterotossine di Klebsiella pertosse il meccanismo alfa-adrenergico è bloccato e la
pneumoniae, Salmonella typhimurium e Salmonella vasodilatazione è fatale.
enteritidis agiscono con un meccanismo simile a quello L’azione della tossina pertossica, oltre che im-pedire
della tossina colerica con la quale sono anche immu- l’azione della proteina G-inibitoria dell'attività
nologicamente correlate. dell'adenilato-ciclasi, coinvolge una serie di altre
proteine G che intervengono nella trasmissione di
La tossina pertossica segnali di membrana, in differenti tipi di cellule, per cui è
La tossina pertossica è la principale tossina proteica chiaro come la tossina della pertosse possa
prodotta da Bordetella pertussis. contemporaneamente avere una serie di attività
La tossina pertossica ha un peso molecolare di 105 diverse. In seguito all'azione della tossina, infatti, tutte
kDa ed è formata da 5 differenti subunità, denomi- le cellule reagiscono in modo anomalo agli stimoli che
nate da S1 a S5 secondo la rispettiva mobilità elettro- provengono dall'esterno, e gli effetti più marcati (ipo-
foretica. La porzione attiva A della molecola è formata glicemia, iperpotassemia, linfocitosi, aumento della
dal monomero S1, mentre la porzione B è un oligo- permeabilità e fragilità capillare) possono spiegare
mero formato a sua volta da due dimeri (rispettiva- anche le manifestazioni encefaliche spesso associate
mente S2 + S4 ed S3 + S4) ed un monomero (S5). alla malattia.
La proteina che rappresenta il bersaglio principale
della attività ADP-ribosilante è anche per la tossina Le tossine ADP-ribosilanti attive sul citoscheletro
pertossica (come per la tossina colerica e le entero- Mentre le tossine ADP-ribosilanti descritte sin qui hanno
tossine correlate) una proteina G, regolatrice del- come bersaglio una proteina G, esiste un gruppo di
l’adenilato ciclasi presente nella membrana cellulare. tossine ADP-ribosilanti prodotte da clostridi le quali
Mentre la tossina colerica ha come substrato una hanno, però, come bersaglio, il network di
proteina attivatrice che immobilizza nello stato attivato, microfilamenti del citoscheletro cellulare. Il prototipo di
la tossina della pertosse ha come substrato una questo sottogruppo di tossine ADP-ribosilanti è la
proteina (anch'essa in grado di accettare GTP) con tossina C2 prodotta da Clostridium botulinum (struttu-
funzione inibitoria che viene resa inattiva. ralmente e funzionalmente diversa dalla tossina
Ll’adenilato-ciclasi si trova nella membrana botulinica neurotropa), che agisce ADP-ribosilando
cellulare, dove converte ATP in AMP ciclico (cAMP); l’actina monomerica che perde la proprietà ATP-asica e

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la capacità di polimerizzare nei filamenti funzional- pertussis o di Pseudomonas aeruginosa, epiteli tubarici
mente efficaci, con la conseguente alterazione del ad opera di Neisseria gonorrhoeae) e contribuire
network intracellulare di actina che si traduce morfo- decisamente al potere patogeno dei batteri produttori.
logicamente nella modificazione della forma della
cellula che assume una forma rotondeggiante. La tossina carbonchiosa
Altre tossine che agiscono in modo analogo sono la La patogenicità di Bacillus anthracis dipende essen-
tossina <iota> di Clostridium perfringens e le tossine zialmente dal potere antifagocitario della peculiare
ADP-ribosilanti prodotte da Clostridium spiriforme e capsula formata da un polimero dell'acido D-glutami-co
Clostridium difficile. e dalla produzione di un'altrettanto peculiare tossina
proteica.
Tossina botulinica e tossina tetanica La peculiarità della tossina dipende dal fatto che
Si tratta di due classiche tossine <neurotrope>, il cui essa è una tossina <multifattoriale>, formata da tre
meccanismo d'azione molecolare è stato chiarito solo diverse proteine che individualmente sono prive di
recentemente. potere tossico. In realtà due proteine sono i componenti
Le tossine botulinica e tetanica interferiscono con i tossici, denominati:
meccanismi di trasmissione dell'impulso nervoso • <fattore edematogeno> o EF (edema factor) e
rispettivamente a livello periferico e centrale e provo- • <fattore letale> o LF (lethal factor).
cano la morte in seguito all’instaurarsi di una paralisi Nessuno dei due componenti tossici è in grado di
flaccida (tossina botulinica) o di una paralisi spastica interagire con la membrana delle cellule eucariotiche e
per contrattura muscolare generalizzata (tetano). di penetrare, quindi, all’interno della cellula. La funzio-
L’attività della tossina botulinica, essenzialmente ne di mediare la penetrazione intracellulare di uno o
circoscritta al sistema nervoso periferico, si estrinseca I'altro (o di tutti e due) i componenti tossici, è svolta
attraverso il blocco della trasmissione colinergica invece dal componente PA (protective antigen) che è in
mediata dall'acetilcolina. Gli effetti della tossina si grado di interagire con un recettore di membrana pres-
manifestano quindi sulle terminazioni delle fibre nervose sochè ubiquitario nelle cellule animali. Una volta legato
pregangliari para-simpatiche e simpatiche del sistema alla superficie cellulare il componente PA di circa 83
nervoso autonomo, sulle terminazioni finali delle fibre kDa di peso molecolare, viene attaccato da proteasi
del sisterna nervoso parasimpatico e sulle termi-nazioni cellulari che ne distaccano un frammento di 20 kDa
delle fibre dei motoneuroni che innervano i muscoli scoprendo una zona della molecola che permette
striati. La tossina agisce a livello presinaptico inibendo l'attacco dei componenti LF o EF consen-tendone poi
la liberazione dell’acetilcolina dalle vesci-cole l’internalizzazione attraverso un processo di endocitosi.
sinaptiche e bloccando così la trasmissione dello Sotto questo profilo, quindi, l'azione della tossina
impulso nervoso. L’intossicazione botulinica si traduce carbonchiosa può essere considerata come la risultante
in una paralisi generale dell'attività neuromuscolare dell'azione di due distinte tossine: la tossina
(paralisi flaccida) e del sistema nervoso autonomo cui edematogena (formata da PA + EF) e la tossina letale
segue rapidamente la morte. (formata da PA + LF) che hanno in comune il fattore
La tossina tetanica agisce a livello del sistema nervoso che ne consente I'ancoraggio e la penetrazione nelle
centrale bloccando l’impulso nervoso inibitore del cellule bersaglio.
riflesso da stiramento muscolare, per cui ad ogni • Il componente EF è un'enzima e precisamente una
contrazione muscolare segue la contrazione dei muscoli adenilato ciclasi che, in presenza di Ca++ e
antagonisti con una contrattura spastica di tutta la Ca-modulina, è in grado di convertire ATP in
muscolatura che si traduce nella incapacità funzionale AMP-ciclico, che si accumula all’interno della cellula,
della muscolatura stessa (paralisi spa-stica). La in concentrazioni eccezionalmente elevate, provo-
tossina tetanica diffonde al sistema nervoso centrale cando una serie di perturbazioni metaboliche di cui la
(midollo spinale) per via centripeta lungo le fibre più evidente è l’azione edematogena per l’accu-mulo
nervose e si fissa a livello di recettori ganglio-sidici di liquidi negli spazi intercellulari.
della membrana dei motoneuroni. La tossina agisce a • Il componente LF (in grado di uccidere l’animale da
livello pre-sinaptico impedendo la libera-zione dei esperimento se inoculato insieme al componente PA)
differenti neurotrasmettitori inibitori, bloccando i è una metallo-proteasi che agisce, inattivando alcune
processi inibitori spinali. chinasi (enzimi fosforilanti) e precisamente MAPKKi e
MAPKK2 (mitogen-activated protein--kinase kinase 1
Tossine ciliostatiche e 2) che fosforilano, a loro volta, le proteino-chinasi
Numerose specie batteriche producono una serie di attivate da stimoli mitogeni (mito-gen-activated
veleni attivi sulle cellule eucariotiche che possiedono protein- kinase o MAPK).
cilia o flagelli, nei cui confronti provocano una serie di • Il componente PA deve il suo nome al fatto che la
effetti che vanno da asincronia nel movimento delle cilia presenza di anticorpi nei suoi confronti ne provoca la
alla totale paralisi del movimento ciliare, fino alla <neutralizzazione> bloccandone il legame al recet-
necrosi delle cellule ciliate. Queste tossine sono strut- tore specifico, ed impedendo di conseguenza il
turalmente diverse ed i batteri produttori più importanti successivo legame e l’azione dei due componenti
sono rappresentati da Bordetella pertussis e Neisseria dotati di tossicità.
gonorrhoeae, in cui le tossine cilio-statiche sono pro-
babilmente da identificare con frammenti di peptido- Tossina di Shiga e tossine assimilabili (tossine
glicano e da Pseudomonas aeruginosa, i cui veleni Vero o SLT: Shiga like toxins)
ciliostatici sono almeno due. I meccanismi d'azione Shigella dysenteriae di tipo 1 (il batterio prototipo del
delle diverse tossine ciliostatiche non sono noti, ma è genere Shigella) produce una tossina proteica, inizial-
intuibile come la produzione di questo tipo di veleni mente descritta, con la denominazione di tossina di
possa favorire la colonizzazione degli epiteli ciliati Shiga, come una neurotossina per alcuni effetti neu-
(epiteli delle mucose respiratorie ad opera di Bordetella rologici evidenti negli animali da esperimento. La
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tossina di Shiga, è un oligomero formato da un peptide un sito combinatorio del recettore, specifico per l’anti-
A di circa 32 kDa di peso molecolare unito a 4 o 5 gene presentato) i quali, a loro volta, attiveranno, tra le
peptidi B di peso molecolare molto più basso. Una cellule effettrici della risposta immune, solo ed esclu-
volta penetrato nella cellula, il peptide A viene privato di sivamente i cloni corrispondenti a quella precisa
un piccolo peptide A2 ad opera di proteasi cellulari ed il specificità antigenica.
peptide A1 residuo è la porzione attiva. La tossina di Un superantigene, invece, è in grado di attivare
Shiga inibisce irreversibilmente le sintesi protei-che numerosissimi cloni di cellule T helper. Un super-
cellulari antigene, infatti, è in grado di legarsi direttamente alle
Sul finire degli anni '70 si dimostrò che alcuni stipiti proteine del complesso maggiore di istocom-
di Escherichia coli producevano delle tossine proteiche patibilità di classe II presenti alla superficie delle
in grado di uccidere cellule animali in coltura. Poichè le cellule monocito-macrofagiche, senza necessitare una
colture cellulari impiegate inizialmente erano rappre- preventiva internalizzazione e manipolazione da parte
sentate dalla linea cellulare denominata <Vero>, le dei macrofagi e, una volta legato al MHC-II del macro-
tossine furono operativamente indicate come <tossine fago, diviene a sua volta capace di interagire in modo
Vero>. Successivamente si è dimostrato che le <tossi- aspecifico (prescindendo cioè dalla complementarietà di
ne Vero>, di cui si conoscono almeno due tipi diversi, configurazione strutturale con il sito combinatorio del
hanno lo stesso meccanismo d'azione della tossina di recettore cellulare) con la porzione variabile della
Shiga, con la quale presentano anche una sequenza catena P (VP) del recettore dei linfociti T helper che ne
aminoacidica molto simile e numerose comunanze risultano <<attivati>>.
antigeniche, per cui esse sono oggi più propriamente In questo modo un superantigene, combinandosi diret-
indicate come <Shiga-like toxins> I e II (SLT-I e tamente al MHC-II delle cellule monocito-macrofa-
SLT-II). giche, da una parte, e, dall'altra, legando aspecifica-
mente una serie numerosa di linfociti T helper, a
Tossine batteriche che agiscono come super- prescindere dalla loro specifica capacità combinatoria,
antigeni funziona come un mitogeno bivalente e provoca una
Si tratta di un gruppo di tossine proteiche mono- massiccia liberazione di citochine (in particolare:
meriche (formate da una singola catena peptidica) che interleuchina-1, interleuchina-2, interleuchina-3, inter-
hanno in comune una serie di proprietà (sono tutti ferone gamma, ed i cosiddetti fattori della necrosi
veleni pirogeni, mitogeni, induttori di shock e immu- tumorale (α e β o TNF-α e TNF-β) ai cui effetti si deve
nocitotropi) e comprendono fondamentalmente la gran parte della sintomatologia clinica (febbre, iper-
tossina eritrogenica prodotta da Streptococcus catabolismo proteico, shock emodinamico, disregola-
pyogenes, una serie di veleni proteici prodotti da Sta- zione del sistema immune, etc.) più rilevante, che so-
phyococcus aureus, come le cosiddette tossine stafilo- miglia, anche nel meccanismo fisiopatologico, a quella
cocciche pirogene, la tossina stafilococcica dello shock prodotta dall'azione della endotossina.
tossico (toxic shock syndrome toxin type 1 o TSST-1) e
le tossine stafilococciche impropriamente denominate Il lipopolisaccaride batterico LPS o endotossina
<<enterotossine>> nonchè l’ enterotossina prodotta Abbiamo già visto come le esotossine che agiscono
da Clostridium perfringens. Oltre ad alcune azioni come superantigeni causino i loro principali effetti
tossiche peculiari di ciascuna tossina (o gruppo di dannosi attraverso la stimolazione di alcune cellule alla
tossine) ed ancora incompletamente chiarite (vasodila- massiccia liberazione di una serie di citochine. Questo
tazione dei capillari cutanei ad opera della tossina meccanismo fisiopatologico è ancora più evidente per
eritrogenica streptococcica, azione emetica centrale quanto riguarda l’azione tossica delle endotossine.
delle enterotossine stafilococciche, etc.) gran parte de- I batteri Gram-negativi possiedono un doppio involucro
gli effetti dannosi prodotti da questa categoria di tossine di membrane e la membrana esterna, presente solo in
sembra correlato ad un peculiare meccanismo di questo gruppo di batteri, ha una struttura asimmetrica in
attivazione policlonale dei linfociti T e di altre cellule quanto il suo strato lipidico esterno è formato da un
del sistema immune, in virtù di un loro caratteristico composto assolutamente peculiare rappresentato dal
comportamento che ha valso loro la denominazione di cosiddetto lipopolisaccaride (LPS) batterico.
superantigeni. ll LPS ha una porzione glicolipidica, il cosiddetto
Come è noto, un antigene convenzionale (in genere, lipide A, formato da un disaccaride (glucosamina)
una proteina) che penetri in un organismo animale, è fosforilato ed esterificato con diversi acidi grassi saturi,
captato da una serie di cellule (monociti, macrofagi, che forma lo strato lipidico superficiale della membra-na
linfociti B, etc.) che provvedono alla sua elaborazione esterna e rappresenta l’endotossina vera e propria. AI
ed alla sua presentazione alle cellule immunocompe- LPS è legato un corto etero-oligosaccaride
tenti. Questo processo consiste sostanzialmente nella caratterizzato dalla presenza costante di alcuni zuc-
frammentazione della proteina antigenica in una cheri particolari (acido cheto-deossioctonoico o KDO e
serie di corti peptidi, alcuni dei quali (e precisamente un eptoso rappresentato in genere da L glicero-
quelli che corrispondono stericamente alla nicchia pre- D-mannoep-toso), che forma la porzione denominata
sente nel complesso maggiore di istocompatibilità di <core> praticamente costante o molto simile in tutti i
tipo II o MHC-II di quel particolare individuo) vengono batteri Gram-negativi. Dal core si diparte poi una lunga
esposti alla superficie della cellula, legati alle proteine catena polisaccaridica formata dalla ripetizione di
del MHC-II e, in questo contesto, sono riconosciuti dai subunità tri-, tetra- o pentasaccaridiche che sono
recettori specifici dei linfociti T helper che vi si legano formate da zuccheri diversi (oltre che da zuccheri non
risultandone attivati. usuali) nelle diverse specie batteriche cui conferiscono
In conseguenza di questo meccanismo di ricono- differenti proprietà antigeniche (antigene 0) che
scimento, strettamente regolato, ogni antigene conven- possono essere perdute dalle varianti rugose che sono
zionale è capace di attivare esclusivamente uno o in grado di produrre un LPS provvisto solo della
pochissimi cloni di linfociti T helper (quelli dotati di porzione oligosaccardica del core.

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Tutti i sistemi cellulari e, in particolare, le cellule C5a) con azione pro-infiammatoria e favorente la
monocito-macrofagiche sono estremamente respon-sivi comparsa di shock emodinamico per l'azione, diretta e
al lipopolisaccaride batterico, quasi che, nel corso indiretta, sugli endoteli.
dell'evoluzione, l’organismo animale avesse affinato in Di particolare rilievo fisiopatologico e patogenetico è
tutte le cellule la presenza di sensori in grado di anche l’azione sulla coagulazione del sangue che il
avvertire immediatamente la presenza di batteri LPS è in grado di svolgere attivando l’attività procoa-
Gram-negativi e di montare immediatamente una gulante dei linfomonociti, favorendo l’aggregazione
risposta antagonista efficace. piastrinica ed attivando la via intrinseca della cascata
Questa situazione può spiegare il meccanismo alla coagulativa a partire dal fattore di Hageman.
base di una serie di osservazioni sperimentali che Le conseguenze dell'attivazione nell’ospite del sistema
dimostrano come tracce minime di LPS, assorbite coagulativo si estrinsecano in tutta una serie di mani-
quotidianamente dall'organismo, svolgano una funzio- festazioni trombo-emorragiche che, nei casi più gravi di
ne fisiologica positiva, mantenendo allertati e posi- sepsi, conducono il paziente a morte per coagu-lazione
tivamente stimolati una serie di sistemi cellulari (dal intravascolare disseminata (CID). Tale patolo-gia
sistema monocito-macrofagico al sistema immuni-tario). rappresenta il cosiddetto <equivalente clinico> del-le
Una massiccia introduzione di LPS, come accade reazioni di Schwartzman.
tutte le volte che si abbia una colonizzazione di tessuti Le cosiddette reazioni di Schwartzman generalizzata
profondi o una batteriemia da batteri Gram-negativi, e localizzata, sono reazioni patologiche che si produ-
provoca invece una serie di fenomeni dannosi anche cono in seguito alla inoculazione, adeguatamente
di notevole rilievo. intervallata, di due dosi di endotossina ognuna delle
Le basi molecolari dell'azione dell'endotossina sono quali, da sola, non produrrebbe alcun effetto patologico
ancora sconosciute ma è certo che essa non agisca grossolanamente evidente.
tanto direttamente quanto attraverso una disregola- La reazione generalizzata fu probabilmente osservata
zione nel rilascio in circolo di numerosi mediatori per la prima volta da Sanarelli durante ricerche sulla
endogeni ad opera di una serie di elementi cellulari e patogenesi del colera e successivamente descritta in
dei macrofagi, in conseguenza del contatto con modo organico da Schwartzman (reazione di Sanarelli-
l’endotossina stessa, cui segue: Schwartzman). Normalmente questo tipo di risposta si
• liberazione massiccia di alcune citochine, osserva solo nel coniglio (animale giovane adulto) ed è
• I'interazione con gli endoteli vascolari, pro-vocata dall'inoculazione endovenosa di due dosi
• l’attivazione del complemento attraverso la via subletali di endotossina a 24 ore di distanza l’una
alternativa e dall'altra. L'animale viene di solito a morte 18-24 ore
• l’attivazione della cascata di eventi legati alla dopo la seconda iniezione e la lesione caratteristica
coagulazione del sangue. della reazione generalizzata di Schwartzman è rappre-
sentata da una diffusa necrosi corticale in ambedue i
Di particolare rilievo è l’induzione dei macrofagi alla reni, i cui capillari glomerulari, all'esame istologico,
liberazione di alcuni mediatori cellulari di cui i più appaiono occlusi da una massa di fibrina. Fenomeni
importanti sono: necrotici sono presenti anche a livello dei tubuli e lesioni
• Il TNF (tumor necrosis factor), una citochina emorragiche interessano sia la zona corticale sia la
pleotropa con una serie di effetti su numerosi tipi midollare del rene. Depositi di fibrina, di minore
cellulari e parenchimi (induzione di shock, azione intensità, sono evidenziabili anche nei piccoli vasi di altri
proinfiammatoria, riassorbimento del tessuto osseo, organi (milza, fegato, polmone).
cachessia, etc.) è probabilmente il mediatore chiave La reazione localizzata può essere provocata nel
della sintomatologia da intossicazione endotossinica coniglio e nel criceto e, con minore evidenza, nella
• IL-1, responsabile principale dell'azione pirogena cavia e nel topo, e può essere descritta brevemente in
(febbre) questi termini: inoculando una piccola quantità di
Il TNF insieme a IL-1 induce endotossina per via intradermica (o sottocutanea) ad un
coniglio si provoca una reazione eritema-to-edematosa
• la stimolazione della via metabolica dell'acido
localizzata che inizia 4-6 ore dopo l’iniezione che
arachidonico con produzione di prostaglandine (PGE2
raggiunge il massimo di intensità dopo 24 ore, tendendo
e PGI1) e conseguente azione sugli endoteli
poi a diminuire di intensità fino a scomparire in due o tre
(aumento della permeabilità vascolare, vasodilata-
giorni; se al coniglio così trattato si inietta, a distanza di
zione, ipotensione, shock emodinamico), induce
24 ore, una seconda dose di endotossina per via
l’aumento del catabolismo proteico (cachessia),
endovenosa, la sede della prima inoculazione diviene
• provoca la stimolazione dei linfociti T con incre-
rapidamente (dopo 2-6 ore) sede di un'evidente lesione
mento nella produzione di interferon,
necrotico-emorragica.
• ha una serie di effetti pro-infiammatori come la
stimolazione della produzione di beta2-micro- Aggiornato 2 settembre 2007
glubulina, di amiloide (in genere di proteine cosiddette
della fase acuta),
• provoca il rallentamento del metabolismo del ferro, e
agisce sul fegato con conseguente ipoglicemia.
Alla presenza di LPS, l’organismo reagisce anche con
l’attivazione del complemento, attraverso la via
alternativa, con conseguenze positive come l’'attiva-
zione del sistema fagocitario ma, quando la quantità
di endotossina sia notevole, anche con conseguenze
negative per la liberazione di massicce quantità di
alcuni componenti del sistema complementare (C3a,

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